Rekayasa Algoritma NPEM Untuk Menentukan Prior Populasi Ibnu Gunawan, Mahendrawathi ER, dan NUR Iriawan ABSTRAK Masalah malpraktik akhir – akhir ini banyak disoroti oleh dunia kedokteran. Banyak riset yang mengarah pada masalah malpraktik berujung pada kesimpulan bahwa penyebabnya adalah kesalahan pendosisan obat ataupun kesalahan pembacaan resep oleh apoteker. Malpraktek yang disebabkan oleh kesalahan pendosisan, bisa di bantu dengan mensimulasikan jalannya obat di dalam tubuh pasien menggunakan farmakokinetik. Implementasi farmakokinetik secara komputasi numerik telah meningkatkan proses simulasi dalam komputer menjadi lebih cepat dan akurat. Keterkaitan hubungan antara data dan kondisi pasien dengan penentuan dosis obat tidak mempunyai fungsi yang mudah didefinisikan. Oleh sebab itu pemodelan pendosisan obat ini harus dilakukan dengan metode non-parametrik. Perpaduan metode ini dengan data imputasi, yaitu Nonparametric Expectation and Maximization (NPEM), diunggulkan untuk dapat secara adaptif menaksir parameter populasi pendosisan obat ini. Paket program farmakokinetik, USCPACK buatan University of Carolina telah menggunakan algoritma NPEM untuk mengolah data pasien yang bersifat nonparametrik ini untuk menghasilkan suatu pola mixture yang nantinya akan digunakan sebagai distribusi prior dalam proses pendosisan individu secara Bayesian. Algoritma NPEM ini mempunyai 2 fase yaitu pencarian likelihood dan maksimasi likelihood. Pada fase maksimasi likelihood, NPEM menggunakan metoda gaussian quadrature yang terbukti kurang efisien dibandingkan dengan metoda maksimasi likelihood menggunakan NPAG yang dipadukan dengan metoda newton. Makalah ini akan membahas keefektifan metoda newton yang digunakan untuk menggantikan metoda gaussian quadrature dalam NPEM. Sehingga pada akhirnya bisa lebih efisien dalam mendapatkan distribusi prior populasi yang sangat menentukan untuk pengambilan keputusan dosis obat bagi seorang pasien. Katakunci: Farmakokinetik, NPEM, prior populasi 1. Pendahuluan Pinzon (2008) menyatakan bahwa isu patient safety merupakan salah satu isu utama dalam pelayanan kesehatan. Patient safety merupakan sesuatu yang jauh lebih penting daripada sekedar efisiensi pelayanan. Berbagai risiko akibat tindakan medik dapat terjadi sebagai bagian dari pelayanan kepada pasien. Identifikasi dan pemecahan masalah tersebut merupakan bagian utama dari pelaksanaan konsep patient safety. Lebih lanjut, definisi dari patient safety adalah bebas dari cedera aksidental atau menghindari cedera pasien akibat tindakan pelayanan Zorab (2002). Di Indonesia, program keselamatan pasien dicanangkan pada tahun 2005, dan terus berkembang menjadi isu utama dalam pelayanan medis di Indonesia. Kajian Walliser, dkk (2007) menunjukkan bahwa kesalahan pengobatan yang umum dijumpai adalah salah nama obat, salah dosis, dan salah interval pemberian. Hurstey, dkk (2007) mengatakan bahwa kesalahan pengobatan umum terjadi karena tulisan yang tidak
jelas, kesalahan menginterpretasikan resep, obat yang namanya mirip, kesalahan dosis, kesalahan aturan pakai, dan kesalahan identifikasi pasien. Burker (2007) mengatakan bahwa perbaikan sistem pendosisan merupakan solusi untuk mencegah kesalahan pengobatan di masa datang, dan bukan menyalahkan individu. Sedangkan teknologi informasi di bidang obat berpotensi besar untuk mengurangi risiko kesalahan pengobatan. Untuk mengatasi masalah ini, telah dikembangkan ilmu farmakokinetika, farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari dan mengkarakterisasi secara kuantitatif perjalanan obat di dalam tubuh yang meliputi proses absorsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (selanjutnya disingkat dengan ADME) menggunakan konsep matematika. Di dalam system biologi, proses ADME suatu obat yang sangat kompleks dapat disederhanakan ke dalam model farmakokinetik (Rowland dan Tozer, 1995; Suprapti, 1997; dan Bauer, 2001). Salah satu pemanfaatan pemodelan farmakokinetik dalam sebuah software adalah USCPACK® yang terkenal di dunia medis yang berasal dari University of California. Software USCPACK® ini menggunakan algoritma Non Parametric Adaptive Grid (NPAG) untuk membentuk distribusi populasi priornya. NPAG adalah algoritma temuan Leary, Jelliffe, Schumitzky dan Van Guilder (2001). Algoritma ini adalah penyempurnaan dari algoritma Non Parametric Expectation Maximization (NPEM) yang dipakai pada USCPACK® versi sebelumnya. Makalah ini akan membahas keefektifan metoda newton yang digunakan untuk menggantikan metoda gaussian quadrature dalam NPEM. Sehingga pada akhirnya bisa lebih efisien dalam mendapatkan distribusi prior populasi yang sangat menentukan untuk pengambilan keputusan dosis obat bagi seorang pasien. Berikut ini akan dijelaskan mengenai algoritma NPEM 2. NPEM Algoritma NPEM pertama kali diperkenalkan oleh Dempster, Laird, dan Rubin, 1977. Algoritma ini mempunyai keunggulan bahwa algoritma ini bisa merekonstruksi data hilang untuk pencarian distribusi prior. NPEM ini menggunakan 2 phase dalam mencari distribusi prior: 1. Komputasi Matrik Likelihood 2. Komputasi distribusi probabilitas maksimum likelihood. Hanya saja perulangan dalam pencarian distribusi prior ini memakan waktu cukup lama pada phase 2 nya (leary, 2001) Dalam NPEM, fungsi likelihood untuk populasi prior dari farmakokinetik I compartement dengan pemberian injeksi intravena dinyatakan sebagai berikut: p(Yi |f)= p(Yi |θ)f(θ)dθ (1) Fungsi likelihood diatas menurut (Schumitzky,1991) dapat di maximumkan dengan cara mentransformasikannya sehingga menjadi: 1 n p(Yi |θ)f(θ) (2) f ' (θ)= n i=1 p(Yi |f) Langkah utama pada algoritma NPEM adalah penghitungan distribusi p(Yi |f) pada persamaan (1) dan (2) sehingga persamaan (2) menjadi:
f ' (θ)=
1 n p(Yi |θ)f(θ) n i=1 p(Yi |θ)f(θ)dθ
(3)
θ
Perhitungan p(Yi |θ)f(θ)dθ dilakukan dengan metoda Gaussian quadrature
3. Metoda Gaussian Quadrature Perhitungan integral p(Yi |θ)f(θ)dθ dilakukan dengan metoda Gaussian quadrature
untuk 2 variabel yaitu θ1danθ 2 . Bentuk umum integral Gaussian quadrature untuk n variabel adalah sebagai berikut: b e
b e
p(Y |θ θ )f(θ θ )dθ dθ = g(θ θ )dθ dθ i
1, 2
a d
1, 2
2
1
1, 2
2
(4)
1
a d
sehingga persamaan 4 bisa menjadi
b a 1i b a , n n b a e d 2 ci c j g 2 2 e d 2i e d i 1 j 1 2 langkah integral parsial inilah yang memakan waktu cukup lama.
(5)
4. NPAG NPAG (Non Parametrik Adaptive Grid) adalah pengembangan dari metoda NPEM dimana fase II dari NPEM yang menggunakan Gaussian quadrature diganti menjadi Newton Raphson (leary, 2001) 5. Newton Raphson Metoda Newton Raphson yang digunakan pada NPAG dinamai sebagai Primal-dual Interior- Point oleh penciptanya(leary, 2007). Metoda ini bertujuan untuk mencari nilai maksimum sebuah fungsi melalui turunan pertama (jacobian) dan turunan keduanya (hessian). Berikut adalah rumus dasar dari Newton Raphson untuk sebuah fungsi f(x) dan data x 0 : f ' (x n ) x n+1 =x n - '' f (x n )
(6) Dimana f (x n ) adalah turunan pertama fungsi n pada data x n dan f (x n ) adalah turunan kedua fungsi n pada data x n '
6. Hasil dan Diskusi a. Farmakokinetik Farmakokinetik mempunyai rumus dasar
''
Y=
D Cl exp - t +ε V V
(7)
Dengan sebaran data berupa distribusi normal, sehingga mempunyai likelihood dengan persamaan: 2 K (Y (t )-Y (t ) 1 obs k pred k 2 k k=1
K
LIJ =
k=1
1 e 2πσ2k
(8)
dimana Ypred (t k )=
Cl D exp - t V V
(9)
Dengan mensubstitusikan (9) ke dalam (8) maka ditemukanlah likelihood yang harus dimaksimasi menggunakan newton raphson
K k=1
-1 2
K
LIJ =
k=1
1 e 2πσ2k
(Yobs (t k )- D exp -Cl t V
k
V
2
(10)
Likelihood hasil substitusi (10) ini mempunyai variabel V, Cl dan . sehingga persamaan (10) mempunyai 3 turunan yaitu turunan ke V, turunan ke Cl dan turunan ke .Berikut ini akan disajikan rumus lengkap newton raphson untuk V, Cl dan . 1 2 n1 n 2 3 2
2 2 Cl D X i V exp - V t
D exp - Cl t X i V V
(11)
DCl Cl X X Cl D Cl exp - t 2 exp - t + i - i - (12) V σ σV V V V Vn+1 =Vn + 2 exp - Cl t -3D + 2D Cl + exp - Cl t 4DCl + 2D Cl + 2Xi + Xi Cl V 2 V 3 V3 V 4 σV σV3 V V
D exp Cl t X i V V Cln1 Cln D Cl X t i 2 exp V V V
(13)
b. Pengujian Data Pengujian efisiensi metoda dilakukan dengan menggunakan data pasien gagal ginjal yang diambil dari RSSA Malang tahun 2007 seperti yang terlihat pada tabel 1. tabel 1 data 13 pasien dari RSSA Malang 1997 Dosis No Nama
Yang
Waktu pengambilan Cuplikan* Dosis/BB
Diberikan mg/kg (mg)
Cuplikan I Jam Konsentrasi** (ug/ml)
Cuplikan II Rata-rata Jam Konsentrasi** (ug/ml)
(ug/ml)
Rata-rata (ug/ml)
1 SUD
80 1,19
5,00 1,70
1,72
1,710 7,75 0,92
0,92
0,920
2 HAR
80 1,57
4,33 2,34
2,48
2,410 7,00 1,61
1,59
1,600
3 SOF
80 1,60
5,75 2,71
2,73
2,720 7,75 2,34
2,35
2,345
4 SUM
80 1,01
5,97 0,95
0,99
0,970 7,80 0,75
0,78
0,765
5 ISM
80 1,48
4,75 2,25
2,28
2,265 7,83 1,40
1,38
1,390
6 AHM
80 1,51
5,83 1,25
1,26
1,255 8,00 0,87
0,86
0,865
7 ROC
80 1,82
4,00 1,82
1,81
1,815 6,92 0,92
0,91
0,915
8 DJU
80 1,82
4,00 2,02
1,98
2,000 6,92 1,12
1,15
1,135
9 MUL
80 1,43
4,17 2,04
1,95
1,995 7,00 1,29
1,20
1,245
80 1,86
4,58 1,30
1,24
1,270 7,17 0,88
0,91
0,895
10 URI
11 SOE
80 1,45
5,00 1,61
1,48
1,545 7,00 1,06
1,00
1,030
12 SUW
80 1,60
4,83 3,38
3,33
3,355 7,00 3,14
3,09
3,115
13 ADI
80 1,33
6,67 1,46
1,45
1,455 8,00 0,95
0,94
0,945
Dari tabel 1 dapat ditarik beberapa kesimpulan diantaranya: a. Pasien 7 dan 8 mempunyai data injeksi yang sama yaitu sebesar 1.82 mg/kg b. Data dari tiap tiap pasien bersifat independent satu terhadap lainnya. Data yang diambil dari tabel 1 diantaranya adalah dosis / BB (D) dan rata rata konsentrasi cuplikan 1 dan 2 ( X1 dan X 2 ) Untuk kemudian digabungkan dengan standard deviasi 0 dari standar deviasi data X1 dan X 2 per pasien. Data – data yang ada di atas akan dimasukkan ke dalam perulangan untuk rumus newton raphson bagi ketiga variabel , V, dan Cl. Kemudian diiterasi menggunakan matlab sampai konvergen dengan kriteria sebagai berikut: a. n1 n 0.1 b. Vn+1 -Vn 0.1 c. Cln1 Cln 0.1 menggunakan matlab. Dari data pasien dengan 2 iterasi bisa dihasilkan V, dan CL serta sigma seperti terlihat pada tabel 3. Hasil pada tabel 3 tidak terpaut jauh dengan tabel 2 yang merupakan hasil dari algoritma NPEM dengan 175 iterasi. Di sini terlihat bahwa NPAG jauh lebih efisien dari NPEM dengan ketelitian yang hamper sama. tabel2 V, Kel dan CL hasil estimasi NPEM NPEM Grid
V
Kel
CL
1 23.400390700000
0.172143558
4.028226514
2 6.660156250000
0.317626953
2.115445136
3 17.426757800000
0.233361816
4.066739847
4 18.929687500000
0.202148438
3.82660676
5 19.423826100000
0.072534179
1.408891279
6 20.160156200000
0.165673828
3.340010251
7 16.929687500000
0.155566408
2.633690673
8 18.378906300000
0.194970703
3.583348282
9 33.701171900000
0.136645508
4.605113754
10 20.007812500000
0.036035156
0.720984645
11 37.261718800000
0.133056641
4.957919141
12 15.429687500000
0.222753907
3.437023174
rata rata 20.642496587500 0.170209757917 3.226999954712
tabel 3 V, Kel dan Cl hasil estimasi NPAG Grid
K
V
CL
1
23.01431883
0.174811273
4.023162366
2
6.005498931
0.334071339
2.006265069
3
17.0117695
0.236142508
4.01720192
4
18.01108271
0.167572071
3.018154423
5
19.01006522
0.053606353
1.019060263
6
20.01201503
0.150916478
3.020142821
7
16.00930196
0.125934358
2.016121164
8
18.01109847
0.167571925
3.018154439
9
33.01900644
0.122145622
4.033127092
10
20.01026937
0.025988391
0.520034712
11
37.02092839
0.109049628
4.037118476
12
15.0097749
0.200880907
3.015177196
rata rata 20.178760811532 0.155724237736 2.811976661742
7. Kesimpulan Penggantian metoda gauss jordan dengan newton raphson dapat meningkatkan kecepatan penghitungan numeris algoritma NPEM secara cukup signifikan. Namun yang
disayangkan bahwa penggantian ini disisi lain menyebabkan penurunan rumus menjadi lebih komplek karena tiap variabel harus diturunkan satu persatu. 8. Daftar Pustaka Batles JB, dan Lilford RJ (2003), Organizing Patient Safety Research to Identify Risks and Hazards, Qual Saf Health Care, 12 Bauer, L.A. (2001), Applied Clinical Pharmacokinetics, McGraw-Hill Medical Publishing Division. Burker PJ. (2007), Preventing Medication Errors. N Engl J Med, 357: 624 – 625 Bonate, P.L. (2006), Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation, Springer. Dwi Prastyo, (2008) Pemodelan Farmakokinetika Populasi dan Individu Menggunakan Algoritma EM-Nonparametrik dan Analysis Bayesian, ITS. Dempster, A.P., Laird, N.M., dan Rubin, D.B. (1977), “Maximum Likelihood from Incomplete Data via the EM Algorithm”, Journal Royal Statistical Society, Series B: Vol. 39, hal.1-21. Hurstey FM, Wallis N, dan Miller J, (2007), Inappropriate Prescribing in Older ED Population, Am J Emerg Med : 25(7), 804-7. Leary, R. (2001) An Adaptive Grid Non Parametric Approach to Pharmacokinetic and Dynamic (PK/PD) Population Models, Proceedings of the Fourteenth IEEE Symposium on Computer-Based Medical Systems. Leary, H. R. (2007) An Evolutionary Non Parametric NLME Algorithm, PAGE Meeting, France Pinzon, R (2008), Peresepan Elektronik Untuk Meningkatkan Keamanan Pengobatan di Rumah Sakit, Cermin Dunia Kedokteran, 161, 102-103. Rowland, M. dan Tozer, T.N. (1995), Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd Edition, Lea and Febiger Book, Philadelphia. Suprapti, B. (1997), Farmakokinetika Populasi dari Gentamisin: Studi Pada Penderita Bedah Urologi, Tesis Magister, Universitas Airlangga, Surabaya. Schumitzky, A. (1991), “Nonparametric EM Algorithm for Estimating Prior Distribution”, Applied Mathematic and Computation, Vol. 45, hal.143-157. Zorab, JSM (2002), Patient Safety is More Important than Efficiency, BMJ : 2002, 324 – 365 Zhan C, dan Miller MR (2003), Excess Length of Stay, Charges, and Mortality Attributable to Medical Injuries during Hospitalization, JAMA, 290 : 1868 – 1874
