Richtlijn Hepatocellulair carcinoom Versie: 3.0 Datum: september 2012 Richtlijn Hepatocellulaircarcinoom Versie 3.0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Richtlijn Hepatocellulair carcinoom Versie: 3.0 Datum: september 2012

23 24 25 26 27 28 29 30

Richtlijn Hepatocellulaircarcinoom Versie 3.0

31 32

Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 1 van 87

33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86

INHOUDSOPGAVE 1. ALGEMEEN 1.1. Epidemiologie/Etiologie 2. SURVEILLANCE 3. DIAGNOSTIEK 3.1 Beeldvormend onderzoek 3.2 Radiologieverslaglegging 3.3 Biopsie bij verdenking HCC 4. PATHOLOGIE DIAGNOSTIEK 5. BEHANDELING 5.1 Lokale behandeling 5.1.1. Gerandomiseerde studies betreffende lokale ablatie versus resectie bij HCC’s binnen de Milaan criteria 5.1.2. Niet gerandomiseerde studies betreffende lokale ablatie versus resectie bij HCC’s binnen en buiten de Milaan criteria 5.1.3 Radiofrequentie ablatie 5.1.4 Welke patiënten komen in aanmerking voor RFA? 5.1.5 RFA versus lasergeïnduceerde thermotherapie (LITT) 5.1.6 RFA versus microwavecoagulatie therapie (MWA) 5.1.7 Transarteriële chemo-embolisatie (TACE) 5.2 Systemische antitumorale behandeling 5.3 Innovatieve behandeling 5.3.1 Stereotactische Radiotherapie 5.3.2 Yttrium-90 radio-embolisatie 6. NACONTROLE EN NAZORG 6.1 Algemeen e 6.2 Gevolgen en aanpak 1 jaar 6.3 Detectie nieuwe kankermanifestaties 6.4 Evaluatie medisch handelen 7. ORGANISATIE VAN ZORG 7.1 Diagnostische fase 7.2 Behandelfase 7.3 Nazorgfase 8. TNM CLASSIFICATIE 9. SAMENVATTING (volgt) 10. REFERENTIES


87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103

BIJLAGEN - Samenstelling werkgroep (zie bijlage 1) - Leden van de werkgroep (zie bijlage 2) - Juridische betekenis (zie bijlage 3) - Uitgangsvragen (zie bijlage 4) - Checklist overige overwegingen en formuleren van aanbevelingen (zie bijlage 5) - Betrokken verenigingen (zie bijlage 6) - Onafhankelijkheid werkgroepleden (zie bijlage 7) - Actualisatie (zie bijlage 8) - Houderschap richtlijn (zie bijlage 9) - Verantwoording (zie bijlage 10) - Knelpuntenanalyse (zie bijlage 11) - Wetenschappelijke onderbouwing (zie bijlage 12) - Literatuursearches en evidence-tabellen (zie bijlage 13) - Format Nazorgplan oncologie (zie bijlage 14) - Implementatie en evaluatie (zie bijlage 15)


104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156

1. ALGEMEEN Aanleiding In 2011 heeft de Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren (LWGIT) verzocht om een richtlijn Hepatocellulair carcinoom (HCC) te ontwikkelen. Naar aanleiding hiervan is een landelijke richtlijnwerkgroep Hepatocellulair carcinoom opgericht. In deze werkgroep zijn zorgverleners vanuit verschillende (para)medische disciplines betrokken (zie bijlage 1). Een overzicht van alle leden van de werkgroep is opgenomen in bijlage 2 (zie bijlage 2). De richtlijn is tot stand gekomen op basis van twaalf geprioriteerde knelpunten. Naar aanleiding van deze knelpunten zijn zeven uitgangsvragen geformuleerd die volgens de evidence based methodiek zijn uitgewerkt. De vijf andere vragen zijn volgens de consensus based methodiek beantwoord. Doelstelling De richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Het betreft een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met een (mogelijk) HCC. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Voor de gehele juridische betekenis van de richtlijn wordt verwezen naar de bijlagen (zie bijlage 3). De richtlijn HCC geeft aanbevelingen over surveillance van risicogroepen, diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie van zorg bij patiënten met (een mogelijk) HCC. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen. Doelpopulatie De richtlijn is van toepassing op alle volwassen patiënten met een HCC en op volwassen patiënten met een verhoogd risico op HCC die surveillance behoeven. Doelgroep Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de surveillance, diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met HCC, zoals chirurgen, internisten, maag-darm-lever (MDL) artsen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, MDL verpleegkundigen, IKNL-consulenten, pathologen, radiologen en radiotherapeuten. Tevens is de richtlijn gebruikt bij het ontwikkelen van een patiëntenvoorlichtingtekst van KWF Kankerbestrijding. Naast informatie over de diagnostiek en de behandeling wordt informatie gegeven over hoe de patiënt de verschillende ingrepen kan beleven. Werkwijze werkgroep De werkgroep is in mei 2011 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een eerste inventarisatie van de knelpunten door de werkgroepleden is een knelpunteninventarisatie gehouden door middel van een enquête onder professionals die betrokken zijn bij patiënten met (een verhoogd risico op) HCC. Na het versturen van de enquête hebben 60 professionals gerespondeerd en knelpunten geprioriteerd en/of ingebracht. Daarnaast zijn aan de hand van telefonische interviews in juni 2011 ervaringen van patiënten met de zorgverlening geïnventariseerd. De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot twaalf uitgangsvragen (zie bijlage 4). Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. Bij de evidence-based beantwoording van zeven van de twaalf uitgangsvragen verzorgde een externe methodoloog het literatuuronderzoek, de critical appraisal, de evidence tabellen en een concept literatuurbespreking. De werkgroepleden pasten vervolgens de concept literatuurbespreking en conclusies aan en stelden overige overwegingen en aanbevelingen op volgens de checklist ‘overige overwegingen en formuleren van aanbevelingen’ (zie bijlage 5). Voor consensus-based beantwoording van de resterende vijf uitgangsvragen raadpleegden de werkgroepleden de relevante bestaande literatuur. Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 4 van 87

157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187

Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de wetenschappelijke conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen geformuleerd. Er is voor de consensus-based beantwoording geen verder systematisch literatuuronderzoek verricht. De werkgroep heeft gedurende vijf maanden gewerkt aan de tekst van de conceptrichtlijn. Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren door de werkgroep geaccordeerd. De conceptrichtlijn is op 28 september 2012 naar alle betrokken wetenschappelijke-, beroeps- en patiëntenverenigingen en naar de landelijke en regionale tumorwerkgroepen gestuurd voor commentaar d.m.v. een enquête. Het commentaar werd vervolgens verwerkt door de richtlijnwerkgroep. Hierna is { } de definitieve versie van de richtlijn rondgestuurd in de richtlijnwerkgroep ter accordering. Ten slotte is de richtlijn { } naar de mandaterende wetenschappelijke- en beroepsverenigingen gestuurd ter autorisatie. Meer informatie over: - Samenstelling werkgroep (zie bijlage 1) - Leden van de werkgroep (zie bijlage 2) - Juridische betekenis (zie bijlage 3) - Uitgangsvragen (zie bijlage 4) - Checklist overige overwegingen en formuleren van aanbevelingen (zie bijlage 5) - Betrokken verenigingen (zie bijlage 6) - Onafhankelijkheid werkgroepleden (zie bijlage 7) - Actualisatie (zie bijlage 8) - Houderschap richtlijn (zie bijlage 9) - Verantwoording (zie bijlage 10) - Knelpuntenanalyse (zie bijlage 11) - Wetenschappelijke onderbouwing (zie bijlage 12) - Literatuursearches en evidence-tabellen (zie bijlage 13) - Format Nazorgplan oncologie (zie bijlage 14) - Implementatie en evaluatie (zie bijlage 15)


188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228

1.1. Epidemiologie/Etiologie Primaire leverkanker is wereldwijd de zesde meest voorkomende vorm van kanker en de derde meest voorkomende oorzaak van overlijden door kanker [EASL-EORTC 2012]. In meer dan 90% van de patiënten met primaire leverkanker is er sprake van een hepatocellulair carcinoom (HCC). De incidentie van HCC neemt wereldwijd toe. Op basis van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie laten wij hieronder ook de trends zien van de incidentie en het behandelingsresultaat voor HCC in Nederland [Witjes 2012]. Incidentie In de Westerse wereld komt HCC naar verhouding weinig voor [Bosch 2000; Verhoef 2004]. In de periode 1989 - 2009 werd er bij 6514 patiënten in Nederland primaire leverkanker vastgesteld. De incidentie van primaire leverkanker was drie maal hoger bij mannen dan bij vrouwen. Ongeacht het geslacht was er echter in de onderzochte periode sprake van een significante toename van primaire leverkanker. Omgerekend naar de Europese standaardbevolking was er een significante stijging van 2,2 per 100.000 in 1989 naar 3,0 in 2009. Voor vrouwen was er een significante stijging van 0,8 per 100.000 in 1989 naar 1,1 in 2009. Van alle patiënten met leverkanker was er in 79% van de gevallen (n = 5143) sprake van HCC. Er was vooral een stijging van de incidentie van HCC onder mannen. Bij vrouwen was er een lichte, nietsignificante, toename in deze periode. Behandeling In de periode 1989- 2009 onderging 16% van alle patiënten met HCC een gedeeltelijke leverresectie, radiofrequentie ablatie (RFA) of een levertransplantatie. Het aantal lokale behandelingen met een curatieve opzet steeg van 19 tot 23% in de periode 2005-2009. Ook kregen steeds meer patiënten een palliatieve behandeling (systemische antitumorale behandeling en/of bestraling). In de periode 1989-1994 was dit 6% en in de periode 2005-2009 was dit 11%. Het aantal patiënten dat niet een directe interventie, maar alleen de beste ondersteunende behandeling kreeg aangeboden, nam in deze periode af van 85% tot 66%. Overleving De relatieve overleving voor patiënten met HCC is tussen 1989 en 2009 duidelijk verbeterd. De 1jaars overleving nam significant toe van 20 tot 37%. De 5-jaars overleving nam eveneens significant toe van 5 naar 14%. De 1-jaars, 3-jaars, en 5-jaars overleving voor HCC patiënten na een primair chirurgische behandeling (resectie of transplantatie) bleken van respectievelijk 59, 41 en 36% gestegen tot 84, 63 en 49% tussen de periodes 1989-1994 en 2005-2009 (alle P <0,001). De 1-jaars overleving voor HCC patiënten die systemische antitumorale behandeling en/of bestraling kregen bleek tussen deze periodes gestegen van 32% tot 51% (P = 0,03). De 1-jaars en 3-jaars overleving voor HCC patiënten die een andere of geen therapie kregen steeg tussen deze periodes van respectievelijk 15 en 4% tot 19 en 6% (P = 0,004 en 0,001).


229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281

2. SURVEILLANCE Literatuurbeschrijving Diagnostische accuratesse De diagnostische waarde van echografie voor surveillance op HCC in patiënten met verhoogd risico is onderzocht in vier systematische reviews. De systematische review van Colli et al. identificeerde 14 studies met patiënten met cirrose of chronische hepatitis In 10 studies betrof het uitsluitend patiënten met cirrose (de etiologie van de cirrose werd overigens niet gespecificeerd) [Colli 2006]. De sensitiviteit varieerde in deze 10 studies van 30-92% en de specificiteit van 73-100%. De auteurs rapporteren een gepoolde sensitiviteit van 48% (95%CI 34-62) en een gepoolde specificiteit van 97% (95%CI 95-98) voor 8 studies waarbij leverhistologie na resectie of transplantatie als referentiestandaard beschikbaar was (dit laatste leidt tot potentiële bias). In deze studies zijn bovendien zowel cirrose patiënten als patiënten met chronische hepatitis geïncludeerd. Singal et al. vatten de resultaten van HCC surveillance uit 13 studies samen (alleen patiënten met cirrose, etiologie niet gespecificeerd) [Singal 2009]. Echografie had een gepoolde sensitiviteit van 63% (95%CI 49-76) voor het opsporen van HCC in een vroeg stadium (binnen Milaan criteria: één nodus <5 cm of maximaal drie nodi < 3 cm in diameter, zonder macroscopisch vasculaire invasie). Bij het gelijktijdig gebruik van andere testen daalde de sensitiviteit naar 33% (95%CI 7.7-58.9). De sensitiviteit was gemiddeld 70% (95%CI 56-85) voor een surveillance interval kleiner dan zes maanden en 50% (95% CI 40-59) voor studies met een interval tussen zes en twaalf maanden. De specificiteit voor het aantonen van HCC werd niet berekend omdat die maar in zes van de 13 studies vermeld werd. Eén systematische review beperkt zich tot patiënten met chronische hepatitis C infectie. In deze review zijn zeven studies naar de diagnostische accuratesse van echografie opgenomen. Er werd niet gerapporteerd welk deel van de patiënten cirrose had. De sensitiviteit van echografie varieerde van 11-99% en de specificiteit van 95-100% [Gebo 2002]. De systematische review van De Masi et al. is van lagere kwaliteit [De Masi 2005]. Het aantal studies dat werd geïdentificeerd is niet vermeld, de studies werden niet beoordeeld op kwaliteit en hun kenmerken worden niet beschreven. Er werd een sensitiviteit gevonden van 58-87% en een specificiteit van 93-94% voor de detectie van HCC bij cirrose patiënten. Effect op morbiditeit, c.q. vaststellen HCC haard in behandelbaar stadium Gebo et al. identificeerde één cohort studie over surveillance van chronische hepatitis C patiënten [Gebo 2002]. De surveillance bestond uit 6-maandelijkse echografie en AFP bepaling en werd vergeleken met ‘usual care’ in een ‘disease control’ groep. De incidentie van HCC was 6.7% in de surveillance groep en 5.5% in de ‘disease control’ groep. 75% van de patiënten in de surveillance groep en 16% van de patiënten in de ‘disease control’ groep had slechts één laesie <3 cm (p-waarden of betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd). Een Cochrane review over chronische hepatitis B patiënten identificeerde twee studies [Wun 2003]. De eerste van deze twee studies vergeleek 6-maandelijkse surveillance met echografie en AFP met follow-up zonder surveillance [Yang et al.]. In de surveillance groep werden meer gevallen van reseceerbaar HCC gedetecteerd (OR 7.14; 95% CI 3.53-14.43). Dezelfde data werden een tweede keer gerapporteerd in de latere publicatie van Zhang [Zhang 2004]. Ook in deze publicatie werd HCC in een vroeger stadium gedetecteerd in de surveillance groep (OR 7.65: 95%CI 4.44-13.18) Het aandeel van patiënten met cirrose werd niet vermeld. De tweede studie van de Cochrane review evalueerde het effect van het toevoegen van echografie aan 6-maandelijkse surveillance met alfafoetoproteine (AFP). Het aantal gevallen van HCC was niet significant verschillend tussen de twee groepen (OR 0.74: 95%CI 0.26-2.12). Het aandeel van patiënten met cirrose was vier procent.


282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333

De huidige literatuurstudie identificeerde ook nog een gecontroleerde maar niet gerandomiseerde studie van Santagostino [Santagostino 2003]. Deze studie evalueerde bij hemofiliepatiënten (waarvan 12% met cirrose) het effect van 6-maandelijkse of 12-maandelijkse surveillance met echografie en AFP. De incidentie van multinodulair HCC was 2.4% in de 6-maandelijkse groep en 0.6% in de 12maandelijkse groep (niet significant, geen verdere details gerapporteerd). Effect op mortaliteit Bij surveillance is het effect op mortaliteit een belangrijker uitkomst dan het effect op de overleving. Ziekte-specifieke overleving wordt namelijk vertekend door lead time bias (eerdere detectie van een ziekte door een gericht screeningsprogramma). In de Cochrane review werd er één studie geïdentificeerd die mortaliteit rapporteert [Wun 2003]. Deze is dezelfde studie als de in de huidige literatuurstudie geïdentificeerde studie van Zhang et al. [Zhang 2004]. Er werden geen resultaten voor totale mortaliteit gerapporteerd. Hoewel de HCC-gerelateerde mortaliteit in de publicatie van Zhang significant lager was in de surveillance groep (OR 0.62, 95%CI 0.40-0.94), werd dit niet gevonden in de Cochrane review (OR 0.81, 95% CI 0.54-1.22). Deze Cochrane review is gebaseerd op de publicatie van Yang et al. De reden voor deze discrepantie blijft onduidelijk. Beide publicaties over dezelfde groep patiënten rapporteren hetzelfde aantal HCC gevallen, maar verschillende getallen voor de HCC-gerelateerde mortaliteit. In de publicatie van Zhang zijn er 32 sterfgevallen in de surveillance groep en 54 in de ‘disease control’ groep. In de Cochrane review spreekt men daarentegen van 41 sterfgevallen in de surveillance groep en 51 in de ‘disease control’ groep. De auteurs van de Cochrane review vonden meerdere discrepanties tussen de resultaten in Yang et al. en in eerdere publicaties van dezelfde studie. Dit leidt tot veel onzekerheid over de betrouwbaarheid en interpretatie van deze resultaten. Nota: De systematische review van Thompson Coon [Thompson Coon 2007] over surveillance van cirrose patiënten bevatte geen enkele randomised controlled trial. De hierboven besproken studie van Yang/Zhang werd wel geïdentificeerd maar niet geïncludeerd omdat het niet louter om cirrose patiënten ging. Conclusies Het is aangetoond dat patiënten met chronisch leverlijden een verhoogd risico op HCC hebben, afhankelijk van onderliggende oorzaak van het leverlijden en mate van leverschade. Niveau 1: A1 AASLD 2011 guidelines: EASL guideline 2012 Het is aangetoond dat surveillance middels echografie met een interval van 6 maanden, HCC bij patiënten vaker in een vroeg stadium (binnen Milaan criteria) detecteert dan surveillance middels echografie met een langere tijdsinterval. Niveau 1: A1 Singal 2009 Het is aangetoond dat patiënten met een gevorderd stadium van cirrose een hoger risico op het ontwikkelen van HCC hebben dan patiënten in een vroeg stadium van cirrose. De urgentie van surveillance met een interval van 6 maanden lijkt daarom vooral relevant bij patiënten met een gevorderd stadium van cirrose. Niveau 1: A1 AASLD 2011 guidelines; EASL guideline 2012 Er zijn aanwijzingen dat surveillance met een interval korter dan 6 maanden geen meerwaarde heeft boven surveillance met een interval van 6 maanden. Niveau 3: A2 Trinchet 2011 De werkgroep is van mening dat er geen direct bewijs is dat surveillance middels echografie (ongeacht het interval) tot een daling van de HCC-gerelateerde mortaliteit leidt.


334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374

Overige overwegingen Gezien het verhoogde risico op HCC, dient bij elke patiënt met een chronische leverziekte nagegaan te worden of er een indicatie voor surveillance bestaat [AASLD 2005; 2011]. In Tabel 1 zijn de categorieën patiënten weergegeven die voor surveillance in aanmerking komen. Tabel 1. Welke patiënten met chronische leverziekten komen in aanmerking voor surveillance op HCC. [AASLD 2005 en 2011] Patiënten met chronische hepatitis B Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose. De volgende groepen patiënten met chronische hepatitis B zonder cirrose: • Oost-Aziatische mannen > 40 jaar • Oost-Aziatische vrouwen > 50 jaar • Patiënten afkomstig uit sub-Sahara Afrika > 20 jaar • HCC in de familie Non-hepatitis B cirrose • Hepatitis C • Alcoholische cirrose • Hemochromatose • Primair biliaire cirrose Hoewel de volgende groepen een verhoogd risico op HCC hebben in geval van cirrose zijn er onvoldoende aanwijzingen om surveillance aan te bevelen. Cirrose door Alfa1-antitrypsine deficiëntie Cirrose door non-alcoholische steatohepatitis Cirrose door auto-immuun hepatitis Cirrose door ziekte van Wilson Wijze van surveillance Surveillance dient verricht te worden middels echografie. De positief en negatief voorspellende waarde van echografie om HCC in een relatief vroeg stadium (binnen de Milaan criteria) te detecteren voor verschillende patiëntencategorieën worden weergegeven in Tabel 2. Bepaling van serum alfafoetoproteine (AFP) is weinig sensitief en specifiek voor HCC en dient niet voor surveillance gebruikt te worden, ook niet als toevoeging aan echografie [AASLD 2005; 2011]. Dit geldt ook voor andere serummarkers voor HCC. Gezien de stralenbelasting, is er geen plaats voor surveillance middels CT-scan. Er zijn geen gegevens beschikbaar over surveillance middels MRI-scan [AASLD 2005 en 2011; EASL 2012]. Tabel 2: sensitiviteit, positief en negatief voorspellende waarden voor aantonen van HCC binnen Milaan criteria van echografie bij patiënten met diverse vormen van chronische leverziekte. *)

NPV (%) 99

**)

Aziatische man >40 jaar, hepatitis B patiënt zonder cirrose

Incidentie (%/ jaar) 0.4-0.6

PPV (%) 6-9

Aziatische vrouw >50 jaar, hepatitis B patiënt zonder

0.3-0.6

5-9

99

3-8 3-5 3-5 >1.5

33-58 33-46 33-46 >20

96-98 97-98 97-98 <99

cirrose Hepatitis B cirrose Hepatitis C cirrose Primair biliaire cirrose met cirrose Genetische hemochromatose en cirrose

375 376

*) **)

PPV: positief voorspellende waarde NPV: negatief voorspellende waarde


377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408

De sensitiviteit van echografie om HCC in een vroeg stadium (binnen de Milaan criteria) te detecteren is op basis van de meta-analyse van Singal 63% [Singal2009]. Studies met een surveillance interval < 6 maanden hadden in deze meta-analyse een gepoolde sensitiviteit van 70% (95% betrouwbaarheidsinterval van 56-85%), terwijl studies met een surveillance interval van 6-12 maanden een gepoolde sensitiviteit hadden van 50% (95% betrouwbaarheidsinterval van 40-59%). Er is echter geen direct bewijs dat detectie door surveillance met behulp van echografie tot een lagere mortaliteit leidt. Aanbevelingen Men dient surveillance op HCC te verrichten middels echografie. Men dient surveillance op HCC aan te bieden aan de volgende patiënten met een sterk verhoogd risico op HCC: Patiënten met chronische hepatitis B Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose. De volgende groepen patiënten met chronische hepatitis B zonder cirrose: Oost-Aziatische mannen > 40 jaar Oost-Aziatische vrouwen > 50 jaar Patiënten afkomstig uit sub-Sahara Afrika > 20 jaar HCC in de familie Non-hepatitis B cirrose Hepatitis C Alcoholische cirrose Hemochromatose Primair biliaire cirrose Er wordt geadviseerd om, met name bij patiënten met gevorderde cirrose, een interval van 6 maanden aan te houden voor surveillance.


409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428

3. DIAGNOSTIEK 3.1 Beeldvormend onderzoek Literatuurbeschrijving Bij beeldvormend onderzoek moet men onderscheid maken tussen beeldvorming ten behoeve van surveillance en beeldvorming ten behoeve van diagnostiek van een eerder gevonden leverhaard. In hoofdstuk 2 wordt de beeldvorming bij surveillance beschreven. In dit hoofdstuk wordt de beeldvorming voor de diagnostiek van HCC beschreven. CT-scan In zeven studies wordt de waarde van meerfasen-CT met intraveneus contrast voor de diagnose HCC geëvalueerd [Catala 2007; Clevert 2009; Di Martino 2010; Li 2007; Khalili 2011; Marin 2009-1; Marin 2009-2]. Bij de geïncludeerde patiënten was de mediane prevalentie van HCC 63% (range 33,7100%). De gerapporteerde sensitiviteitswaarden varieerden van 53% tot 87%. Omdat de meeste studies geen specificiteit vermelden, is het moeilijk hieraan een conclusie te verbinden. In de studie van Marin [Marin 2009-2] vond men dat de sensitiviteit van axiale scans gelijk is aan die van coronale scans en een combinatie van de twee. Dit gold ook voor laesies ≤ twee cm. Tabel 1. CT voor de diagnose HCC in leverhaarden Aantal Studie

%

patiënten

Patiënt karakteristieken

(aantal

met HCC

laesies) Catala

77 (77)

patiënten

Se

Sp

PPV

NPV

(%)

(%)

(%)

(%)

Leverhaard tijdens gewone echografie

58,4

86,7

Ng

Ng

Ng

Patiënten met cirrose en leverhaarden

33,7

53

99

95

80

56,0

83,6

Ng

Ng

Ng

69

Ng

92

Ng

2007 Khalili

84 (101)

2011

van 1-2 cm gevonden tijdens echografische HCC surveillance

Li 2007

109 (109)

Leverhaard tijdens gewone echografie of CT

Di

Patiënten met cirrose en verdenking op

79,8

Martino

58 (109)

HCC o.b.v. echografie of α-

(laesies)

2010

foetoproteine Laesies ≤2 cm

Marin

52

2009-1

Patiënten met chronische hepatitis en

56

Ng

88

100

69

61

96

96

Ng

68

T 84

Ng

91

Ng

C 83

Ng

93

Ng

T+C

Ng

93

Ng

verdenking op HCC o.b.v. echografie of α-foetproteine.

Marin 2009-2

71

Patiënten met chronische hepatitis / cirrose en verdenking op HCC o.b.v. echografie of α-foetproteine.

87

429 430 431 432 433

Afkortingen: CT: computer tomografie; C: coronaal; HCC: hepatocellulair carcinoom; Ng: niet gerapporteerd; NPV: negatief voorspellende waarde; PPV: positief voorspellende waarde; Se: sensitiviteit; Sp: specificiteit, T: transversaal; T + C; transversaal + coronaal


434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450

MRI-scan De waarde van de MRI voor de diagnose van het HCC werd in zeven studies (zie tabel 2) onderzocht [Giorgio 2007; Khalili 2011; Mita 2010; Chou 2010; Di Martino 2010; Forner 2008; Marin 2009-1]. De mediane HCC prevalentie was 69% (range 34-100%). De studie van Forner is methodologisch gezien het sterkst. Afhankelijk van het resultaat van de MRI (respectievelijk conclusief of verdacht), was de sensitiviteit voor de diagnose HCC 62% en 85% bij haarden ≤ twee cm. Forner benadrukt ook het belang van het aankleuringspatroon (vroege arteriële aankleuring en snelle uitwas: ‘wash out’ in de late fase). Indien zowel enhancement in de arteriële fase als ‘washout’ in de late fase vereist zouden zijn voor de diagnose HCC, bedroeg de sensitiviteit en specificiteit 58% respectievelijk 96% [Rimola 2012]. In een andere studie wordt een sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose van HCC (≤ één cm) met behulp van dynamische MRI van 72% en 90% (PPV: 88%; NPV: 75%) gemeld [Giorgio 2007]. De studie van Chou [Chou 2010] toonde een sensitiviteit van 89% en een specificiteit van 95% van de MRI voor de diagnose HCC. Tabel 2. MRI voor de diagnose HCC in leverhaarden Aantal Studie

patiënten (aantal

% Patiënt karakteristieken

73 (73)

Se (%)

met HCC

laesies)

Giorgio 2007

patiënten

Patiënten met cirrose en één

Sp

PPV

NPV

(%)

(%)

(%)

65

94

86

94

86

33

62

100

100

84

100

76,5

Ng

Ng

Ng

Patiënten met chronische

63

88.6

95

96.9

82.6

leverziekte en verdenking op HCC

(laesies) 69

63

95

95

Ng

67

61*

96*

97*

54*

85♯

89♯

94♯

74♯

82

Ng

100

Ng

73

Ng

100

Ng

leverhaard > één - drie cm Khalili 2011

84 (101)

Patiënten met cirrose en leverhaarden van één-twee cm gevonden tijdens echografische HCC surveillance

Mita 2010

29 (34) #

Patiënten met cirrose en een leverhaard < twee cm ontdekt met echografie

Chou 2010

49 (55)

na echografie Marin 2009-1

52

Patiënten met chronische hepatitis en verdenking op HCC o.b.v. echografie of α-foetoproteine

Forner 2008

89

Patiënten met cirrose en nieuwe leverhaard van vijf-twintig mm gevonden tijdens echografische surveillance

Di Martino 2010

58 (109)

Patiënten met cirrose en verdenking

79

op HCC o.b.v. echografie of α-

(laesies)

foetoproteine < twee cm

451 452 453 454 455

Afkortingen: HCC: hepatocellulair carcinoom; Ng: niet gerapporteerd; NPV: negatief voorspellende waarde; PPV: positief voorspellende waarde; Se: sensitiviteit; Sp: specificiteit * Conclusief resultaat op CEUS, ♯ Verdacht resultaat op CEUS


456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477

Contrastechografie In tien studies met in totaal 738 patiënten wordt de contrastechografie voor de diagnose HCC onderzocht (zie tabel 3) [Catala 2007; Forner 2008; Giorgio 2007; Jang 2009; Khalili 2011; Li 2007; Luo 2009; Luo 2010; Mita 2010; Xu 2008]. De prevalentie van HCC varieerde tussen 34-100%, de mediaan was 58,8%. De studie van Forner was methodologisch gezien het sterkst [Forner 2008]. In deze studie werden de resultaten opgesplitst naargelang de echo een conclusief resultaat opleverde of het resultaat slechts een verdenking op HCC betrof. Zoals te verwachten heeft een conclusief resultaat een lagere sensitiviteit maar een hogere specificiteit dan een verdacht resultaat (52% en 93% tegen 78% en 86%). De sensitiviteit in de overige studies varieerde van 53 tot 98%, de specificiteit van 87-100% (Tabel 3). Slechts één publicatie heeft de waarde van de contrastechografie bij leverhaarden ≤ één cm onderzocht. De sensitiviteit was slechts 27,3% en de specificiteit 100% (PPV: 100%; NPV: 55,6%, data niet in tabel 2) [Giorgio 2007]. Omdat het literatuuronderzoek slechts de laatste 5 jaar omvat, is de werkgroep van mening dat er een overselectie is ontstaan van contrastechografie studies (deze techniek is pas recent ingevoerd). In de klinische praktijk is er nog geen brede ervaring met contrastechografie en wordt contrastechografie vooralsnog uitsluitend gebruikt ter lokalisering van een laesie voorafgaand aan een biopt of percutane behandeling met RFA of voor het nader karakteriseren van één bepaalde met andere technieken gevonden laesie. De tien gevonden studies hadden methodologische beperkingen waardoor de diagnostische eigenschappen van contrastechografie werden overschat.


478 479

Tabel 3. Contrastechografie voor de diagnose HCC in leverhaarden Aantal Studie

patiënten (aantal

% Patiënt karakteristieken

77 (77)

2007 Forner

Leverhaard tijdens gewone

PPV

NPV

(%)

(%)

Se (%)

Sp (%)

58

91

Ng

Ng

Ng

67

51*

93*

93*

50*

78 ♯

86 ♯

92 ♯

71 ♯

65

91

93

97

82

50

86

100

100

87,9

33

53

91

75

79

56

88

Ng

Ng

Ng

59

98

94

96

97

58,8

92

87

Ng

Ng

100

67,6

Ng

Ng

Ng

47,1

79,6

92,7

90,7

83,6

met HCC

laesies) Catala

patiënten

echografie 89

2008

Patiënten met cirrose en nieuwe leverhaard van vijftwintig mm gevonden tijdens echografische surveillance

Giorgio

73 (73)

Jang 2009

Patiënten met cirrose en één leverhaard één-drie cm

2007 59 (59)

Patiënten met een HCC risico en leverhaarden één-

twee cm Khalili 2011

84 (101)

Patiënten met cirrose en leverhaarden van één-twee cm gevonden tijdens echografische HCC surveillance

Li 2007

109 (109)

Leverhaard tijdens gewone echografie of CT

Luo 2009

84 (84)

Patiënten met een leverhaard ontdekt tijdens gewone echo

Luo 2010

119 (119)

Patiënten met verdachte leverhaarden tijdens gewone echografie of CT

Mita 2010

29 (34)

Patiënten met cirrose en een leverhaard
Xu 2008

104 (104)

Patiënten met een leverhaard ≤ twee cm ontdekt met echografie

480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492

Afkortingen: CT: computer tomografie; HCC: hepatocellulair carcinoom; Ng: niet gerapporteerd; NPV: negatief voorspellende waarde; PPV: positief voorspellende waarde; Se: sensitiviteit; Sp: specificiteit * Conclusief resultaat op CEUS, ♯ Verdacht resultaat op CEUS

PET/CT Er was één studie beschikbaar over de waarde van PET/CT voor de diagnose van HCC of hepatocholangiocarcinoom [Talbot 2010]. In deze studie werden twee types vergeleken, de Ffluorocholine PET/CT en de FDG PET/CT. De specificiteit van FDG-PET/CT was significant hoger (94% tegen 47%) maar de sensitiviteit was niet significant verschillend (68% tegen 88%). Omdat de resolutie van PET/CT voor kleine laesies beperkt is en HCC in een aanzienlijk deel van de gevallen geen FDG opneemt lijkt de waarde van FDG PET/CT bij HCC beperkt.


493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541

Vergelijkingen tussen verschillende beeldvormende technieken In de studie van Khalili waren er geen significante verschillen in sensitiviteit van CT-scan, contrastechografie of MRI-scan (p=0,6) [Khalili 2011]. In deze studie was MRI-scan wel specifieker dan contrastechografie (p=0,04), maar MRI-scan was niet specifieker dan CT-scan. In de studie van Khalili werden verschillende strategieën onderzocht waarin beeldvormende technieken werden gecombineerd [Khalili 2011]. Wanneer twee verschillende beeldvormende technieken werden gebruikt, waarbij beide positief voor HCC moesten zijn om de diagnose HCC te kunnen stellen, daalde de sensitiviteit. Strategieën waarin een tweede techniek slechts werd ingezet als de eerste techniek negatief was, hadden de hoogste sensitiviteit. Forner evalueerde de diagnostische waarde van het toevoegen van MRI –scan aan contrast echografie [Forner 2008]. In alle gevallen was de specificiteit en PPV 100%. De sensitiviteit en NPV waren het hoogste indien een verdacht resultaat op CEUS gevolgd door een verdacht resultaat op MRI-scan voldoende waren voor het stellen van de diagnose: HCC. De laagste sensitiviteit en NPV werden bereikt als een conclusief resultaat bij beide onderzoeken vereist was voor het stellen van de diagnose HCC. De studie van Di Martino [Di Martino 2010] rapporteerde dat de sensitiviteit van een MRI-scan significant hoger was dan die van een CT-scan voor het stellen van de diagnose van HCC. Golfieri [Golfieri 2011 vond dat dynamische en hepatobiliaire fase MRI-scan een significant hogere sensitiviteit bereikten dan dynamische MRI, meerfasen-CT met intraveneus contrast of dynamische MRI+ meerfasen-CT-scan met intraveneus contrast. In de studie van Marin-1 [Marin 2009-1] was de sensitiviteit significant hoger bij dynamische + hepatobiliaire fase MRI dan bij dynamische MRI-scan alleen of meerfasen-CT-scan met intraveneus contrast, ook bij laesies <2cm. Conclusies Het is aannemelijk dat de sensitiviteit van dynamische meerfasen CT-scan met intraveneus contrast voor de diagnose HCC varieert van 53 tot 87%. Er zijn aanwijzingen dat de specificiteit, de positief voorspellende waarde en de negatief voorspellende waarde in de onderzochte populaties 99%, 95% en 80% zijn. Niveau 2: Catala 2007; Clevert 2009; Li 2007 Niveau 3: Khalili 2011 Het is aannemelijk dat de sensitiviteit van dynamische MRI-scan met intraveneus contrast voor de diagnose HCC varieert van 34 tot 100%, en de specificiteit van 62 tot 100%. Niveau 2: Giorgio 2007, Khalili 2011, Mita 2010 Het is aannemelijk dat de sensitiviteit van contrastechografie voor de diagnose hepatocellulair carcinoom varieert van 52 tot 98% afhankelijk van de gehanteerde criteria voor het stellen van de diagnose HCC. De waarde van de contrast-echografie staat echter nog niet vast en dit onderzoek kan nog niet worden aanbevolen als het onderzoek van keuze voor het stellen van de diagnose HCC. Niveau 2: Catala 2007; Giorgio 2007; Jang 2009; Khalili 2011; Luo 2009; Luo 2010; Mita 2010; Xu 2008 Overige overwegingen In de eerder verschenen richtlijnen van EASL-EORTC en AASLD worden op grond van de literatuur als beeldvormende diagnostiek bij verdenking op HCC of ter verdere evaluatie van een met surveillance echografie gevonden nodus in de lever, meerfasen-CT-scan met intraveneus contrast of dynamische MRI-scan met intraveneus contrast aanbevolen [EASL-EORTC; AASLD]. Dit wordt verder ondersteund door de resultaten van de recente literatuur hierover. Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 15 van 87

542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584

Beide technieken hebben een vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit en de diagnose berust op het typische aankleuringspatroon na intraveneuze contrastmiddeltoediening, waarbij HCC sterke aankleuring in de arteriële fase vertoont en vroege uitwas van contrastmiddel (‘wash out’) in de latere fasen. Bij nodi groter dan één cm kan met een CT- of MRI-scan, waarop bovengenoemde typische kenmerken beiden duidelijk aanwezig zijn, de diagnose HCC met voldoende zekerheid gesteld worden. Wanneer er echter na een CT- of MRI-scan twijfel bestaat over de diagnose kan aanvullend een tweede dynamische techniek gebruikt worden. Deze situatie zal zich meestal voordoen bij laesies tussen de 1 en 2 cm. Wanneer er ook met het gebruik van twee dynamische beeldvormende technieken geen zekere diagnose gesteld kan worden, kan uit twee strategieën gekozen worden. Er kan op korte termijn herhaalde beeldvorming (follow-up interval 3-6 maanden) verricht worden. Bij onveranderd beeld moet de beeldvorming elke 3-6 maanden herhaald worden. Als na 2 jaar geen verandering is opgetreden, kan aangenomen worden dat het een benigne laesie betreft. Het alternatief is om een biopsie te verrichten van de afwijking. Bij verrichten van biopsie wordt aangeraden niet alleen een biopt uit de afwijking te verrichten maar ook een biopt uit niet door de afwijking aangedane lever ter stagering van de ernst van de onderliggende leverziekte. Hiervan kan worden afgezien als uit de klinische gegevens het bestaan van een levercirrose al duidelijk was. Bij nodi kleiner dan één cm kan de diagnose HCC niet makkelijk gesteld worden op beeldvorming alleen. Er kan er dan voor gekozen worden om beeldvorming op korte termijn (follow-up interval 3-4 maanden) te herhalen om groei of stabiliteit aan te tonen. Biopteren van laesies <1 cm. is technisch moeilijk en kan leiden tot sampling error. Ondanks de recente veelbelovende studies is de waarde van contrast-echografie nog niet duidelijk. De waarde lijkt vooralsnog beperkt tot nadere evaluatie of bevestiging van de diagnose van één focale leverlaesie, die met een andere techniek reeds is vastgesteld. Ook kan contrast-echografie een rol spelen bij planning en evaluatie van lokale behandeling van HCC. Aanbevelingen Er wordt geadviseerd om voor het stellen van de diagnose en het stadiëren van een HCC gebruik te maken van meerfasen-CT met intraveneus contrast of dynamische MRI met intraveneus contrast. Vanuit het oogpunt van stralenbelasting geniet MRI de voorkeur. Bij sterke aankleuring in de arteriële fase en tevens vroege uitwas (‘washout’) kan bij een laesie van groter dan één cm de diagnose HCC gesteld worden. Er wordt geadviseerd om wanneer er na het gebruik van één dynamische beeldvormende techniek bij een laesie van groter dan één cm. nog twijfel over de diagnose bestaat, een aanvullende dynamische beeldvormende techniek toe te passen. Wanneer er hierna nog steeds twijfel over de diagnose bestaat kan follow up middels beeldvormig (3-6 maanden interval gedurende 2 jaar) of biopsie overwogen worden. Er wordt geadviseerd om bij laesies kleiner dan één cm follow-up middels beeldvorming (3-6 maanden interval gedurende 2 jaar) te verrichten om groei of stabiliteit vast te stellen.


585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631

3.2 Radiologieverslaglegging Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat de volgende items in een radiologieverslag van patiënten met HCC dienen te worden benoemd: • MRI: signaalkarakteristieken tumor(en) op verschillende sequenties, karakteristieken aankleuring en uitwas tumor(en), typische kenmerken HCC? • CT: karakteristieken aankleuring en uitwas tumor(en), typische kenmerken HCC? • Aantal tumoren, grootte tumoren (grootste diameter, locatie in de lever van de tumor(en) (bij voorkeur volgens Couinoud classificatie) • Vasculaire betrokkenheid tumor(en), vooral ingroei vena portae-systeem en andere grote vaten • Toegankelijkheid vena porta, levervenen, arteria hepatica • Relatie tumor(en) met omliggende organen • Tekenen van chronische leverziekte / cirrose • Tekenen van portale hypertensie • Tekenen van obstructie van de galwegen • Lymfadenopathie en locatie van de lymfadenopathie • Metastasen op afstand en indien deze aanwezig zijn de plaats ervan De werkgroep is van mening dat de volgende minimumeisen ten aanzien van de gebruikte techniek bij evaluatie van HCC patiënten dienen te worden gehanteerd: Minimum vereisten gebruikte CT-techniek: • 4-fasen CT-scan van de lever met intraveneus contrast, waarbij blanco fase, arteriële fase, portoveneuze fase en ‘delayed’ of ‘equilibrium’ fase. • Reconstructie dikte axiale coupes maximaal 3 mm. • Optioneel: reconstructies in coronale en sagitale richting Minimumvereisten gebruikte MRI-techniek: • T2-gewogen serie lever • Dynamische T1-gewogen series lever met intraveneus contrast, waarbij minstens blanco serie, arteriële fase, portoveneuze fase en ‘delayed’ of ‘equilibrium’ fase • Reconstructiedikte axiale coupes maximaal 3 mm. • Optioneel: - DWI (diffusie gewogen) serie - In- en uit fase series • reconstructies in coronale en saggitale richting •

•

De werkgroep is van mening dat voor radiologische follow-up na behandeling van patiënten met HCC de volgende methode dient te worden gehanteerd: Follow-up kan zowel met CT-scan als MRI-scan gedaan worden, bij voorkeur steeds met dezelfde modaliteit en techniek. Bij de evaluatie van tumorrespons na systemische behandeling of lokale behandeling dient niet alleen afname/toename/stabiliteit van het aantal en de grootte van de tumor(en) beoordeeld te worden, maar ook de afname/toename/stabiliteit van het deel van de tumor(en) dat aankleurt, omdat hiermee tumornecrose door de behandeling weergegeven kan worden. De beoordeling van tumorrespons berust op een combinatie van deze factoren.


632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684

3.3 Biopsie bij verdenking HCC Literatuurbeschrijving Een histologisch naaldbiopt van een voor HCC-verdachte leverlaesie is geïndiceerd bij persisterende twijfel aan de diagnose HCC na het verrichten van radiologische beeldvorming. Eén goede systematische review evalueerde de literatuur over het risico op needle tract seeding na leverbiopsie bij patiënten met een leverlaesie verdacht voor een HCC [Silva 2008]. Needle tract seeding wordt gebruikt als term voor ‘entmetastasen in het biopsiekanaal of traject van de biopsie’. Silva [Silva 2008] includeerden 1 prospectieve en 7 retrospectieve studies met in totaal 1340 patiënten die een biopsie van een leverlaesie ondergingen. 26 patiënten ontwikkelden needle tract seeding in een periode met een mediaan van 17 maanden. De incidentie per individuele studie varieerde tussen 0% en 5.8%. De gepoolde resultaten tonen een totale incidentie van 0.027 patiënten met needle tract seeding per 100 patiënten die een biopsie ondergingen (95%CI 0.018-0.040). Dit kwam overeen met een incidentie van 0.009 patiënten per jaar met needle tract seeding per 100 patiënten (95%CI 0.006-0.013). In de acht studies geïncludeerd in de review van Silva et al. werden de patiënten met needle tract seeding behandeld met lokale excisie met vrije sectieranden en/of lokale radiotherapie. In de subgroep van patiënten die nadien definitieve leverresectie ondergingen had needle tract seeding geen impact op de overleving. In de grootste studie [Huang 1996] ontwikkelden vier van de 126 patiënten (3.2%) een lokale uitzaaiing na biopsie met een Vim Silverman naald en vijf van de 329 patiënten (1.5%) na biopsie met een Trucut naald. In een andere studie werd een 18G naald gebruikt, waarbij geen enkele van de 101 geïncludeerde patiënten needle tract seeding ontwikkelde [Maturen 2006]. In het literatuuronderzoek werd geen enkele vergelijkende studie teruggevonden die het effect van biopteren met verschillende naalden evalueerde op het ontstaan van metastasen door needle tract seeding. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat een biopsie van een leverlaesie verdacht voor een HCC gepaard gaat met een risico op needle tract seeding van 2.7%. In een meta-analyse van geopereerde patiënten leek needle tract seeding geen effect op de overleving van patiënten te hebben. Overige overwegingen Een histologisch naaldbiopt van een voor HCC-verdachte leverlaesie is geïndiceerd bij persisterende twijfel na adequate beeldvorming tussen het bestaan van een HCC, een andere maligne aandoening (zoals een cholangiocarcinoom of metastasen van een andere primaire tumor) of een niet-maligne laesie. Gezien het risico op needle tract seeding moeten de voordelen en risico’s goed tegen elkaar worden afgewogen.

Aanbeveling Er wordt geadviseerd biopten van een voor HCC verdachte nodus alleen te verrichten in centra met HCC-expertise. Er wordt geadviseerd géén tumorbiopt van een voor HCC-verdachte nodus te verrichten tenzij: 1. Twee dynamische radiologische afbeeldingstechnieken geen definitief uitsluitsel geven over de diagnose; 2. Het biopt van belang is om tot een zinvolle besluitvorming omtrent de therapeutische strategie te komen; 3. Er deskundige pathologische expertise voorhanden is om het biopt te beoordelen. Hierbij kan het nodig zijn speciale immunohistochemische technieken te verrichten in de differentiaal diagnose tussen HCC en dysplasie, die beschikbaar dienen te zijn (zie hoofdstuk 3: Pathologie).


685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739

4. PATHOLOGIE DIAGNOSTIEK Literatuurbeschrijving In een groot aantal studies zijn de histomorfologische en immunohistochemische prognostische factoren onderzocht voor de totale en/of ziektevrije overleving bij patiënten die een resectie of levertransplantatie ondergingen voor een HCC. Daarom werden de volgende inclusiecriteria gebruikt bij de selectie van studies voor deze richtlijn: • studies vanaf het jaar 2000 • studies die meer dan 400 patiënten includeerden • studies die een multivariate analyse uitvoerden. Vierentwintig studies voldeden aan al deze drie criteria en worden hieronder besproken. De representativiteit van de studiepopulaties is niet altijd even duidelijk. Bovendien was de inclusie van de patiënten slechts in een vijftal studies consecutief. De definities van de onderzochte parameters zijn in de meeste studies (rechtstreeks of indirect) wel af te leiden, maar ze zijn niet uniform. Daardoor is een goede vergelijking tussen de studies niet altijd mogelijk. Populatie De grote meerderheid van deze studies werd uitgevoerd in Azië: acht studies in China [Zhang 2000, Qiang 2006; Fan 2009; Zhou 2010; Yang 2009; Wang 2010; Zhang 2009; Liu 2009]. vier studies in Japan [Minagawa 2007; Ikai 2004; Shimada 2005; Eguchi 2011], vier in Taiwan [Wu 2011; Wang 2009; Lei 2006; Wu 2005] en één in Singapore [Lim 2011]. Vijf studies werden uitgevoerd door een internationale groep, waarvan vier studies dezelfde populatie betroffen [Vauthey 2002; Regimbeau 2004; Pawlik 2004; Lauwers 2002] en één studie vermoedelijk eveneens deels dezelfde populatie betrof [Vauthey 2007]. Twee studies werden uitgevoerd in de VS [Nathan 2009; Duffy 2007]. De volgende morfologische parameters werden bestudeerd. Tumorgrootte Tumorgrootte werd niet steeds op dezelfde manier gedefinieerd. Zo zijn er studies die de diameter van de grootste nodus als parameter namen [Qiang 2006; Lim 2011], terwijl andere studies de som van de diameter van alle nodi tesamen als parameter namen [Fan 2009; Wang 2010]. De meeste studies namen echter de grootste diameter van de tumor als parameter [Minagawa 2007; Ikai 204; Vauthey 2002; Regimbeau 2004; Wang 2009; Pawlik 2004] of gaven geen duidelijke definitie [Zhang 2000; Wu 2011; Nathan 2009; Shimada 2005; Yang 2009; Duffy 2007; Lei 2006; Wu 2005; Zhang 2009; Eguchi 2011; Liu 2009]. Van de 15 studies die het effect van tumorgrootte op totale overleving bestudeerden waren er slechts zes die vonden dat tumorgrootte een significante prognostische factor voor overleving was [Minagawa 2007; Ikai 2004; Fan 2009; Nathan 2009; Vauthey 2002; Wang 2010]. Daarentegen vonden vijf van de zeven studies die het effect van tumorgrootte op de ziektevrije overleving bestudeerden dat tumorgrootte hiervoor een prognostische factor was[Zhang 2000; Qiang 2006; Fan 2009; Regimbeau 2004; Wang 2009]. Aantal nodi Het aantal nodi werd in 19 studies als prognostische factor bestudeerd. Minagawa et al. beschouwden hierbij intrahepatische metastasen ook als HCC nodi [Minagawa 2007]. In drie andere studies werd het aantal nodi en intrahepatische metastasen expliciet als afzonderlijke parameters beschouwd [Shimada 2005; Eguchi 2011; Liu 2009]. In acht van de 14 studies die het effect van het aantal nodi op de totale overleving bestudeerden werd het aantal nodi als prognostische factor aangetoond [Minagawa 2007; Ikai 2004; Fan 2009; Nathan 2009; Vauthey 2002; Shimada 2005; Duffy 2007; Lei 2006]. In drie van de zes studies die het effect van het aantal nodi op de ziektevrije overleving bestudeerden, was dit een significante prognostische factor [Qiang 2006; Fan 2009; Regimbeau 2004].


740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792

Tumorsatellieten De aanwezigheid van dochternodi of tumorsatellieten bleek een prognostische factor voor ziektevrije overleving in twee van de vier studies die dit onderzochten [Zhang 2000, Wang 2009]. In geen enkele van deze vier studies bleek dit echter een prognostische factor voor de totale overleving. In twee studies bleek de aanwezigheid van intrahepatische metastasen een prognostische factor voor recidiefvrije overleving [Eguchi 2011; Liu 2009]. In één van twee andere studies was dit bovendien een prognostische factor voor de totale overleving [Shimada 2005]. Differentiatiegraad Slechts in een minderheid van de 17 studies die tumordifferentiatie bestudeerden werd dit als prognostische factor onderzocht. Meestal werd hierbij de Edmondson gradering gebruikt. In vier van de 12 studies die dit onderzochten was tumordifferentiatie een prognostische factor voor de totale overleving [Minagawa 2007; Fan 2009; Zhou 2010; Duffy 2007] In één van de drie studies die hiernaar keken was differentiatie een prognostische factor voor ziektevrije overleving [Fan 2009]. In ander onderzoek werd cytonucleaire graad (2 studies) [Regimbeau 2004, Lauwers 2002] als prognostische parameter beschreven. Vaatinvasie Vaatinvasie wordt niet steeds op dezelfde manier gedefinieerd. Sommige studies onderzochten microvasculaire invasie [Lauwers 2002; Lim 2011; Wang 2009; Nathan 2009], anderen macrovasculaire invasie [Wang 2010], weer andere beiden [Fan 2009; Vauthey 2002; Regimbeau 2004; Pawlik 2004; Lei 2006]. Vijf studies onderzochten specifiek invasie van de vena hepatica [Minagawa 2007; Ikai 2004; Qiang 2006; Zhang 2009] of de vena porta [Minagawa 2007; Ikai 2004; Shimada 2005; Qiang 2006; Zhang 2009]. In één studie wordt lymfovasculaire invasie als parameter onderzocht [Duffy 2007]. Andere studies geven geen duidelijke definitie van vaatinvasie [Zhang 2000; Eguchi 2011; Wu 2011; Zhou 2010; Yang 2009; Wu 2005]. Ongeacht de definitie wordt in de overgrote meerderheid van deze studies vaatinvasie als prognostische factor voor totale en/of ziektevrije overleving gezien. Resectiemarge In slechts drie van de zeven studies die dat onderzochten bleek de resectiemarge een prognostische factor voor de totale overleving [Ikai 2004, Lei 2006, Wang 2010]. In geen enkele studie bleek dit een prognostische factor voor de ziektevrije overleving. Fibreus tumorkapsel De aanwezigheid van een fibreus tumorkapsel werd in 11 studies bestudeerd. In slechts twee van de zeven studies die het effect van de aanwezigheid van een fibreus tumorkapsel op de totale overleving bestudeerden, werd dit als prognostische factor aangetoond [Wang 2007; Zhang 2009]. De aanwezigheid van een fibreus tumorkapsel werd wel als prognostische factor aangeduid voor ziektevrije overleving in drie van de vijf studies die dit onderzochten [Qiang 2006; Fan 2009; Zhang 2009]. Lokalisatie De lokalisatie van de tumor (één leverkwab, twee leverkwabben) werd in acht studies onderzocht. Slechts in één van de zes studies die dit onderzochten bleek de lokalisatie een prognostische factor voor de totale overleving [Zhang 2009]. In twee van de vier studies die dit onderzochten was de lokalisatie een prognostische factor voor de ziektevrije overleving [Wang 2009; Zhang 2009]. In twee studies werd het aantal betrokken segmenten als prognostische factor voor totale en/of ziektevrije overleving beschreven [Minagawa 2007, Ikai 2004]. Andere prognostisch ongunstige parameters waren galweginvasie [Minagawa 2007], extrahepatische metastasen [Ikai 2004] en invasie van aangrenzend weefsel [Lim 2011, Lei 2006].


793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849

Andere factoren met betrekking tot de tumorkarakteristieken Het volgende morfologische kenmerk bleek ook een prognostische factor voor totale en/of ziektevrije overleving: • tumorruptuur (1 van 2 studies) [Lei 2006] De onderstaande morfologische kenmerken bleken geen prognostische factoren voor totale en/of ziektevrije overleving: • septumvorming [Ikai 2004] • lymfeklierinvasie [Fan 2009, Wang 2010] • gewicht van het resectiestuk [Wu 2011] • graad van necrose [Regimbeau 2004, Yang 2009, Lauwers 2002] • DNA-ploidie [Lei 2006] • mitose activiteit [Lauwers 2002] • tumorarchitectuur (microtrabeculair, macrotrabeculair, compact, acinair) [Lauwers 2002] • groei interface (sinusoidaal, vervangend, pseudocapsulair, capsulair) [Lauwers 2002]. Er zijn verschillende stadiëringssystemen beschreven en in studies met elkaar vergeleken, o.a. de Japanse TNM classificatie en de AJCC/UICC TNM classificatie (zesde editie) [Minagawa 2007, Vauthey 2007]. Hieruit komt geen eenduidig beeld naar voren welk systeem het beste onderscheidend vermogen heeft om de prognose van de patiënt te voorspellen. De UICC TNM classificatie is voor het laatst herzien in 2009 [Sobel, 2009] . Histologie niet-tumorale lever De histologie van de niet door de tumor aangedane lever bleek in een groot aantal studies een prognostische factor voor totale overleving (zeven van de 11 studies) [Minagawa 2007; Wu 2011; Nathan 2009; Vauthey 2002; Shimada 2005; Lim 2011; Pawlik 2004] en/of ziektevrije overleving (drie van de vier studies) [Qiang 2006; Wu 2011; Wang 2009]. In de meeste studies werd een vergelijkbare classificatie voor leverschade gebruikt (normaal, hepatitis, fibrose, cirrose). Als aanvullende parameter in het niet door tumor aangetaste leverdeel bleek ook aanwezigheid van steatose ( één studie) [Wu 2011] een prognostische factor voor totale en/of ziektevrije overleving. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat de volgende morfologische kenmerken van het resectiepreparaat van de lever, prognostische factoren zijn voor totale en/of ziektevrije overleving: • tumorgrootte • differentiatiegraad • aantal nodi en/of satelliethaarden • vaatinvasie • resectiemarge • tumorlokalisatie / aantal betrokken segmenten • de aanwezigheid van een fibreus kapsel • galweginvasie • tumorruptuur • invasie van aangrenzend weefsel • extrahepatische metastasen • histologie van de niet door tumor aangedane lever Niveau 3: C: Zie literatuurbeschrijving

Overige overwegingen Zoals aangegeven in de EASL richtlijn, kan worden overwogen aanvullende kleuringen te doen voor de detectie van progenitorcel karakteristieken, zoals keratine 19 [EASL 2012]. In diverse studies is keratine 19 positiviteit geassocieerd met een slechtere prognose [Durnez 2006; Kim 2011]. Op basis van onze literatuurstudie met de gehanteerde inclusiecriteria (n> 400) kwamen immunohistochemische markers in het algemeen en progenitorcel markers in het bijzonder niet als Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 21 van 87

850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892

prognostisch significant naar voren. Dit kan worden verklaard doordat in deze studies alleen kleinere patiëntengroepen werden onderzocht. Aanbevelingen Er wordt geadviseerd in de conclusie van het pathologieverslag van het resectiepreparaat van een HCC de volgende parameters te vermelden: • tumorgrootte (de maximale diameter van de grootste nodus) • aantal en afmetingen overige tumorhaarden en indien van toepassing aanwezigheid satelietnodi (metastasen rondom moederhaard, in diverse studies gedefinieerd als ≤ 2 cm in grootte en ≤ 2 cm afstand van de tumor, zie Roayaie 2009) • differentiatiegraad (advies; volgens WHO 2009) • status resectiemarge • aan- of afwezigheid van vaso-invasieve groei • indien aanwezig tumorruptuur Er wordt geadviseerd in de conclusie van het pathologieverslag een beoordeling te vermelden van het omringende leverweefsel (op maximale afstand van de tumor) in termen van gradering en stadiering (ontstekingsactiviteit, mate van steatose en mate van fibrose) in relatie tot het onderliggend lijden. In de differentiaal diagnose tussen dysplasie en HCC kan het nodig zijn aanvullend immunohistochemisch onderzoek te doen met aanvullende kleuringen voor Glypican3 (GPC3), Heat Shock Protein 70 (HSP70) en glutamine synthetase (GS), zie ook de aanbevelingen uit de AASLDrichtlijn [Bruix 2011] en EASL-richtlijn [EASL 2012]. Voor aanvullend immunohistochemisch onderzoek in de differentiaal diagnose tussen HCC en metastasen van onbekende primaire tumoren, wordt verwezen naar de richtlijn ‘Primaire tumor onbekend’ van de NVVP. De werkgroep is van mening dat bij de verslaglegging van biopten voor diagnosestelling van HCC de volgende zaken van belang zijn: • indien aanwezig vaso-invasieve groei vermelden. • het vermelden van een differentiatiegraad op biopsiemateriaal wordt niet aanbevolen (samplingprobleem). • op biopten kan eveneens het omringend leverweefsel worden beoordeeld indien dit aanwezig of separaat gebiopteerd is. De werkgroep is van mening dat overwogen dient te worden de diagnostiek in samenspraak met gespecialiseerde centra te verrichten. Dit is van belang gezien de relatief lage incidentie van levertumoren en de complexe diagnostiek, met name in de differentiaal diagnose tussen dysplasie en HCC en ook in het licht van eventueel aanvullend onderzoek en kleuringen. Hierbij kan paneldiagnostiek worden overwogen.


893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903

904 905 906 907 908 909 910

5. Behandeling Inleiding Selectie van patiënten voor chirurgische en niet-chirurgische behandeling

Patiënten met een HCC met Child-Pugh A-B (bij voorkeur < 8) levercirrose en een performance status van 0-2 komen in aanmerking voor (niet) chirurgische behandeling [AASLD 2011], zie figuur 1. Het bespreken van een patiënt in een multidisciplinair teamverband is daarbij noodzakelijk.

Figuur 1 Child-Pugh status, zie tabel 1; PS: Performance status, zie tabel 2

Tabel 1 Measure

1 point

2 points

3 points

Total bilirubin, mol/l (mg/dl) <34 (
>50 (>3)

Serum albumin, g/l

>35

28-35

<28

PT INR

<1.7

1.71-2.30

> 2.30

Ascites

None

Mild

Moderate to Severe

Hepatic encephalopathy

None

Grade I-II (or suppressed with medication) Grade III-IV (or refractory)

911 912


913

Tabel 2 ECOG PERFORMANCE STATUS*

914 915 916

Grade

ECOG

0

Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction

1

Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work

2

Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours

3

Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours

4

Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair

5

Dead

*[Oken 1982]


917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969

5.1 Lokale behandeling 5.1.1 Gerandomiseerde studies betreffende lokale ablatie versus resectie bij HCC’s binnen de Milaan criteria.

In vier gerandomiseerde studies werden lokaal ablatieve methoden vergeleken met resectie bij patiënten met kleine, resectabele HCC’s (binnen de zogenaamde Milaan Criteria) [Lu 2006; Huang 2005; Chen 2006; Huang 2010]. Eén van deze studies is in het Chinees met alleen de beschikbaarheid van een Engelstalig abstract. Drie van deze vier gerandomiseerde trials lieten geen significant verschil in overleving zien tussen resectie en ablatie [Lu 2006; Huang 2005; Chen 2006]. Eén studie [Huang 2010] liet een betere survival zien in de groep die een partiële leverresectie onderging in vergelijking met RFA. De 5-jaars overleving tussen deze groepen was respectievelijk 75.65% versus 54.78%. Alle vier studies lieten zien dat de lokaal ablatieve methode minder morbiditeit gaf dan resectie. In de studies waarvan een Engelstalig artikel beschikbaar is, zijn door ons belangrijke (methodologische) tekortkomingen geconstateerd. In de studie van Chen werden slechts kleine aantallen patiënten geïncludeerd zonder poweranalyse [Chen 2006]. Bij Huang was de nulhypothese dat er een verschil van recidief zou zijn van 10% per jaar [Huang 2005]. Hierop is de powerberekening verricht. Als gevolg van de resulterende kleine aantallen was het verschil in 5-jaars overleving tussen resectie en ablatie van respectievelijk 81.8% versus 46% niet significant. Ook in de meest recente, grote studie van Huang, die een overlevingsvoordeel voor resectie liet zien, waren duidelijke tekortkomingen [Huang 2010]. In deze studie was er sprake van een hoog percentage “lost to follow up” in de resectiegroep (15.6%), er was geen sprake van een uniforme RFA methode en er was sprake van een inclusie van tumoren tot 5 cm. Ten slotte moet opgemerkt worden dat alle studies voornamelijk patiënten met hepatitis B betroffen, die geschikt waren voor chirurgische resectie. De resultaten kunnen daarom niet zonder meer naar de totale groep van patiënten met HCC geëxtrapoleerd worden. Conclusie Er bestaan geen goede studies over de waarde van lokale ablatie versus partiële leverresectie bij patiënten met kleine resectabele HCC’s (< 3cm). Overwegingen Primair moet bepaald worden of levertransplantatie mogelijk is. [INVOEGEN LINK PROTOCOL] Het is aangetoond dat lokale ablatie gepaard gaat met minder complicaties dan resectie bij patiënten met kleine resectabele HCC’s [Lu 2006; Huang 2005; Chen 2006]. Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met kleine HCC’s (< 3 cm) lange overleving kan worden bereikt met lokale ablatie [Lu 2006; Huang 2005; Chen 2006]. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat er geen eenduidige aanbeveling kan worden gegeven over de plaats van lokale ablatie versus partiële leverresectie bij de behandeling van patiënten met kleine resectabele HCC’s (< 3 cm). Er kan overwogen worden om bij patiënten met een klein HCC (< 3 cm) RFA (of eventueel percutane ethanol injectie) toe te passen.

5.1.2 Niet gerandomiseerde studies betreffende lokale ablatie versus resectie bij patiënten met HCC binnen en buiten de Milaan criteria Literatuurbeschrijving In de systematische review van Tiong worden enkel observationele studies besproken die RFA vergeleken met resectie bij patiënten met HCC [Tiong 2011]. In deze studies is sprake van bias Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 25 van 87

970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022

doordat RFA vaak werd toegepast als alternatieve behandeling bij patiënten die geen resectie konden ondergaan. Acht studies includeerden enkel patiënten die binnen de Milaan criteria vielen. Geen enkele van deze acht studies vond een significant verschil in totale overleving. Patiënten behandeld met resectie hadden wel een significant lager aantal locaal recidief en een betere ziektevrije overleving (mediane vijfjaars ziektevrije overleving: 17-25% na RFA vs. 22-38% na resectie) [Tiong 2011]. Acht studies includeerden uitsluitend patiënten die buiten de Milaan criteria vielen [Tiong 2011]. Deze studies omvatten sterk heterogene studiepopulaties. Hoewel de suggestie wordt gewekt dat de overleving na resectie beter is dan na ablatie, zijn de patiënten populaties te heterogeen om een conclusie te trekken. Conclusie Het is aannemelijk dat resectie en ablatie bij patiënten met HCC binnen Milaan tot een vergelijkbare overleving leidt. Bij patiënten die niet aan de Milaan criteria voldoen zijn er onvoldoende data die een conclusie rechtvaardigen. Bij patiënten met een HCC binnen Milaan met een matig gecompromitteerde leverfunctie (verhoogd bilirubine, tekenen van portale hypertensie,maar CP classificatie nog wel < 8) is radiofrequentie ablatie de behandeling van voorkeur. Niveau 3: B Tiong 2011 Overige overwegingen Hoewel er geen harde evidentie bestaat voor een vergelijkbare effectiviteit van resectie en ablatie van een beperkt HCC, gaat ablatie met aanzienlijk minder complicaties gepaard. Om die reden dient ablatie sterk overwogen te worden indien resectie met een verwachte hoge morbiditeit gepaard zal gaan. Dit geldt met name voor patiënten met een gecompromitteerde leverfunctie of patiënten die om andere redenen een hoog risico op complicaties hebben na een partiële leverresectie (bijvoorbeeld comorbiditeit). Aanbeveling De werkgroep is van mening dat er geen eenduidige aanbeveling kan worden gegeven over de plaats van lokale ablatie versus partiële leverresectie bij de behandeling van patiënten met resectabele HCC’s binnen de Milaan criteria. Bij gecompromitteerde leverfunctie en/of wanneer om andere redenen resectie niet mogelijk is, dient RFA (eventueel PEI) overwogen te worden, op voorwaarde dat er sprake is < 3 tumorhaarden met een maximale diameter van 5 cm mits CPS niet > 8 is.

5.1.3

Radiofrequentie ablatie

Literatuurbeschrijving Een groot aantal systematische reviews evalueerde de effectiviteit van radiofrequentie ablatie (RFA) bij patiënten met een HCC die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie of chirurgische resectie. Sommige hiervan bevatten gedateerde informatie [Lopez 2006] en/of zijn van onvoldoende kwaliteit [Sutherland 2006; Bouza 2009] en worden dan ook buiten beschouwing gelaten. Vijf systematische reviews van goede methodologische kwaliteit vormen de basis voor de tekst hieronder.

RFA versus percutane alcoholinjectie (PEI). In vier systematische reviews [Cho 2009; Orlando 2009; Germani 2010; Tiong 2011] werd een metaanalyse gedaan van vijf gerandomiseerde studies [Lencioni 2003; Lin 2004; Lin 2005; Shiina 2005; Brunello 2008] die RFA vergeleken met percutane alcoholinjectie (PEI). De totale 3-jaars overleving was significant beter na behandeling met RFA (OR 0.48, 95%CI 0.34-0.67, p<0.001) [Cho 2009]. De ziektevrije 3-jaars overleving was eveneens significant beter na RFA (OR 2.72, 95%CI 1.54-4.79) Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 26 van 87

1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074

[Orlando 2009], en varieerde tussen 37% en 43% na RFA en tussen 17% en 21% na PEI [Tiong 2011]. Ook het risico op lokaal recidief was significant lager na RFA (OR 0.29, 95%BI 0.18-0.47) [Orlando 2009]. Er werd geen significant verschil gevonden voor complicaties van de behandeling (OR 1.21, 95%BI 0.89-1.63, p=0.22) [Germani 2010]. Germani voerde ook subanalyses naar het effect van de tumorgrootte op het resultaat van de behandeling [Germani 2010]. De totale overleving na RFA was significant beter dan na PEI voor tumoren groter dan 2 cm (OR 0.41, 95%BI 0.20-0.86, p=0.02), maar niet in geval van kleinere tumoren (OR 0.63, 95%BI 0.27-1.49, p=0.29). Ook het risico op lokaal recidief was significant lager na RFA voor tumoren groter dan 2 cm (OR 0.35, 95%CI 0.15-0.71, p=0.005), maar niet voor kleinere tumoren (OR 0.43, 95%CI 0.12-1,51, p=0.19). Na deze reviews werd nog een zesde gerandomiseerde studie gepubliceerd die RFA vergeleek met PEI [Giorgio 2011]. In deze studie werd 285 patiënten met een HCC nodus van hoogstens drie cm gerandomiseerd tussen RFA (N=142) en PEI (N=143). Er werd geen overlevingsvoordeel gevonden met RFA (HR 0.81, 95%BI 0.46-1.39, p=0.45). De totale 5-jaars overleving bedroeg 70% na RFA en 68% na PEI. Het percentage lokale recidieven was significant lager na RFA (na 5 jaar: 11.7% vs. 12.8%, p=0.043). Ernstige complicaties verschilden niet significant tussen beide interventies (0.9% na RFA vs. 1.9% na PEI). Een belangrijke methodologische tekortkoming van deze studie is dat 14 patiënten die gerandomiseerd werden voor RFA behandeld werden met PEI en uitgesloten werden uit de analyse. RFA versus percutane azijnzuurinjectie (PAI). Germani et al [Germani 2010] vonden één gerandomiseerde studie die RFA vergeleek met percutane azijnzuurinjectie (PAI) [Lin 2005]. Daarnaast voerden zij een indirecte meta-analyse uit van enerzijds de vijf studies die RFA vergeleken met PEI en anderzijds van twee studies die PEI vergeleken met PAI [Germani 2010]. Zowel de directe (OR 0.62, 95%BI 0.25-1.52) als indirecte vergelijking (OR 1.32, 95%BI 0.25-6.99) toonde geen significant overlevingsverschil. RFA resulteerde wel in significant minder recidieven ter plaatse van de ablatieplek (directe vergelijking: OR 0.36, 95%BI 0.15-0.85; indirecte vergelijking: OR 0.21, 95%BI 0.08-0.57). Er werd geen significant verschil in complicaties gevonden tussen de verschillende behandelingsmethoden (OR 0.97, 95%BI 0.46-2.02, p=0.93) [Germani 2010]. Conclusies Het is aangetoond dat bij de totale groep van patiënten met een irresectabel HCC radiofrequentie ablatie leidt tot een significant betere totale en ziektevrije overleving dan percutane alcoholinjectie. Niveau 1: A1 Cho 2009; Orlando 2009; Germani 2010; Tiong 2011

Het is aannemelijk dat het overlevingsvoordeel van radiofrequentie ablatie ten opzichte van percutane alcoholinjectie vooral geldt voor patiënten met een HCC groter dan 2 cm. Niveau 2: B Germani 2010 Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een HCC radiofrequentie ablatie en percutane azijnzuurinjectie leiden tot een vergelijkbare overleving, maar dat radiofrequentie ablatie leidt tot significant minder recidieven ter plaatse van de ablatieplek. Niveau 3: B Lin 2005 Overige overwegingen In de praktijk wordt percutane azijnzuurinjectie (PAI) voor behandeling van HCC in Nederland niet of nauwelijks toegepast. De kosten van PEI behandeling zijn aanzienlijk lager dan die van ablatie.


1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087

1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109

Aanbeveling Bij de behandeling van geselecteerde patiënten met HCC < vijf cm die niet in aanmerking komen voor een chirurgische resectie of transplantatie dient behandeling met RFA de eerste keus te zijn. Bij kleine HCC’s dient er enkel in uitzonderlijke gevallen (contra-indicatie voor RFA) gekozen te worden voor behandeling met percutane alcoholinjectie.

5.1.4 Welke patiënten komen in aanmerking voor RFA? RFA dient te worden toegepast bij patiënten met beperkte uitbreiding en omvang van het HCC bij wie resectie of transplantatie om wat voor reden dan ook niet aangewezen is, zie stroomschema [AASLD, 2011].

5.1.5

RFA versus lasergeïnduceerde thermotherapie (LITT).

Literatuurbeschrijving In de studie van Tiong [Tiong 2011] werd één gerandomiseerde studie gevonden die RFA vergeleek met LITT bij patiënten met één HCC-haard van maximaal vier cm of maximaal drie HCC-haarden van maximaal drie cm [Ferrari 2007]. Er werden geen significante verschillen gevonden in totale of ziektevrije overleving. Een subanalyse toonde aan dat patiënten met een Child-Pugh A (HR 0.18, p=0.017) en HCC-haarden van maximaal 2,5 cm (HR 0.18, p=0.018) een betere overleving hadden na RFA. Conclusie Er zijn aanwijzingen dat radiofrequentie ablatie en laser geïnduceerde thermotherapie van patiënten met een irresectabel HCC leiden tot een vergelijkbare overleving. Patiënten met een Child-Pugh A en HCC haarden van maximaal 2,5 cm lijken een betere overleving te hebben met radiofrequentie ablatie. Niveau 3: B Ferrari 2007


1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162

Overige overweging Er is beperkte ervaring opgedaan met laser geïnduceerde thermotherapie in vergelijking met radiofrequentie ablatie. Aanbeveling Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een irresectabel HCC de voorkeur te geven aan radiofrequentie ablatie boven laser geïnduceerde thermotherapie.

5.1.6 RFA versus microwave coagulatie therapie (MWA). Tiong et al. vonden drie observationele studies die RFA vergeleken met MWA [Tiong 2011]. In twee studies werden geen significante verschillen gevonden in totale en ziektevrije overleving. In de derde studie was de totale overleving significant beter na RFA (4-jaars overleving 70% vs. 39%, p=0.018). Conclusie Er zijn geen goede vergelijkende studies over de vergelijkbaarheid van RFA versus MWA. Overige overweging De rol van microwave coagulatie therapie (MWA) is onvoldoende onderzocht en dient eerst uitgezocht te worden in een gerandomiseerde studie met RFA als controle. Aanbeveling Er wordt geadviseerd om bij de behandeling van patiënten met HCC de voorkeur te geven aan RFA boven microwave coagulatie therapie (MWA).

5.1.7

Transarteriële chemo-embolisatie (TACE).

Literatuurbeschrijving Voor transarteriële chemo-embolisatie (TACE) werden verscheidene systematische reviews gevonden die de effectiviteit ervan evalueerden bij patiënten met een HCC die niet in aanmerking kwamen voor een chirurgische resectie of transplantatie. Sommige hiervan bevatten gedateerde informatie [Lopez 2006] en/of zijn van onvoldoende kwaliteit [Marelli 2006; Marelli 2007; Raoul 2011] en worden dan ook verder buiten beschouwing gelaten.

TACE versus placebo Eén Cochrane review evalueerde de effectiviteit van TACE of transarteriële embolisatie (TAE) ten opzichte van hetzij nep-behandeling (‘sham’), hetzij placebo hetzij geen behandeling [Oliveri 2011]. Zes studies vergeleken TACE met een controlebehandeling, terwijl drie trials TAE evalueerden. De totale mortaliteit verschilde niet significant tussen TACE (HR 0.79, 95%CI 0.58-1.06) of TAE (HR 0.94, 95%CI 0.62-1.42) en de controlebehandeling, ook niet wanneer enkel de studies met de beste methodologische kwaliteit beschouwd werden. Het resultaat van deze Cochrane review komt echter niet overeen met de resultaten van twee eerdere reviews. In deze reviews werd de effectiviteit van TACE ten opzichte van geen behandeling geëvalueerd [Camma 2002; Llovet, 2003]. De conclusie was, dat TACE leidt tot een significant betere 2-jaars overleving:. respectievelijk OR: 0.54, 95%CI: 0.53-0.98, P= 0.015 [Camma 2002] en OR: 0.53, 95%CI: 0.32-0.89, P=.017 [Llovet 2003]. De verklaring van deze discrepantie is, dat de Cochrane review 3 studies bevat die in de eerdere reviews geëxcludeerd waren of ten tijde van de eerdere reviews nog niet gepubliceerd waren [Akamatsu 2004; Doffoël 2008; Pelletier 1990]. Twee van deze studies bestaan uit afwijkende patiëntenpopulaties ten opzichte van de meeste TACE-studies waarin intermediate disease behandeld wordt en bevatten een overpresentatie van early disease [Akamatsu 2004] of advanced disease [Doffoël 2008]. In de studie van Pelletier is een kortere minimum follow-up dan in de andere reviews aangehouden [Pelletier 1990]. Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 29 van 87

1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214

Conclusie

Er zijn aanwijzingen dat transarteriële chemo-embolisatie in vergelijking met placebo, nepbehandeling of geen behandeling leidt tot een betere totale overleving bij patiënten met een intermediate stage HCC. Niveau 3: B Camma 2002, Llovet 2003 Overige overweging De Cochrane review van Oliveri laat geen overlevingsvoordeel bij met TACE behandelde patiënten zien. Echter omdat hierin studies met afwijkende patiëntenpopulaties en korte follow-up opgenomen zijn en omdat eerdere reviews wel een overlevingsvoordeel voor TACE lieten zien wordt geconcludeerd, dat er aanwijzingen zijn, dat TACE een overlevingsvoordeel (2-jaars overleving) heeft bij patiënten met intermediate stage HCC. Aanbeveling Voor de locoregionale behandeling van HCC bij patiënten met intermediate stage disease wordt transarteriële chemo-embolisatie (TACE) geadviseerd.

TACE versus RFA Literatuurbeschrijving TACE werd met RFA vergeleken in een gerandomiseerde studie [Yang 2008]. In totaal werden 78 patiënten met een niet-resectabel HCC gerandomiseerd voor RFA (N=12), TACE (N=11), RFA gecombineerd met TACE (N=24) of RFA gecombineerd met TACE en Lentinan (een schimmelextract) (N=31). De tumordiameters varieerden van 5.2 tot 10.1 cm. De gemiddelde totale overleving was significant beter in de groep behandeld met Lentinan, maar verschilde niet significant tussen de RFA (18.8 maanden) en TACE groep (14.9 maanden). De totale 1-jaars overleving bedroeg 57.6% in de RFA groep versus 53.2% in de TACE groep. Deze studie had belangrijke methodologische beperkingen. Niet alleen waren de patiëntengroepen klein, maar was er ook geen duidelijkheid over de blindering van de toewijzing van de behandelarm. Conclusie Op grond van de literatuur is er geen conclusie mogelijk over de waarde van TACE versus RFA bij HCC. Overige overweging In de praktijk is het vaak niet goed mogelijk om bij een HCC groter dan vijf cm een complete ablatie met RFA te verkrijgen en er wordt daarom vaak voor TACE als primaire behandeling gekozen. De keuze van de techniek hangt verder ook af van het aantal, de grootte en de lokatie van de HCC’s, waarbij RFA de eerste keuze is bij een beperkt aantal kleine laesies met gunstige ligging. Wanneer dit niet mogelijk is zal voor TACE gekozen worden. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat bij een HCC groter dan vijf cm en intermediate stage disease transarteriële chemo-embolisatie (TACE) als behandeling overwogen kan worden.

TACE en PEI versus PEI alleen Door Wang werden twee kleine gerandomiseerde studies gevonden die de toegevoegde waarde van TACE aan PEI evalueerden [Wang 2010]. In totaal werden 45 patiënten toegewezen aan de combinatie van TACE en PEI en 46 patiënten aan PEI alleen. In één studie was de tumordiameter maximaal drie cm, in de andere studie bedroeg de gemiddelde tumordiameter meer dan vijf cm. De toevoeging van TACE aan PEI resulteerde in een significant betere 1-jaars (OR 7.65, 95%CI 1.72Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 30 van 87

1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265

34.06, p=0.008) en 2-jaars overleving (OR 6.50, 95%CI 1.08-39.25, p=0.04) ten opzichte van PEI alleen. De 3-jaars overleving verschilde niet significant (OR 2.50, 95%CI 0.97-6.45, p=0.06). Een derde kleine studie randomiseerde 30 patiënten met maximum drie HCC laesies van tussen twee en vier cm diameter voor de combinatie van TACE en PEI (N=16) of PEI alleen (N=14) [Mizuki 2010]. Noch de gemiddelde totale overleving (TACE + PEI: 42.4 maanden; PEI: 57.2 maanden), noch de gemiddelde tumorvrije overleving (22.9 versus 16.7 maanden) verschilden signficant. Lokale recidieven traden significant minder op na behandeling met TACE en PEI (7.6% versus 42.9%, p=0.024). Conclusie Over het effect van de toevoeging van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) aan percutane alcoholinjectie (PEI) op de overleving van patiënten met HCC bestaan tegenstrijdige resultaten. Een conclusie is dan ook niet mogelijk. Niveau 2: B Wang 2010, Mizuki 2010 Overige overweging In de praktijk is de percutane alcoholinjectie vrijwel geheel door RFA vervangen en daarom zal de combinatiebehandeling transarteriële chemo-embolisatie en percutane alcoholinjectie zelden toegepast worden. Aanbeveling Er kan geen aanbeveling gegeven worden.

Transarteriële chemo-embolisatie met drug eluting beads (DEB-TACE). Een alternatief voor de klassieke TACE-behandeling is TACE met zogenaamde drug-eluting beads (DEB). Twee gerandomiseerde studies rapporteerden overlevingscijfers voor behandeling met DEBTACE. In de studie van Malagari werden 84 patiënten met HCC ten gevolge van een hepatitisgerelateerde cirrose die niet in aanmerking kwamen voor resectie of RFA , gerandomiseerd voor DEBTACE (N=41) of embolisatie (N=43) [Malagari 2010]. De totale overleving verschilde niet significant tussen beide behandelgroepen (1-jaars overleving: 85.3% na DEB-TACE versus 86.0% na embolisatie). Na een jaar waren er wel meer recidieven in de groep die behandeld werd met embolisatie (78.3% versus 45.7%, p=0.01). Sacco et al. randomiseerden 67 patiënten met HCC naar klassieke TACE (N=34) of DEB-TACE (N=33) [Sacco 2011]. Ook zij vonden geen significant verschil in totale overleving (2-jaars overleving: 83.6% na klassieke TACE versus 86.8% na DEB-TACE, p=0.96). Ook de 2-jaars progressievrije overleving (80.1% versus 82.5%, p=0.64) en recidiefvrije overleving (37.4% versus 42.4%, p=0.99) verschilden niet significant. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat transarteriële chemo-embolisatie (TACE) met drug-eluting beads niet leidt tot een betere overleving dan klassieke transarteriële chemo-embolisatie bij patiënten met een nietresectabel HCC. Niveau 3: B Sacco 2011 Overige overwegingen Transarteriële chemo-embolisatie (TACE) met drug-eluting beads is duurder. Op grond van het gunstige veiligheidsprofiel en geringere aantal bijwerkingen kan er toch voor TACE met drug-eluting beads (DEB-TACE) gekozen worden [Lammer 2010].


1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315

Aanbevelingen Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een niet-resectabel HCC en een indicatie voor TACE te kiezen voor TACE met drug-eluting beads gezien het geringere aantal bijwerkingen ten opzichte van conventionele TACE.

TACE gecombineerd met RFA Wang et al. vonden in totaal vijf studies die de combinatie van TACE en RFA evalueerden. [Wang 2010] Eén studie die combinatietherapie vergeleek met TACE alleen was echter pseudogerandomiseerd en wordt hier buiten beschouwing gelaten [Wang 2007]. Een andere studie werd teruggetrokken wegens de verdenking op vervalste gegevens [Cheng 2008]. Deze studie werd dan ook terecht uitgesloten in de meta-analyse van Wang et al.. Van de drie overblijvende gerandomiseerde studies vergeleek één studie combinatietherapie met TACE alleen [Yang 2008]. Zoals hierboven besproken werden 78 patiënten met een niet-resectabel HCC gerandomiseerd naar RFA (N=12), TACE (N=11), RFA en TACE (N=24) of RFA, TACE en Lentinan (N=31). De gemiddelde totale overleving was significant beter in de groep behandeld met Lentinan, maar verschilde niet significant tussen de combinatiegroep (21.9 maanden) en TACE groep (14.9 maanden). De totale 1-jaars overleving bedroeg 68.3% in de combinatiegroep versus 53.2% in de TACE groep. Drie gerandomiseerde studies, waaronder de studie van Yang et al., vergeleken combinatietherapie met RFA alleen [Aikata 2006; Shibata 2009; Yang 2008]. Eén studie werd alleen als abstract gepubliceerd [Aikata 2006]. Meta-analyse van deze drie studies toonde alleen een significant verschil voor de 2-jaars overleving ten voordele van combinatietherapie (OR 7.19, 95%BI 1.24-41.90, p=0.03). De 1-jaars (OR 1.11, 95%BI 0.39-4.08) en 3-jaars overleving (OR 1.38, 95%BI 0.56-3.43) verschilden niet significant [Wang 2010]. Na publicatie van de meta-analyse van Wang et al. werd nog een vierde kleine studie gepubliceerd die de combinatie van TACE en RFA vergeleek met RFA alleen. Morimoto et al. randomiseerden 37 patiënten met een niet-resectabel solitair HCC van 3.1 – 5 cm [Morimoto 2010]. Ook zij vonden geen significant verschil in totale overleving (3-jaars overleving: 93% na RFA en TACE versus 80% na RFA alleen). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een HCC groter dan vijf cm de combinatie van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en radiofrequentie ablatie niet leidt tot een betere overleving dan TACE alleen. Niveau 3: Yang 2008

Het is aannemelijk dat bij patiënten met een HCC de combinatie van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en radiofrequentie ablatie niet leidt tot een betere overleving dan radiofrequentie alleen. Niveau 2: Wang 2010, Morimoto 2010 Overige overwegingen Hoewel niet aangetoond is dat transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en radiofrequentie ablatie (RFA) leiden tot een betere overleving dan RFA alleen, is het in de praktijk soms wel mogelijk om goede lokale tumorcontrole te verkrijgen door een combinatie van TACE en radiofrequentie ablatie te gebruiken.


1316 1317 1318 1319 1320 1321

Aanbeveling De werkgroep is van mening dat het in de praktijk in geselecteerde gevallen mogelijk is om goede lokale tumorcontrole te verkrijgen door een combinatie van TACE en radiofrequentie ablatie te gebruiken (bijvoorbeeld door met TACE een HCC te verkleinen zodat deze binnen de behandelgrootte voor RFA valt).


1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372

5.2

Systemische antitumorale behandeling

Literatuurbeschrijving Tot voor kort was er geen effectieve systemische therapie beschikbaar voor patiënten met hepatocellulair carcinoom [Llovet 2008; Zhang 2010]. Sorafenib, een multikinase remmer, is recent in vier gerandomiseerde studies vergeleken met placebo bij patiënten met een gevorderd hepatocellulair carcinoom en gecompenseerd leverlijden [Llovet 2008; Cheng 2009; Abou-Alfa 2010; Kudo 2011]. Zhang voerden een meta-analyse uit van drie van deze studies [Zhang 2010]. In deze studies werden in totaal 496 patiënten gerandomiseerd voor sorafenib en 428 voor placebo [Llovet 2008; Cheng 2009; Abou-Alfa 2010]. Deze patiënten waren niet eerder behandeld met systemische therapie. Behandeling met sorafenib leidde tot een significant langere overleving (HR 0.66, 95%CI 0.55-0.78). De mediane overleving in de sorafenib-groep varieerde tussen 6.5 en 13.7 maanden, en in de placebo-groep tussen 4.2 en 7.9 maanden. Het absolute verschil in mediane overleving tussen de sorafenib- en placebogroep varieerde tussen 2.3 en 7.2 maanden. De tijd tot progressie was significant langer onder behandeling met sorafenib (HR 0.58, 95%BI 0.49-0.69). De belangrijkste bijwerking van sorafenib was het hand-voet-syndroom (OR 13.43, 95%BI 3.53-71.47). Ook diarree trad frequenter op na sorafenib, hoewel niet significant (OR 2.41, 95%BI 0.99-5.88). In een vierde gerandomiseerde studie werden 458 patiënten met een niet-resectabel hepatocellulair carcinoom dat werd behandeld met TACE, gerandomiseerd tussen adjuvante behandeling met sorafenib (N=229) of met placebo (N=229) [Kudo 2011]. Adjuvante behandeling met sorafenib na TACE verbetert de overleving niet (HR 1.06, 95%BI 0.69-1.64) ten opzichte van placebo. De 2-jaars overleving bedroeg 72.1% in de sorafenib-groep versus 73.8% in de placebo-groep. De progressievrije overleving na 6 maanden bedroeg 45.7% in de sorafenib-groep versus 33.5% in de placebo-groep. Conclusies Het is aangetoond dat behandeling met sorafenib leidt tot een betere overleving ten opzichte van een placebo bij patiënten met een gevorderd HCC en levercirrose Child Pugh A. Niveau 1: A1 Zhang 2010

Er zijn geen aanwijzingen dat aanvullende behandeling met sorafenib leidt tot een betere overleving ten opzichte van een placebo na een toegepaste TACE behandeling van een niet resectabel HCC. Niveau 2: B Kudo 2011 Overige overwegingen Gezien het weinig frequent voorkomen van hepatocellulair carcinoom in Nederland verdient het de voorkeur de (systemische) behandeling te centraliseren en deze zoveel mogelijk in studieverband te laten plaatsvinden.

Omdat in de besproken fase III studies [Llovet 2008; Cheng 2009] voornamelijk patiënten met Child Pugh A behandeld zijn, kan geen uitspraak gedaan worden over de meerwaarde van sorafenib voor patiënten met gevorderd HCC en Child-Pugh B levercirrose. Daarom wordt geadviseerd de behandeling van deze patiënten alleen in studieverband plaats te laten vinden. Er is een grote variatie tussen patiënten wat betreft blootstelling aan sorafenib bij een standaard dosering van 800 mg per dag. Hiermee zou rekening moeten worden gehouden. Er is behoefte aan prospectieve farmacokinetische studies om de optimalisatie van de dosering bij de individuele patiënt mogelijk te maken.


1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385

Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat, gezien de lage incidentie van de HCC in Nederland, de (systemische) behandeling dient te worden gecentraliseerd en deze zoveel mogelijk in studieverband dient plaats te vinden.

De werkgroep is van mening dat, gezien de onbekende meerwaarde van sorafenib voor patiënten met gevorderd HCC en Child-Pugh B levercirrose, de behandeling van deze patiënten alleen in studieverband dient plaats te vinden. Bij patiënten met een gevorderd HCC en Child Pugh A levercirrose en tevens een goede performance status dient behandeling met sorafenib overwogen te worden.


1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437

5.3 5.3.1

Innovatieve behandelingen Stereotactische radiotherapie (SBRT)

Literatuurbeschrijving Gecontroleerde studies Geen enkele gerandomiseerde studie vergeleek stereotactische radiotherapie (SBRT) met een andere behandeling of met afwachtend beleid bij patiënten met HCC. Eén prospectieve gecontroleerde studie met een klein aantal geïncludeerde patiënten vergeleek SBRT met 3D-conformele radiotherapie (3DCRT) bij patiënten met een niet-resectabel HCC en tumortrombus in de vena porta [Lin 2006]. In deze studie was de behandeling gericht op de portale trombus. Een respons (compleet of partiëel) werd bereikt in 75% van de patiënten behandeld met SBRT en in 83% van de patiënten behandeld met 3DCRT (p=0.75). De mediane overleving van de 14 evalueerbare patiënten bedroeg 6.0 maanden in de SBRT groep versus 6.7 maanden in de 3D CRT groep (p=0.911). Case series In totaal rapporteerden 14 case series gegevens over overleving en respons in 341 patiënten met HCC [Andolino 2011; Yang 2010; Kwon 2010; Seo 2010; Tse 2008; Louis 2010; Choi 2006; Chan 2011; Takeda 2008; Mendez Romero 2006; Goyal 2010; Iwata 2010; Shin 2010; Sanuki-Fujimoto 2010]. Andolino et al. includeerden alle patiënten van Cardenes et al. [Cardenes 2010] en Price et al. [Price 2011] en deze 2 studies worden dan ook niet apart beschreven. De reeksen bestudeerden zeer heterogene populaties qua leeftijd, tumor diameters, en aanwezigheid van vasculair invasie. Het percentage patiënten met Child-Pugh klasse A cirrose varieerde van 60% tot 100%. Deze heterogene populaties maken een vergelijking van de resultaten bijzonder moeilijk. De totale (complete en partiële) response rate varieerde tussen de 45% (Chan 2011) en 86% [Kwon 2010, Louis 2010]. De 1-jaars overleving varieerde tussen 48% en 93%. Drie reeksen rapporteerden een 3-jaars overleving die varieerde tussen 28% en 59% [Kwon 2010, Seo 2010, Chan 2011]. Drie andere studies rapporteerden een 1-jaars ziektevrije overleving die varieerde tussen 65% en 78% [Yang 2010; Choi 2006; Iwata 2010]. Toxiciteit werd niet steeds volgens hetzelfde systeem geëvalueerd, wat een globaal overzicht moeilijk maakt. De belangrijkste bijwerking was gestoorde leverbiochemie (0-26%). Andere bijwerkingen waren hypoalbuminemie (0-12%), thrombocytopenie (0-24%) en een gestegen INR (0-7%). Geen enkele patiënt met Child-Pugh A kregen ernstige bijwerkingen, terwijl dit wel bij patiënten met ChildPugh B cirrose het geval was [Andolino 2011; Chan 2011; Mendez Romero 2006]. De te verwachten toxiciteit is in deze groep blijkbaar ernstiger vanwege de slechtere leverfunctie. Specifieke voorschriften en extra zorg zijn daarom in deze patiëntengroep geboden. Conclusies De werkgroep is van mening dat de beschikbare literatuur het niet toelaat om tot een algemene conclusie te komen over de rol van SBRT bij patiënten met een HCC. Niveau 4: mening van deskundige

Er zijn aanwijzingen dat stereotactische radiotherapie een hoge kans op (complete of partiële) response geeft. Niveau 3: C Andolino 2011; Goyal 2010; Shin 2010; Sanuki-Fujimoto 2010; Louis 2010; Seo 2010; Kwon 2010; Choi 2006 Overige overwegingen Patiënten die behandeld zijn met SBRT hebben een kans op (complete en partiële) respons die in de meeste series boven 63% ligt. Op grond van de literatuur is er meer steun voor de behandeling met SBRT bij patiënten met cirrose Child-Pugh A dan Child-Pugh B cirrose. Bij patiënten met Child-Pugh A


1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461

cirrose is er een beperkte kans op toxiciteit. De toxiciteit voor patiënten met cirrose Child-Pugh B is hoger Gerandomiseerde studies die SBRT vergelijken met andere behandelopties zijn in ontwikkeling Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat de behandeling van stereotactische radiotherapie voor patiënten met een hepatocellulair carcinoom in studieverband een optie kan zijn.

5.3.2

Yttrium-90 radio-embolisatie

Literatuurbeschrijving Intra-arteriëleYttrium-90 radio-embolisatie (90Y-RE) is een nieuwe behandeling voor patiënten met een intermediate stage HCC. Studies waarin patiënten met HCC worden behandeld met radioembolisatie rapporteren een mediane overleving van 20.1-25.9 maanden [Salem 2010]. De potentiële voordelen van de behandeling bij een intermediate stage HCC ten opzichte van TACE, voor de uitkomstenmaten totale overleving en kwaliteit van leven, zijn nog niet vastgesteld. Evenals bij TACE moet radio-embolisatie worden uitgevoerd bij patiënten met Child-Pugh A-B (<8). Er zijn geen resultaten uit RCT’s beschikbaar die Y90 vergelijken met TACE of Y90 of met de beste ondersteunende behandeling. Aanbeveling De werkgroep is van mening dat Yttrium-90 radio-embolisatie bij voorkeur uitgevoerd moet worden in een onderzoeksetting en verricht dient te worden bij patiënten met Child-Pugh A-B (<8).


1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512

6. NACONTROLE EN NAZORG 6.1 Algemeen In de praktijk worden de begrippen nacontrole, nazorg en follow-up niet altijd duidelijk van elkaar onderscheiden. In het rapport van de Gezondheidsraad ‘Nacontrole in de oncologie’ worden de begrippen nazorg en nacontrole gedefinieerd [Gezondheidsraad 2007]. Nazorg is een essentieel onderdeel van de individuele patiëntenzorg na behandeling voor kanker. Het behelst drie elementen: 1. Voorlichting, begeleiding, ingaan op klachten en symptomen, signaleren van directe of late effecten van ziekte en behandeling en aandacht voor sociale gevolgen. 2. Detectie van nieuwe manifestaties van de primair behandelde kanker of nieuwe daarmee geassocieerde maligniteiten. 3. Evaluatie van het medisch handelen en de gevolgen daarvan

Nazorg is ook voorzorg. Fysieke en psychosociale gevolgen van kanker en de behandeling daarvan kunnen reeds direct na diagnose en tijdens behandeling optreden. Tijdige behandeling van klachten door vroegsignalering startend direct na diagnose kan ziektelast verminderen en erger voorkomen. Het initiatief voor een contact kan zowel uitgaan van de arts als van de patiënt. Nazorg heeft als eerste doel om ziektelast te beperken door verbetering van de kwaliteit van leven en verlenging van de levensduur. In dit hoofdstuk worden de drie elementen van nazorg gehanteerd, zoals gedefinieerd door de Gezondheidsraad. Nacontrole is gedefinieerd als de programmatische aanpak van nazorg, die bestaat uit terugkerende contacten tussen de patiënt en zijn behandelaren en die verband houdt met de behandelde vorm van kanker.

Dit hoofdstuk is gebaseerd op de richtlijnen Herstel na Kanker [IKNL 2011], Detecteren behoefte psychosociale zorg (IKNL, 2010) en Oncologische revalidatie [IKNL 2011[. e

6.2 Gevolgen en aanpak 1 jaar Literatuurbespreking Ziekte en behandeling hebben grote gevolgen De Gezondheidsraad [2007] concludeert dat veel patiënten, na een in opzet curatieve behandeling voor kanker, met klachten kampen. Deze klachten kunnen beperkt dan wel uitgebreid zijn, zowel van lichamelijke als psychische aard zijn, en vroeg dan wel later optreden. Het gaat hierbij veelal om lichamelijke gevolgen die duidelijk verbonden zijn aan de specifieke aard van de kanker, gevolgen van de behandeling, psychosociale problemen en algemene klachten. Algemene problemen kunnen zijn op het gebied van relaties met partner en gezin, sociale contacten, problemen met maatschappelijke participatie, arbeidsparticipatie en financiële problemen.

Vroege gevolgen Vroege gevolgen zijn die gevolgen die de patiënt direct na diagnose en tijdens behandeling of in de eerste periode (tot één jaar) na de behandeling ervaart. De Gezondheidsraad stelt dat tijdige behandeling door vroege signalering, de ziektelast van vroege gevolgen kan verminderen. De zorg met betrekking tot vroege gevolgen valt primair onder de verantwoordelijkheid van de behandelend specialist. Uiteraard kunnen hierbij andere hulpverleners ingeschakeld worden. Patiënten met een HCC hebben in een vroeg stadium van de ziekte over het algemeen geen klachten. Voorbeelden van klachten bij een verder gevorderd stadium zijn vermoeidheid, buikpijn, slechte eetlust, misselijkheid/braken, gewichtsverlies [Sun & Sarna, 2008]. Patiënten met een cirrose hebben een verhoogd risico op een HCC. De vroege gevolgen voor deze groep patiënten zijn vaak gerelateerd aan leverfalen. Symptomen van leverfalen zijn icterus, acites, jeuk, vermoeidheid en encefalopathie.


1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565

Psychische klachten die voorkomen zijn problemen met concentratie en geheugen, angst, depressie, woede, verdriet, verminderd zelfbeeld, vermoeidheid, eenzaamheid, twijfels over de prognose en psychische problemen met betrekking tot controles (richtlijn Herstel na Kanker); Late gevolgen Late gevolgen zijn die gevolgen die nog niet bestaan, of althans nog geen klachten geven, bij het einde van de behandeling. Zolang onduidelijk is of de detectie van deze late gevolgen in een asymptomatische fase voor de patiënt gezondheidswinst oplevert, bestaat er onvoldoende rechtvaardiging om alle patiënten langdurig onder controle te houden. Het is van belang de patiënt en zijn huisarts goede voorlichting en instructie over mogelijke late gevolgen te geven en hoe daarmee om te gaan. De patiënt moet geïnformeerd worden bij welke zorgverlener hij bij het optreden van deze klachten terecht kan. Er zijn geen late gevolgen bekend na de behandeling van patiënten met een HCC. Patiënten behandeld in verband met een HCC en met een cirrose hebben wel een verhoogde kans op een verminderde leverfunctie door de cirrose. Hierbij zijn dezelfde symptomen te signaleren als bij leverfalen Signalering Nazorg begint met het systematisch signaleren van klachten. Een basisset van klachtensignalering dient bij elke patiënt standaard toegepast te worden. In de richtlijn ‘Detecteren van behoefte aan psychosociale zorg’ (IKNL 2010) wordt een signaleringsinstrument (de Lastmeter) aanbevolen. Aanvullend kunnen signalerings- en diagnostische instrumenten worden ingezet voor specifieke klachten. Voor deze instrumenten wordt verwezen naar de richtlijn ‘Oncologische revalidatie’ (IKNL 2011). Zelfmanagement Veel nazorg is zelfzorg door de patiënt. Zorgprofessionals hebben de belangrijke taak de patiënt te ondersteunen in deze zelfzorg, het zogenaamde zelfmanagement. Informatie over diagnose en behandeling blijkt meestal goed voorhanden, maar informatie betreffende psychosociale gevolgen, gevolgen op langere termijn, leefstijl en financiële consequenties is vaak gebrekkig. Zorgverleners kunnen de besluitvorming van patiënten ondersteunen door het gebruik van nazorgplannen [Hoffman 2006]. Een voorbeeld nazorgplan HCC waarin ook verwijzingen naar betrouwbare bronnen voor informatie zijn vermeld is opgenomen in de bijlagen (zie bijlage 14) Bij de patiëntenvereniging kan men terecht voor informatie, lotgenotencontact en belangenbehartiging. De patiëntenvereniging voor HCC is de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging [link naar: www.leverpatientenvereniging.nl]. Leefstijladviezen en -interventies kunnen de kwaliteit van leven van patiënten bevorderen en kunnen mogelijk het risico op late gevolgen van kanker en op andere ziekten verlagen [Demark-Wahnefried 2006]. Denk hierbij onder andere aan stop-met-roken interventies. Behandeling Naast de standaardbegeleiding, zoals voorlichting, steun en advies bij zelfzorg, zijn verschillende behandelingen voor specifieke lichamelijke, psychische en sociale gevolgen van kanker effectief gebleken. Voor de behandeling van pijn wordt verwezen naar de richtlijn ‘Pijn bij kanker’ (IKNL 2008). In de richtlijn ‘Algemene voedings- en dieetbehandeling’ (IKNL 2005) is aandacht voor slechte eetlust, misselijkheid/braken, en gewichtsverlies. De symptomen van leverfalen dienen door een ervaren hepatoloog behandeld te worden. De richtlijn ‘Jeuk’ (IKNL 2010) kan ondersteunend zijn in de behandeling van jeuk. Naast behandeling van specifieke klachten zijn psychologische behandeling en oncologische revalidatie in te zetten bij klachten en ter verbetering van de kwaliteit van leven. In de richtlijn ‘Oncologische revalidatie’ (IKNL 2011) zijn beslisbomen opgenomen voor de verwijzing en revalidatie bij specifieke klachten. De blauwdruk ‘Kanker en Werk’ (NVAB, 2009) geeft aanbevelingen voor arbeidsre-integratie.


1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590

Heroverweging na één jaar Gemiddeld genomen nemen algemene klachten en klachten van distress af in de loop van één tot twee jaar [Stanton 2006, Parker 2007]. Het advies is dan ook om één jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de systematiek van signalering en nazorg ten aanzien van restklachten te heroverwegen en zo mogelijk af te sluiten. Zo nodig kan dit leiden tot een deelscenario voor nazorg of tot verwijzing. Individueel nazorgplan Het advies van de Gezondheidsraad is om na afloop van de kankerbehandeling voor elke patiënt een nazorgplan te maken, dat ter beschikking komt van de patiënt, de huisarts en andere betrokken partijen. Het nazorgplan bevat op zijn minst informatie over lichamelijke en psychosociale gevolgen van ziekte en behandeling, over de wenselijkheid en inrichting van de nazorg, het moment van heroverweging en over blijvende aandachtspunten. Het individuele nazorgplan is tumorspecifiek gemaakt voor HCC en is opgenomen in de bijlagen (zie bijlage 14) Een herziening van het nazorgplan is nodig indien nieuwe gegevens bekend zijn over de (late) gevolgen van kanker en als zich nieuwe zorgvragen voordoen. Bijvoorbeeld het moment van heroverweging van de nazorg, een jaar na afronding van de primaire behandeling. Als vervolgens de nazorg wordt afgesloten, wordt aanvullende informatie in het nazorgplan opgenomen: mogelijk specifieke late gevolgen van de behandeling, signalen die aanleiding moeten zijn om een arts te raadplegen en de afspraken over de coördinatie en taakverdeling tussen hulpverleners. Het standaard opnemen van nazorgplannen van patiënten in elektronische databases en dossiers biedt een goede mogelijkheid voor monitoring van zorgpatronen, evaluatie van kwaliteit en beleidsontwikkeling [Craig 2007].


1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642

Aanbevelingen Vroege gevolgen vragen aanpak De vroege gevolgen van kanker (zowel fysiek als psychosociaal) vergen een systematische aanpak. Deze bestaat uit: • informeren van de patiënt over de mogelijke klachten en behandelingen via zelfmanagement en professionele zorg, • regelmatig signaleren van de vroege gevolgen van kanker met behulp van (gevalideerde) signaleringsinstrumenten, startend vanaf diagnose, • behandelen van de vroege gevolgen en verwijzen op indicatie.

Heroverweging na één jaar en informatie over late gevolgen • Verken één jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de resterende gevolgen van (de behandeling van) kanker en de behoefte aan nazorg, en sluit het nazorgtraject zo mogelijk af. Zo nodig kan dit leiden tot een deelscenario voor nazorg of tot verwijzing. • Geef bij het afsluiten van de nazorg de patiënt en zijn huisarts goede voorlichting en instructie over mogelijke late gevolgen en hoe daarmee om te gaan. Informeer de patiënt bij welke zorgverlener hij bij het optreden van klachten terecht kan en neem dit op in het nazorgplan. • Zorg voor overdracht naar de huisarts. Individueel nazorgplan • Geadviseerd wordt om voor elke patiënt een individueel nazorgplan te maken dat is afgestemd op zijn restklachten en behoeften. • Het nazorgplan wordt ingezet, tenminste op de volgende momenten: - bij ontslag uit het ziekenhuis - bij de afronding van de primaire kankerbehandeling - bij heroverweging van de nazorg één jaar na afronding van de behandeling indien wijzigingen optreden in de medisch en/of psychosociale situatie van de patiënt - andere momenten van heroverweging van de nazorg •Geadviseerd wordt om het nazorgplan van de patiënt op te nemen in elektronische databases en dossiers en te gebruiken voor interdisciplinaire overdracht, o.a. naar de huisarts.

6.3 Detectie nieuwe kankermanifestaties Literatuurbespreking Vroege detectie niet altijd zinvol Voor een aantal tumoren is duidelijk dat vroege detectie, ook na vele jaren, winst in duur of kwaliteit van leven kan opleveren [Jeffery 2007; Lu 2009]. Het vermoeden bestaat echter dat in andere gevallen de huidige vorm van vroege detectie niet effectief is, de kwaliteit van leven kan verminderen en de ziektelast kan verhogen [Roselli 1995].

Detectie alleen bij betere overleving De Gezondheidsraad geeft in haar rapport aan dat vroege detectie van nieuwe manifestaties van kanker alleen dient plaats te vinden bij winst in duur of kwaliteit van leven. De winst is in een vroeg stadium effectiever dan in een later stadium als er klachten ontstaan. De vroege detectie moet alleen worden uitgevoerd in een programmatische aanpak. Deskundige evaluatie van de literatuur en de vertaalslag naar een verstandig oordeel is nodig. Voor patiënten die een behandeling voor HCC ondergaan hebben is vroege detectie van een lokaal recidief of de novo tumor zinvol aangezien kleine tumoren lokaal behandeld kunnen worden, dit vergroot de kans op overleving. Alleen als de index tumor gepaard ging met een verhoogd alfaFoetoProteine (AFP) kan AFP ook in de follow-up gebruikt worden ter detectie van recidief ziekte. Een is geen evidence wat het beste follow-up schema na bijvoorbeeld TACE,RFA of operatie is. Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 41 van 87

1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650

1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690

Een voorbeeld van een veel gebruikt schema voor follow-up is weergegeven in tabel 1. Voor vroeg detectie van het HCC wordt geadviseerd, zoals weergegeven in tabel 1 iedere drie maanden het alfaFoetoProteïne (AFP) te bepalen indien deze bij de eerste manifestatie van het HCC verhoogd was. Daarnaast wordt geadviseerd ieder half jaar een CT-scan te verrichten. Na vijf jaar kan de detectie voor patiënten met een cirrose hervat worden zoals aanbevolen in hoofdstuk 2: Screening. Voor patiënten zonder cirrose kan de detectie beëindigd worden. Tabel 1. Detectie van nieuwe manifestaties van HCC maanden AFP-bepalen CT-verrichten 3 X 6 X X 9 X 12 X X

Patiëntpreferenties De resultaten van studies naar patiëntenpreferenties voor nazorg en nacontrole zijn niet eenduidig. Uit sommige onderzoeken blijkt dat patiënten meer follow-up willen (omdat deze consulten voor de geruststelling zorgen dat ‘alles goed is’). Uit andere onderzoeken blijkt dat zij minder follow-up willen. Er kan wel geconcludeerd worden dat patiënten duidelijke en eenduidige informatievoorziening over de behandeling en nazorg belangrijk vinden [Hamajima 1996, Katsumura 2008]. Voorlichting noodzakelijk Het rapport van de Gezondheidsraad geeft aan dat er structurele aandacht moet zijn voor genuanceerde voorlichting over de mogelijkheden en beperkingen van vroege detectie van nieuwe manifestaties van kanker. Eerlijkheid over de beperkingen verdient de voorkeur boven het zinloos opsporen van onbehandelbare ziekte. Het voorkomt valse hoop en gaat onnodige medicalisering tegen. Er is een handreiking voor oncologische professionals beschikbaar voor het voorlichten van patiënten over de nazorg. Aanbevelingen Bij patiënten met (verdenking op) HCC dient vroege detectie van nieuwe manifestaties van kanker plaats te vinden aangezien er voldoende wetenschappelijk bewijs is dat deze detectie tot winst in duur of kwaliteit van leven kan leiden. De winst is in een vroeg stadium effectiever is dan in een later stadium als er klachten ontstaan. De detectie moet worden uitgevoerd in een programmatische aanpak (zie tabel 1).

Pas uitgewerkte en beschikbare programma’s van vroege detectie in het individuele nazorgplan toe. Informeer de patiënt over de mogelijkheden en beperkingen van vroege detectie van nieuwe manifestaties van HCC . Eerlijkheid over de beperkingen van het opsporen verdient de voorkeur boven het zinloos opsporen van onbehandelbare ziekte. Het voorkomt valse hoop en gaat onnodige medicalisering tegen.

6.4 Evaluatie medisch handelen Literatuurbespreking Het rapport van de Gezondheidsraad [2007] beschrijft dat de evaluatie van de medische zorg vaak wordt genoemd als doelstelling van nazorg. Deze doelstelling komt de individuele patiënt slechts indirect ten goede. De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden. De richtlijn ‘Herstel na kanker’ (IKNL 2011) beveelt aan dat indien de nazorg benut wordt voor de evaluatie van het medisch handelen, dit enkel met expliciete voorlichting en informed consent van de patiënt kan gebeuren. Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 42 van 87

1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715

Daarbij wordt voor de evaluatie van het medisch handelen een systematische aanpak aanbevolen. Effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan systematisch geëvalueerd worden samen met de wetenschappelijke verenigingen, betrokken partijen en beschikbare databases. Indicatoren om de kwaliteit van kankerzorg te toetsen en te verbeteren dienen op landelijk niveau gemaakt te worden. Aanbevelingen De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden en met expliciete voorlichting en toestemming van de patiënt.

De effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan samen met de wetenschappelijke verenigingen en andere betrokken partijen op systematische wijze geëvalueerd worden.

Herinrichting biedt kansen Literatuurbespreking De Gezondheidsraad [2008] stelt dat er in de oncologische nazorg kansen zijn voor meer doelmatigheid door taakherschikking te combineren met een verandering in inrichting van het zorgproces. Dit betekent het zorgproces inrichten naar de behoeften van de patiënten, multidisciplinair, als samenhangend geheel van zorg en met als belangrijk principe het zelfmanagement. Een transmurale ketenbenadering lijkt een goede optie. Aanbevelingen Overweeg bij de verbetering van de nazorg een herinrichting van het gehele oncologische zorgproces met het oog op doelmatigheid.


1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766

7. ORGANISATIE VAN ZORG

De werkgroep heeft ten aanzien van de organisatie van zorg voor patiënten met (verdenking op) HCC de volgende aanbevelingen voor de diagnostische-, behandelen nazorgfase: 7.1 Diagnostische fase bij verdenking maligniteit De diagnostiek van een patiënt die een voor maligniteit verdachte levertumor heeft, dient te worden uitgevoerd door een multidisciplinaire leverwerkgroep (lwg).

De leverwerkgroep heeft minimaal eenmaal per week een multidisciplinair overleg (MDO).De bespreking wordt genotuleerd met een besluitenlijst per patiënt. De besluitenlijst maakt onderdeel uit van het medisch dossier van de patiënt. Tijdens het MDO worden de diagnostische bevindingen gezamenlijk besproken. Aanwezig zijn minimaal: • MDL-arts • hepatobiliair chirurg • (interventie)radioloog • internist-oncoloog • patholoog • radiotherapeut • verpleegkundig specialist Het doel van het MDO in deze fase is: - Het opstellen van een zo goed mogelijk behandelplan en harmonisatie van de begeleiding van de patiënt in geval er sprake is van een maligne levertumor. - Het opstellen van het beleid in geval er onzekerheid is over de diagnose: bepalen of er nog nadere diagnostiek noodzakelijk is of dat met grote zekerheid gezamenlijk vastgesteld kan worden dat het geen maligniteit betreft. Diagnostische fase bij focale afwijking in de lever

De diagnostiek en begeleiding van patiënten met een focale afwijking in de lever dient plaats te vinden door leden van de leverwerkgroep. De behandeling en begeleiding van patiënten bij wie een maligne levertumor is vastgesteld, wordt ook uitgevoerd door ditzelfde team. Dit team bestaat tenminste uit een: •

MDL-arts

• chirurg, • radioloog, • patholoog, • radiotherapeut, • internist-oncoloog • verpleegkundig specialist. De diagnostiek van een voor maligniteit verdachte focale afwijking in de lever dient bij voorkeur plaats te vinden op een polikliniek met een beperkte wachttijd (maximaal 7 werkdagen). Deze polikliniek is op een dergelijke wijze georganiseerd, dat alle diagnostische onderzoeken (anamnese, onderzoek, lab, onderzoek, eerste revisie elders verricht beeldmateriaal, aanvullend beeldvormend onderzoek) op één dag kunnen worden uitgevoerd.


1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777

In alle gevallen geldt, dat het aantal bezoeken aan deze polikliniek tot een minimum beperkt dient te blijven. Vaak kan na de wekelijkse MDO vergadering de uitslag verteld worden. Dit geldt vooral voor patiënten bij wie geen afwijkingen worden aangetoond of waar een benigne afwijking aangetoond wordt. Steeds wordt gestreefd naar het minimaliseren van de tijd tussen de diagnostische tests en het geven van de uitslagen. De leverwerkgroep heeft wekelijks een multidisciplinair overleg (MDO). Tijdens dit overleg worden de diagnostische bevindingen gezamenlijk besproken. Hierbij dient de verpleegkundig specialist structureel aanwezig te zijn. De werkgroep is van mening dat de aanwezigheid van een verpleegkundig specialist levertumoren bijdraagt aan de kwaliteit van functioneren van de leverwerkgroep. Het doel van het overleg is:

1778 1779 1780 1781 1782 1783

• Het opstellen van het nadere diagnostisch beleid wanneer onzekerheid over de diagnose bestaat dan wel met grote zekerheid gezamenlijk vaststellen dat het geen maligniteit betreft. • Het opstellen van een zo goed mogelijk behandelplan en harmonisatie van de begeleiding in geval er sprake is van een maligne levertumor. • Het bespreken van patiënten waarbij metastasen zijn vastgesteld. • Andere situaties op gebied van leverpathologie, waarbij multidisciplinaire afstemming gewenst is.

1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810

Begeleiding De diagnose maligniteit dient op professionele wijze door de hoofdbehandelaar aan de patiënt te worden verteld. Het verdient aanbeveling om patiënten een naaste mee te laten nemen, wanneer de uitslagen besproken worden. Hierna wordt een gesprek met de verpleegkundig specialist aangeboden. Deze geeft tijdens dit gesprek voorlichting, steun en begeleiding bij het nemen van een beslissing over de behandeling. Tijdens een tweede gesprek met de hoofdbehandelaar, eventueel in aanwezigheid van de verpleegkundig specialist, wordt met de patiënt tot het uiteindelijke behandelbeleid besloten. Vervolgafspraken worden gemaakt en de patiënt dient te weten hoe en bij welke vragen of problematiek betrokken professionals van de leverwerkgroep te bereiken zijn. Bij voorkeur wordt de coördinerende rol bij de verpleegkundig specialist gelegd. Structurele bereikbaarheid Conform de ‘Wet op Geneeskundige Behandel Overeenkomst’ moet er voldoende tijd uitgetrokken worden om de verschillende pre-behandeling onderzoeken met de patiënt te bespreken, waarom men wel of niet voor bepaalde onderzoeken in aanmerking komt. Het moet de patiënt duidelijk zijn, waar deze zich kan vervoegen als er nog vragen zijn. Uit onderzoek blijkt dat een verpleegkundig specialist bij uitstek geschikt is als coördinator van de diagnostiek op de polikliniek. In deze rol kan zij als aanspreekpunt optreden, wat een verbetering kan geven van de continuïteit en kwaliteit van zorg. Het diagnostisch traject is complex, in het bijzonder voor patiënten die tijdens het traject multidisciplinaire zorg behoeven, zoals in geval van een gecombineerde behandeling door MDL-arts, interventie radioloog en chirurg. Als voorbeeld zou kunnen gelden een patiënt met cirrose en hepatitis B die antiviraal behandeld wordt door de MDL arts, een venaporta embolisatie krijgt bij de interventieradioloog in aanloop naar een gedeeltelijke leverresectie door de chirurg, Dit betreft niet alleen de organisatie maar ook de daadwerkelijke begeleiding van de patiënt. Het verdient aanbeveling de stappen in het zorgpad expliciet te maken door het zorgpad te beschrijven inclusief gewenste normtijden voor de stappen in het zorgpad.


1811 1812 1813 1814 1815

7.2 Behandelfase De werkgroep adviseert de organisatie van zorg rond de operatieve behandeling zo in te richten, dat: • • •

Herhaaldelijk mondeling voorlichting gegeven wordt Voorlichting gegeven wordt die op de fase van behandeling toegesneden is De (mondelinge) voorlichting met schriftelijke informatie en/ of een website wordt ondersteund..

1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845

De keuze van behandeling wordt bepaald door de patiënt die volledig geïnformeerd is over de voordelen (overlevingswinst) en de nadelen (morbiditeit, mortaliteit) van de voorgestelde behandeling, bij voorkeur in combinatie met schriftelijke en/of internetinformatie. De leeftijd van de patiënt, het stadium van de leverziekte en de algemene cardiopulmonale conditie worden bij de overwegingen betrokken. Veelal kunnen de leverspecifieke factoren uitgedrukt worden in de MELD score en de Child score. De integratie van de leverfunctie met de karakteristieken van de primaire levertumor(en) komt tot uiting in de BCLC classificatie. Het verhoogde risico op een tweede primaire tumor bij een sterk belaste familieanamnese moet, indien van toepassing, met de patiënt besproken worden. In geval van nieuw gevonden virale hepatitis is er aandacht voor zo mogelijk antivirale behandeling van de patiënt en screening en vaccinatie van de gezinsleden. Voorlichting is een essentieel onderdeel van de behandeling. Voorlichting binnen een multidisciplinaire setting moet eenduidig worden gegeven, zodat iedere professional weet wanneer welke informatie aan de patiënt gegeven wordt en wie hiervoor verantwoordelijk is. Een zorggids levertumoren kan ervoor zorgen dat met dezelfde eenduidige ondersteunende informatie gewerkt wordt. Het is van belang patiënten te wijzen op gezond beweegen voedingsgedrag, maar ook op risicofactoren die gezondheidsproblemen kunnen veroorzaken of verergeren (roken, overgewicht).

1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853

1. Patiënten die alleen chirurgisch zijn behandeld, worden gevolgd door de chirurg of een verpleegkundig specialist. 2. Patiënten die radiotherapie hebben gehad worden ofwel alleen door de chirurg gevolgd, ofwel alleen door de radiotherapeut-oncoloog (of door een verpleegkundig specialist). 3. Patiënten die systemische antitumorale behandeling krijgen of hebben gekregen worden gecontroleerd door de medisch oncoloog of een verpleegkundig specialist. 4. Patiënten met een familiair HCC, cirrose, ascites of antivirale behandeling worden door de MDL arts vervolgd.

7.3 Nazorgfase Ketenzorg De werkgroep adviseert voor elke patiënt door de verpleegkundige specialist een individueel nazorgplan te maken, dat ter beschikking komt van de patiënt, de huisarts en andere betrokken partijen.

In iedere fase van en na de behandeling moet het voor de patiënt, de huisarts en alle behandelaars duidelijk zijn wie de hoofdbehandelaar is, wie de nazorg coördineert, en wie het aanspreekpunt is. Welke zorgverlener dat is, kan in de leverwerkgroep afgesproken worden. De verpleegkundig specialist werkt conform de functieomschrijving en de daarbij behorende bevoegdheden als zelfstandig beroepsbeoefenaar, waarbij de medisch specialist die de hoofdbehandelaar is in het nazorgtraject, haar eerste aanspreekpunt is.

Er kan bijvoorbeeld voor een volgende opzet gekozen worden:

1854


1855 1856 1857 1858 1859 1860

Nazorginterventies • • • •

Met name in het eerste jaar moet aandacht zijn voor psychosociale begeleiding. Werkhervatting dient bespreekbaar te worden gemaakt en te worden gestimuleerd. Artsen en verpleegkundig specialist dienen op de hoogte te zijn van verwijsmogelijkheden voor psycho-oncologische zorg, sociale steungroepen/lotgenotencontact en revalidatieprogramma’s. Patiënten die hiervan gebruik willen maken dienen hierover te worden geïnformeerd.

1861 1862 1863

Duur van de nazorg De duur van de nazorg dient in overleg tussen arts en patiënt te worden bepaald. Er dient te worden afgesproken wie de contactpersoon blijft en dit dient ook aan de huisarts te worden doorgegeven.

1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872

Ketenzorg en individueel nazorgplan Ketenzorg is het samenhangend geheel van zorginspanningen dat door verschillende zorgaanbieders onder een herkenbare regiefunctie wordt geleverd, waarbij het cliëntproces centraal staat en waarbij zoveel mogelijk aansluiting wordt gezocht met diens omgeving. Er wordt een sluitende keten gevormd van diagnostiek, behandeling en begeleiding, maar ook van preventie, vroeg opsporen en selfassessment. Het is een pleidooi voor het aanstellen van een regiefunctionaris om te zorgen voor een goed gecoördineerd vangnet, het individueel nazorgplan [Gezondheidsraad, 2007; IGZ, 2009].

1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893

Het individueel nazorgplan bevat op zijn minst informatie over: • • • • • •

lichamelijke en psychosociale gevolgen van ziekte en behandeling, de wenselijkheid en inrichting van de nazorg, het moment van heroverweging en blijvende aandachtspunten: mogelijk late gevolgen van de behandeling, signalen die aanleiding moeten zijn om een arts te raadplegen en afspraken over coördinatie en taakverdeling tussen hulpverleners.

Met het nazorgplan is goede overdracht naar de meer integrale zorg mogelijk [Institute of Medicine 2005]. Aanvullende hulpprogramma’s zijn te vinden op www.oncoline.nl/oncologische-revalidatie, www.herstelenbalans.nl en www.oncoline.nl/herstel-na-kanker. Het verdient aanbeveling terugkeer naar werk bespreekbaar te maken en in de behandeldoelen te integreren. Zie www.oncoline.nl/kanker-en-werk [NVAB, 2009]. Zorg na afronden nazorg in het ziekenhuis De duur van de nazorg in het ziekenhuis dient in overleg tussen arts en patiënt te worden bepaald. De keuze voor de duur kan niet worden gemaakt zonder invulling te geven aan primaire aspecten van nazorg, zoals voorlichting en zorg voor de patiënt. Des te meer, omdat de patiënt na afsluiting van de controles het contact met de behandelaars in het ziekenhuis verliest en patiënt en huisarts niet altijd weten wat de gevolgen op lange termijn zijn van de kanker en de behandeling [KWF 2011]. Bij afronding van de nazorg in het ziekenhuis dient afgesproken te worden wie de contactpersoon blijft, dit moet worden doorgegeven aan de huisarts.


1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924

8. TNM CLASSIFICATIE TNM Classificatie Hepatocellulair carcinoom (HCC) Primary tumor (T) TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor T1 Solitary tumor without vascular invasion T2 Solitary tumor with vascular invasion or multiple tumors, none > 5 cm T3a Multiple tumors > 5 cm T3b Single tumor or multiple tumors of any size involving a major branch of the portal or hepatic vein T4 Tumor(s) with direct invasion of adjacent organs other than gallbladder or with visceral peritoneum Regional lymph nodes (N) NX Regional lymph nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 Regional lymph node metastasis Distant metastasis (M) M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis

Stage I II IIIA IIIB IIIC IVA IVB

T T1 T2 T3a T3b T4 Any T Any T

N N0 N0 N0 N0 N0 N1 Any N

M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1


1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977

9. SAMENVATTING (volgt) 10. REFERENTIES

Aikata H, Shirakawa H, Takaki S, et al. Radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma. Hepatology 2006; 4. Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox JJ, Capanu M, Davidenko I, Lacava J, et al. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA 2010; 304(19): 2154-60. Akamatsu M, Yoshida H, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T. Evaluation of transcatheter arterial embolization prior to percutaneous ablation in patients with hepatocellualr carcinoma: a randomized controlled trial. Liver int. 2004; 24: 625-9 Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M, Kwo P, Tector AJ, Zook J, et al. Stereotactic body radiotherapy for primary hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(4):e447-53. Bernatik, T., et al., Unclear focal liver lesions in contrast-enhanced ultrasonography--lessons to be learned from the DEGUM multicenter study for the characterization of liver tumors. Ultraschall Med, 2010. 31(6): p. 577-81. Bosch FX, Ribes J, Cléries R, Díaz M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis. 2005 May;9(2):191-211, v. Bouza C, Lopez-Cuadrado T, Alcazar R, Saz-Parkinson Z, Amate JM. Meta-analysis of percutaneous radiofrequency ablation versus ethanol injection in hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterology. 2009;9(31). Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236 Bruix J, Sherman M; American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011 Mar;53(3):1020-2. Brunello F, Veltri A, Carucci P, Pagano E, Ciccone G, Moretto P, et al.Radiofrequency ablation versus ethanol injection for early hepatocellular carcinoma: A randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2008;43(6):727-35. Camma C, Schepsis F, Orlando A, Albanese M, Shahied L, Trevisani F, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology. 2002; 224 (7): 47-54 Cardenes HR, Price TR, Perkins SM, Maluccio M, Kwo P, Breen TE, et al. Phase I feasibility trial of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma. Clin Transl Oncol. 2010;12(3):218-25. Catala, V., et al., Characterization of focal liver lesions: comparative study of contrast enhanced ultrasound versus spiral computed tomography. Eur Radiol, 2007. 17(4): p. 1066-73. Chan LC, Chiu SKW, Chan SL. Stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma: report of a local single-centre experience. HONG KONG MED. 2011;17(2):112-8.


1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032

Chen MS, Li JQ, Zheng Y, Guo RP, Liang HH, Zhang YQ, Lin XJ, Lau WY. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2006 Mar;243(3):321-8. Cheng BQ, Jia CQ, Liu CT, Fan W, Wang QL, Zhang ZL, Yi CH.Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Apr 9;299(14):1669-77. Cheng A-L, Kang Y-K, Chen Z, Tsao C-J, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10(1): 25-34. Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology. 2009;49(2):453-9. Choi BO, Jang HS, Kang KM, Lee SW, Kang YN, Chai GY, et al. Fractionated stereotactic radiotherapy in patients with primary hepatocellular carcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2006;36(3):154-8. Chou, C.T., et al., Percentage of signal intensity loss for characterisation of focal liver lesions in patients with chronic liver disease using ferucarbotran-enhanced MRI. Br J Radiol, 2010. 83(996): p. 1023-8. Clark JW, Eder JP, Ryan D, Lathia C, Lenz HJ. Safety and pharmacokinetics of the dual action Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, BAY 43–9006, in patients with advanced, refractory solid tumors. Clin Cancer Res 2005; 11: 5472–80. Clevert, D.A., et al., Evaluation of malignant liver tumors: biphasic MS-CT versus quantitative contrast harmonic imaging ultrasound. Z Gastroenterol, 2009. 47(12): p. 1195-202. Colli, A., et al., Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. American Journal of Gastroenterology, 2006. 101(3): p. 513-23. Di Martino M, Marin D, Guerrisi A, Baski M, Galati F, Rossi M, et al. Intraindividual comparison of gadoxetate disodium-enhanced MR imaging and 64-section multidetector CT in the Detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Radiology, 2010. 256(3): p. 806-16. De Masi, S., M.E. Tosti, Mele A., Screening for hepatocellular carcinoma. Digestive & Liver Disease, 2005. 37(4): p. 260-8. Doffoel M, Bonnetain F, Bouche O, Vetter D, Abergel A, Frattte S. Multicenter randomized phase III trial comparing tamoxifen alone or with transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Eur J Cancer. 2008; 44: 528-538 Duffy JP, Vardanian A, Benjamin E, Watson M, Farmer DG, Ghobrial RM, et al. Liver transplantation criteria for hepatocellular carcinoma should be expanded: A 22-year experience with 467 patients at UCLA. Ann Surg. 2007;246(3):502-9. Durnez A, Verslype C, Nevens F, Fevery J, Aerts R, Pirenne J, et al. The clinicopathological and prognostic relevance of cytokeratin 7 and 19 expression in hepatocellular carcinoma. A possible progenitor cell origin. Histopathology. 2006 ; 49(2):138-51. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. J Hepatol. 2012 Apr;56(4):908-43 Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 50 van 87

2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086

Eguchi S, Kanematsu T, Arii S, Omata M, Kudo M, Sakamoto M, et al. Recurrence-free survival more than 10 years after liver resection for hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 2011;98(4):552-7. Fan J, Yang G-S, Fu Z-R, Peng Z-H, Xia Q, Peng C-H, et al. Liver transplantation outcomes in 1,078 hepatocellular carcinoma patients: a multi-center experience in Shanghai, China. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135(10):1403-12. Ferrari FS, Megliola A, Scorzelli A, Stella A, Vigni F, Drudi FM, et al. Treatment of small HCC through radiofrequency ablation and laser ablation. Comparison of techniques and long-term results. Radiol Med. 2007;112(3):377-93. Forner, A., Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Solé M, Ayuso JR, et al., Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma.[Erratum appears in Hepatology. 2008 Feb;47(2):769]. Hepatology, 2008. 47(1): p. 97-104. Gebo, K.A., Chander G, Jenckes MW, Ghanem KG, Herlong HF, Torbenson MS, et al., Screening tests for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C: a systematic review. [Review] [51 refs]. Hepatology, 2002. 36(5 Suppl 1) Germani G, Pleguezuelo M, Gurusamy K, Meyer T, Isgro G, Burroughs AK. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis. J Hepatol. 2010;52(3):380-8. Gezondheidsraad Nacontrole in de oncologie. Doelen onderscheiden, inhoud onderbouwen 27 maart 2007 Giorgio A, De Stefano G, Coppola C, Ferraioli G, Esposito V, Di Sarno A, et al., Contrast-enhanced sonography in the characterization of small hepatocellular carcinomas in cirrhotic patients: comparison with contrast-enhanced ultrafast magnetic resonance imaging. Anticancer Res, 2007. 27(6C): p. 42639. Giorgio A, Di Sarno A, De Stefano G, Scognamiglio U, Farella N, Mariniello A, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma compared to percutaneous ethanol injection in treatment of cirrhotic patients: an Italian randomized controlled trial. Anticancer Res. 2011;31(6):22915. Golfieri R, Renzulli M, Lucidi V, Corcioni B, Trevisani F, Bolondi L. et al., Contribution of the hepatobiliary phase of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI to Dynamic MRI in the detection of hypovascular small (<= 2 cm) HCC in cirrhosis. Eur Radiol, 2011. 21(6): p. 1233-42. Golfieri R, Marini E, Bazzocchi A, Fusco F, Trevisani F, Sama C, et al., Small (

2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140

Huang GT, Sheu JC, Yang PM, Lee HS, Wang TH, Chen DS. Ultrasound-guided cutting biopsy for the diagnosis of hepatocellular carcinoma--a study based on 420 patients. J Hepatol. 1996;25(3):334-8. Huang GT, Lee PH, Tsang YM, Lai MY, Yang PM, Hu RH, et al. Percutaneous ethanol injection versus surgical resection for the treatment of small hepatocellular carcinoma: a prospective study. Ann Surg. 2005 Jul;242(1):36-42. Huang J, Yan L, Cheng Z, Wu H, Du L, Wang J, Xu Y, Zeng Y. A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria. Ann Surg. 2010 Dec;252(6):903-12.

Ikai I, Arii S, Kojiro M, Ichida T, Makuuchi M, Matsuyama Y, et al. Reevaluation of prognostic factors for survival after liver resection in patients with hepatocellular carcinoma in a Japanese nationwide survey. Cancer. 2004;101(4):796-802. Iwata H, Shibamoto Y, Hashizume C, Mori Y, Kobayashi T, Hayashi N, et al. Hypofractionated stereotactic body radiotherapy for primary and metastatic liver tumors using the novalis image-guided system: preliminary results regarding efficacy and toxicity. Technol Cancer Res Treat. 2010;9(6):61927. Jang HJ, Kim TK,WilsonSR. Small nodules (1-2 cm) in liver cirrhosis: characterization with contrast-enhanced ultrasound. Eur J Radiol, 2009. 72(3): p. 418-24. Khalili, K., et al., Optimization of imaging diagnosis of 1-2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization. J Hepatol, 2011. 54(4): p. 723-8. Kim H, Choi GH, Na DC, Ahn EY, Kim GI, Lee JE, Cho JY, Yoo JE, Choi JS, Park YN. Human hepatocellular carcinomas with "Stemness"-related marker expression: keratin 19 expression and a poor prognosis. Hepatology. 2011; 54(5):1707-17 Kudo M, Imanaka K, Chida N, Nakachi K, Tak W-Y, Takayama T, et al. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer. 2011; 47(14): 2117-27. Kwon JH, Bae SH, Kim JY, Choi BO, Jang HS, Jang JW, et al. Long-term effect of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma ineligible for local ablation therapy or surgical resection. Stereotactic radiotherapy for liver cancer. BMC Cancer. 2010;10(475). Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al; PRECISION V Investigators. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010; 33 (1): 41-52 Lauwers GY, Terris B, Balis UJ, Batts KP, Regimbeau J-M, Chang Y, et al. Prognostic histologic indicators of curatively resected hepatocellular carcinomas: a multi-institutional analysis of 425 patients with definition of a histologic prognostic index. Am J Surg Pathol. 2002;26(1):25-34. Lei HJ, Chau GY, Lui WY, Tsay SH, King KL, Loong CC, et al. Prognostic Value and Clinical Relevance of the 6th Edition 2002 American Joint Committee on Cancer Staging System in Patients with Resectable Hepatocellular Carcinoma. J Am Coll Surg. 2006;203(4):426-35. Li, R., et al., Characterization of focal liver lesions: comparison of pulse-inversion harmonic contrast-enhanced sonography with contrast-enhanced CT. J Clin Ultrasound, 2007. 35(3): p. 109-17.


2141 2142 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150 2151 2152 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160 2161 2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 2193 2194

Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, Olschewski M, Deibert P, Crocetti L, et al. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology. 2003;228(1):235-40. Lim K-C, Chow PK-H, Allen JC, Chia G-S, Lim M, Cheow P-C, et al. Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria. Ann Surg. 2011;254(1):108-13. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or =4 cm. Gastroenterology. 2004;127(6):171423. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less. Gut. 2005;54(8):1151-6. Lin C-S, Jen Y-M, Chiu S-Y, Hwang J-M, Chao H-L, Lin H-Y, et al. Treatment of portal vein tumor thrombosis of hepatoma patients with either stereotactic radiotherapy or three-dimensional conformal radiotherapy. Jpn J Clin Oncol. 2006;36(4):212-7. Liu AW, Cai J, Zhao XL, Xu AM, Fu HQ, Nian H, et al. The clinicopathological significance of BUBR1 overexpression in hepatocellular carcinoma. J Clin Pathol. 2009;62(11):1003-8. Llovet JM, Bruiz J. Systematic review of randomized trials for unrescetable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003; 37 (2): 429-442 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc J-F, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008; 359(4): 378-90. Lopez PM, Villanueva A, Llovet JM. Systematic review: evidence-based management of hepatocellular carcinoma--an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(11):1535-47. Louis C, Dewas S, Mirabel X, Lacornerie T, Adenis A, Bonodeau F, et al. Stereotactic radiotherapy of hepatocellular carcinoma: preliminary results. Technol Cancer Res Treat. 2010;9(5):479-87. Lü MD, Kuang M, Liang LJ, Xie XY, Peng BG, Liu GJ, et al. Surgical resection versus percutaneous thermal ablation for early-stage hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006 Mar 28;86(12):801-5. Luo, W., et al., Differentiation of focal liver lesions using three-dimensional ultrasonography: retrospective and prospective studies. World J Gastroenterol, 2010. 16(17): p. 2109-19. Luo W, Numata K, Morimoto M, Nozaki A, Nagano Y, Sugimori K, Tanaka K. Three-dimensional contrast-enhanced sonography of vascular patterns of focal liver tumors: pilot study of visualization methods. AJR Am J Roentgenol. 2009 Jan;192(1):165-73. Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, Pomoni A, Dourakis S, Spyridopoulos T, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33(3):541-51. Marelli L, Stigliano R, Triantos C, Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al. Treatment outcomes for hepatocellular carcinoma using chemoembolization in combination with other therapies. Cancer Treat Rev. 2006;32(8):594-606. Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 53 van 87

2195 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244 2245 2246

Marelli L, Stigliano R, Triantos C, Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007;30(1):6-25. Marin, D., et al., Detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: added value of coronal reformations from isotropic voxels with 64-MDCT. AJR Am J Roentgenol, 2009. American Journal of Roentgenology. 192(1): p. 180-7. Marin, D., et al., Hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: qualitative comparison of gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging and multiphasic 64-section CT. Radiology, 2009. 251(1): p. 85-95. Maturen KE, Nghiem HV, Marrero JA, Hussain HK, Higgins EG, Fox GA, et al. Lack of tumor seeding of hepatocellular carcinoma after percutaneous needle biopsy using coaxial cutting needle technique. AJR Am J Roentgenol. 2006;American Journal of Roentgenology. 187(5):1184-7. Mendez Romero A, Wunderink W, Hussain SM, De Pooter JA, Heijmen BJM, Nowak PCJM, et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: A single institution phase iii study. Acta Oncologica. 2006;45(7):831-7. Minagawa M, Ikai I, Matsuyama Y, Yamaoka Y, Makuuchi M. Staging of hepatocellular carcinoma: Assessment of the Japanese TNM and AJCC/UICC TNM systems in a cohort of 13,772 patients in Japan. Ann Surg. 2007;245(6):909-22. Mita, K., et al., Diagnostic sensitivity of imaging modalities for hepatocellular carcinoma smaller than 2 cm. World J Gastroenterol, 2010. 16(33): p. 4187-92. Mizuki A, Tatemichi M, Tsukada N, Nagamatsu R, Kawaguchi M, Itoshima T, et al. Addition of transcatheter arterial chemoembolization decreased local recurrence but had no survival benefit to percutaneous ethanol injection therapy for patients with small hepatocellular carcinoma: A multicenter randomized control study. Oncology Letters. 2010;1(5):855-9. Morimoto M, Numata K, Kondou M, Nozaki A, Morita S, Tanaka K. Midterm outcomes in patients with intermediate-sized hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial for determining the efficacy of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization. Cancer. 2010;116(23):5452-60. Nathan H, Schulick RD, Choti MA, Pawlik TM. Predictors of survival after resection of early hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2009;249(5):799-805. Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649655, 1982. Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;3. Orlando A, Leandro G, Olivo M, Andriulli A, Cottone M. Radiofrequency thermal ablation vs. percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2009;104(2):514-24.


2247 2248 2249 2250 2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257 2258 2259 2260 2261 2262 2263 2264 2265 2266 2267 2268 2269 2270 2271 2272 2273 2274 2275 2276 2277 2278 2279 2280 2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290 2291 2292 2293 2294 2295 2296 2297 2298 2299

Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Sarmiento JM, Ikai I, Curley SA, et al. Hepatitis serology predicts tumor and liver-disease characteristics but not prognosis after resection of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Surg. 2004;8(7):794-804; discussion -5. Pelletier G, Roche A, Ink O, Anciaux ML, Derhy S, Rougier P. A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatology. 1990; 11: 181-184 Price TR, Perkins SM, Sandrasegaran K, Henderson MA, Maluccio MA, Zook JE, et al. Evaluation of response after stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Cancer. 2011. Qiang L, Huikai L, Butt K, Wang PP, Hao X. Factors associated with disease survival after surgical resection in Chinese patients with hepatocellular carcinoma. World J Surg. 2006;30(3):439-45. Raoul JL, Sangro B, Forner A, Mazzaferro V, Piscaglia F, Bolondi L, et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev. 2011;37(3):212-20. Regimbeau JM, Abdalla EK, Vauthey JN, Lauwers GY, Durand F, Nagorney DM, et al. Risk factors for early death due to recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma: results of a multicenter study. J Surg Oncol. 2004;85(1):36-41. Rimola J, Forner A, Tremosini S, Reig M, Vilana R, Bianchi L, Rodríguez-Lope C, Solé M, Ayuso C, Bruix J. Non-invasive diagnosis of hepatocellular carcinoma ⩽2cm in cirrhosis. Diagnostic accuracy assessing fat, capsule and signal intensity at dynamic MRI. J Hepatol. 2012 Jun;56(6):1317-23. Epub 2012 Feb 4 Roayaie S, Blume IN, Thung SN, Guido M, Fiel MI, Hiotis S, Labow DM, Llovet JM, Schwartz ME. A system of classifying microvascular invasion to predict outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009; 137(3):850-5. Sacco R, Bargellini I, Bertini M, Bozzi E, Romano A, Petruzzi P, et al. Conventional versus Doxorubicin-eluting Bead Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2011;22(11):1545-52. Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010;138:52-64 Santagostino E, Colombo M, Rivi M, Rumi MG, Rocino A, Linari S, Mannucci PM; Study Group of the Association of Italian Hemophilia Centers. A 6-month versus a 12-month surveillance for hepatocellular carcinoma in 559 hemophiliacs infected with the hepatitis C virus. Blood, 2003. 102(1): p. 78-82. Sanuki-Fujimoto N, Takeda A, Ohashi T, Kunieda E, Iwabuchi S, Takatsuka K, et al. CT evaluations of focal liver reactions following stereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma with cirrhosis: relationship between imaging appearance and baseline liver function. Br J Radiol. 2010;83(996):1063-71. Seo YS, Kim M-S, Yoo SY, Cho CK, Choi CW, Kim JH, et al. Preliminary result of stereotactic body radiotherapy as a local salvage treatment for inoperable hepatocellular carcinoma. J Surg Oncol. 2010;102(3):209-14.


2300 2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309 2310 2311 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354

Shibata T, Isoda H, Hirokawa Y, Arizono S, Shimada K, Togashi K. Small hepatocellular carcinoma: is radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization more effective than radiofrequency ablation alone for treatment? Radiology. 2009;252(3):905-13. Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima T, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2005;129(1):122-30. Shimada K, Sano T, Sakamoto Y, Kosuge T. A long-term follow-up and management study of hepatocellular carcinoma patients surviving for 10 years or longer after curative hepatectomy. Cancer. 2005;104(9):1939-47. Silva MA, Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JAC, Mirza DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut. 2008;57(11):1592-6. Shin Y-J, Kim M-S, Yoo SY, Cho CK, Seo YS, Kang J-k, et al. Pilot study of stereotactic body radiotherapy for huge hepatocellular carcinoma unsuitable for other therapies. Tumori. 2010;96(1):6570. Singal, A., et al., Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2009. 30(1): p. 37-47. Sobel JM, Gospodarowicz MK, and Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumor, 2009. WileyBlackwell: Oxford, UK. Soussan, M., et al., Incidental focal solid liver lesions: diagnostic performance of contrast enhanced ultrasound and MR imaging. Eur Radiol, 2010. 20(7): p. 1715-25. Strobel, D., et al., Contrast-enhanced ultrasound for the characterization of focal liver lesionsdiagnostic accuracy in clinical practice (DEGUM multicenter trial). Ultraschall Med, 2008. 29(5): p. 499-505. Sutherland LM, Williams JAR, Padbury RTA, Gotley DC, Stokes B, Maddern GJ. Radiofrequency ablation of liver tumors: a systematic review. Arch Surg. 2006;141(2):181-90. Takeda A, Takahashi M, Kunieda E, Takeda T, Sanuki N, Koike Y, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy with and without transarterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma not eligible for other ablation therapies: Preliminary results for efficacy and toxicity. Hepatol. 2008;38(1):60-9. Talbot J.-N, et al., Detection of hepatocellular carcinoma with PET/CT: A prospective comparison of 18F-fluorocholine and 18F-FDG in patients with cirrhosis or chronic liver disease. J. Nucl. Med., 2010. 51(11): p. 1699-1706. Thompson Coon J, Rogers G, Hewson P, Wright D, Anderson R, Cramp M, Jackson S, Ryder S, Price A, Stein K. Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysis. Health Technol Assess. 2007 Sep;11(34):1-206. Tiong L, Maddern GJ. Systematic review and meta-analysis of survival and disease recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 2011;98(9):1210-24. Trinchet JC, Chaffaut C, Bourcier V, Degos F, Henrion J, Fontaine H, et al; Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire (GRETCH). Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 56 van 87

2355 2356 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400 2401 2402 2403 2404 2405 2406 2407 2408 2409

Hepatology. 2011 Dec;54(6):1987-97. doi: 10.1002/hep.24545. Tse RV, Hawkins M, Lockwood G, Kim JJ, Cummings B, Knox J, et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma.[Erratum appears in J Clin Oncol. 2008 Aug 10;26(23):3911-2]. J Clin Oncol. 2008;26(4):657-64. Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF, Do K-A, Belghiti J, Mirza N, et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2002;20(6):1527-36. Vauthey JN, Ribero D, Abdalla EK, Jonas S, Bharat A, Schumacher G, et al. Outcomes of liver transplantation in 490 patients with hepatocellular carcinoma: validation of a uniform staging after surgical treatment. J Am Coll Surg. 2007;204(5):1016-27; discussion 27-8. Verhoef C, Visser O, de Man RA, de Wilt JH, IJzermans JN, Janssen-Heijnen ML. Hepatocellular carcinoma in the Netherlands incidence, treatment and survival patterns. Eur J Cancer. 2004 Jul;40(10):1530-8. Wang CC, Iyer SG, Low JK, Lin CY, Wang SH, Lu SN, et al. Perioperative factors affecting long-term outcomes of 473 consecutive patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2009;16(7):1832-42. Wang J, Xu LB, Liu C, Pang HW, Chen YJ, Ou QJ. Prognostic factors and outcome of 438 Chinese patients with hepatocellular carcinoma underwent partial hepatectomy in a single center. World J Surg. 2010;34(10):2434-41. Wang W, Shi J, Xie W-F. Transarterial chemoembolization in combination with percutaneous ablation therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Int. 2010;30(5):741-9 Wang YB, Chen MH, Yan K, Yang W, Dai Y, Yin SS. Quality of life after radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: comparison with transcatheter arterial chemoembolization alone. Qual Life Res. 2007 Apr;16(3):389-97. Epub 2006 Nov 17. Wang ZL, Tang J, Weskott HP, Li JL, Wang W, Luo YK, An LC, Xu JH.et al., Undetermined focal liver lesions on gray-scale ultrasound in patients withfatty liver: characterization with contrast-enhanced ultrasound. J Gastroenterol Hepatol, 2008. 23(10): p. 1511-9. Witjes, CDM, Karim-Kos HE, Visser O., Van den Akker, SAW, De Vries E, Ijzermans JNM, et al. Hepatocellular carcinoma in a low-endemic area: rising incidence and improved survival. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2012, 24:450–7 Wu CC, Cheng SB, Ho WM, Chen JT, Liu TJ, P'Eng FK. Liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Br J Surg. 2005;92(3):348-55. Wu TH, Yu MC, Chan KM, Lee CF, Chen TC, Chang HC, et al. Prognostic effect of steatosis on hepatocellular carcinoma patients after liver resection. Eur J Surg Oncol. 2011;37(7):618-22. Wun YT, Dickinson JA., Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B. [Review] [79 refs]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2003. 2. Xia D, Jing J, Shen H, Wu J. Value of diffusion-weighted magnetic resonance images for discrimination of focal benign and malignant hepatic lesions: a meta-analysis (Structured abstract). J. Magn.Reson. Imaging, 2010. 32(1): p. 130-7 Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 57 van 87

2410 2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420 2421 2422 2423 2424 2425 2426 2427 2428 2429 2430 2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440 2441 2442 2443 2444 2445 2446

Xu HX, Xie XY, Lu MD, Liu GJ, Xu ZF, Zheng YL, Liang JY, et al., Contrast-enhanced sonography in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma < or =2 cm. J Clin Ultrasound, 2008. 36(5): p. 257-66. Yang LY, Fang F, Ou DP, Wu W, Zeng ZJ, Wu F. Solitary large hepatocellular carcinoma: A specific subtype of hepatocellular carcinoma with good outcome after hepatic resection. Ann Surg. 2009;249(1):118-23. Yang P, Liang M, Zhang Y, Shen B. Clinical application of a combination therapy of lentinan, multielectrode RFA and TACE in HCC. Adv Ther. 2008;25(8):787-94. Yang Z-x, Wang D, Wang G, Zhang Q-h, Liu J-m, Peng P, et al. Clinical study of recombinant adenovirus-p53 combined with fractionated stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(4):625-30. Zhang, B.H., B.H. Yang, and Z.Y. Tang, Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2004(of Publication: Jul 2004): p. 130 (7) (pp 417-422), 2004. Zhang XF, Meng B, Qi X, Yu L, Liu C, Liu XM, et al. Prognostic factors after liver resection for hepatocellular carcinoma with hepatitis B virus-related cirrhosis: surgeon's role in survival. Eur J Surg Oncol. 2009;35(6):622-8. Zhang Z, Liu Q, He J, Yang J, Yang G, Wu M. The effect of preoperative transcatheter hepatic arterial chemoembolization on disease-free survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Cancer. 2000;89(12):2606-12. Zhang T, Ding X, Wei D, Cheng P, Su X, Liu H, et al. Sorafenib improves the survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized trials. Anticancer Drugs 2010;21(3): 326-32. Zhou L, Huang Y, Li J, Wang Z. The mTOR pathway is associated with the poor prognosis of human hepatocellular carcinoma. Med Oncol. 2010;27(2):255-61. Zuber-Jerger, I., et al., Contrast-enhanced ultrasound in diagnosing liver malignancy. Clinical Hemorheology & Microcirculation, 2009. 43(1): p. 109-18.


2447 2448 2449 2450 2451 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460 2461 2462 2463 2464 2465 2466

Bijlage 1 Samenstelling werkgroep Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens een wetenschappelijke, beroeps- of patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng (zie bijlage 2). Bij de samenstelling van de werkgroep is getracht rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd door middel van afvaardiging van de coördinator van de patiëntenvereniging, alsmede een ervaringsdeskundige vanuit de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging. De volgende (para)medische disciplines zijn in de werkgroep vertegenwoordigd: • heelkunde • maag-darm-lever • interne geneeskunde • pathologie • radiologie • radiotherapie • verpleegkunde


2467 2468

Bijlage 2 Leden werkgroep Richtlijn Hepatocellulair Carcinoma (HCC) Naam Dr. R.A. de Man voorzitter Mw. drs. W. Bakker

Functie Mdl-arts

Mw.prof.dr. E. Bloemena Prof.dr. M.A.A.J. van den Bosch Dr. O.M. van Delden Dr. K.J. van Erpecum Dr. F.A.L.M. Eskens Prof.dr. P.L.M. Jansen Dr. K.P. de Jong

Patholoog

Chirurg

Dr. H.J. Klümpen

Internist-oncoloog

Mw. T.M.J. Kleijwegt G. Koerts Mw. dr. A.M. Mendez Romero Mw. dr. J. Verheij

Verpleegkundig specialist

Patholoog

Dr. C. Verhoef

Chirurg

Mw. drs. T. Brouwer Mw. C.A. Pittens, MSc

Onderzoeker

Mw. G.H. Schrier MSc, procesbegeleider Mw. S. Janssenvan Dijk secretaresse

Patiëntvertegenwoordiger

Radioloog Radioloog MDL-arts Internist-oncoloog MDL-arts

Ervaringsdeskundige Radiotherapeut

Onderzoeker

Werkplek EMC, Rotterdam Amersfoort

VUMC, Amsterdam UMCU, Utrecht AMC, Amsterdam UMCU, Utrecht EMC, Rotterdam AMC, Amsterdam UMCG, Groningen AMC, Amsterdam EMC, Rotterdam Onstwedde EMC, Rotterdam AMC, Amsterdam EMC, Rotterdam

Mandatering NVMDL NLV

NVVP NVvR NVvR NVMDL NIV NVMDL NVVH NIV V&VN oncologie NLV NVRO NVVP NVVH

Athena Instituut Athena Instituut

n.v.t.

IKNL, Rotterdam

n.v.t

IKNL, Rotterdam

n.v.t.

n.v.t.

2469


2470 2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477 2478

BIJLAGE 3 Juridische betekenis De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.


2479 2480

BIJLAGE 4 Uitgangsvragen Nr 1a

EB1/CB2 CB

Uitgangsvraag Welke patiënten met chronische leverziekten van niet virale oorsprong moeten gescreend worden op HCC?

Auteurs Dr. K.J. van Erpecum (NVMDL)

EB

Hoe vaak moet er gescreend worden op HCC, elke 6 of elke 12 maanden? Wat is de optimale beeldvorming voor diagnosestelling van HCC?

Dr. K.J. van Erpecum (NVMDL) dr. O.M. van Delden (NVvR) Prof.dr. P.L.M. Jansen (NVMDL)

1b

2a

EB

2b

CB

3a

Welke items moeten aan bod komen in de radiologie verslaglegging bij HCC patiënten?

EB

Welke prognostische factoren moeten er beschreven worden in het PA verslag van het resectiepreparaat van HCC patiënten?

4

CB

mw.dr. J. Verheij (NVVP) mw.prof.dr. E. Bloemena (NVVP)

5

EB

Wat is de toegevoegde waarde van aanvullende kleuringen van het biopt voor diagnosestelling van HCC? Wat moet er beschreven worden in het PA verslag van het biopt bij diagnosestelling HCC? Welke methode van biopteren verkleint het risico op het ontstaan van metastasen door needle tract seedling bij HCC patiënten?

6

EB

Wat is de plaats van stereotactische radiotherapiebehandeling bij HCC patiënten?

7

EB

Welke lokale behandeling wordt aanbevolen bij HCC patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie?

8

EB

Welke systemische therapie wordt aanbevolen bij HCC patiënten?

mw.dr. A.M. Mendez-Romero (NVRO) Dr. K.P. de Jong (NVVH) Dr. O.M. van Delden (NVvR) Dr. C. Verhoef (NVVH) Prof.dr. M.A.A.J. van den Bosch (NVvR) Dr. F.A.L.M. Eskens (NIV) H.J. Klümpen (NIV)

9

CB

10

CB

Welke organisatie van zorg wordt aanbevolen bij HCC patiënten? Welke nazorg wordt aanbevolen bij HCC patiënten?

3b

2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488

dr. O.M. van Delden (NVvR) Prof.dr. P.L.M. Jansen (NVMDL) mw.dr. J. Verheij (NVVP) mw.prof.dr. E. Bloemena (NVVP)

1 2

P.L.M. Jansen (NVMDL)

dr. R.A. de Man (NVMDL) mw. T.M.J. Kleijwegt (V&VN) ondersteuning van: Mw. drs. W. Bakker (NLV)

Evidence Based methodiek Consensus Based methodiek


2489 2490 2491 2492 2493 2494 2495 2496 2497 2498 2499 2500 2501 2502 2503 2504 2505 2506 2507 2508 2509 2510 2511 2512

2513 2514 2515

Bijlage 5 Checklist overige overwegingen en formuleren van aanbevelingen Checklist ‘Overige overwegingen’ en ‘Formuleren van aanbevelingen’ Naast de evidence uit de literatuur (conclusie) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Uitgangsvraag Conclusie(s) Overige overwegingen Aanbeveling Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overige overwegingen en aanbevelingen is een checklist ‘overige overwegingen’ en een checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ opgesteld. Checklist ‘overige overwegingen’ Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Per aanbeveling wordt één checklist ‘overige overwegingen’ ingevuld. Maak een link naar de ingevulde checklist in het tabblad overige overwegingen van het betreffende onderwerp. Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overige overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven. Items

A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de concept aanbeveling?

B) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de concept aanbeveling

1. Klinische relevantie

□ Ja □ Nee

□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting

2. Veiligheid

□ Ja □ Nee


3. Patiënten perspectief

□ Ja □ Nee


4. Professioneel perspectief

□ Ja □ Nee


5. Kosten effectiviteit

□ Ja □ Nee


6. Organisatie

□ Ja □ Nee


7. Maatschappij

□ Ja □ Nee



2516 Beschrijving welke aspecten van de geselecteerde items ‘overige overwegingen’ van belang zijn en hoe: 1. Klinische relevantie:

…

2. Veiligheid:

…

3. Patiënten perspectief:

etc

4. Professioneel perspectief: 5. Kosteneffectiviteit: 6. Organisatie: 7. Maatschappij:

2517 2518 2519 2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552 2553 2554 2555 2556 2557 2558 2559 2560 2561 1.1.1 2562 2563

Uitleg items checklist ‘overige overwegingen’ 1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie - Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies - Generaliseerbaarheid - Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 2. -

Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.

3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek - Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven - Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals - Kennis en ervaring met technieken/therapie - Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie - Houding, normen en waarden van de professional - Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert - Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals - De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen - De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie - Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals - Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties - Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. . Checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de Concept richtlijn Hepatocellulaircarcinoom versie 3 2012 08 25 Pagina 64 van 87

2564 2565 2566

conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’. Niveau van bewijs conclusie

Effect overige overwegingen op concept aanbeveling

Classificatie aanbeveling

Formulering aanbeveling

1 of 2 Hoge mate van bewijs

Versterkt concept aanbeveling of is neutraal

Sterke aanbeveling

Er dient

1 of 2 Hoge mate van bewijs

Verzwakt concept aanbeveling

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd

3 of 4 Lage mate van bewijs

Versterkt concept aanbeveling of is neutraal

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd

3 of 4 Lage mate van bewijs

Verzwakt concept aanbeveling

Geen aanbeveling

Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat

2567 2568 2569 2570


2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580 2581 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591 2592 2593 2594 2595 2596 2597 2598

Bijlage 6 Betrokken verenigingen/instanties Initiatief en organisatie Integraal Kankercentrum Nederland Mandaterende verenigingen/instanties Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Nederlandse Leverpatiënten Vereniging Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVVR) Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie) Autoriserende verenigingen Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVVR) Instemmende verenigingen Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie)


2599 2600 2601 2602 2603 2604

Bijlage 7 Onafhankelijkheid werkgroepleden Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring is door de werkgroepleden is bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld.


2605 2606 2607 2608 2609 2610 2611 2612 2613 2614

BIJLAGE 8 Actualisatie De geldigheidsduur van deze richtlijn is vastgesteld op [NOG TE BESPREKEN/vijf jaar]. De geldigheidstermijn voor de richtlijn wordt vanuit IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren toetst daarom jaarlijks de actualiteit van de richtlijn. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn bij de beroepsgroepen te peilen. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. Uiterlijk in 2017 zal een nieuwe multidisciplinaire werkgroep worden geïnstalleerd om de richtlijn te reviseren.


2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621

BIJLAGE 9 Houderschap richtlijn De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.


2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655

BIJLAGE 10 Verantwoording Het Integraal Kankercentrum Nederland bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. Het Integraal Kankercentrum Nederland is opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg. Het Integraal Kankercentrum Nederland werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert het Integraal Kankercentrum Nederland ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten. Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk: - Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is. - Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt. - Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien. - Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn. - Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn. - Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.


2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709

Bijlage 11 Resultaten knelpunteninventarisatie onder professionals Richtlijn Hepatocellulair carcinoom (HCC) Leeswijzer 1. Enquête verzending en openstelling 2. Respons en respondenten 3. Prioritering HCC 4. Extra knelpunten HCC 5. Opmerkingen algemeen

d.d. 14 juni 2011

Pag. 1 2 3 5 6

1. Enquête verzending en openstelling - Enquête is verstuurd naar de volgende (beroeps)verenigingen: 1. Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) 2. Nederlands Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (MDL) 3. Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 4. Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) 5. Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) 6. Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) 7. Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) 8. Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) 9. Vereniging van Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland afdeling Oncologie (V&VN) 10. Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) 11. Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) 12. Nederlands Instituut voor Psychologen (NIP) 13. Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO) 14. Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers (NVMW) 15. Vereniging van Geestelijk Verzorgers in Zorginstellingen (VGVZ) 16. Nederlandse Vereniging van Diëtisten/ Landelijke werkgroep Diëtisten Oncologie (NVD/LWDO) 17. Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie (KNGF) 18. Landelijke Werkgroep Gastro Intestinale Tumoren (LWGIT) 19. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) - Medische netwerken/werkgroepen (GE, chirurgen, MDL-artsen, internist-oncologen, radiotherapeuten, pathologen, radiologen) - Verpleegkundige netwerken (GE, coördinerend) - Psychosociale netwerken (psychologen, maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers) - Paramedische netwerken (diëtisten, fysiotherapeuten) - Enquête heeft opengestaan van 16 mei 2011 tot 14 juni 2011


2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717

2. Respons en respondenten - In totaal hebben 122 professionals de enquête gestart en deels ingevuld - Na opschoning (62 respondenten verwijderd die zowel geen knelpunten hadden geprioriteerd als geen extra knelpunten hadden genoteerd of duidelijke tests) bleven 60 professionals over. Professional Totaal

Respons % 100

Aantal 60

Radioloog Chirurg MDL arts Patholoog Internist-oncoloog Verpleegkundig(e) specialist Radiotherapeut Fysiotherapeuten Psycholoog/Psychotherapeut Diëtist Huisarts Klinisch chemicus

21,7 18,3 18,3 13,3 10,0 5,0 3,3 3,3 1,7 1,7 1,7 1,7

13 11 11 8 6 3. 2 2 1 1 1 1

Werkgebied Academisch ziekenhuis Perifeer ziekenhuis STZ ziekenhuis Eerstelijns praktijk Categoraal oncologisch centrum Perifeer laboratorium Pensioen: lid Europese werkgroep tumormarkers

Respons % 36,7 30,0 21,7 6,7 1,7 1,7 1,7

Aantal 22 18 13 4 1 1 1

2718

2719

2720 2721 2722 2723 2724 2725

Aantal HCC patiënten per jaar Respons % Geen 5,0 1-5 58,3 5-10 8,3 10-20 16,7 Meer dan 20 11,7 * fysiotherapeut (n=1), chirurg (n=1), klinisch chemicus (n=1)

Aantal 3* 35 5 10 7

n=56 professionals knelpunten geprioriteerd n=13 ‘extra’ knelpunten ingebracht en/of toelichting gegeven n= 9 overige opmerkingen geplaatst


3. Prioritering HCC Knelpunt#

1. Welke patiënten screenen 2. Welk beeldvormend onderzoek 3. Welk interval screening 4. Wijze diagnosestelling ≤2 cm afw 5. Wijze diagnosestelling >2 cm afw. 6. Diagnose op biopt/resectiepreparaat 7. PA verslaglegging 8. Radiologie diagnostiek 9. Radiologie verslaglegging 10. Risicoselectie resectie 11. Adjuvante behandeling na resectie 12. Behandeling niet resectabele patiënten 13. Systemische behandeling 14. Levertransplantatie 15. Shared discision making 16. Follow-up 17. MDO 18. Verwijzing

Totaal^ N= 56 % scor e 51,8 5.83 50,0 5.43 33,9 5.32 57,1 7.38 51,8 6.79 39,3 5.09 32,1 6.11 6.54 46,4 26,8 6.13 50,0 6.11 33,9 5.00 44,6 6.24

Radioloog N= 13 % score

Chirurg N= 11 % score

MDL arts N= 11 % score

Patholoog N= 8 % score

Internist N= 6 % score

61,5 46,2 38,5 84,6 69,2 15,4 0 53,8 30,8 30,8 7,7 46,2

6.25 6.17 5.60 6.91 5.44 7.50 0 7.29 6.25 5.25 2.00 6.00

63,6 54,5 36,4 63,6 45,5 36,4 45,5 63,6 36,4 72,7 54,5 63,6

4.71 4.83 4.00 7.86 8.60 2.25 4.20 8.71 6.25 8.50 6.33 5.14

54,5 54,5 54,5 54,5 45,5 36,4 18,2 45,5 9,1 54,5 54,5 45,5

6.67 6.83 5.83 8.33 5.20 5.00 2.00 4.60 6.00 5.67 4.17 6.80

25,0 37,5 0 75,0 75,0 62,5 87,5 25,0 25,0 25,0 12,5 12,5

5.50 6.00 0 5.67 7.67 8.80 8.86 5.50 7.00 3.00 1.00 2.00

50,0 83,3 50,0 16,7 50,0 66,7 33,3 83,3 16,7 83,3 66,7 33,3

7.33 3.20 7.00 8.00 5.33 3.25 4.00 4.80 5.00 5.80 5.00 7.00

35,7 37,5 30,4 46,4 33,9 41,4

23,1 38,5 30,8 69,2 23,1 38,5

4.33 5.60 5.00 5.56 7.67 6.60

45,5 63,6 27,3 63,6 18,2 36,4

5.00 3.86 5.00 4.43 2.50 4.25

45,5 18,2 27,3 36,4 36,4 54,5

4.00 5.50 4.67 4.25 5.25 2.50

0 25,0 12,5 0 50,0 12,5

0 4.50 7.00 0 4.50 2.00

66,7 50,0 33,3 66,7 50,0 66,7

8.00 9.00 7.50 4.00 4.33 4.25

5.70 5.71 5.47 4.77 5.32 4.39

Uitleg % Bij elk knelpunt is per doelgroep (totaal, chirurg, etc) aangegeven welk percentage van deze professionals dit knelpunt hebben aangevinkt als zijnde belangrijk. NB. Men kon maximaal 10 knelpunten aanvinken. Score Bij elk knelpunt is per doelgroep (totaal, chirurg, etc) aangegeven welke gemiddelde score is toegekend (1: minst belangrijk – 10: heel belangrijk) NB. Men kon maximaal 1x een score van 10 toekennen, 1x een score van 9 etc. Vet Top 3 van hoogste % (0: laagste versus 100: hoogste %) en hoogste scores (1.00: laagste versus 10.00: hoogste) NB. dit kunnen dezelfde of verschillende knelpunten betreffen, bij gelijke score kunnen er meer dan 3 getoond worden. ^ Van n=7 professionals (verpleegkundigen, radiotherapeuten, fysiotherapeuten, diëtisten, psychologen, klinisch chemicus) geen aparte analyse ivm klein aantal. # Zie voor volledige beschrijving knelpunt pagina 5


e nq ue te k ne lp unte ninv e nta ris a tie R ic htlijn H e p a to c e llula ir c a rc ino o m 35

30

aant al res ponders

25

20

15

10

5

0 1 10

2

3

4

5

(heel belangrijk)

6

7 9

8

8 7

9 6

5

10 4

11 3

12 2

1

13

14

15

16

17

18

(minst belangrijk)

Figuur 1: totale groep (n=56)


Knelpunten: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

het bepalen welke patiënten met leverziekten gescreend moeten worden op HCC? het bepalen welk beeldvormend onderzoek gebruikt moet worden voor screening op HCC? het bepalen met welk interval een screeningsonderzoek op HCC zou moeten plaatsvinden? de wijze van diagnosestelling van een voor HCC verdachte afwijking ≤ 2 cm? de wijze van diagnosestelling van een voor HCC verdachte afwijking > 2 cm? het stellen van de diagnose HCC op biopt en/of resectiepreparaat (in de differentiaal diagnose met dysplasie/cirrose of andere haardvormige afwijkingen)? de pathologie verslaglegging? de keuze voor – en beschikbaarheid van – optimale radiologische diagnostiek? de radiologie verslaglegging? het bepalen van risicoselectie, op basis van de ernst van de leverziekte en de aan/afwezigheid van portale hypertensie, bij een voorgenomen resectie? het bepalen van adjuvante behandeling na resectie (welke behandeling, wanneer, bij welke patiënten, wel/niet in studieverband)? het bepalen van behandeling bij patiënten met niet-resectabele HCC-tumoren? het bepalen van systemische behandeling (welke behandeling, wanneer, bij welke patiënten, wel/niet in studieverband)? het bepalen van welke patiënten in aanmerking dienen te komen voor levertransplantatie? shared decision making (voorlichting/besluitvorming in samenspraak met patiënt, met aandacht voor kwaliteit van leven)? het bepalen van de follow-up van HCC na in opzet curatieve behandeling (welke radiologische technieken/termijnen)? het multidisciplinair overleg met (tertiair) centrum met veel ervaring ten aanzien van diagnosestelling en behandeling (toegankelijkheid, welke gegevens zijn nodig)? het verwijzen van patiënten naar een (tertiair) centrum met veel ervaring (bij welke patiënten en in welke fase van het traject)?


2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 2773 2774 2775 2776 2777 2778 2779 2780 2781

4. Extra knelpunten bij het HCC: Chirurgen: 1 Bepalen welke patiënten met een leverceladenoom in een overigens normale lever at risk zijn voor het ontwikkelen van een HCC en hoe deze patiënten vervolgd zouden moeten worden en op welke wijze. 2 Chirurg: Plaats van diagnostische laparoscopie bij de indicatiestelling voor resectie. Plaats van laparoscopische resectie bij voldoende expertise van het behandelteam. 3 Chirurg: Belangrijkste knelpunten zijn: 1) wie moet je screenen en hoe? 2) wat is de optimale beeldvorming voor diagnose (MRI, 4 fase CT of contrast echo) en operabiliteit (CT thorax/abdomen of PET-CT) 3) welke patiënten curatieve resectie 4) welke patiënten levertransplantatie MDL artsen: 1 Ik zie te weinig patiënten om een goed oordeel te hebben maar vindt het daarom erg belangrijk de juiste preselectie te doen (om ze in ieder geval zo vroeg mogelijk te detecteren 2 Onze radiologie heeft het (na revisie elders vaak ten onrechte) nog wel eens over ' dysplastische nodus'. Bestaat dit eigenlijk wel? Het geeft bij ons veel aanleiding tot onrust (of, naar blijkt, veel onterechte 'rust'). Plaats van aFP- zie ook AASLD consensus. 3 Ontbrekende beschikbaarheid echo met contrastvloeistof Radiologen: 1 Als radioloog bemerk ik geregeld dat clinici afwijken van een protocol (richtlijn), met argumenten die buiten de scoop of uitgangspunten van het protocol vallen en derhalve niet zondermeer verkeerd. Dat zou hier ook kunnen gebeuren: maar waarom dan een protocol/richtlijn? De mening van verzekeraars (die de portemonnee beheren) zal van tevoren moeten worden gevraagd, want indien zij niet willen betalen heeft een kwaliteitsverbetering geen zin. De a priori kans bepaling voorafgaande aan beeldvorming is belangrijk. Radiotherapeuten: 1. Radiotherapie (met name stereotactische radiotherapie als relatief nieuwe optie) ontbreekt in meeste HCC richtlijnen. 2 Inventarisatie andere focale leveraandoeningen is gewenst. Diëtisten: 1 Het behouden of verbeteren van de voedingstoestand of ondersteuning bij kwaliteit van leven. Fysiotherapeuten: 1 Verwijzing van deze patiënten naar fysiotherapie i.v.m. mogelijke verbetering van conditie, vermindering van vermoeidheid Psychosociale zorgverleners: 1 Ik mis oog voor de psychische en sociale kant hierbij Klinisch chemicus: 1 Samenwerking klinisch chemisch laboratorium v.w.b. richtlijnen voor aanvragen bij hcc 5. Opmerkingen algemeen: 1 2 3 4-7 8 9

Voor de enkele patiënten die ik per maar op de MDL zie met een HCC, staat dit te ver van me af, wat uiteraard ook met het specialisme van mijn vakgebied te maken heeft (diëtist). Omdat ik geen arts ben kan ik geen van deze punten aanvinken (psycholoog) Succes met de ontwikkeling van de richtlijn! (radioloog) Ik zou graag meerdere punten als belangrijk willen aanwijzen, c.q. elk item apart willen beoordelen (n=4 maal genoemd) Zeldzame tumor, voor een huisarts lastig om te detecteren (huisarts) Graag informatie zodat een lid van de Nederlandse werkgroep voor tumormerkers (WGTM) kan deelnemen aan diagnose c.q. follow up richtlijnen. De WGGTM werkt onder auspiciën van de Nederlandse Verenging van Klinisch Chemici/laboratoriumartsen

76

2782 2783 2784 2785 2786 2787 2788 2789 2790 2791 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798

Bijlage 12 Wetenschappelijke onderbouwing

Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd. Inleiding In de inleiding van elk hoofdstuk wordt aangegeven op welke vragen het hoofdstuk een antwoord geeft. Beschrijving van de literatuur De antwoorden op de uitgangsvragen (daardoor de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt. Tabel 1: Diagnostische tests: indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht

A1

A2

B C D

2799 2800 2801 2802

Tabel 2: Interventiestudies (preventie of therapie): indeling van onderzoeksresultaten naarmate van bewijskracht A1 A2 B C D

2803 2804 2805 2806

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische test; Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd. Niet-vergelijkend onderzoek Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)

Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt controle-onderzoek) Niet-vergelijkend onderzoek Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

Tabel 3: Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs Niveau van bewijs 1 2

Conclusie gebaseerd op minimaal 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B 77

3 4

2807 2808 2809 2810 2811 2812 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828

minimaal 1 onderzoek van niveau A2, B of C mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

Deze indeling is vooral geschikt voor het beoordelen van de waarde van therapeutische interventies. De waarde van diagnostische en prognostische factoren kunnen niet door gerandomiseerd onderzoek worden beoordeeld. Derhalve kan voor deze vaak zeer uitgebreid onderzochte factoren, hooguit een niveau 3 worden aangegeven. Overige overwegingen Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen'. Aanbeveling De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. Literatuur Elk onderdeel wordt afgesloten met een alfabetische literatuurlijst van de in dat hoofdstuk aangehaalde referenties.

78

2829

Bijlage 13 Literatuursearches en evidence-tabellen

2830

Uitgangsvraag 1 b: Hoe vaak moet gescreend worden op HCC, elke 6 maanden of elke 12 maanden?

2831

Primary studies Study ID

Method

Santagostino 2003 {Santagostino, 2003 #16}

• • • • •

Design: controlled trial Source of funding: not stated Setting: 11 Italian hospitals Sample size: n=559 Duration: 6 years

Patient characteristics •

•

• Zhang 2004{Zhang, 2004 #26}

• • • • •

Design: cluster RCT Source of funding: none reported Setting: Shanghai, China Sample size: n=18816 Duration: 1993-1995

•

•

•

2832 2833

1.1

Study ID

Eligibility criteria: haemophiliacs with HCV infection A priori patient characteristics: 99% males, 54% severe haemophilia A, 28% moderate/mild haemophilia A, 37% severe haemophilia B, 22% moderate/mild haemophilia B, 12% cirrhosis Group comparability: not reported Eligibility criteria: chronic hepatitis B patients A priori patient characteristics: 63% males, mean age 42 and 41y respectively Group comparability: well balanced on individual level for sex, age, no. HBsAg+, no information on balance between clusters

Intervention(s)

Results secondary and other outcomes • Effect size secondary outcome(s) 8 patients with HCC older at time of HCV infection, more often had cirrhosis, alcohol abuse, hgher AFP levels, higher ALT levels. • Effect size all other outcomes multivariate analysis of 8 HCC cases and 104 age-matched controls: AFP at entry >11 ng/ml Alcohol intake >80 g/d

Critical appraisal of review quality Level of evidence: B

Comparator(s): screening with 12 months interval with US+AFP

Results primary outcome • Effect size Primary outcome Detection of multinodular HCC: 2.4% in 6-month screening 0.6% in 12-month screening (not significant)

Intervention(s): AFP+US every 6 months

• Effect size Primary outcome

Level of evidence: B

Vs.

-

• Effect size secondary outcome(s) • Effect size all other outcomes

Comparator(s) usual care

-

Intervention(s): Screening with 6 months interval with US+AFP vs.

Overall mortality: not reported HCC mortality: 0.62 (0.400.94)

-

Number of HCC detected: Peto OR 1.32 (0.96-1.82) Stage I HCC: Peto OR 7.65 (4.44-13.18)

Dropouts Results critical appraisal: Controlled but not randomised trial, probably more differences between groups than just intervention

• •

Dropouts: not reported Results critical appraisal Duplicate of study by Yang et al. which is included in the Cochrane review, cluster RCT with unclear allocation concealment, unclear balance between clusters, unblinded outcome assessment

• •

Systematic reviews

Method

Patient characteristics

Intervention(s)

Results primary outcome

Results secondary and other outcomes

Critical appraisal of review quality

79

Gebo 2002{Gebo, 2002 #9}

• • • •

•

•

Thompson Coon 2007{Thompson Coon, 2007 #21}

• • • •

• • Wun 2009{Wun, 2003 #23}

• •

Design: systematic review Sources of funding: AHRQ Search date: March 2002 Searched databases: Medline, BIOSIS, Science Citation Index, MANTIS, AMED, PsycINFO and Sociological abstracts, reference lists, hand searching Included study designs: studies on surveillance (design not specificed) + diagnostic accuracy studies Number of included studies: 1 study on the efficacy of screening tests and 7 diagnostic accuracy studies for US Design: systematic review Sources of funding: HTA UK Search date: 2005 Searched: databases: MEDLINE, Embase, Cochrane Controlled Trials Register, BIOSIS, DARE, ISTP (Index to Scientific and Technical Proceedings), ISI Science Citation Index, National Research Register. Included study designs: RCTs Number of included studies: none Design: systematic review Sources of funding: Copenhagen Hospital Corporation’s Medical

•

•

•

•

•

•

Eligibility criteria: studies on patients with chronic hepatitis C A priori patient characteristics: 5 studies on hepatitis C patients only, 19 on hepatitis B or C or both

Intervention(s): Surveillance of screening for HCC

Eligibility criteria: RCTs in English on cirrhotic patients undergoing surveillance with AFP and/or US A priori patient characteristics: no studies included

Intervention(s): AFP or US (alone or in combination)

Eligibility criteria: hepatitis B patients with or without cirrhosis A priori patient characteristics:

Intervention(s): AFP, US or a combination of both

vs Comparator(s): not specified

Effect size primary outcome(s) 1 prospective cohort, n=360, US+AFP 6 months interval, n=2170 usual care incidence HCC 6.7% screened 5.5% usual care lesions unifocal and <3cm 75% in screened 16% in usual care •

•

vs.

Effect size primary outcome(s) No studies included

Comparator(s): no intervention or either AFP or US alone

vs.

Effect size primary outcome(s) US vs no screening: no studies •

•

•

• •

Effect size secondary outcome(s) sens 11-99% spec 95-100% Effect size all other outcomes

Level of evidence: A2

Effect size secondary outcome(s) Effect size all other outcomes


•

No studies included

•


•

. Results critical appraisal Good search strategy but poorly reported results

• Results critical appraisal: Good search strategy

Level of evidence: A2 • Results critical appraisal Good search, adequate quality assessment

80

• •

•

•

• • •

Research Council’s Grant on Getting Research into Practice (GRIP), Denmark Search date: August 2002 Searched databases: Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Controlled Trials Register, MEDLINE, EMBASE, HealthStar, and Chinese Medical Literature Electronic Databases, reference lists, author contacts Included study designs: RCTs Number of included studies: n=2

2834

2

Diagnosis

2835

2.1

Systematic reviews

Study ID

Method

Colli 2006{Colli, 2006 #6}

• • • •

•

•

Design: systematic review Source of funding: Cariplo foundation Search date: December 2004 Searched databases: Medline, Embase, Cochrane Library, CancerLit, reference lists, proceedings major meetings Included study designs: diagnostic accuracy studies Number of included studies: 14 on US

•

•

1 study in Shanghai hep B patients 35-55 years, 1 study in Canada hep B patients >18 years

Comparator(s): no screening, AFP, or US

AFP + US vs no screening (Yang 1999) All-cause mortality: not reported HCC mortality: Peto OR 0.81 (0.54-1.22) AFP vs AFP+US: (Sherman 1995) Overall mortality: not reported HCC mortality: not reported

Patient characteristics •

•

Eligibility criteria: studies on patients with chronic liver disease and outcome HCC Patient characteristics: 10 studies included patients with cirrhosis only (remaining 2 studies 93% and 29% cirrhotics respectively; 2 studies did not report proportion of cirrhotics), 11 studies in asymptomatic patients

Intervention(s) Index test(s): US Reference standard: histology and/or followup

Results primary outcome • Sensitivity, specificity, PPV, NPV, LR+, LR-: Across 10 studies with cirrhotic patients: Sens 30-92% Spec 73-100% Subgroup 8 studies with explanted liver histology as reference standard, pooled results Sens 48% (34-62) Spec 97% (95-98)

AFP + US vs no screening number of HCC detected: Peto OR 1.69 (1.202.36), updated in 2002 Peto OR 1.29 (0.94-1.78) HCC resectability: Peto OR 7.14 (3.53-14.43) 5-year survival of resected patients: 84.9% vs 0% AFP vs AFP+US Number of HCC detected: Peto OR 0.74 (0.26-2.12)

Results secondary and other outcomes • Effect size secondary outcome(s) • Effect size all other outcomes

Critical appraisal of review quality Level of evidence: A2 Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification) Valid systematic review but included studies of unclear and probably low quality (case-control studies, studies >25 years old)

•

81

De Masi 2005{De Masi, 2005 #8}

• • • • • •

Singal 2009{Singal, 2009 #17}

• •

• •

•

•

Design: systematic review Source of funding: not reported Search date: 2003 Searched databases: Medline and Embase Included study designs: not stated Number of included studies: not stated

•

Design: systematic review Sources of funding: grant numbers but no institution given Search date: July 2007 Searched databases: Medline, Scopus and reference lists Included study designs: diagnostic accuracy studies Number of included studies: n=13

•

•

Eligibility criteria: studies on screening for HCC Patient characteristics: not stated

Index test(s): US Reference standard: not stated

LR+ 8.2 (5.3-12.7) LR- 0.6 (0.5-0.7) (clinical heterogeneity!) • Sensitivity, specificity, PPV, NPV, LR+, LRIn cirrhotic patients: Sens 58-87% Spec 93-94% In non-cirrhotic patients Sens 71-90% Spec 93-94%

•

Eligibility criteria: prospective studies on US with or without AFP for HCC surveillance in cirrhotic patients Patient characteristics: not given

Index test(s): US with or without AFP Reference standard: variable: histology, angiography, CT, MRI, AFP

Sensitivity, specificity, PPV, NPV, LR+, LRAll HCC (5 studies) sens 94% (83–98) spec 94% (89–97) OR 232.7 (105.9– 511.2)

•

Early HCC (13 studies) sens 63% (49–76) sens of studies with concurrent tests such as CT 33% (7.7-58.9) studies with <6 month surveillance sens 70.1% (55.684.6) studies with 6-12 months surveillance

• Effect size secondary outcome(s) Median survival 20-30 months among cirrhotic patients 6 month screening: 36 months median survival 12 month screening: 34 months survival no screening 14 months 1 RCT in HBV patients (Yang et al): 1-year survival 88.1% in screened group, 0% control group 2-year survival: 77.5% in screened group, 0% in control group. All studies used US+AFP • Effect size all other outcomes • •


Level of evidence: A2 •

Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification) Study quality not assessed, characteristics studies insufficiently described

Level of evidence: A1 Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification) Good search strategy, little information on patients included in the studies, suboptimal pooling method

•

82

sens 50.1% (40.059.2) spec not reported because false positives only reported in 6/13 studies

2836 2837

83

2838

Uitgangsvraag 2 a: Wat is de optimale beeldvorming voor diagnosestelling HCC?

2839

primary Studies

• I Study ID

Bernatik 2010[1], Strobel 2008 [2] [2]

• Method

II

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: multicentre (14 ultrasound centers), Germany • Sample size: N=1349 • Duration: May 2004 – December 2006

• III Patient characteristics

• Inclusion: patients with a newly detected focal liver lesion with an unclear diagnosis on routine ultrasound • Exclusion: typical findings of simple cysts, hyper echoic haemangioma in a nonsteatotic liver, fatty spearing lesions without clinical signs or symptoms, malignant tumours infiltrating hepatic vessels. Also: critically ill patients; severe pulmonary hypertension; unstable angina; pregnant or nursing women • Patient characteristics: 50% male; mean age 59.8 y, range: 12-91 y. In 62% of patients the liver lesion was an incidental finding. In 17% of patients liver cirrhosis and in 27% of patients extra-hepatic malignancy was known • Disease prevalence: 56.9% malignant lesions

• IV Intervention(s)

• Index test: CEUS • Reference standards: all available imaging and clinical data, including follow-up. Histology (N=1006), cytology (n=19), MRI (N=269), CT (N=269) (multiple examinations possible)

• V Results primary outcome For malignant liver lesion, all lesions: - Se: 95.8% - Sp: 83.1% - PPV: 95.4% - NPV: 95.9% - Accuracy: 90.3%

• VI Results secondary and other outcomes 19/86 (22.1%) of indeterminate CEUS classifications were malignant

Lesions ≤2 cm: - Se: 93.3% - Sp: 75.9% - PPV: 91.5% - NPV: 94.7% - Accuracy: 84.5%

31 lesions (2.3%) were incorrectly classified as malignant (of which 6 were incorrectly classified as HCC)

Lesions >2 cm: - Se: 96.5% - Sp: 86% - PPV: 96.5% - NPV: 96.4% - Accuracy: 92.2%

10/86 (11.6%) of indeterminate CEUS classifications were HCC

8 lesions (0.6%) were incorrectly classified as benign (of which 5 were HCC)

• VII Critical appraisal of study quality Level of evidence: B • Consecutive patients • 0.2% (N=21) of patients had an unclear final diagnosis and were excluded from analyses (risk of bias through handling of indeterminate results) • Indeterminate CEUS classifications (6.8%, N=86) were rated as false classifications in Se & Sp calculations • Blinded assessment of index test or reference standard not reported (risk of reviewer bias) • In patients with a clear diagnosis of hemangioma or focal nodular hyperplasia on CEUS, CT &/ MRI was used as the reference standard (risk of differential verification bias)

2840 2841 2842

84

• I Study ID

Catala 2007 [3]

Clevert 2009[4]

• Method

II


• IV Intervention(s)

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: in part supported by the Carolina Foundation • Setting: single centre, Spain • Sample size: N=77 • Duration: December 2001 – August 2003

• Inclusion: patients with a focal liver lesion on routine ultrasound, malignant lesions had to be confirmed by pathology • Exclusion: age <18 y; pregnant or nursing; more than 1 month between CEUS and sCT • Patient characteristics: 48% male; mean age 62 y. 69% of patients had a history of chronic liver disease • Disease prevalence: 74.0% malignant lesions; 58.4% HCC

• Index tests: CEUS and sCT • Reference standards: pathology, MRI and follow-up of at least 12 months

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: 2 centers, Germany • Sample size: N=100 • Duration: two years, dates not reported

• Inclusion: patients with histologically confirmed hepatic tumours ≤5 cm • Exclusion: more than 5 hepatic lesions; strong allergic reactions; liver or kidney disease with elevated laboratory parameters; acute heart failure or myocardial infarction; subcutaneous emphysema; meteorism; tachypnea; or aerobilia. No complete visualisation of the liver on echo • Patient characteristics: 57% male; mean age 57 y (range: 25-83 y) • Disease prevalence: 59.0% malignant lesions; 7.0% HCC

• Index tests: CEHIUS or msCT • Reference standard: histology

• V Results primary outcome For malignant liver lesion CEUS - Se: 91% - Sp: 90% - PPV: 96% - NPV: 78% - Accuracy: 91% sCT - Se: 88% - Sp: 89% - PPV: 96% - NPV: 75% - Accuracy: 88%

For malignant liver lesion CEHIUS - Se: 98.6% - Sp: 96.6% - PPV: 98.6% - NPV: 96.6% - Accuracy: 98.0% msCT: - Se: 96.6% - Sp: 71.4% - PPV: 90.3% - NPV: 88.2% - Accuracy: 77.2%

• VI Results secondary and other outcomes CEUS correctly diagnosed 41/45 (91.1%) HCCs sCT correctly diagnosed 39/45 (86.7%) HCCs No statistically significant difference was found between CEUS and sCT in the characterization of focal liver lesions

The accuracy of CEHIUS was significantly better than the accuracy of msCT (p=0.04)

• VII Critical appraisal of study quality Level of evidence: B • Consecutive patients (46/123 patients met exclusion criteria) • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias) • In 2/20 patients with a diagnosis of a benign lesion pathology was the reference standard, vs. in all patients with a malignant lesion (risk of verification bias)

Level of evidence: B • Consecutive patients • 32/132 patients were excluded because the liver could not be visualised completely • Patients without histology or without complete visualisation of the liver on echo were excluded (risk of selection bias) • Indeterminate msCT classifications (14.1%) were not included in Se, Sp, PPV or NPV but were rated as false classifications in the accuracy assessment (risk of bias through the handling of indeterminate results) • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias)

85

Gheorghe 2009 [5]

Chou 2010 [6]

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: no conflicts of interest to declare • Setting: single centre, Romania • Sample size: N=42 • Duration: February 2007 - August 2008

• •

•

•

• Di Martino 2010 [7]

• •

• Inclusion: cirrhotic patients with liver nodules 1-3 cm • Exclusion: perihepatic ascites; obesity; thick thoracic wall (>3cm); negative histopathology results despite the presence of 2 imaging methods indicating presence of HCC; refusing liver biopsy; nodules localized close to large vessels; dysplastic nodules according to histology • Patient characteristics: 60% male; mean age 56 y • Disease prevalence: 71.4% malignant lesions (all HCC)

Design: crosssectional Source of funding: not stated Setting: University hospital, Taiwan Sample size: 49 patients (55 lesions) Duration : 18 months

•

Design: crosssectional Source of funding: Gadoxetate provided by

•

•

•

•

Eligibility criteria: chronic liver disease and suspicion of tumour after US Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics, stage, etc.): 34 men and 15 women, 28-85 years old, mean age 57.4 years, 40 liver cirrhosis (21 hep B, 15 hep C, 1 both hep B+C, 3 alcoholic), other 9 chronic hepatitis (7 hep B, 2 hep C), Prevalence of disease: 35 HCC/55 lesions Eligibility criteria: patients with cirrhosis and suspicion of HCC after US, αfoetoprotein >400 g/L. Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics,

• Index test: sonoelastography • Reference standards: histology (92.9%) or follow-up in case of contraindication to biopsy

For HCC Elastography color blue at a cut-off value of >128.9 - Se: 78.9% - Sp: 92.2% - PPV: 95.4% - NPV: 68% - Accuracy: 83.2% - Area under ROC: 0.94

-

Level of evidence: B • Consecutive patients • Discriminant cut-off values were determined post-hoc • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias)

Elastography color green at a cut-off value of <108.7 - Se: 50% - Sp: 91.1% - PPV: 92.1% - NPV: 47.1% - Accuracy: 63.6% - Area under ROC: 0.81

•

•

•

•

Index test(s): percentage significant intentisity loss (PSIL) MRI Reference standard: histology and/or follow-up imaging

Index test(s): gadexetic acidenhanced MRI and multiphasic 64section CT Reference

Elastography color red at a cut-off value of <71.2 - Se: 15.1% - Sp: 91.1% - PPV: 77.7% - NPV: 34.3% - Accuracy: 40% For HCC AUC: • PSIL T2WI 0.854 (±0.051), • PSIL FS-T2WI 0.978 (±0.016) PSIL FS-T2WI threshold at 40%: • Se 88.6% • Sp 95% • PPV 96.9% • NPV 82.6%

For HCC: Sens: CT Se 69% (59-79) PPV 92% (82-97)

•

• • •

Level of evidence: B Dropouts: 3 Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification): complete verification, lesion-based analysis

Accuracy (defined as prevalence thereby showing the extent of incorporation bias): • CT 74% (65-82) • MRI 87% (77-96)

• •

Level of evidence: B Dropouts: interval between CT and MR >30 days (n=140), lost to follow-up (n=26), radiofrequency

86

•

•

•

Bayer Schering Setting: University hospital, Italy Sample size: 58 patients, 109 lesions Duration: Feb 2007-Oct 2008

•

stage, etc.): mean age, 63 year (range 35–84), 39 men and 19 women Prevalence of disease: 87/109 lesions

standard: histology, imaging or followup imaging

MRI Se 82% (69-94) PPV 100% (95-100) Lesions <2cm CT Se 56% (42-71) PPV 88% (72-96)

lesions <2 cm • CT 67% (56-79) • MRI 83% (53-78) Differences statistically significant

MRI Se 73% (55-91) PPV 100% (91-99)

•

Differences between sensitivity statistically significant

Forner 2008[8]

• •

•

• •

Design: crosssectional Source of funding: grants from Instituto de Salud Carlos III and NIH-NIDDK Setting: University hospital Spain Sample size: 89 patients Duration: Nov 2003-August 2006

Eligibility criteria: asymptomatic patients with Child-Pugh A-B cirrhosis with no history of HCC, with new solitary, well-defined, solid nodule between 5 and 20 mm detected by screening US Excluded: patients who would have undergone transplantation even without HCC diagnosis, significant comorbidities, severe clotting alterations or contraindications to perform MRI, CEUS, or fineneedle biopsy. • Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics, stage, etc.): median • age 65 years; hepatitis C 76.4%, Child-Pugh class A: 80 • Prevalence of disease: 67.4%

•

• •

Index test(s): CEUS and MRI Reference standard: fine needle biopsy except in 5 cases where imaging was diagnostic in itself

For HCC: CEUS suspicious • se 78.3%, • sp 86.2%, • PPV 92.2% • NPV 71.4% • LR+ 5.682 CEUS conclusive • se 51.7% • sp 93.1% • PPV 93.9% • NPV 50.9% • LR+ 7.519 MRI suspicious • se 85% • sp 89.7% • PPV 94.4% • NPV 74.3% • LR+ 8.264 MRI conclusive • se 61.7% • sc96.6% • PPV 97.4% • NPV 54.9% • LR+ 18.182

CEUS susp + MRI susp • Se 66.7% • Sp 100% • PPV 100% • NPV 59.2% CEUS susp + MRI concl • Se 48.3% • Sp 100% • PPV 100% • NPV 48.3%

• • •

thermoablation of the tumour between CT and MRI (n=9), insufficient proof of tumour burden (n=8), subdiagnostic MR images, patient withdrew consent due to unexpected claustrophobia (n=3) Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification) spectrum bias, incorporation bias Level of evidence: A2 Dropouts: not stated Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification): complete verification, consecutive inclusion

CEUS concl + MRI susp • Se 46.7% • Sp 100% • PPV 100% • NPV 47.5% CEUS concl + MRI concl (=AASLD criteria) • Se 33.3% • Sp 100% • PPV 100% • NPV 42%

87

Giorgio 2007 [9]

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: single centre, Italy • Sample size: N=73 • Duration: September 2003 - June 2004

• Inclusion: cirrhotic patients with a single liver nodule ≤30 mm detected on previous ultrasound • Exclusion: presence of any heart disease • Patient characteristics: 100% cirrhosis; 21 (28.8%) of patients had a lesion ≤10 mm • Disease prevalence: 68.5% malignant lesions; 65.7% HCC

• Index tests: CEUS and MRI • Reference standard: histology

For HCC CEUS, ≤10 mm: - Se: 27.3% - Sp: 100% - PPV: 100% - NPV: 55.6%

No side-effects after injection of the contrast agent for CEUS were observed in any of the patients

Level of evidence: B • Consecutive patients • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias)

MRI, ≤10 mm: - Se: 72.7% - Sp: 90.0% - PPV: 88.9% - NPV: 75.0% CEUS, >10 mm: - Se: 91.9% - Sp: 93.3% - PPV: 97.1% - NPV: 82.4%

Golfieri Eur Radiol 2009 [10]

• •

•

•

•

Golfieri Radiol Med 2009 [11]

• •

•

Design: crosssectional Source of funding: not stated Setting: University hospital Italy Sample size: 62 atypical nodules in 42 patients Duration: May 2008-Oct 2009 Design: crosssectional Source of funding: not stated Setting:

•

•

•

•

•

Eligibility criteria: atypical nodules ≤2 cm at dynamic MRI after CEUS and MDCT Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics, stage, etc.): 127 male patients (91 [71.5%], mean age 54 years [range 31–77] with alcoholic [n = 18] or HBV/HCV-related cirrhosis [n = 44/65]), (not all patients included in analyses) Prevalence of disease: 20/62 nodules, 23% of patients Eligibility criteria: cirrhotic patients with 1-3 cm nodule on US examination Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics, stage, etc.): 53 men, mean

• •

•

•

Index test(s): GdEOB-DTPA MRI Reference standard: histology

Index test(s): MDCT, SPIO-MRI and dynamic MRI Reference standard: transplant (n=10),

MRI, >10 mm: - Se: 94.6% - Sp: 86.7% - PPV: 94.6% NPV: 86.7% For high grade dysplastic nodules or early HCC Unenhanced and dynamic MRI • Se 88.4% • Sp 88% • PPV 97% • NPV 65% Unenhanced, dynamic and hepatobiliary phase • Se 99.4% • Sp 95% • PPV 99% • NPV 97.5% Per-patient analyses Dynamic MRI: • Se 81.5 (68.6–90.6) • Sp 36.1 (7.5–70.1) • PPV 88.0 (75.7– 95.5)

• • • •


Significance testing (perpatient only) • Dynamic MRI more sensitive than MDCT (ip=0.0034) and more accurate than MDCT

• • •

Level of evidence: B Dropouts: not stated Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification): unclear selection criteria, possible spectrum bias, differential verification

• • •

Level of evidence: B Dropouts: not stated Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness

88

• •

Jang 2009[12]

Khalili 2011 [13]

University hospital, Italy Sample size: 63 patients Duration: July 2003-Oct 2004

•

age 62.8 (range 38–85) years; 10 women, mean age 65.9 (range 44–88) Prevalence of disease: 87 HCCs of 123 nodules

resection (n=6), biopsy (n=38) or follow-up (n=9)

• NPV 23.1 (5.0–53.8) MDCT • Se 61.1 (51.0–72.3) • Sp 72.2 (54.8–85.8) • PPV 84.4 (73.1– 92.2) • NPV 44.1 (31.2– 57.6) SPIO-MRI • Se 79.6 (66.5–89.4) • Sp 77.8 (40.0–97.2) • PPV 95.6 (84.9– 99.5) • NPV 38.9 (17.3– 64.3) Dynamic MRI+MDCT • Se 83.3 (70.7–92.1) • Sp 22.2 (2.8–60.0) • PPV 86.5 (74.2– 94.4) • NPV 18.2 (2.3–51.8) Dynamic MRI + SPIOMRI • Se 100.0 (93.4–100) • Sp 22.2 (2.8–60.0) • PPV 88.5 (77.8– 95.3) • NPV 100.0 (15.8– 100.0)

•

•

•

•

(p=0.0490) DC-MRI more sensitive than dynamic MRI alone (p=0.0020) MDCT alone (p<.0001), SPIO-MRI alone (p=0.0010) and the dynamic MRI/MDCT combination (p=0.0039) DC-MRI more accurate than dynamic MRI (p=0.0117), MDCT (p=0.0005) and than the dynamic MRI/MDCT combination (p=0.0117), Dynamic MRI/MDCT higher accuracy than MDCT alone (p=0.0352). Dynamic MRI/MDCT more sensitive than MDCT alone (p=0.0005) and than SPIO-MRI (p=0.0009).

• Prospective study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: single centre, Canada • Sample size: N=59 • Duration: 10 months, dates not reported

• Inclusion: patients at risk for HCC with hepatic nodules measuring 1–2 cm in their largest dimension • Exclusion: not reported • Patient characteristics: 73% male; mean age 56 y (range: 33 – 82 y). All patients had a history of chronic liver disease • Disease prevalence: 50.8% malignant lesions (all HCC)

• Index test: CEUS • Reference standards: histology (47%) or follow-up imaging for >12 months (53%)

FOR HCC CEUS - Se: 86.7% - Sp: 100% - PPV: 100% - NPV: 87.9% - Accuracy: 93.2%

-

• Prospective cohort study • Support and

• Inclusion: cirrhotic patients with 1–2 cm nodules found on sonographic surveillance for

• Index tests: CEUS, CT and MRI • Reference standards:

FOR HCC CEUS - Se: 53% (95%CI: 37-

There was no statistically significant difference in the sensitivities of individual

of verification): differential verification, spectrum bias, unclear selection criteria

Level of evidence: B • Not reported whether patients were consecutive (risk of selection bias) • Blinded assessment of index test and reference standards not reported (risk of reviewer bias) • Likely that benign lesions were less often verified by histology (risk of differential verification bias) Level of evidence: B • Consecutive patients

89

conflicts of interest: no conflicts of interest to declare • Setting: single centre, Canada • Sample size: N=84 patients (101 nodules) • Duration: 2 y, dates not reported

HCC • Exclusion: follow-up < 18 months; unconfirmed final diagnosis of malignancy (i.e. treated immediately by radiofrequency ablation with no biopsy or recurrence); having hepatic metastases from colon primary • Patient characteristics: 63% male; mean age 58 y (range: 22-79) • Disease prevalence: 33.7% malignant (all HCC)

for lesions considered HCC: histology, growth on CT or MRI during follow-up, recurrence after treatment; for lesions considered benign: long-term stability (mean followup 27.2 months, median 25 months, range 18–41)

69%) - Sp: 91% (95%CI: 8296%) - PPV: 75% (95%CI: 5887%) - NPV: 79% (95%CI: 7483%) - Accuracy: 78% CT - Se: 53% (95%CI: 3769%) - Sp: 99% (95%CI: 92100%) - PPV: 95% (95%CI: 7899%) - NPV: 80% (95%CI: 7782%) - Accuracy: 83% MRI - Se: 62% (95%CI: 4576%) - Sp: 100% (95%CI: 95100%) - PPV: 100% (95%CI: 96100%) - NPV: 84% (95%CI: 8084%) - Accuracy: 87%

imaging modalities (p=0.6). MRI was significantly more specific than CEUS (p=0.04), but not CT Value of both CEUS and MRI positivity for the diagnosis of HCC: - Se: 35% (95%CI: 21-52%) - Sp: 100% (95%CI: 95100%) - PPV: 100% (95%CI: 77100%) - NPV: 75% (95%CI: 7275%) - Accuracy: 78% Value of both CEUS and CT positivity for the diagnosis of HCC: - Se: 29% (95%CI: 17-46%) - Sp: 99% (95%CI: 92100%) - PPV: 91% (95%CI: 6498%) - NPV: 73% (95%CI: 7074%) - Accuracy: 75%

• Exclusion of patients with liver metastasis (risk of selection bias) • The reference standard differed for lesions considered malignant, compared to lesions considered benign (risk of differential verification bias) • CT and MRI form part of the reference standard (risk of incorporation bias) • Blinded assessment of reference standards not reported (risk of reviewer bias) • Lesion-based analysis

Value of both CT and MRI positivity for the diagnosis of HCC: - Se: 41% (95%CI: 26-58%) - Sp: 100% (95%CI: 95100%) - PPV: 100% (95%CI: 81100%) - NPV: 77% (95%CI: 7477%) - Accuracy: 80% There was no significant difference in the sensitivity (p≥0.61) or specificity (p≥0.07) between the modality combinations

90

Value of MRI negative than CEUS for the diagnosis of HCC: - Se: 79% (95%CI: 63-90%) - Sp: 91% (95%CI: 82-96%) - PPV: 82% (95%CI: 7090%) - NPV: 90% (95%CI: 8494%) - Accuracy: 87% Value of MRI negative than CT for the diagnosis of HCC: - Se: 74% (95%CI: 57-85%) - Sp: 99% (95%CI: 92100%) - PPV: 96% (95%CI: 8499%) - NPV: 88% (95%CI: 8489%) - Accuracy: 90%

Li 2007 [14]

• Prospective study • Support and conflicts of interest: financially supported by the Clinical New Technology Foundation of Southwest Hospital • Setting: single centre, China • Sample size: N=109 • Duration: not reported

• Inclusion: patients with focal liver lesions on conventional sonography and unenhanced CT • Exclusion: not reported • Patient characteristics: 66% male; mean age 46 y (range: 18-79) • Disease prevalence: 74.3% malignant lesions; 56.0% HCC

• Index tests: CEUS and ceCT • Reference standard: histology

CEUS correctly diagnosed 54/61 (88.5%) HCCs CEUS correctly diagnosed 74/81 (91.4%) malignant lesions as malignant ceCT correctly diagnosed 51/61 (83.6%) HCCs ceCT correctly diagnosed 72/81 (88.9%) malignant lesions as malignant

Value of CT negative than CEUS for the diagnosis of HCC: - Se: 76% (95%CI: 60-88%) - Sp: 91% (95%CI: 82-96%) - PPV: 81% (95%CI: 6990%) - NPV: 88% (95%CI: 8392%) - Accuracy: 86% CEUS correctly diagnosed 26/28 (92.9%) benign lesions as benign ceCT correctly diagnosed 22/28 (78.6%) benign lesions as benign

Level of evidence: B • Unclear whether patients were consecutive (risk of selection bias) • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias) • CEUS did not visualise lesions in 3/109 (2.8%) of patients, compared to 7/109 patients (6.4%) in ceCT • Incomplete outcome

91

Luo 2010 [15]

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: not reported • Sample size: N=119 • Duration: November 2007May 2008

• Inclusion: patients with suspicious focal liver lesions detected by prior conventional ultrasound or CT • Exclusion: patients unable to hold breath; lesions with inappropriate locations for 3D CEUS images; patients with lesions requiring histopathological diagnosis according to a reference standard but in whom surgery or biopsy was not possible due to poor liver function or lack of consent • Patient characteristics: 56% male; • Disease prevalence: 82.4% malignant lesions; 58.8% HCC

• Index tests: 3D and 2D CEUS • Reference standards: histology (45.4%) or radiological imaging (54.6%): dynamic multi-detector CT or ceMRI with at least 6 months follow-up

FOR HCC 3D CEUS - Se: 93% - Sp: 91% - Area under the ROC: 0.95 2D CEUS - Se: 92% - Sp: 87% - Area under the ROC: 0.95

Value of 3D CEUS for the diagnosis of liver metastasis: - Se: 84% - Sp: 97% - Area under the ROC: 0.95 Value of 3D CEUS for the diagnosis of hemangioma: - Se: 91% - Sp: 98% - Area under the ROC: 0.98 Value of 3D CEUS for the diagnosis of focal nodular hyperplasia: - Se: 80% - Sp: 99% - Area under the ROC: 0.99

reporting (risk of reporting bias) Level of evidence: B • Consecutive patients • The study included a retrospective part which is not reported here as it had no data on Se, Sp, PPV or NPV • Benign lesions were less often evaluated by histology (risk of differential verification bias) • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias)

Value of 2D CEUS for the diagnosis of liver metastasis: - Se: 84% - Sp: 97% - Area under the ROC: 0.94 Value of 2D CEUS for the diagnosis of hemangioma: - Se: 84.5% - Sp: 98% - Area under the ROC: 0.95 Value of 2D CEUS for the diagnosis of focal nodular hyperplasia: - Se: 70% - Sp: 98% - Area under the ROC: 0.98

Luo 2009 [16]

• Retrospective cohort study • Support and

• Inclusion: focal liver tumour detected at conventional greyscale sonography; 3D

• Index test: 3D CEUS • Reference standards: histopathology

For HCC CEUS - Se: 98.0%

There were no significant differences in diagnostic accuracy between 2D and 3D CEUS Value of CEUS for the diagnosis of liver metastases: - Se: 90.0%

Level of evidence: B • Consecutive patients

92

conflicts of interest: not reported • Setting: not reported • Sample size: N=84 • Duration: January July 2007

CEUS clearly depicted the tumour without artefact interference; final diagnosis confirmed with histopathology or typical radiologic findings • Exclusion: no previous treatment for the liver lesion • Patient characteristics: 63% male; age range: 36-86 y • Disease prevalence: 83.3% malignant lesions; 59.5% HCC

(47.6%); ceCT (44.0%); ceMRI (8.3%)

- Sp: 94.1% - PPV: 96.1% - NPV: 97.0%

- Sp: 95.3% - PPV: 85.7% - NPV: 96.8% Value of CEUS for the diagnosis of hemangioma: - Se: 88.9% - Sp: 98.7% - PPV: 88.9% - NPV: 98.7% Value of CEUS for the diagnosis of focal nodular hyperplasia: - Se: 80.0% - Sp: 100% - PPV: 100% - NPV: 98.8%

Marin Radiol 2009 [17]

• •

•

• •

Design: crosssectional Source of funding: not stated Setting: university hospital Italy Sample size: 52 patients Duration : Dec 2005-Dec 2006

•

•

•

Eligibility criteria: patients with chronic hepatitis and suspected of having HCC based on US, elevated fetoprotein levels (>400 ng/mL) or both. Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics, stage, etc.): 39 men (mean age, 66 years; range 29 – 74y) and 13 women (mean age, 70 years; range, 51– 82y), hepatitis B: n=15, hepatitis C: n=23, alcoholrelated hepatitis: n=6, autoimmune hepatitis: n=2, cryptogenic cirrhosis: n=6. Prevalence of disease: 69%

•

•

Index test(s): gadobenate dimeglumine–enhanced MRI, MDCT Reference standard: histology, follow-up imaging.

For HCC Lesion based analyses All lesions MDCT • Se 61% (49-73) • Sp 96% • PPV 96% (91-99) Dynamic MRI • Se 63% (50-74) • Sp 95.5% • PPV 95% (90-99)

• Inconclusive index tests excluded in retrospect ( risk of bias through handling of indeterminate results ) • Benign lesions were less often evaluated by histology (risk of differential verification bias) • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias)

• • •

Level of evidence: B Dropouts: none Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification): exclusion of patients for not having the reference standard

Combined dynamic and hepatobiliary phase MRI • Se 72% (61-82) • Sp 98% • PPV 98% (94-99) Lesions ≤2.0 cm • MDCT • Se 51% (36-69) • •

Dynamic MRI Se 50% (35-69)

•

Combined dynamic and hepatobiliary phase MRI

93

• Marin AJR 2009[18]

• •

•

• •

Design: crosssectional Source of funding: leading author has research fellowship from Bracco imaging Setting: university hospital Italy Sample size: 71 patients Duration : April 2006-June 2007

•

•

•

Mita 2010 [19]

• Study design: not reported • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: not reported • Sample size: N=29 (34 nodules) • Duration: April 2008 - December 2009

Eligibility criteria: chronic liver damage and suspected of having HCC on the basis of prior sonographic findings, elevated α-fetoprotein levels (> 400 ng/mL), or both. Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics, stage, etc.): Child-Pugh class A: 14 cirrhosis, ChildPugh class B cirrhosis: 39, Child-Pugh class C cirrhosis: 18. hepatitis B: 18, hepatitis C: 31, alcoholrelated hepatitis: 16, autoimmune hepatitis: 2, cryptogenic cirrhosis: 4. Prevalence of disease: 68%

• Inclusion: nodules <2 cm revealed by ultrasonography in patients with liver cirrhosis • Exclusion: not reported • Patient characteristics: 44.8% male; mean age 71 y (range: 55-84 y) • Disease prevalence: 100% malignant lesions (all HCC)

•

•

Index test(s): coronal reformations from isotropic voxels using 64-MDCT Reference standard: histology or follow-up imaging

• Index test: CEUS, ceCT, CT arterioportal angiography or GdEOBDTPA-MRI • Reference standard: histology

Se 63% (48-77)

For HCC Lesion based analyses All lesions, Transverse scans only • Se 84%, • PPV 91% • AUC 0.85 Coronal scans only • Se 83%, • PPV 93% • AUC 0.86 Transverse + coronal • Se 87%, • PPV 93% • AUC 0.87 Lesions ≤2 cm, Transverse scans only • Se 72%, • PPV 85% • AUC 0.74 Coronal scans only • Se 70%, • PPV 89% • AUC 0.79 Transverse + coronal • Se 77%, • PPV 89% • AUC 0.81 No significant differences For HCC CEUS f - Se: 67.6% (49.5-82.6%) ceCT f - Se: 52.9% (35.1-70.2%) CT arterioportal angiography f - Se: 88.2% (72.5-96.7%) Gd-EOBDTPA-MRI f - Se: 76.5% (58.8-89.3%)

•

Value of CEUS and GdEOBDTPA-MRI combined for the diagnosis of HCC: - Se: 94.1%

• • •

Level of evidence: B Dropouts: not stated Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification): spectrum bias

Level of evidence: B • Unclear whether patients were consecutive (risk of selection bias) • 100% HCC (risk of selection bias) • 1 nodule that was not histologically diagnosed as HCC despite irrespective of compatibility by imaging studies (risk of bias through handling of indeterminate results)

94

Significant difference between ceCT and CT arterioportal angiography (p<0.05)

Soussan 2010 [20]

Talbot 2010 [21]

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: two centers, France • Sample size: N=47 (50 lesions) • Duration: 2 y, dates not reported

•

Design: cross-

• Inclusion: incidental solid focal liver lesions not characterised on ultrasound • Exclusion: history of cancer, chronic liver disease or chronic hepatitis B or C infection ; severe cardiac insufficiency, left to right cardiac shunts or acute coronaropathy; pregnant or lactating women • Patient characteristics: 26% male; mean age 45 y(range: 20-85 y) • Disease prevalence: 8.0% malignant lesions; 2% HCC

•

Eligibility criteria: patients with •

• Index tests: CEUS and ceMRI • Reference standards: histology (50%); imaging including CEUS and MRI and imaging follow-up of ≥1 y

A histotype diagnosis was obtained in 66–52% with ceMR imaging in 52–53% with CEUS (two independent reviewer data) All 4 malignant lesions were correctly classified

Index test(s): F-

For HCC or

For hemangioma CEUS: - Se: 89% - Sp: 100% - LR: 70

• 2 nodules were excluded because of inconsistency in assessment by imaging reviewers (risk of bias through handling of indeterminate results) • Blinded assessment of index tests and reference standard not reported (risk of reviewer bias) • Sp, PPV and NPV not reported (risk of bias through incomplete reporting of results) • Lesion-based analysis Level of evidence: B

• Consecutive patients • 2 CEUS tests were excluded because of uninterpretable readings (risk of bias through ceMRI handling of indeterminate - Se: 100% results ) - Sp: 100% • Benign lesions were less - LR: 78 often evaluated by histology (risk of differential verification For focal nodular hyperplasia bias) CEUS • CEUS and MRI could - Se: 74% form part of the reference - Sp: 88% standard (risk of - LR: 17 incorporation bias) • Clinical data were ceMRI available when assessing - Se: 88% index tests results (risk of - Sp: 100% clinical review bias) - LR: 34 • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias) • Lesion-based analysis • Se, Sp and LR were given for two independent reviewers. The best results are given here • Level of evidence: B

95

•

• • •

sectional Source of funding: not stated Setting: France Sample size: 58 patients Duration : Dec 2005-Sept 2008

•

• Wang 2008 [22]

Xu 2008[23]

• Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: single centre, China • Sample size: N=52 (67 lesions) • Duration: 10 months, dates not reported • Prospective cohort study • Support and conflicts of interest: National Scientific Foundation and New Century Excellent Talent Supporting Program of Chinese Ministry of Education • Setting: single centre, China • Sample size: N=104 • Duration: March 2004 – March 2005

•

• •

•

cirrhosis or chronic liver disease including patients with a past history of HCC and newly discovered liver lesions, liver nodules detected by ultrasonography, spiral CT, MRI, or MR angiography Patient characteristics (e.g. age, tumour characteristics, stage, etc.): not stated Prevalence of disease: 59% Inclusion: patients with fatty liver and undetermined focal liver lesions on conventional ultrasound Exclusion: not reported Patient characteristics: 65% male; mean age 45 y (range: 17-86 y) Disease prevalence: 17.9% malignant lesions; 6.0% HCC

• Inclusion: patients with focal liver lesions ≤2 cm on conventional sonography • Exclusion: previous treatment of the lesion; simple cysts • Patient characteristics: 78% male; mean age 48 y (range: 20-79) • Disease prevalence: 53.8% malignant lesions; 47.1% HCC

•

fluorocholine and FDG-PET/CT Reference standard: histology, physical examination, imaging, lab tests

hepatocholangiocarcinoma • F-fluorocholine Sens 88% (73-97) Spec 47% (23-72)

Concordance between readers κ=0.76

•

FDG Se 68% (50-83) Spe94% (71-100)

• Index test: CEUS • Reference standard: histology

• Index test: CEUS • Reference standards: histology, or imaging studies with a follow-up of ≥12 months; or for HCC based on international consensus of clinical diagnostic criteria for HCC sized 1–2 cm in cirrhotic patients, including coincidental typical vascular pattern on2 dynamic imaging studies such as contrast enhanced CT and MRI

F-fluorocholine + FDG Se 94% (80-99) Sp 94% (71-100) For malignant liver lesion CEUS - Se: 91.7% - Sp: 90.9% - PPV: 68.8% - NPV: 98.0% - Accuracy: 91%

All misdiagnosed lesions were >2cm 1 HCC was misdiagnosed as benign

For HCC CEUS f - Se: 79.6% - Sp: 92.7% - PPV: 90.7% - NPV: 83.6% - Accuracy: 86.5%

For HCC CEUS, lesions ≤ 6 cm depth: - Se: 77.4% - Sp: 97.5% - PPV: 92.3% - NPV: 86.7% - Accuracy: 88.7%

Lesions ≤ 1.5 cm: - Se: 84.6% - Sp: 89.7% - PPV: 78.6% - NPV: 92.9% - Accuracy: 88.1%

CEUS, lesions >6 cm depth: - Se: 83.3% - Sp: 80.0% - PPV: 83.3% - NPV: 80.0% - Accuracy: 81.8%

Lesions 1.6-2 cm: - Se: 77.8% - Sp: 96.2% - PPV: 96.6% - NPV: 75.8% - Accuracy: 85.8%

•

Dropouts: 14 patients without ref standard Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification): unclear selection criteria

Level of evidence: B • Consecutive patients • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias) • Lesion-based analysis

Level of evidence: B • Consecutive patients • The study reports accuracy data for conventional ultrasound, which are not reported here • Not all CEUS findings underwent the same reference standard (risk of differential verification bias) • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias)

96

Zuber-Jerger 2009[24]

2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849

• Prospective study • Support and conflicts of interest: not reported • Setting: single centre, Germany • Sample size: N=86 (100 lesions) • Duration: April 2005 - January 2006

• Inclusion: patient with a liver lesion detected during ultrasound • Exclusion: planned liver transplantation • Patient characteristics: 55% male; median age 65 y (range: 24-88 y) • Disease prevalence: 55.0% malignant lesions; 6.0%HCC

• Index test: CEUS • Reference standards: histology or ceCT or ceMRI in the case of suspected hemangioma

For malignant liver lesion CEUS - Se: 98% - Sp: 93% - PPV: 95% - NPV: 98% - Accuracy: 93%

For hemangioma CEUS - Se: 100% - Sp: 100% - PPV: 100% - NPV: 100% - Accuracy: 100%


• Unclear whether patients were consecutive (risk of selection bias) • The reviewer of the index test was aware of clinical data (risk of clinical review bias) For HCC: Accuracy 16.7% • Blinded assessment of reference standard not reported (risk of reviewer bias) • Patients with a suspected hemangioma did not get histology verification (risk of differential verification bias) • Three patients with an unclear final diagnosis were excluded (risk of bias through handling of indeterminate results) • Lesion-based analysis Abbreviations: 3D: 3-dimensional; ceCT: contrast enhanced CT; CEUS: contrast-enhanced ultrasound; CEHIUS: contrast enhanced harmonic imaging ultrasound; CI: confidence interval; CT: computer tomography; Gd-EOBDTPA: gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid; HCC: hepatocellular carcinoma; LR: likelihood ratio; MRI: magnetic resonance imaging; msCT: multi slice CT; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; ROC: receiver operating curve; sCT: spiral CT; Se: sensitivity; Sp: specificity; y: years, LR+: positive likelihood ratio, PSIL: percentage of signal intensity loss, T2WI: T2 weighted axial imaging, FS-T2WI: fat excitation suppression – T2 weighted axial imaging, MDCT: multidectector row CT, DC-MRI: double contrast MRI = dynamic MRI + SPIO-MRI, SPIO-MRI: superparamagnetic iron oxide MRI, Gd-EOB-DTPA gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid

SYSTEMATIC REVIEWS

O

• II Method

•


• IV Interven tion(s)

Stud y ID Xia 2010[25]

• •

• •

Design: SR Source of funding: none stated Search date: Oct 2009 Searched

•

•

Eligibility criteria: assessing the diagnostic accuracy of DW-MRI for malignant hepatic lesions; providing both sensitivity and specificity; sufficient information to

•

•

Index test(s): diffusionweighted MRI Reference standard: histology , follow-up,

• V Results primary outcome For malignant lesions: Pooled sensitivity 91% (86-94) Pooled specificity 93% (86-97) Significant heterogeneity

• VI Results secondary and other outcomes •

•

•

metaregression for QUADAS score not significant SENSE technique significantly affecting sensitivity indications of publication

• VII Critical appraisal of review quality • •

Level of evidence Results critical appraisal (definition of positive and negative cases, completeness of verification): incorporation bias in

97

•

•

databases: Medline, Embase, Web of Science, Central Included study designs: diagnostic accuracy studies Number of included studies: 14

• •

construct the 2x2 table for individual study subjects; stating a test method for DW-MRI Patient characteristics: 804 patients, 1665 hepatic lesions

imaging including MRI

bias, true accuracy may be lower

several studies, little information on individual design

2850

98

2851

Uitgangsvraag 3: Welke prognostische factoren moeten er beschreven worden in het pa-verslag van het resectiepreparaat

2852 2853

van HCC patiënten? Primaire studies Study ID

Method


Minagawa 2007

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: nationwide registry, Japan • Sample size: N=13566 • Duration: 1995-2001

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative hepatic resection o N0M0 o Patients without pathologic data, incomplete survival data and without data on operative curability, distant metastasis, or hepatic lymph node metastasis were excluded • A priori patient characteristics: o Male: 79.5% o 60+: 67% o HBV: 19.8%; HCV: 66.5% o Child-Pugh A: 62.4%

Prognostic factors included in analysis • Number of HCC lesions (including intrahepatic metastasis) • Tumour diameter (largest dimension of tumour specimen) • Portal invasion (none, 3rd branch, 2nd branch, 1st branch or trunk) • Hepatic venous invasion (none, branch of HV, trunk of HV or IVC) • Bile duct invasion (none, intrahepatic bile duct, extrahepatic bile duct) • Grade of differentiation (well, moderately, poorly, undifferentiated) • Background liver (normal, hepatitis, cirrhosis) • Gross classification (type 1, 2 or 3, multinodular type, massive type of Eggel, diffuse type of Eggel) • Hepatic involvement (1 segment, 1 sector, 2 sectors, at least 3 sectors) • Fibrous capsule • Macroscopic intrahepatic metastasis (none, within 1 sector, within 2 sectors, 3 sectors or more)

Results multivariate analysis Significant pathologic factors for OS (RR [95%CI]): • Vascular or bile duct invasion: RR 1.36 (1.291.43) • Liver cirrhosis: RR 1.26 (1.20-1.32) • Tumour diameter > 2cm: RR 1.21 (1.141.28) • Multiple HCC lesions: RR 1.18 (1.12-1.23) • Hepatic involvement > 1 segment: RR 1.14 (1.09-1.19) • Differentiation: RR 1.14 (1.08-1.20) • Gross classification: RR 1.13 (1.08-1.18)

Results other analyses • Based on the results of the MVA, 3 factors were selected for the LCSGJ-T staging system: vascular or bile duct invasion, diameter, and single/multiple. Patients with 0 factors were T1, with 1 factor T2, 2 factors T3 and 3 factors T4 • 5-year overall survival, LCSGJ-T vs. AJCC-T: o T1: 70% vs. 61% o T2: 58% vs. 46% o T3: 41% vs. 30% o T4: 24% vs. -

Critical appraisal of study quality Level of evidence: C • Population-based study • 5382 patients excluded based on exclusion criteria • Median follow-up: not reported

99

Study ID

Method


Ikai 2004

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: nationwide registry, Japan • Sample size: N=12118 • Duration: 1/199012/1999

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing hepatic resection • A priori patient characteristics: o Male: 78.9% o Mean age: 62.5 years

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: single university centre, China • Sample size: N=1457 • Duration: 1/199012/1995

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative or relatively curative hepatic resection • A priori patient characteristics: o Male: 87.5% o Mean age: 49.0 years o Preoperative TACE: 8.2%

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: supported by the Department of Hepatobiliary Surgery,

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative hepatic resection • A priori patient

Zhang 2000

Qiang 2006

Prognostic factors included in analysis • Number of HCC lesions • Tumour diameter (maximal tumour dimension) • Intrahepatic extent of tumour (H1: 1 segment; H2: 2 segments; H3: 3 segments; H4: >3 segments) • Extrahepatic metastasis • Growth type (expansive or invasive growth) • Septum formation • Portal invasion • Hepatic venous invasion • Bile duct invasion • Surgical curability • Surgical free margin • Background liver • Fibrous capsule • Intraoperative lesion number • Extent of resection • Surgical margin • Intraoperative tumor thrombus • Tumour size • Tumour gross type • Pathologic type • Edmondson16 classification • Tumour growth style • Capsular invasion • Daughter nodules • Vascular invasion • Cirrhosis • pTNM stage • Number of nodules • Tumour capsule • Tumour size of main nodule • Vascular invasion

Results multivariate analysis Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Tumour diameter > 10cm vs. ≤ 2cm: HR 2.53 (2.07-3.09) • Multiple HCC lesions: HR 1.19 (1.05-1.35) • Intrahepatic extent of tumour (H3/H4 vs. H1 or less): HR 1.03 (??) (1.07-1.57) • Extrahepatic metastasis: HR 2.19 (1.55-3.09) • Portal vein invasion: HR 1.46 (1.31-1.62) • Hepatic vein invasion: HR 1.17 (1.01-1.36) • Surgical curability: HR 1.40 (1.18-1.65) • Surgical free margin: HR 1.10 (1.01-1.20) Significant pathologic factors for DFS: • Daughter nodules: HR 9.259, p<0.001 • Vascular invasion: HR 2.662, p=0.007 • Intraoperative thrombus: HR 0.247, p=0.005 • Tumour size: HR 1.374, p=0.010 • Tumour gross type: HR 0.202, p=0.003

Significant pathologic factors for DFS (RR [95%CI]): • Vascular invasion: RR 2.72 (2.31-3.20)

Results other analyses

Critical appraisal of study quality Level of evidence: C • Population-based study • Dropouts not discussed • Median follow-up: 21.5 months (range 0.03-119.7 months)

Level of evidence: C • Follow-up results not obtained for 268/1725 cases: excluded from analysis • Median follow-up: not reported • No clear definitions of prognostic factors provided

Level of evidence: C • Lost-to-follow-up: 3.46% • Median follow-up: not

100

Study ID

Method

• • • Fan 2009

• •

•

Wu 2011

• • •

Cancer Hospital of Tianjin Medical University, and Division of Community Health, Memorial University of Newfoundland, St. John’s, Newfoundland, Canada; CoI not reported Setting: single university centre, China Sample size: N=1157 Duration: 1/199812/2003 Retrospective single cohort study Funding/CoI: supported by combined grants from National Natural Science Foundation of China (No.30873039, 30571801), Shanghai Science and Technology Development Funds (No.06QA14012, No.054119530), Foundation of Shanghai Science Technology Commission (No. 07JC14010, 06xD14004, 044119608 and 07SP07003), the National Key Sci-Tech Special Project of China (No.2008ZX10002-022), and the Program for Excellent Disciplinary Leaders of Shanghai Health Bureau (No.LJ06004) Setting: 7 centres, China Sample size: N=1078 Duration: 4/2001-5/2007 Retrospective single


Prognostic factors included in analysis (portal or hepatic vein invasion) • Cirrhosis

Results multivariate analysis • Liver cirrhosis: RR 1.46 (1.13-1.87) • Tumour diameter > 5cm: RR 2.21 (1.852.63) • Multiple nodules: RR 2.69 (2.22-3.24) • Tumour capsule: RR 1.67 (1.40-1.99)


Critical appraisal of study quality reported

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing liver transplantation • A priori patient characteristics: o Male: 90.0% o Median age: 49.0 years o HBV: 85.3%; HCV: 3.2% o Cirrhosis: 90.4% o Child-Pugh A: 47.0%

• Cirrhosis • Tumour differentiation (modified Edmondson) • Total tumour size (sum of maximal diameter of each lesion) • Number of nodules • Tumour satellite • Tumour site (left lobe, right lobe, bilobe) • Tumour capsule • Lymph node invasion • Macrovascular invasion • Microvascular invasion • pTNM (UICC)

Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Tumour differentiation: HR 1.46 (1.16-1.84) • Total tumour size (≤9 vs. >9 cm): HR 1.74 (1.31–2.32) • Tumour number > 3: HR 1.50 (1.09–2.08) • Macrovascular invasion: HR 1.38 (1.05-1.83)

Significant pathologic factors for DFS (HR [95%CI]): • Tumour differentiation: HR 1.62 (1.33–1.98) • Total tumour size (≤9 vs. >9 cm): HR 1.71 (1.33–2.18) • Tumour number > 3: HR 1.41 (1.07–1.86) • Tumour capsule: HR 0.74 (0.56–0.98) • Macrovascular invasion: HR 1.56 (1.23-1.96)

Level of evidence: C

• Eligibility criteria:

• Cirrhosis

HCC size > 5 cm

HCC size < 5 cm

characteristics: o Male: 87.6% o Age: 16-85 years o HBV: 89% o Child-Pugh A: 29.1%

• Lost-to-follow-up: N=81 • Mean follow-up: 35.3 months • Consecutive patient inclusion


101

Study ID

Nathan 2009

Shimada 2005

Method


cohort study • Funding/CoI: no CoI to declare • Setting: single university centre, Taiwan • Sample size: N=1048 • Duration: 1/1999-6/2005

o Patients with HCC undergoing liver resection • A priori patient characteristics: o Male: 79.8% o Mean age: 56.3 years o HBV: 62.3%; HCV: 29.9%

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: Support by grant 1KL2RR02500601 from the National Center for Research Resources (NCRR) • Setting: SEER database, US • Sample size: N=788 • Duration: 1988-2005

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: Supported by a Grant-in-Aid for cancer research from

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing hepatic resection (not ablation or transplantation) o Patients with tumors >5 cm in size or missing size data, extrahepatic tumor extension, or major vascular invasion were excluded o Patients with nodal disease (N1) or unknown N classification and patients with metastatic disease (M1) or unknown M classification were excluded • A priori patient characteristics: o Male: 70% o Median age: 63 years • Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative hepatic resection o Surviving at least 1

Prognostic factors included in analysis • Tumour grade (Edmondson) • Tumour size • Resection weight • Tumour satellite • Tumour rupture • Tumour capsule • Vascular invasion • Steatosis

• Tumour grade (well, moderately, poorly, undifferentiated, unknown) • Tumour size • Microvascular invasion • Number of nodules • Cirrhosis

• • • •

Tumour size Resection margin Number of nodules Portal vein invasion

Results multivariate analysis


Critical appraisal of study quality

Significant pathologic factors for OS (OR [95%CI]): • Vascular invasion: OR 2.30 (1.69-3.12) • Steatosis: OR 0.67 (0.47-0.95)

Significant pathologic factors for OS (OR [95%CI]): • Vascular invasion: OR 1.64 (1.21-2.21) • Cirrhosis: OR 1.70 (1.212.38)

• Dropouts: not reported • Median follow-up: 53.1 months • No clear definition of most pathologic factors

Significant pathologic factors for DFS (OR [95%CI]): • Vascular invasion: OR 1.79 (1.37-2.33) • Cirrhosis: OR 1.36 (1.05-1.77) Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Microvascular invasion: HR 1.44 (1.11-1.86) • Tumour size >2 cm: HR 1.51 (1.12–2.03) • Multifocality: HR 1.44 (1.11–1.86) • Cirrhosis: HR 1.67, p=0.003 (subset of 253 patients)

Significant pathologic factors for 10-year OS (OR [95%CI]): • Intrahepatic metastases: OR 2.48

Significant pathologic factors for DFS (OR [95%CI]): • Vascular invasion: OR 1.29 (1.01-1.64) • Cirrhosis: OR 1.79 (1.392.29)

Level of evidence: C • Consecutive patients • Dropouts not reported • Median follow-up not reported

Level of evidence: C • Dropouts: 8 patients who were lost to follow-up, and 14

102

Study ID

Method the Ministry of Health, Labor, and Welfare of Japan • Setting: single centre, Japan • Sample size: N=481 • Duration: 1/198712/1993

Vauthey 2002

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: 4 centres, multinational • Sample size: N=557 • Duration: 1980-1998


•

•

•

Regimbeau 2004


•

•

month after surgery and discharge from hospital after surgery A priori patient characteristics: o Male: 79.6% o Mean age: 60 years o Preoperative TACE: 68.4% Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative hepatic resection o Surviving at least 1 month after surgery o Patients with incomplete survival data were excluded A priori patient characteristics: o Male: 69% o Mean age: 59 years o HBV: 36% o Child-Pugh A: 83% Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative partial hepatic resection o Exclusion of patients who died of unknown causes (N=28) or with follow-up < 1 year (N=16) A priori patient characteristics: not presented for entire cohort

Prognostic factors included in analysis • Intrahepatic metastases • Background liver parenchyma

Results multivariate analysis (1.31-4.68) • Portal vein invasion: OR 1.98 (1.05-3.74) • Noncancerous liver parenchyma: OR 3.09 (1.69-5.64) • Solitary nodule: OR 3.12 (1.62-6.02)


Critical appraisal of study quality patients who died of non-cancer causes within 10 years of the surgery were excluded from the study • Median follow-up: 6 years

• Fibrosis stage • Tumour size (largest dimension of tumour specimen) • Number of nodules • Tumour location (unilobular, bilobular) • Microvascular invasion • Macrovascular invasion • Edmondson Steiner

Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Major vascular invasion: HR 2.1 (1.4-3.3) • Microvascular invasion: HR 1.6 (1.2-2.1) • Tumour size >5 cm: HR 1.4 (1.1–1.9) • Multifocality: HR 1.5 (1.1–1.9) • Severe fibrosis/cirrhosis: HR 1.6 (1.2-2.2)


• Fibrosis grade • Hepatitis grade • Tumour size (largest dimension of tumour specimen) • Number of nodules • Tumour location (unilobar, bilobar) • Histopathologic type (microtrabecular, macrotrabecular, acinar, diffuse) • Tumour grade (Edmondson) • Degree of necrosis • Fibrous capsule • Minor vascular invasion • Major vascular invasion • Nuclear polymorphism (mild, moderately, marked)

Significant pathologic factors for early death due to recurrence (OR [SE]): • Nuclear polymorphism: OR 3.0 (0.52) • Tumour size >5 cm: OR 3.0 (0.51) • Multifocality: OR 3.3 (0.50)


• Dropouts not reported • Median follow-up: 35 months

• Median follow-up: 33 months • Dropouts not reported • Very probably same patients as Vauthey 2002

103

Study ID

Method


Zhou 2010

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: single university centre, China • Sample size: N=528 • Duration: 1/2000-4/2005

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative hepatic resection • A priori patient characteristics: o Male: 86.9% o Median age: 65.8 years o HBV: 36.3%; HCV: 46.4%

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: Supported by National Key Technologies R and D Program of China, (2001BA703B04, 2004BA703B02), National Keystone Basic Research Program of China (2004CB720303), National Science Fund for Distinguished Young Scholars of China (30328028), National Natural Science Foundation of China (30571826), and National High Technology Research and Development Program of China (2006AA02Z4B2); CoI not reported • Setting: single centre, China • Sample size: N=481

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing hepatic resection • A priori patient characteristics: o Male: 89.4% o Age ≥ 50: 42.8% o HBV: 92.5% o Child-Pugh A: 81.1%

Yang 2009

Prognostic factors included in analysis • Resection margin • Tumour differentiation (Edmondson) • Vascular invasion • TNM stage • pAkt expression • PTEN expression • p27 expression • pS6 expression

Cirrhosis Tumour size Degree of necrosis Fibrous capsule Vein invasion Edmondson-Steiner Grade • Tumour nodule number • • • • • •

Results multivariate analysis Significant pathologic factors for OS (OR [95%CI]): • Tumour differentiation: OR 2.15 (1.32-1.51) • Vascular invasion: OR 4.98 (1.46-12.01) • TNM stage: OR 2.32 (1.11-3.09) • pAkt expression: 2.96 (1.18-10.79) • PTEN expression: 2.61 (1.69-3.98) • p27 expression: OR 1.69 (1.12-2.55) • pS6 expression: OR 3.86 (1.71-8.76) Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Vein invasion: HR 48.74 (4.76-498.37)


Critical appraisal of study quality Level of evidence: C • Consecutive patient inclusion • Median follow-up: 42 months • Vascular invasion not clearly defined

Level of evidence: C • Consecutive patient inclusion • Median follow-up: 38 months • Dropouts not reported • No clear definition of prognostic factors

104

Study ID

Wang 2009

Duffy 2007

Lim 2011

Method • Duration: 1/199212/2002 • Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: single university centre, Taiwan • Sample size: N=473 • Duration: 1/199312/2002

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: grant support from The George T. Pfleger Foundation, The DuMont Foundation, The JoAnn Barr Foundation, Dr. Soliman Fakeeh, The W.K. Day Foundation, and Mr. Gilbert I. Garfield; CoI not reported • Setting: single centre, US • Sample size: N=467 • Duration: 1984-2006 • Retrospective single cohort study • Funding/CoI: Supported by the Khoo Clinical Discovery Project Award of the Duke-NUS Graduate Medical School; CoI not reported • Setting: two centres, Singapore • Sample size: N=454 • Duration: 1/2000-3/2009


Prognostic factors included in analysis


• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing hepatic resection with curative intent • A priori patient characteristics: o Male: 80.1% o Mean age: 53.1 years o HBV: 68.5%; HCV: 28.9% o Child-Pugh A: 83.3%

• Histopathology of nontumour tissue • Adjacent tissue invasion • Tumour size (largest diameter of tumour) • Number of nodules (single vs. multiple) • Tumour location (unilateral, bilateral) • Microvascular invasion • Daughter nodule • Resection margin

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing orthotopic liver transplantation • A priori patient characteristics: o Male: 60% o Mean age: 57 years o HBV: 17%; HCV: 55%

• Multifocal tumour • Lymphovascular invasion • Tumour differentiation (well, moderately, poorly) • Tumour size

Significant pathologic factors for DFS (RR [95%CI]): • Microvascular invasion: RR 1.85 (1.41-2.42) • Liver cirrhosis: RR 1.83 (1.40-2.40) • Tumour diameter > 10cm: RR 2.07 (1.342.90) • Bilateral disease: RR 2.22 (1.16-4.26) • Daughter nodule: RR 2.18 (1.58-3.01) Significant pathologic factors for OS: • Multifocal tumour: HR 0.22, p<0.001 • Lymphovascular invasion: HR 2.44, p<0.001 • Tumour differentiation: HR 4.53, p=0.002

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing curative hepatic resection o No concomitant nonHCC cancers • A priori patient characteristics: o Male: 81% o Mean age: 61.3 years o HBV: 66% o Child-Pugh A: 93%

• Cirrhosis • Adjacent tissue invasion • Tumour size (size of largest tumour) • Number of nodules • Tumour grade (Edmondson) • Microvascular invasion • Resection margin

Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Microvascular invasion: HR 2.12 (1.52-2.97) • Invasion of contiguous organs: HR 2.74 (1.086.94) • Cirrhosis: HR 1.49 (1.07-2.07)



Level of evidence: C • Consecutive patient inclusion • Mean follow-up: 3.6 years • Dropouts not reported

Level of evidence: C • Mean follow-up: 6.6 years • Dropouts not reported

Level of evidence: C • Median follow-up: 27.7 months • Dropouts not reported

105

Study ID

Method


Pawlik 2004


• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing hepatic resection o Complete HBV and HCV serology • A priori patient characteristics: not reported for entire group o HBV: 54%; HCV: 35% • Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing hepatic resection o Patients dying in the hospital before discharge were excluded • A priori patient characteristics: not reported for entire group o Male: 86.8% o Mean age: 59.6 years o HBV: 65.7%; HCV: 22% • Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing partial hepatic resection o Patients dying in the hospital before discharge were excluded • A priori patient characteristics: not reported for entire group o Male: 86.8% o Mean age: 50 years

Lei 2006

Wang 2010

Lauwers 2002

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: no CoI to declare • Setting: single centre. Taiwan • Sample size: N=440 • Duration: 7/1991-1/1999

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: supported by the Special Research Foundation of the National Nature Science Foundation of China (30872487); no CoI to declare • Setting: single university centre, China • Sample size: N=438 • Duration: 1/199112/2004 • Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: multicentre,

• Eligibility criteria: o Patients with HCC undergoing complete resection and with complete

Prognostic factors included in analysis • Cirrhosis • Tumour size (largest diameter of tumour specimen) • Number of nodules • Tumour location • Microvascular invasion • Macrovascular invasion

Results multivariate analysis Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Microvascular invasion: HR 1.88 (1.44-2.46) • Macrovascular invasion: HR 2.36 (1.50-3.72) • Firbosis/cirrhosis: HR 2.16 (1.48-3.15)

Fibrosis score Adjacent tissue invasion Tumour size Number of nodules Tumour location (unilobar, bilobar) Microvascular invasion Resection margin Macrovascular invasion Major vascular invasion Tumour rupture Edmondson-Steiner grading Tumour DNA ploidy

Significant pathologic factors for OS (HR [95%CI]): • Microvascular invasion: HR 1.48 (1.12-1.95) • Major vascular invasion: HR 2.3676 (1.88-3.78) • Surgical margin < 1cm: HR 1.65 (1.29-2.12) • Multiple tumours: HR 1.59 (1.23-2.05) • Tumour rupture: HR 1.76 (1.22-2.53)

• Tumour size (sum of largest dimension of each nodule) • Number of nodules • Tumour location (unilobar, bilobar) • Capsular invasion • Satellite nodules • Resection margin • Macrovascular invasion • Lymph node metastasis • Extrahepatic metastasis • Histological grade (G1, G2, G3) • Tumour stage (AJCC) • Microvascular invasion • Nuclear grade (mild, moderate, severe atypia) • Mitosis activity

Significant pathologic factors for OS (95%CI, p value): • Tumour size: 1.17-1.6, p<0.001 • Capsular invasion: 0.480.99, p=0.047 • Resection margin: 0.50.91, p=0.011 • Macrovascular invasion: 1.18-1.56, p=0.003 • Tumour stage: 1.141.43, p<0.001

• • • • • • • • • • • •

Significant pathologic factors for OS: • Microvascular invasion: p<0.001 • Nuclear grade 3:


Critical appraisal of study quality Level of evidence: C • Median follow-up: 33 months • Dropouts not reported • Potential overlap with Vauthey 2002 and Regimbeau 2004 Level of evidence: C • Median follow-up: 66 months • Dropouts not reported

Level of evidence: C • Median follow-up: 21 months • 46 (10.5%) patients lost to follow-up

Level of evidence: C • Median follow-up: 62 months for survivors, 27 months for patients

106

Study ID

Method


multinational • Sample size: N=425 • Duration: 1980-1998

•

Wu 2005

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: not reported • Setting: single centre, Taiwan • Sample size: N=426 • Duration: 1991-2002

•

•

Zhang 2009

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: no CoI to report • Setting: single university centre, China • Sample size: N=412 • Duration: 10/1996-10-

•

•

histopathologic information o Patients who died within 30 days after resection or lost to follow-up were excluded from the analysis o Pure fibrolamellar HCCs and hepatocholangiocarcinomas were not included A priori patient characteristics: not reported for entire group o Male: 70% o Median age: 62 years Eligibility criteria: o Patients with cirrhosis and HCC undergoing elective curative hepatectomy o Patients with recurrent HCC whose first liver resection was carried out elsewhere and those who underwent emergency surgery for ruptured HCC were excluded A priori patient characteristics: not reported for entire group o Male: 77.6% in period 1, 81.1% in period 2 o Median age: 56.5 and 61.1 years Eligibility criteria: o Patients with liver cirrhosis and newly diagnosed HCC undergoing liver resection A priori patient characteristics: not

Prognostic factors included in analysis • Tumour architecture (microtrabecular, macrotrabecular, compact, acinar) • Tumour necrosis • Growth interface (sinusoidal, replacing, pseudocapsular, capsular)

Results multivariate analysis p=0.008


Critical appraisal of study quality who died • Dropouts not reported • Same patients as Vauthey 2002

• • • • • • •

Tumour size Number of nodules Tumour capsule Satellite nodules Resection margin Vascular invasion Tumour grade (Edmondson) • Tumour stage (UICC)

Significant pathologic factors for OS (RR [95%CI]): • TNM stage II: RR 0.26 (0.15-0.46) • TNM stage III: RR 0.48 (0.29-0.63)

Significant pathologic factors for DFS (RR [95%CI]): • TNM stage II: RR 0.73 (0.57-0.93) • TNM stage III: RR 0.88 (0.73-1.07)


• Tumour size • Number of nodules • Tumour location (unilobar, bilobar) • Tumour capsule • Resection margin • Vascular invasion (portal or hepatic vein

Significant pathologic factors for OS: • Tumour location (1 lobe/2 lobes): HR 4.93 • Vascular invasion: HR 2.82 • Tumour capsule: HR 2.51

Significant pathologic factors for DFS: • Tumour location (1 lobe/2 lobes): HR 48.81 • Vascular invasion: HR 3.97 • Tumour capsule: HR 2.39

• Median follow-up: 49.6 and 40.1 months • Dropouts not reported • No clear definition of vascular invasion

Level of evidence: C • Median follow-up: 21 months • 10% (46/458) were lost in follow-up

107

Study ID

Method


2006

Vauthey 2007

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: no CoI to declare • Setting: multicentre, multinational • Sample size: N=489 • Duration: 1985-2005

•

•

Eguchi 2011

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: no CoI to declare • Setting: nationwide, Japan • Sample size: N=1199 • Duration: 1988-2003

•

•

reported for entire group o Male: 79.6% o Median age: 52 years o Child-Pugh A: 82% Eligibility criteria: o Patients who underwent liver transplantation for HCC o Patients with fibrolamellar variant of HCC and those who died postoperatively were excluded A priori patient characteristics: not reported for entire group o Male: 81.8% o Median age: 56 years o Child-Pugh A: 23.5% o HCV: 48.6%; HBV: 18.1% Eligibility criteria: o Patients with HCC who had undergone liver resection with curative intent o Patients who survived more than 10 years without recurrence of HCC (N=281) and those who died from recurrent HCC within 5 years of liver resection were identified (N=918) A priori patient characteristics: 10y RFS vs. died within 5 years o Male: 77.9% vs. 82.2% o Median age: 57.5 vs. 60.8 years o Child-Pugh A: 79.1% vs. 65.1% o HCV: 52.0% vs.

Prognostic factors included in analysis invasion) • TNM stage (UICC)




The following staging systems were evaluated: • AJCC/UICC • Japanese TNM • Pittsburgh • UNOS • CLIP • Japan Integrated Staging • Barcelona Clinic Liver Cancer

• In only three systems AJCC/UICC, Japanese TNM and Pittsburgh were OS and RFS longer for patients with low stage vs. more advanced stage

For OS and RFS, sequential stages were different only for AJCC/UICC: • OS: o II vs. I: HR 1.58 (1.082.30) o IIIA vs. II: HR 1.995 (1.253.19) • RFS: o II vs. I: HR 1.74 (1.212.49) o IIIA vs. II: HR 2.01 (1.293.14)


Tumour size Number of nodules Intrahepatic metastases Non-cancerous liver (normal, chronic hepatitis, fibrosis, cirrhosis) • Vascular invasion (microscopic portal vein invasion?) • Tumour differentiation (well, moderate, poor, unknown) • Macroscopic type: type 1 (simple nodular type), type 2 (simple nodular type with extranodular growth), type 3 (confluent multinodular type), type 4 (multinodular type), type 5 (others, including infiltrative, mass and diffuse types) or

Significant pathologic factors for death from recurrence within 5 years (OR [95%CI]): • Tumour size >5 cm: OR 2.56 (1.16-5.65) • Poor tumour differentiation: OR 3.33 (1.46-7.60) • Intrahepatic metastasis: OR 2.34 (1.02-5.37)

• • • •

• Consecutive patient inclusion • Median follow-up: 40 months • Dropouts not reported

Level of evidence: C • Median follow-up: 11.2 and 0.9 years respectively • Dropouts not reported

108

Study ID

Liu 2009

Method

• Retrospective single cohort study • Funding/CoI: supported by the Research Foundation from Shanghai Municipal Education Commission, PR China, No 06CZ016; no CoI to declare • Setting: single university centre, China • Sample size: N=458 • Duration: 1/2002-6/2005

Patient characteristics 75.1%; HBV: 32.2% vs. 22.0% • Eligibility criteria: o Patients with HCC who had undergone liver resection • A priori patient characteristics: o Male: 71.4% o Median age: not reported o HBV: 76.2%

Prognostic factors included in analysis unknown


Tumour size Liver cirrhosis Intrahepatic metastases Tumour capsule Histological grade (well, moderately, poor) • P53 • Ki67 • BUBR1 overexpression

Significant pathologic factors for RFS (HR [95%CI]): • Intrahepatic metastasis: HR 2.32 (1.24-4.72) • P53: HR 2.67 (1.256.84) • BUBR1: HR 3.25 (1.427.9)

• • • • •



Level of evidence: C • Median follow-up: not reported • Lost to follow-up: 19.5%

2854 2855

109

2856

Uitgangsvraag 5: Welke methode van biopteren verkleint het risico op het ontstaan van metastasen door needle tract

2857 2858

seedling bij HCC patiënten? Systematic reviews

2859 2860

Study ID

Method


Intervention(s)




Silva MA 2008

• SR + MA • Funding/CoI: no conflicts of interest to declare • Search date: March 2007 • Databases: NCBI, PubMed, EMBASE, internet, referencing • Study designs: crosssectional case studies, case series, case-control studies • N included studies: N=8

• Eligibility criteria: o Patients with a liver lesion suspected of being HCC o Excluded: seeding following PEI and RFA, reports on intrahepatic seeding

Liver biopsy

• 1340 patients undergoing biopsy, 26 patients with seeding • Pooled estimates: o 0.027 patients with seeding per 100 patients (95%CI 0.018-0.040) o 0.009 patients with seeding per 100 patients per year (95%CI 0.006-0.013) o No observed heterogeneity

• Median time to seeding: 17 months • Incidence of seeding: range 0-5.8%

Level of evidence: C • Good-quality SR • 7 retrospective and 1 prospective study • Median follow-up: range 1444 months

Abbreviations: HCC: hepatocellular carcinoma; MA: meta-analysis; PEI: percutaneous ethanol injection; RFA: radio-frequency ablation; SR: systematic review

110

2861 2862

Uitgangsvraag 6: Wat is de plaats van stereotactische radiotherapiebehandeling (SBRT) bij HCC patiënten? Primaire studies Study ID Lin C-S 2006

2863 2864

1

Method


Intervention(s)


• Prospective controlled trial • Funding/CoI: partly supported by CY Foundation for Advancement of Education, Sciences, and Medicine; conflicts of interest not reported • Setting: single centre, Taiwan • Sample size: N=43 • Duration: inclusion from 3/2002-11/2004

• Eligibility criteria: o Patients with unresectable HCC accompanied by tumour thrombosis in the portal trunk and/or bilateral main portal vein branches • A priori patient characteristics: o 7 patients received surgery before diagnosis of PVTT o 18 patients received TACE before diagnosis of PVTT o 6 patients had distant metastases o Median age: 57y o HBV: N=31; HCV: N=14 • Group comparability: no significant differences (SBRT vs. 3DCRT) o Male: 77% vs. 81% o Mean age: 59.5 vs. 54.0y o Child-Pugh A: 32% vs. 24%

SBRT (Elekta), 45 Gy in fractions of 3 Gy 3x/week for 5 weeks (N=22)

• Response (ITT, N=43): o CR: 0% vs. 5% o PR: 27% vs. 19% o SD: 9% vs. 5% • Survival and mortality: o Median survival (evaluable patients only, N= 14): 6.0 vs. 6.7 months (p=0.911) o Death before response evaluation: 64% vs. 71%

Method


Intervention


• Patients with HCC confined to the liver at the time of treatment • Age: 59y • Male: 82% • HCV: 50%; HBV: 13% • Child-Pugh A: 60% • Median diameter: 3.1 cm

SBRT (Elekta): • Child-Pugh A: 48 Gy in 3 fractions • Child-Pugh B: 40 Gy in 5 fractions

• Response: o CR: 30% o PR: 40% o SD: 25% • Survival: o Median OS: 44.4 months o Median PFS: 20.4 months o 2-year OS: 67% o 2-year PFS: 48%

vs. 3D-conformal radiotherapy , 45 Gy in fractions of 1.8 Gy 5x/week for 5 weeks (N=21)

Results secondary and other outcomes • No separate safety results for SBRT

Critical appraisal of study quality Level of evidence: B • No randomization • No blinding • Completion of RT: 41% vs. 33%. Treatment interruptions by cancer death or poor performance status • Response evaluated within 3 months after completion of RT • Median follow-up: 2.5 maanden

Case series Study ID Andolino 2011 2

• Retrospective • Funding/CoI: no conflicts declared • Setting: single centre, US • Sample size: N=60 • Duration: 2005-2009

Results secondary and other outcomes • Grade 3/4 toxicity: o Liver enzymes/ hyperbilirubinemia: N=10 (17%) o Thrombocytopenia: N=10 (17%) o Elevated INR: N=2 (7%) o Hypoalbuminemia:

Critical appraisal of study quality Level of evidence: C • Unclear if consecutive patients • Median follow-up: 27 months

111

Study ID

Cardenes 2010 3

Yang 2010 4

Kwon 2010 5

Method

• Prospective, phase I • Funding/CoI: no conflicts declared • Setting: single university centre, US • Sample size: N=17 • Duration: 3/2005-8/2007

• RCT • Funding/CoI: support from National Natural Science Foundation of China (no. 30872975) • Setting: single university centre, China • Sample size: N=40, of which 20 received SBRT • Duration: 8/2004-5/2007 • Retrospective • Funding/CoI: no conflicts declared • Setting: single university centre, South-Korea • Sample size: N=42 • Duration: 3/2004-5/2007

Patient characteristics • 6 patients received prior TACE • 23 patients proceeded to OLT (time to transplant 7 months) • Patients with HCC, ChildPugh A or B, ECOG performance status 0-2, >18y, and minimum life expectancy 3 months; no candidate for resection; solitary tumour ≤ 6 cm, or up to 3 lesions with the sum of the diameters ≤ 6 cm; no evidence of progressive or untreated gross extrahepatic disease • Median age: 61y • Male: 94% • HCV: 53%; HBV: 12% • Child-Pugh A: 35% • Median diameter: 4 cm • Prior therapy: 23.5% • 6 patients proceeded to OLT • Patients with HCC without extrahepatic metastasis, Child-Pugh A or B, ECOGscore 0-2, no previous RT, single lesion • Median age: 53y • Male: 75% • Child-Pugh A: 60% • Median diameter: 3.2 cm • Patients with HCC without extrahepatic metastasis, tumour volume ≤ 100 cc, inoperable or inaccessible for local treatment • Mean age: 60.1y • Male: 76% • HCV: 17%; HBV: 69% • Child-Pugh A: 90% • Median tumour volume: 15.4 cc • Previous TACE: 26%

Intervention


Results secondary and other outcomes N=7 (12%)


SBRT (Elekta): escalation in dose; maximum dose: • Child-Pugh A: 48 Gy in 3 fractions • Child-Pugh B: 40 Gy in 5 fractions

• Response (16 evaluable patients): o CR: 25% o PR: 56% o SD: 19% • Survival: o 1-year OS: 75% o 2-year OS: 60%

• Grade 3/4 toxicity: o AST: N=3 (18%) o Hyperbilirubinemia: N=4 (18%) o Thrombocytopenia: N=4 (24%) o Elevated INR: N=1 (6%) o Hypoalbuminemia: N=1 (6%) o Leukopenia: N=1 (6%)


SBRT (OUR company): 5x5 Gy for 2 weeks

• Response: o CR: 20% o PR: 50% o SD: 30% • Survival: o Median OS: 20 months o 1-year OS: 70% o 1-year DFS: 65%

• Grade 3/4 toxicity: N=0

SBRT (CyberKnife): median total dose 33 Gy (range 30-39), in 3 fractions on consecutive days

• Response: o CR: 60% o PR: 26% o SD: 14% • Survival: o 1-year OS: 92.9% o 3-year OS: 58.6% o 1-year PFS: 72% o 3-year PFS: 68% o Median PFS: 15.4 months

• Grade 3/4 toxicity: o Liver failure: N=1 (2%)

• Unclear if consecutive patients • Median follow-up: 24 months • All patients potentially included in Price TR 2011

Level of evidence: C • RCT comparing SBRT with SBRT and rAdp53; results of SBRT arm are included here • Consecutive patients • Median follow-up: 35 months

Level of evidence: C • Includes 31 patients from Choi BO, BMC Cancer 2008 • Unclear if consecutive patients • Median follow-up: 28.7 months

112

Study ID Seo 2010

6

Tse 2008 7

Price 2011 8

Louis 2010 9

Method


Intervention


• Retrospective analysis of prospective database • Funding/CoI: supported by Nuclear Research Development Program of Korea Science and Engineering Foundation (KOSEF) grant funded by the Korean government • Setting: single university centre, South-Korea • Sample size: N=38 • Duration: 3/2003-4/2008

• Patients with a single HCC ± daughter nodule, < 10 cm, ECOG 0-1, no extrahepatic metastases, unresectable • Median age: 61y • Male: 63% • Child-Pugh A: 89% • Median tumour volume: 40.5 cc • Previous TACE: 100%

SBRT (CyberKnife): dose depending on tumour volume • <50 ml: 39-57 Gy • 50-100: 36-51 Gy • 100-300: 33-51 Gy • 300-500: 40-44 Gy

• Prospective, phase I • Funding/CoI: 1 author received research funding from Elekta Oncology Systems • Setting: single university centre, Canada • Sample size: N=41, of wich 31 with HCC • Duration: 8/2003-3/2006

• Patients with unresectable HCC, >18y,Child-Pugh A, KI at least 60% • Median age: 66y • Male: 77% • HCV: 39%; HBV: 42% • Child-Pugh A: 100% • Median tumour volume: 173 cm³ • Previous treatment: 61%

SBRT (Elekta): dose escalation, 6 fractions in 2 weeks

• Response: o CR: 3% o PR: 61% o SD: 29% o PD: 8% • Survival: o Median OS: 32 months o 1-year OS: 68.4% o 2-year OS: 61.4% o 3-year OS: 42.1% o 1-year local PFS: 78.5% o 2-year local PFS: 66.4% o 1-year disease PFS: 46.4% o 2-year disease PFS: 37.5% • Response: not separated for HCC • Survival: o Median OS: 11.7 months o 1-year OS: 48%

• Prospective, phase 2 • Funding/CoI: no conflicts or support declared • Setting: single university centre, US • Sample size: N=26 • Duration: 3/2005-6/2008

• Patients with unresectable HCC, solitary tumour ≤ 6 cm or up to 3 lesions with sum of diameter ≤ 6 cm, Child-Pugh A/B, no ascites • Median age: 60y • Male: 88% • HCV: 58%; HBV: 12% • Child-Pugh A: 54% • Previous treatment: 27% • Patients with a single HCC lesion, ECOG 0-2, Child-Pugh A/B • Mean age: 70y • Male: 76% • Alcoholic cirrhosis: 80% • Child-Pugh A: 88%

SBRT (Elekta): • Child-Pugh A: 48 Gy in 3 fractions • Child-Pugh B: 40 Gy in 5 fractions

• Response: o CR: 15% o PR: 58% o SD: 27% • Survival: o 1-year OS: 77% o 2-year OS: 60%

SBRT (CyberKnife): 45 Gy in 3 fractions of 15 Gy

• Response (14 evaluable patients): o CR: 57% o PR: 29% o PD: 7% • Survival: o 1-year OS: 79%

• Retrospective • Funding/CoI: not reported • Setting: single university centre, Belgium • Sample size: N=25 • Duration: not reported

Results secondary and other outcomes • Grade 3/4 toxicity: o Soft tissue toxicity: N=1 (3%)

Critical appraisal of study quality Level of evidence: C

• Grade 3/4 toxicity: o Liver enzymes: N=8 (26%) o Hyperbilirubinemia: N=2 (6%) o Thrombocytopenia: N=1 (3%) o Lethargy: N=1 (3%) o Nausea: N=3 (10%)


• Unclear if consecutive patients • Median follow-up: 15 months

• Unclear if consecutive patients • 1 patient excluded after start of treatment, 1 patients had no 3-month follow-up data because of death • Median follow-up: 17.6 months Level of evidence: C • Unclear if consecutive patients • Median follow-up: 13 months • Overlap with Cardenes 2010?

• Grade 3/4 toxicity: o Hepatic toxicity: N=1 (5%) o Hepatic pain: N=1 (5%) o Gastroduodenal ulcer: N=1 (5%)

Level of evidence: C • Unclear if consecutive patients • Median follow-up: 12.7 months

113

Study ID

Method


Intervention

o 2-year OS: 52% o Median DFS: 15.8 months

• Median diameter: 4.5 cm • Previous treatment: 36% Choi 2006 10

Chan 2011 11

Takeda 2008 12

Mendez Romero 2006 13

Goyal 2010 14

• Retrospective • Funding/CoI: not reported • Setting: single university centre, South-Korea • Sample size: N=20 • Duration: 7/1999-6/2002

• Retrospective • Funding/CoI: not reported • Setting: single centre, Hong Kong • Sample size: N=16 • Duration: 5/200011/2004 • Retrospective • Funding/CoI: not reported • Setting: single centre, Japan • Sample size: N=16 • Duration: 12/20029/2004

• Retrospective • Funding/CoI: no conflicts declared • Setting: single centre, The Netherlands • Sample size: N=25, of which 8 with HCC • Duration: 10/20026/2006 • Retrospective • Funding/CoI: not reported • Setting: single university


Results secondary and other outcomes o Late toxicity (after 9 months): N=2 (10%) • Grade 3/4 toxicity: N=0

• Patients with a solitary HCC nodule, no extrahepatic metastasis, Child Pugh A/B, ECOG 0-2, no previous RT • Median age: 59y • Male: 80% • Child-Pugh A: 75% • Median tumour volume: 25.2 cc • Previous TACE: 60% • Patients with a intrahepatic HCC, irresectable or not suitable for local treatment • Median age: 58y • Male: 94% • HBV: 81% • Child-Pugh A: 75% • Median diameter: 3 cm

SBRT, total dose of 50 Gy (3-5x 5-10 Gy/week for 2 weeks)

• Response: o CR: 20% o PR: 60% • Survival: o Median OS: 22 months o 1-year OS: 70.0% o 2-year OS: 43.1% o Median DFS: 19 months o 1-year DFS: 65.0% o 2-year DFS: 32.5%

SBRT (ExacTRA): 10x4.5 Gy

• Grade 3/4 toxicity: o 1 death due to radiation-induced liver disease o ALT: N=1 (6%) o Liver pain: N=1 (6%)

• Patients with a HCC not previously treated with ablation therapy • Median age: 69y • Male: 88% • HCV: 75%; HBV: 13% • Child-Pugh A: 88% • Median tumour volume: 13.6 cm³ • Previous TACE: 88% • Patients with a HCC confined to the liver, not eligible for surgery or other local treatment, Child Pugh A/B, maximum size 7 cm, maximum of 3 lesions • Child-Pugh A: 63% • Other characteristics not provided separately for HCC • Patients with an unresectable HCC, life expectancy of at least 12 weeks • Mean age: 62.7y

SBRT, total dose of 35-50 Gy in 5-7 fractions over 5-9 days

• Response: o CR: 13% o PR: 19% o SD: 31% o PD: 6% • Survival: o Median OS: 23 months o 1-year OS: 62% o 3-year OS: 28% • Response: o CR: 50% o SD: 44% • Survival: o All patients alive at the end of 612 days follow-up o 1-year RFS: 100% o 2-year RFS: 90%

• Local control rate: o 1-year: 75% • Survival: o 1-year OS: 75% o 2-year OS: 40%

• Grade 3/4 toxicity: not provided separately for HCC

• No local failure • Distant recurrence: 33% • Response: o CR: 0%

• 1 patient with gastric ulcer

SBRT (Elekta), 3x1012.5 Gy or 5x5 Gy

SBRT (CyberKnife)


Level of evidence: C • Consecutive patients • Median follow-up: 23 months

• Grade 3/4 toxicity: not explicitly mentioned

Level of evidence: C • Unclear if consecutive patients • Median follow-up: 24 months

Level of evidence: C • Unclear if consecutive patients • Mean follow-up: 612 days

Level of evidence: C • Unclear if consecutive patients • Maximum follow-up: 22 months

Level of evidence: C • Consecutive patients • Mean follow-up: 10

114

Study ID

Iwata 2010 15

Shin 2010 16

Sanuki-Fujimoto 2010 17

2865 2866 2867 2868 2869

Method


centre, US • Sample size: N=17, of which 6 with HCC • Duration: 10/20075/2009 • Prospective • Funding/CoI: no conflicts declared • Setting: single centre, Japan • Sample size: N=18, of which 6 with HCC • Duration: 2/200810/2009 • Unclear design • Funding/CoI: not reported • Setting: single university centre, South-Korea • Sample size: N=6 • Duration: 3/2003-3/2008

• Male: 67 % • Mean tumour diameter: 9.3 cm

• Retrospective • Funding/CoI: not reported • Setting: single centre, Japan • Sample size: N=47 • Duration: 3/2005-7/2008

Intervention



Critical appraisal of study quality months


o PR: 83% o SD: 17%

• Patients with an inoperable HCC, WHO performance status 0-2, tumour diameter maximum 5 cm, Child-Pugh A/B • Characteristics not provided separately for HCC

SBRT: • Child-Pugh A: 55 Gy in 10 fractions • Child-Pugh B: 50 Gy in 10 fractions

• Local control: o 1-year: 100% • Survival: o 1-year DFS: 78%

• Grade 3/4 toxicity: not provided separately for HCC

• Patients with a single HCC with/without daughter nodule, longest diameter > 12 cm or target volume > 1000 mL, inoperable, failure to respond to TACE, ECOG 0-1, ChildPugh A, no extrahepatic metastases • Median age: 48.5y • HBV: 50% • Child-Pugh A: 100% • Previous TACE: 100% • Patients with a solitary HCC ≤ 4 cm, inoperable, percutaneous ablative therapy not feasible, Child-Pugh A/B • Median age: 71y • HBV: 4%; HCV 74% • Child-Pugh A: 87% • Previous TACE: 100%

SBRT (CyberKnife): 32-40 Gy in 4 fractions

• Response: o PR: 67% o SD: 17% o PD: 17% • Survival: o Median OS: 10 months o Median PFS: 6 months

• Grade 3/4 toxicity: o Liver enzymes: N=1 (17%)

• Response: o CR: 72% o PR: 14%

•

SBRT, 30-40 Gy in 5 fractions over 5-9 days

• Unclear if consecutive patients • Median follow-up:



Abbreviations: 3DCRT: 3D-conformal radiotherapy; ALT: alanine transaminase; AST: aspartate aminotransferase; CoI: conflicts of interest; CR: complete resonse; DFS: disease-free survival; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; Gy: Gray; HBV: hepatitis B virus; HCC: hepatocellular carcinoma; HCV: hepatitis C virus; INR: international normalized ratio; KI: Karnofsky index; OLT: orthotopic liver transplantation; OS: overall survival; PD: progressive disease; PFS: progression-free survival; PR: partial response; PVTT: portal vein tumour thrombosis; RFS: recurrence-free survival; RT: radiotherapy; SBRT: stereotactic body radiotherapy; SD: stable disease; TACE: transarterial chemoembolisation.

2870

115

2871

Vraag 7: Welke lokale behandeling wordt aanbevolen bij HCC patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgische

2872 2873

resectie? Systematic reviews Study ID

Method


Intervention(s)


Cho 2009 1

• SR + MA • Funding not reported; no conflicts to report • Search date: July 2008 • Databases: Medline, Cochrane Library, Cancerlit • Study designs: RCTs • N included studies: N=4

• Eligibility criteria: o Patients with unresectable HCC o Primary treatment

RFA

• Overall 3-year survival (N=599): OR 0.48 (95%CI 0.34-0.67; p<0.001; Q=4.586, p=0.205) in favour of RFA

• SR + MA • No funding or conflicts to declare • Search date: Dec 2008 • Databases: Medline, CENTRAL, EMBASE • Study designs: RCTs, quasi-RCTs • N included studies: 6 RCTs, 2 quasi-RCTs

• Eligibility criteria: o Primary HCC o Studies dealing with liver metastases or HCC recurrence after hepatectomy were excluded

Germani 2010 2

vs.



PEI

RFA vs. PEI

• HR of death: 0.53 (95%CI 0.440.64; p<0.00001) in favour of RFA • Proportion death (5 RCTs): OR 0.52 (95%CI 0.35-0.78; p=0.001; I2 15%) in favour of RFA o HCC ≤ 2 cm: OR 0.63 (95%CI 0.27-1.49; p=0.29) o HCC > 2 cm: OR 0.41 (95%CI 0.20-0.86; p=0.02)


• Complete nodule necrosis: OR 0.29 (95%CI 0.16-0.53; p<0.0001) in favour of RFA • Local recurrence (4 RCTs): OR 0.27 (95%CI 0.16-0.45; p<0.00001; I2 0%) in favour of RFA o HCC ≤ 2 cm: OR 0.43 (95%CI 0.12-1.51; p=0.19) o HCC > 2 cm: OR 0.35 (95%CI 0.15-0.71; p=0.005) • De novo tumours: OR 0.87 (95%CI 0.64-1.19; p=0.38) • Time to recurrence : HR 0.70 (95%CI 0.56-0.88 ; p=0.002) in favour of RFA • Number of sessions needed to achieve complete necrosis: MD -4.16 (95%CI -4.69 to -3.64; p<0.00001) in favour of RFA

• Good-quality SR • Included RCTs: o Lin 2004 o Lin 2005 o Shiina 2005 o Brunello 2008 • Lencioni 2003 was excluded because no information regarding 3-year overall survival was provided • Quality appraisal with Jadad scale Level of evidence: A1 • Good-quality SR of lowmoderate quality primary studies • Meta-analysis using RevMan 5 • Quality of RCTs not addressed in meta-analysis • Results without Livraghi 1999 did not alter the results • Included studies for this comparison: o Livraghi 1999 (quasiRCT) o Lencioni 2003 o Lin 2004 o Lin 2005 o Shiina 2005 o Brunello 2008

• Adverse events: OR 1.21 (95%CI 0.89-1.63; p=0.22)

116

Study ID

Method


Intervention(s)




• Major complications: OR 2.00 (95%CI 0.72-5.53; p=0.18)

RFA vs. PAAI

• Proportion death: o Direct: relative OR 0.62 (0.251.52) o Indirect: relative OR 1.32 (0.25-6.99) o Combined: relative OR 0.74 (0.33-1.62; I2 0%) o Subgroup analysis by tumour size (1 RCT): HCC ≤ 2 cm: OR 0.69 (0.251.93; p=0.48) HCC > 2 cm: OR 0.34 (0.11-1.09 ; p=0.07) • Time to death: HR 0.65 (0.371.13 ; p=0.13)

• Local recurrence: o Direct: relative OR 0.36 (0.150.85) o Indirect: relative OR 0.21 (0.08-0.57) o Combined: relative OR 0.29 (0.15-0.55; p=0.0002; I2 0%) in favour of RFA o Subgroup analysis by tumour size (1 RCT): HCC ≤ 2 cm: OR 0.47 (0.112.05; p=0.31) HCC > 2 cm: OR 0.30 (0.09-1.06 ; p=0.06) • De novo tumours: OR 0.94 (0.49-1.82; p=0.86) • Time to recurrence : HR 0.65 (0.30-1.38 ; p=0.26) • Number of sessions needed to achieve complete necrosis: MD -1.20 (-1.43 to -0.97; p<0.00001) in favour of RFA

Level of evidence: B • Indirect comparison metaanalysis (RFA vs. PEI and PEI vs. PAAI) • Included study for direct comparison: o Lin 2005 (RCT): HCC ≤ 3 cm

• Adverse events: OR 0.97 (0.462.02; p=0.93)

117

Study ID

Method


Intervention(s)


Oliveri 2011 3

• SR + MA • Funding/CoI: The Copenhagen Trial Unit • Search date: Sept 2010 • Databases: Cochrane Library, CENTRAL, Medline, EMBASE, SCI Expanded, LILACS • Study designs: RCTs • N included studies: N=8 (9 comparisons) • SR + MA • Funding/CoI: no support; no conflicts of interest to declare • Search date: 1999 – 6/2008 • Databases: Medline, Cancerlit, CENTRAL, Cochrane Library, EMBASE • Study designs: RCTs • N included studies: N=5

• Eligibility criteria: patients diagnosed with HCC, unresectable

TACE or TAE

• All-cause mortality (9 comparisons): HR 0.81 (95%CI 0.64-1.02; p=0.067; I² 30% o TACE (6 studies): HR 0.79 (0.58-1.06; p=0.11; I² 46%) o TAE (3 studies): HR 0.94 (0.62-1.42; p=0.76; I² 0%) o Similar results for subanalyses according to risk of bias, cointerventions, median survival in control group or trial truncation

• Eligibility criteria: o Patients with small HCC undergoing RFA vs. PEI: solitary HCC < 5 cm or with up to 3 nodules < 3 cm

RFA

• SR + MA • Funding/CoI: funding from University of Adelaide Discipline of Surgery; no conflict of interest to declare • Search date: Jan 2000 – Nov 2010 • Databases: Medline, EMBASE, CENTRAL, CDSR, Cochrane Methodology Register, DARE • Study designs: RCTs, quasi-RCTs and non-

• Eligibility criteria: o Patients with unresectable HCC undergoing RFA with any of the commercially available radiofrequency generators or needle designs

RFA

Orlando 2009 4

Tiong 2011 5

vs. Placebo, sham or no treatment

vs. PEI

vs. PEI

• Overall survival (5 studies): OR 1.92 (95%CI 1.35-2.74) in favour of RFA • Survival rates: o 1 year: OR 2.30 (1.27-4.14) o 2 years: OR 2.39 (1.62-3.51) o 3 years: OR 2.32 (1.20-4.48) • Cancer-free survival (3 studies): o 1 year: OR 1.69 (1.02-2.76) o 2 years: OR 2.11 (1.36-3.26) o 3 years: OR 2.72 (1.54-4.79)

• Overall 1-year survival (N=701): RR 0.62 (95%CI 0.41-0.94; p=0.02; I² 0%) in favour of RFA • Overall 3-year survival (N=599): RR 0.79 (0.65-0.96; p=0.02; I² 57%)


Critical appraisal of review quality Level of evidence: A1 • Good-quality SR • Included studies: o Pelletier 1990 o GETCH 1995 o Bruix 1998 o Pelletier 1998 o Llovet 2002 o Lo 2002 o Akamatsu 2004 o Doffoel 2008

• Local recurrence (4 studies): OR 0.29 (0.18-0.47) in favour of RFA • Tumour response (4 studies): OR 2.28 (1.46-3.35) • Adverse events: narrative overview o Pain: 4 RCTs, no significant differences (5% after PEI vs. 7% after RFA) o Serious AE: no differences in 4 studies; in 1 study: 4.8% after RFA vs. 0% after PEI o Procedure-related death: N=1 after PEI across all 5 studies • Disease-free survival: o 1 year: range 74-86% vs. 6177% in favour of RFA o 3 years: range 37-43% vs. 1721% in favour of RFA

Level of evidence: A1 • Good-quality SR • Included RCTs for this comparison: o Lencioni 2003: A2 o Lin 2004: A2 o Lin 2005: A2 o Shiina 2005: B o Brunello 2008: A2 • Quality appraisal with 4 criteria

Level of evidence: A1 • Good-quality SR • Included RCTs for this comparison: o Lencioni 2003: A2 o Lin 2004: A2 o Lin 2005: A2 o Shiina 2005: B o Brunello 2008: A2 • Quality appraisal with Jadad scale and Cochrane Collaboration’s tool

118

Study ID

Method


Intervention(s)




RFA

• No significant differences were found in ablation-site and intrahepatic recurrence rates, median disease-free survival, or median survival rate at 1, 3 and 5 years

• Patients with Child–Pugh grade A disease (HR 0.18; p=0.017) and those with tumours ≤ 2.5 cm (HR 0.18; p=0.018) had better survival rates when treated with RFA


randomized comparative studies • N included studies: 12 RCTs, 31 nonrandomized comparative studies

vs. Laser-induced thermal therapy RFA vs. Microwave coagulation therapy RFA + TACE vs. TACE

• No significant differences in disease-free survival or overall survival in 2 studies, but significantly better survival at 1, 3 and 4 years in favour of RFA in the 3rd study (100%, 70% and 70% vs. 89%, 49% and 39%, p=0.018) • See Yang 2008 & Morimoto 2010

• Included RCT for this comparison: o Ferrari 2007 (B): patients with single HCC ≤ 4 cm or up to 3 HCCs ≤ 3 cm Level of evidence: B

• See Yang 2008 & Morimoto 2010

• No RCTs available for this comparison; 3 comparative studies: o Lu 2005: B o Xu 2005: B o Ohmoto 2009: B Level of evidence: B • Included RCTs for this comparison: o Cheng 2008 (retracted RCT) o Yang 2008: B o Morimoto 2010: B • No pooling due to clinical heterogeneity

119

Study ID

Method


Intervention(s)




RFA

• Resection within Milan criteria: o RFA: N=928, resection: N=708 o No significant differences in overall survival, but significant higher disease-free survival and lower local recurrence rates o Median disease-free survival: 1 year: range 78-83% vs. 80-83% 3 years: range 36-59% vs. 47-64% 5 years: range 17-25% vs. 22-38% o Median overall survival: 1 year: range 96-100% vs. 91-98% 3 years: range 53-92% vs. 57-92% 5 years: range 41-77% vs. 54-80% • See Yang 2008

• Resection outside Milan criteria: o RFA: N=797, resection: N=712 o Median disease-free survival: 16-25 vs. 36-53 months o Median overall survival: 28-51 vs. 37-57 months 1 year: range 78-98% vs. 75-97% 3 years: range 33-94% vs. 64-93% 5 years: range 20-75% vs. 31-81%


• See Yang 2008


vs. surgery

Wang 2010 6

• SR + MA • Funding/CoI: no conflicts of interest to declare • Search date: 1990 – July 2009 • Databases: PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library • Study designs: RCTs • N included studies: N=10

• Eligibility criteria: o Patients with unresectable HCC

RFA + TACE vs. TACE

• No RCTs available for this comparison: o Resection within Milan criteria: 8 non-randomized studies o Resection outside Milan criteria: 8 non-randomized studies

• Good-quality SR • Results of MA not useful, because combination therapy in general was compared to monotherapy in general • Included RCTs for this comparison: o Yang 2008: B o Wang 2007 (quasi-RCT): B • Quality appraisal with Jadad score

120

Study ID

Method


Intervention(s)




RFA + TACE

• Survival: o 1 year: 3 studies, N=169, OR 1.11 (95%CI 0.39-4.08, p=0.88) o 2 year: 2 studies, N=133, OR 7.19 (1.24-41.90, p=0.03) in favour of RFA+TACE o 3-year: 2 studies, N=133, OR 1.38 (0.56-3.43, p=0.48)

• See Shibata 2009 & Yang 2008


vs. RFA

PEI + TACE vs. PEI

2874 2875

• Results of MA partially useful, because combination therapy in general was compared to monotherapy in general • Included RCTs for this comparison: o Aikata 2006 (abstract): B o Shibata 2009: B o Yang 2008: B Level of evidence: B

• Survival: o 1 year: 2 studies, N=91, OR 7.65 (95%CI 1.72-34.06, p=0.008) in favour of TACE+PEI o 2 year: 2 studies, N=84, OR 6.50 (1.08-39.25, p=0.04) in favour of TACE+PEI o 3-year: 2 studies, N=84, OR 2.50 (0.97-6.45, p=0.06)

• Results of MA partially useful, because combination therapy in general was compared to monotherapy in general • Included RCTs for this comparison: o Koda 2001: B (small sample size) o Francesco 2004: B

Primaire studies Study ID Giorgio 2011

7

Method


Intervention(s)


• RCT • Funding/CoI: not reported • Setting: single centre, Italy • Sample size: N=285 • Duration: inclusion from 1/2005-1/2010

• Eligibility criteria: o single HCC nodule 3 cm or less o cirrhotic patients o no previous HCC treatment o no ascites or portal vein thrombosis • A priori patient characteristics: o 67% males o Mean age: 70 years o Child-Pugh A: 51% o Cirrhosis due to HCV: 59% o Cirrhosis due to HBV: 41% • Group comparability: no significant differences (RFA vs.

RFA (N=142)

• Survival: o HCC ≤ 3 cm: HR 0.81 (95%CI 0.46-1.39, p=0.45) 1 year: 95% vs. 95% 2 year: 90% vs. 83% 3 year: 83% vs. 78% 4 year: 73% vs. 70% 5 year: 70% vs. 68% o HCC ≤ 2 cm: HR .81 (95%CI 0.46-1.39, p=0.45) 1 year: 96% vs. 94% 2 year: 88% vs. 86% 3 year: 79% vs. 79%

vs. PEI (N=143)

Results secondary and other outcomes • Local recurrence rates: p=0.043 in favour of RFA o 1 year: 4.1% vs. 5.2% o 2 year: 5.7% vs. 6.7% o 3 year: 7.8% vs. 9.4% o 4 year: 8.9% vs. 11.5% o 5 year: 11.7% vs. 12.8% • Complications: o No procedure-related death o Major complications: 0.9% vs. 1.9% (NS)

Critical appraisal of study quality Level of evidence: B • Randomisation with random number generator • Allocation was concealed, but is not mentioned how • No blinding reported • No ITT analysis: 14 patients randomised to RFA received PEI and were not included in the analysis • Mean follow-up: 37

121

Study ID

Kirchhoff 2006 8

Method

• RCT, phase II trial • Funding/CoI: supported by Pharmacia, Germany • Setting: multicentre study, Germany • Sample size: N=74 • Duration: inclusion from 12/1995-6/2000


•

•

•

Mabed 2009 9

• RCT • Funding/CoI: not

•

PEI) o Mean age: 70 vs. 72y o Male: 74% vs. 71% o Mean tumour diameter: 2.34 vs. 2.27 cm o Child-Pugh A: 49% vs. 52% Eligibility criteria: o Patients with histologically confirmed HCC and sufficient liver function o Detectable HCC nodules by CT or MRI o No evidence of metastasis to other organs or lymph nodes o Below 75 years o Technically feasible catheterization of the hepatic artery o Adequate haematologic, hepatic and renal function o Prothrombin activity >50% o Cardiac ejection fraction >50% o Patients with pregnancy, systemic chemotherapy within the last 4 weeks, occlusion of the hepatic artery or portal vein, Child C stage of liver cirrhosis, Okuda stage III, heart attack within the previous 12 months, or insufficient cardiac function (>NYHA stage II) were excluded from the study A priori patient characteristics: o Child-Pugh A: 93% o Mean age: 61 years o Male: 81% Group comparability: no significant differences (TACE vs. TACP) o Age: 60 vs. 61y o Male: 83% vs. 80% o Child-Pugh A: 94% vs. 91% Eligibility criteria: o Pathology-proven primary

Intervention(s)



Critical appraisal of study quality months (range 8-68 months)

• Overall survival: no significant difference o Median survival: 60 vs. 69 weeks o 6 months: 74% vs. 89% o 12 months: 57% vs. 71% o 24 months: 31% vs. 40% o 36 months: 29% vs. 29%

• Response: no significant differences o Partial response: 26% vs. 9% o Stable disease: 41% vs. 55% o Progressive disease: 33% vs. 36% • Complications: o No procedure-related death


• Median overall survival: 38 vs. 32 weeks (log-rank

• Response: significantly better after TACE (p=0.007)

4 year: 72% vs. 70% 5 year: 70% vs. 68%

TACE with doxorubicin 60 mg/m², cisplatin 100 mg/m², 6001200 mg DSM; maximum of 6 cycles, 4-week treatment intervals (N=35) vs. Transarterial chemoperfusion (TACP) with doxorubicin 60 mg/m² and cisplatin 100 mg/m²; maximum of 6 cycles, 4-week treatment intervals (N=35)

TACE with 50 mg cisplatin, 40

• Randomisation method not clearly reported, no mention of allocation concealment • Blinding not reported • Unclear if ITT analysis was used: 84 patients were enrolled, but only 70 patients were eligible for data analysis. Were 84 or 70 patients randomised?


122

Study ID

Malagari 2010 10

Method


Intervention(s)


reported • Setting: single university centre, Egypt • Sample size: N=100 • Duration: inclusion from 9/2003-6/2005

HCC, or AFP >400 ng/mL with a hepatic tumour highly suggestive of HCC by imaging studies o Unresectable tumour and patient was not a candidate for local ablative therapy with PEI or RFA o Bidimensional measurable disease o No previous systemic chemotherapy o Age between 16 and 65 years o Performance status 0-2 ECOG o Within normal renal, cardiac and haematological profile • Group comparability: no significant differences (TACE vs. doxorubicin) o Median age: 52 vs. 51y o Male: 64% vs. 66% o HCV: 74% vs. 79% o Child-Pugh A: 68% vs. 70% • Eligibility criteria: o Patients with cirrhosis-related HCC that developed on an underlying controlled hepatitis infection o Compensated cirrhosis (ChildPugh A/B) o Unsuitable for curative treatment; potentially resectable but at high risk for surgery; or, suitable for RFA, but of high risk due to location o Bilirubin <3 mg/dl, AST <270 IU/L, ALT <270 IU/L, good performance status o No portal vein thrombosis o No extrahepatic metastases • Group comparability: no significant differences (DEBTACE vs. BeadBlock) o Age: 70.7 vs. 70.0y o Male: 76% vs. 79%

mg doxorubicin and lipiodol 10 ml mixed with 10 mg doxorubicin (N=50)

test, p=0.08) • Median progression-free survival: 32 weeks vs. 26 weeks (p=0.03)

• RCT • Funding/CoI: not reported • Setting: university hospital, Greece • Sample size: N=84 • Duration: inclusion from 2005 on (end date unclear)

vs. Doxorubicin 45 mg/m² IV every 4 weeks (15 mg/m² on days 1, 8 and 15) with a maximum total dose of 500 mg/m² (N=50)

DEB-TACE (DC beads loaded with doxorubicin at 37.5 mg/ml of bead suspension, dose per patient = 150 mg) (N=41) vs. Bland embolization with BeadBlock (non-loaded particles) (N=43)

• Overall survival: no significant differences o 6 months: 100% both o 9 months: 97.5% vs. 95.3% o 1 year: 85.3% vs. 86%

Results secondary and other outcomes o Partial response: 32% vs. 10% o Stable disease: 26% vs. 38% o Progressive disease: 36% vs. 44% • Complications: o Procedure-related death: 4% vs. 0% o Grade 4 toxicity: 4.3% vs. 4.5% • QoL: N=40, no significant difference after 3 treatment cycles

Critical appraisal of study quality • Poor description of randomisation method • No blinding reported • ITT analysis • Follow-up time not reported

• Local response (objective response: o 6 months: 73.2% vs. 55.8%, p=0.11 o 9 months: 55% vs. 31.7%, p=0.04 o 12 months: 25.7% vs. 18.9%, p=0.58 • Recurrence rate: 45.7% vs. 78.3% at 1 year, p=0.01 • Complications: no significant differences o No treatment-related death

Level of evidence: B • Randomization after telephone registration • Blinding not mentioned • No ITT analysis: 105 patients originally randomized, 84 patients analyzed • Median follow-up: not reported

123

Study ID

Method


Intervention(s)




TACE + PEI (N=16)

• Mean overall survival: 42.4 vs. 57.2 months, NS • Mean cancer-free survival: 22.9 vs. 16.7 months, NS

• Complications: no treatment-related serious adverse events


• Overall survival: no significant difference (logrank test, p=0.369) o 1 year: 100% vs. 89% o 2 years: 93% vs. 89% o 3 years: 93% vs. 80%

• Local tumour progression rates: 6% vs. 39% at 3 years in favour of RFA+TACE (p=0.12) • Overall recurrence rates: no significant difference (logrank test, p=0.39) o 1 year: 33% vs. 44% o 2 year: 91% vs. 63% • Complications: o No major complications o Grade 1/2 pain: 1 in RFA+TACE group vs. 5 in RFA group o No procedure-related deaths

o Child A: 56% vs. 60% Mizuki 2010

11

Morimoto 2010 12

• RCT • Funding/CoI: not reported • Setting: multicenter study, Japan • Sample size: N=30 • Duration: inclusion from 7/1997-4/1999

• RCT • Funding/CoI: research grant from Yokohama City University • Setting: single university centre, Japan • Sample size: N=37 • Duration: inclusion from 8/2005-4/2009

• Eligibility criteria: o Patients with small primary HCCs o Age <70 years o HCC nodules measuring 2-4 cm in maximum diameter o Number of HCC nodules ≤3 o No portal thrombosis or extrahepatic metastasis o Hypervascular nodules, as determined by dynamic CT and/or arteriography o No previous treatment for HCC prior to entry o No severe comorbidity (such as uncontrolled diabetes mellitus, heart failure, renal failure or other cancer) • A priori patient characteristics: o HCV 74.1%, HBV 18.5% • Group comparability: no significant differences (TACE+PEI vs. PEI) o Age: 65.8 vs. 63.6y o Male: 69% vs. 50% • Eligibility criteria: o Intermediate-sized unresectable solitary HCC (3.1-5.0 cm) detectable by US o ECOG performance status ≤2 o Child-Pugh A or B o Suitable divergence of hepatic artery o No portal and/or venous thrombosis, extrahepatic metastasis or uncontrollable ascites o Adequate haematologic, hepatic and renal function o No previous treatment for HCC • Group comparability: no significant differences (RFA+TACE vs. RFA)

vs. PEI (N=14)

RFA + TACE (N=19) vs. RFA (N=18)

• Randomisation with sealed envelope: no adequate allocation concealment • Blinding not reported • No ITT analysis: 3 patients in the TACE+PEI group withdrew from the study after randomisation • Median follow-up: 33.2 months

Level of evidence: B • Central randomisation by computer • No blinding reported • ITT analysis • Small sample size

124

Study ID

Okusaka 2009 13

Method

• RCT • Funding/CoI: Grant from Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan; no conflicts of interest to declare • Setting: multicentre study, Japan • Sample size: N=161 • Duration: inclusion from 10/1999-6/2003

Patient characteristics o Age: 70 vs. 73y o Male: 79% vs. 67% o HCV: 89% vs. 89% o Child-Pugh A: 95% vs. 89% o Mean tumour diameter: 3.6 vs. 3.7 cm • Eligibility criteria: o Patients with HCC, confirmed histologically and/or clinically using angiography and computed tomography o Intrahepatic lesions that showed tumour staining by angiography and those in which the total size was <50% of the entire liver o Adequate haematological, hepatic and renal function o ECOG performance status of 0-1 o Age 20-74 years o Technically eligible for intraarterial therapy o Patients were excluded if they met any of the following criteria: history of allergy to iodine-containing agents and/or contrast material; concomitant malignancy; history of anti-cancer treatment for HCC; extrahepatic metastasis or tumour thrombus in the portal vein and/or the hepatic vein; intrahepatic arteriovenous shunting; ascites and/or pleural effusion not controlled by diuretics; pregnant or lactating woman and fertile patients not using effective contraception; myocardial infarction within the previous 6 months; or any serious physical and/or mental conditions • Group comparability: no

Intervention(s)




TACE with SMANCS (zinostatin stimalamer) in lipiodol, followed by gelatine sponge particles (N=79)

• Median overall survival: 646 vs. 679 days • 2-year survival: 48% vs. 50% (p=0.383)

• No significant differences in tumour response • Complications: o Grade 4 thrombocytopenia: 2.6% vs. 3.7% o No treatment-related death

Level of evidence: A2 • • • •

Central randomisation Open-label study ITT analysis Follow-up until 2 years after enrollment of last patient

vs. Transarterial infusion chemotherapy (TAI) with SMANCS in lipiodol (N=82)

125

Study ID

Sacco 2011 14

Method

• RCT • Funding/CoI: no conflicts to declare • Setting: university centre, Italy • Sample size: N=67 • Duration: inclusion from 1/2006-3/2009


•

•

Shibata 2009 15

• RCT • Funding/CoI: no conflicts of interest to declare • Setting: single university centre, Japan • Sample size: N=89 • Duration: inclusion from 7/2003-12/2007

•

•

•

significant differences (TACE vs. TAI) o Median age: 65 vs. 67y o Male: 77% vs. 85% o HCV: 72% vs. 73% o Max. tumour diameter: 35 mm Eligibility criteria: o Patients with liver cirrhosis and no more than five previously untreated unresectable HCC nodules not suitable for ablative treatments o Bilirubin <3 mg/dl, AST <270 IU/L, ALT <270 IU/L o ECOG 0-1 o Child-Pugh A/B o No portal vein thrombosis o No extrahepatic metastases Group comparability: no significant differences (TACE vs. DEB-TACE) o Mean age: 68.7 vs. 71.3y o Male: 64.7% vs. 69.7% o Child A: 73.5% vs. 87.9% Eligibility criteria: o Patients with 3 or less HCC nodules 3 cm or smaller o Child-Pugh A or B o No invasion in major portal or hepatic vein branches o No extrahepatic metastasis o Platelet count > 40K/mm³ A priori patient characteristics: o HCV N=62, HBV N=21 o Child-Pugh A: N=65 Group comparability: no significant differences (RFA+TACE vs. RFA) o Age: 67.2 vs. 69.8y o Male: 67% vs. 77% o Child-Pugh A: 70% vs. 77% o Mean nodule size: 1.7 vs. 1.6 cm

Intervention(s)




TACE (lipiodol + doxorubicin 5075 mg) (N=34)

• 2-year overall survival: 83.6% vs. 86.8%, p=0.96 • 2-year PFS: 80.1% vs. 82.5%, p=0.64 • 2-year RFS: 37.4% vs. 42.4% (p=0.99)

• Tumour response at 1 month: no significant difference o CR: 70.6% vs. 51.5% o PR: 29.4% vs. 48.5% • Complications: o Periprocedural major complications: 1 cholecystitis after TACE, 1 liver failure after DEBTACE


• Overall survival: no significant difference (logrank test, p=0.515) o 1 year: 100% vs. 100% o 2 years: 100% vs. 89% o 3 years: 85% vs. 85% o 4 years: 73% vs. 74% • Local progression-free survival: no significant difference (log-rank test, p=0.934) o 1 year: 85% vs. 88% o 2 years: 81% vs. 74% o 3 years: 70% vs. 74% o 4 years: 56% vs. 62% • Event-free survival: no significant difference (logrank test, p=0.365) o 1 year: 71% vs. 74% o 2 years: 60% vs. 52% o 3 years: 49% vs. 30%

• Local tumour progression rates: no significant difference (log-rank test, p=0.797) o 1 year: 14% vs. 11% o 2 years: 18% vs. 14% o 3 years: 18% vs. 14% o 4 years: 18% vs. 14% • Major complications: o 1 patient in each group

vs. DEB-TACE (2-4 ml DC Bead loaded with doxorubicin 25150 mg) (N=33)

RFA + TACE (N=46) vs. RFA (N=43)

• Unclear allocation concealment • Open label study • Mean follow-up: 816 days

Level of evidence: B • No clear description of randomisation procedure: risk of pseudo-randomisation • No blinding reported • ITT analysis

126

Study ID


Intervention(s)




o 4 years: 37% vs. 30% RFA + TACE Level of evidence: B • Eligibility criteria: • Overall survival: mean • Tumour recurrence rate: (N=24) o Unresectable HCC survival time significantly 29% vs. 46% vs. 35% vs. higher in Lentinan group: 18% in favour of Lentinan • No clear description of • A priori patient characteristics: vs. randomisation 21.9 vs. 14.9 vs. 18.8 vs. group (p<0.05) o Males: N=57 procedure 28.2 months o Mean age: 60.3 years (range TACE (N=11) o 6 months: 79% vs. 62% 33-75) • No blinding reported vs. 60% vs. 94% o Tumour diameters: 5.2• ITT analysis vs. o 1 year: 68% vs. 53% vs. 10.1 cm • Median follow-up: not 58% vs. 81% • Group comparability: no obvious reported RFA (N=12) o 18 months: 67% vs. 45% differences (RFA+TACE vs. vs. 52% vs. 77% TACE vs. RFA vs. combination) vs. o Age: 59 vs. 58 vs. 61 vs. 60y o Male: 75% vs. 73% vs. 67% RFA + TACE + vs. 74% Lentinan (N=31) o Child-Pugh A: 46% vs. 91% vs. 67% vs. 32% o Mean tumour size: 6.6 vs. 6.4 vs. 5.2 vs. 6.5 cm Abbreviations: 95%CI: 95% confidence interval; AE: adverse events; AFP: alfa-fetoprotein; CoI: conflicts of interest; CR: complete response; CT: computed tomography; DEB: drug-eluting beads; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HBV: hepatitis B virus; HCC: hepatocellular carcinoma; HCV: hepatitis C virus; HR: hazard ratio; ITT: intention to treat; MA: meta-analysis; MRI: magnetic resonance imaging; NS: not significant; NYHA: New York Heart Association; OR: odds ratio; PAAI: percutaneous acetic acid injection; PEI: percutaneous ethanol injection; PFS: progression-free survival; PR: partial response; QoL: quality of life; RCT: randomised controlled trial; RFA: radiofrequency ablation; RFS: recurrence-free survival; RR: relative risk; SR: systematic review; TACE: transarterial chemoembolisation; TACP: transarterial chemoperfusion; TAE: transarterial embolisation; TAI: transarterial infusion Yang 2008 16

2876 2877 2878 2879 2880 2881

Method

• RCT • Funding/CoI: not reported • Setting:single university centre, China • Sample size: N=78 • Duration: inclusion from 2/2004-7/2006

127

2882 2883

2884 2885

Uitgangsvraag 8: Welke systemische therapie wordt aanbevolen bij HCC-patiënten? Systematic reviews Study ID

Method


Intervention(s)




Zhang 2010 1

• SR + MA • Funding/CoI: no CoI to declare • Search date: 12/2008 • Databases: PubMed, ASCO and ESMO abstracts; reference lists & PDQR of clinical trials • Study designs: RCTs • N included studies: N=3

• Eligibility criteria: o Patients with advanced HCC

Sorafenib (N=496)

• Overall survival: HR 0.66 (95%CI 0.55-0.78, p<0.001) in favour of sorafenib

• Time-to-progression: HR 0.58 (95%CI 0.49-0.69, p<0.001) in favour of sorafenib • Toxicity: o Hand-foot syndrome: OR 13.43 (95%CI 3.53-71.47, p=0.002) in favour of placebo o Diarrhea: OR 2.41 (95%CI 0.99-5.88, p=0.05) in favour of placebo o No significant differences in other toxic events


vs. Placebo or other agent (N=428)

• Simple search strategy • Study quality assessed, but not taken into account • Included studies: o Abou-Alfa 2009 (abstract) o Cheng 2009 (abstract) o Llovet 2008

Primaire studies Study ID Kudo 2011 2

Method • RCT • Funding/CoI: supported by Bayer HealthCare Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals; several authors received fees from Bayer or are employees of Bayer • Setting: 69 Japanese and 7 South-Korean centres • Sample size: N=458 • Duration: inclusion from 4/2006-7/2009


Intervention(s)


• Eligibility criteria: o Patients with unresectable HCC o Child-Pugh A o At least 18y old o Sustained response 1-3 months after TACE o Maximum target lesion size of 70 mm o Maximum of 10 target lesions o Adequate bone marrow, liver, and renal function o No extrahepatic metastases o No prior use of systemic agents for HCC • Group comparability: no obvious differences (Sorafenib vs. placebo)

Sorafenib 400 mg twice daily (N=229)

• 1-year overall survival: 94.6% vs. 94.1% • 2-year overall survival: 72.1% vs. 73.8% • HR of death: 1.06 (95%CI 0.69-1.64, p=0.79)

vs. Placebo (N=229) All patients were treated with TACE (epirubicin, cisplatin, doxorubicin, mitomycin)

Results secondary and other outcomes • Progression-free rates: o 3 mo: 65.0% vs. 58.7% o 6 mo: 45.7% vs. 33.5% • Safety: grade 3/4 o Hand-foot syndrome: 35% vs. 0% o Elevated lipase: 28% vs. 4% o Rash: 4% vs. 0%

Critical appraisal of study quality Level of evidence: B • Unclear allocation concealment • Central evaluation of response • ITT analysis

128

Study ID

Abou-Alfa 2010 3

Cheng 2009 4

Llovet 2008 5

Method


• RCT • Funding/CoI: supported by research grant from Bayer; several authors received fees from Bayer • Setting: multinational multicentre study • Sample size: N=96 • Duration: inclusion from 4/2005-10/2006

•

• RCT • Funding/CoI: supported by Bayer; several authors received fees from Bayer or are employees of Bayer • Setting: multicentre study, Asia-Pacific region • Sample size: N=226 • Duration: inclusion from 9/2005-1/2007

•

• RCT • Funding/CoI: supported by Bayer HealthCare Pharmaceuticals–Onyx Pharmaceuticals • Setting: multinational multicentre study • Sample size: N=602 • Duration: inclusion from 3/2005-4/2006

•

•

•

o Male: 76% vs. 73% o Median age: 69 vs. 70y o HCV: 61% vs. 65% o CR to TACE: 62% both Eligibility criteria: o Patients with inoperable HCC o Child-Pugh A o Adequate bone marrow, liver, renal and cardiac function o No prior systemic treatments for HCC Group comparability: no obvious differences (Sorafenib vs. placebo) o Male: 66% vs. 86% o Median age: 66 vs. 65y o HCV: 21% vs. 14% Eligibility criteria: o Patients with unresectable or metastatic HCC o At least 18y old o Child-Pugh A o Adequate bone marrow, liver, renal function o No prior systemic treatments for HCC Group comparability: no obvious differences (Sorafenib vs. placebo) o Male: 85% vs. 87% o Median age: 51 vs. 52y o HCV: 16% vs. 3% Eligibility criteria: o Patients with advancedstage HCC (not eligible for or disease progression after surgical or locoregional therapies) o Child-Pugh A o Adequate bone marrow, liver, renal function o No prior systemic

Intervention(s)




Doxorubicin 60 mg/m² every 21 days for maximum of 360 mg/m² + sorafenib twice orally (N=47)

• Median OS: 13.7 (95%CI 8.9-) vs. 6.5 months (4.59.9); HR 0.49 (0.3-0.8; p=0.006) in favour of sorafenib

• Median PFS: 6 (4.6-8.6) vs. 2.7 months (1.4-2.8); HR 0.54 (0.3-0.8; p=0.006) in favour of sorafenib • Toxicity: grade 3/4 o Hand-foot syndrome: 6.4% vs. 0%


• Median OS: 6.5 (95%CI 5.56-7.56) vs. 4.2 months (3.75-5.46); HR 0.68 (0.50-0.93; p=0.014) in favour of sorafenib • 6-month OS: 53.3% vs. 36.7%

• Toxicity: grade 3/4 o Hand-foot syndrome: 10.7% vs. 0% o Diarrhoea: 6% vs. 0%

• Median OS: 10.7 vs. 7.9 months; HR 0.69 (95%CI 0.55-0.87; p<0.001) in favour of sorafenib • 1-year OS: 44% vs. 33%

• Toxicity: grade 3/4 o Hand-foot syndrome: 8% vs. <1% o Diarrhoea: 8% vs. 2%

vs.

• Concealed allocation • Blinded outcome assessors • ITT analysis

Doxorubicin 60 mg/m² every 21 days for maximum of 360 mg/m² + placebo twice orally (N=49)

Sorafenib 400 mg orally twice daily (N=150) vs. Placebo (N=76)

Sorafenib 400 mg orally twice daily (N=299) vs. Placebo (N=303)

Level of evidence: A2 • Concealed allocation • Double-blind study, although it is not clear who was blinded • ITT analysis

Level of evidence: A2 • Concealed allocation • Double-blind study, although it is not clear who was blinded • ITT analysis • Early termination of study

129

Study ID

2886 2887 2888 2889

Method


Intervention(s)




treatments for HCC • Group comparability: no obvious differences (Sorafenib vs. placebo) o Male: 87% vs. 87% o Median age: 65 vs. 66y o HCV: 29% vs. 27% Abbreviations: 95%CI: 95% confidence intervals; CR: complete remission; HCC: hepatocellular carcinoma; HR: hazard ratio; ITT: intention-to-treat; MA: meta-analysis; OR: odds ratio; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial; SR: systematic review; TACE: transarterial chemo-embolisation.

130

2890 2891 2892 2893 2894 2895 2896 2897 2898 2899 2900 2901 2902 2903 2904 2905 2906 2907 2908 2909 2910 2911 2912 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920 2921 2922 2923 2924 2925 2926 2927 2928 2929 2930 2931 2932 2933

Bijlage 14 Format nazorgplan oncologie Doel nazorgplan Het nazorgplan wordt in de nazorg ingezet voor: 1. informatieverstrekking aan de patiënt 2. signalering, begeleiding en behandeling van problemen en gevolgen van kanker(behandeling) 3. monitoring van ziekte en gevolgen 4. zelfzorg van de patiënt 5. verslaglegging 6. interdisciplinaire overdracht Inhoud nazorgplan De onderdelen van het nazorgplan zijn (in ieder geval): • samenvatting van de behandeling • de afspraken voor nazorg gericht op vroeg detectie van nieuwe manifestaties van kanker • beschrijving van de (voorkomende) gevolgen van kanker en de behandelingen, die al bij beëindiging van de behandeling opgetreden kunnen zijn of pas later manifest worden • informatie over gezondheidsgedrag en leefstijl • informatie over de effecten van de kanker en de behandeling op de kwaliteit van leven: fysiek, psychisch en sociaal • informatie over nazorginterventies en -voorzieningen • informatie over werkhervatting en financiële gevolgen • informatie over de betreffende zorgverleners bij specifieke problemen Maatwerk Het nazorgplan HCC is een algemeen plan voor de patiëntenpopulatie met HCC. Dit zal: • op de behandellocaties verder uitgewerkt moeten worden, aangevuld met lokale informatie, materialen en middelen en informatie over lokale voorzieningen en interventies, plus de afspraken over de taakverdeling tussen de verschillende betrokken zorgverleners • per patiënt individueel op maat gemaakt moeten worden • opgenomen moeten worden in het digitale patiëntendossier Momenten voor nazorgplan in de zorglijn (zie figuur Nazorg in zorgpad) Het nazorgplan dient besproken en op maat gemaakt te worden in een consultatie op ten minste de volgende momenten: 1. bij ontslag uit het ziekenhuis 2. bij de afronding van de primaire kankerbehandeling 3. bij heroverweging van de nazorg één jaar na afronding van de behandeling 4. indien wijzigingen optreden in de medisch en/of psychosociale situatie van de patiënt of andere momenten van heroverweging van de nazorg Literatuur Richtlijn ‘Herstel na kanker’, IKNL 2011

131

Opmerking [BD1]: Kunnen we dit figuur ook nog nummeren?

2934 2935 2936

132

2937 Format nazorgplan oncologie 2938 Persoonsgegevens Naam patiënt: Adres:

Geboortedatum Telefoon / e-mail

Contactgegevens Naam hoofdbehandelaar: Naam eerste aanspreekpersoon: Naam huisarts:

Telefoon / e-mail

Data opstellen Nazorgplannen Datum start Nazorgplan: Data Nazorgplannen in nazorgfase: Datum Nazorgplan bij heroverweging/beëindiging nazorg: Informatie kanker, behandeling, gevolgen Diagnostiek Datum Diagnostisch onderzoek Resultaat

Diagnose Stagering Histologie Kankerbehandeling Operatie

Datum definitieve PA

Systemische antitumorale behandeling

Radiotherapie

Anders

Data Behandelaar Behandeling Familiehistorie kanker, erfelijkheid

Comorbiditeit, andere ziekten Soort Diabetes HartCOPD Osteoporose /vaatziekten Data Behandelaar Behandeling Complicaties kanker Soorten Data Behandelaar Behandeling Mogelijke gevolgen kanker(behandeling) Algemeen bij Lichamelijk Psychisch HCC Vermoeidheid/conditie Vermoeidheid ADL-functies, functiebeperking Concentratie, Geheugenklachten Pijn Angst, Depressie Slaapproblemen Woede Voedingsproblemen Verdriet

Anders

Sociaal Relaties partner, gezin Sociale contacten Woonsituatie Huishouden Arbeidsparticipatie, Werkhervatting 133

Zelfbeeld, Lichaamsbeeld

Maatschappelijke participatie Financiële problemen

Spiritualiteit Eenzaamheid Twijfel over prognose Problemen t.g.v. nacontrole

Bij operatie Bij systemische antitumorale behandeling Bij radiotherapie Anders

datum datum

Aanbevolen nazorgschema datum datum datum datum

datum

datum

zorgverlener

Kankerdetectie: Lichamelijk onderzoek Laboratorium onderzoek: Beeldvormend onderzoek: Anders: Signalering gevolgen kanker: instrumenten Lastmeter > distress Visuele Analoge Schaal (VAS) > kanker gerelateerde vermoeidheid Center Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) > emotionele problemen Patiënt Specifieke Klachtenlijst 134

(PSK) > fysieke problemen

Zelfsignalering klachten en contactpersonen bij de volgende signalen/klachten contact opnemen met: Signalen van kanker/ leverfalen: zorgverlener Pijn geelzucht ascites

Overige gevolgen van kanker > fysiek, psychisch, sociaal:

Signalering Lastmeter > distress VAS > vermoeidheid CES-D > emotionele problemen PSK > fysieke problemen

zorgverlener

telefoon / e-mail

telefoon / e-mail

Aanpak gevolgen van kanker Datum Conclusie

Advies, behandeling:

Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling

Monitoring, vervolg: Signaleringsinstrument Lastmeter > distress VAS > vermoeidheid CES-D > emotionele problemen PSK > fysieke problemen Advies, behandeling:

Datum

Conclusie

Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling

Monitoring, vervolg:

Ondersteuning zelfzorg Voorlichtingsmaterialen: Folders: Verder leven met kanker, Vermoeidheid na kanker, Als kanker meer is dan je aankunt, Kanker en hoe moet het nu met de kinderen, Voeding en kanker, Kanker en seksualiteit, kanker in de lever, levertumoren . 135

Websites: www.kanker.kwfkankerbestrijding.nl; www.nvog.nl; www.kankerwiehelpt.nl; www.toekomstnakanker.nl; www.leverpatientenvereniging.nl; www.mlds.nl Advies zelfzorg

Leefstijladvies en -interventies Bijv.: Nederlandse Norm gezond bewegen: www.30minutenbewegen.nl Gezonde voeding: www.voedingscentrum.nl Stop met roken interventie: www.stivoro.nl www.nhg.artsennet.kenniscentrum.nl Aantekeningen patiënt datum

Interdisciplinaire overdracht datum Nazorg besproken in MDO Overdracht naar verpleegkundig specialist Overdracht naar huisarts

2939 2940 2941 2942 2943 2944 2945 2946 2947 2948 2949 2950 2951 2952 2953 2954 2955 2956 2957 2958 2959 2960 2961 2962 2963 2964 2965 2966 136

2967 2968 2969 2970 2971 2972 2973

Bijlage 15 Implementatie en evaluatie (Ná commentaarfase)

137

Richtlijn Hepatocellulair carcinoom Versie: 3.0 Datum: september 2012 Richtlijn Hepatocellulaircarcinoom Versie 3.0

Recommend Documents