HOME
Q koorts informatie voor consulten Q koorts diagnostiek Algemeen Serologie Moleculaire diagnostiek Overige diagnostiek Zwangeren Behandeling Acuut Chronisch Zwangerschap Rol chinolonen bij de behandeling Workflow eerste monster Workflow vervolgmonster Interpretaties Den Bosch
Q-koorts Q-fever, Query-fever, Coxiella burnetii-infectie Diagnostiek Microbiologische diagnostiek HOME Serologische/bacteriologische diagnostiek De diagnose Q-koorts wordt serologisch bevestigd. Indirecte immunofluorescentie is de referentiemethode. Een andere techniek die gebruikt kan worden is de complementbindingsreactie (CBR). Bij acute infecties zijn de antistoftiters tegen fase-II-antigeen hoger dan tegen fase I. Pas vier maanden na de infectie bereiken de antistoffen tegen fase I hun hoogste waarde. IgMantistoffen kunnen lang persisteren (tot langer dan zes maanden) en zijn in een eenmalig afgenomen serum van beperkte waarde voor de diagnostiek. Een hoge IgM-antistoftiter of een viervoudige titerstijging van IgG tegen fase-II-antigenen is bewijzend voor een acute infectie. Een hoge IgG-titer tegen fase-I-antigenen (naast fase II) duidt op een chronische infectie. Serologische bevindingen bij chronisch vermoeide patiënten zijn identiek aan die bij restloos genezen Q-koorts patiënten. Vervolgdiagnostiek bij risicogroepen wordt verricht op 3, 6 en 12 maanden na vaststellen van de infectie. Voor niet risicogroepen kan dit worden beperkt tot een eenmalige controle op maand 9 na vaststellen van de infectie. C. burnetii kan uit bloed en uitscheidingsproducten worden geïsoleerd en gekweekt in een conventionele weefselkweek (Vero cellen, monkey kidney cellen). Door het hoge infectierisico voor laboratoriumpersoneel gebeurt dit alleen in gespecialiseerde laboratoria (BSL-3).
HOME Moleculair biologische diagnostiek Tijdens de eerste 14 dagen van acute Q-koorts is de antistofproductie nog niet op gang. In deze vroeg acute fase kunnen moleculair diagnostische technieken worden gebruikt om C. burnetii DNA aan te tonen in serum dan wel EDTA bloed. Omdat de hoeveelheid C. burnetii DNA in het bloed meestal laag is, is het van belang een gevoelige PCR test (multicopy gen) te gebruiken. Met de ontwikkeling van de verschillende antistoffen tegen C. burnetii vanaf circa dag 14 (achtereenvolgens fase II IgM, fase II IgG, fase I IgM en fase II IgG antistoffen) neemt de gevoeligheid van de PCR af (Sch10). Tijdens de zwangerschap kan acute Q-koorts leiden tot abortus, groeivertraging of intrauteriene vruchtdood. Moleculair diagnostische technieken kunnen worden gebruikt om C. burnetii DNA aan te tonen in zwangerschapsproducten, in het bijzonder placentaweefsel (Vai08). Chronische Q-koorts uit zich in het laboratorium in de regel met het hierboven beschreven serologisch profiel in combinatie met middels PCR aantoonbare hoeveelheden C. burnetii DNA in serum dan wel EDTA bloed. Bij patiënten met chronische Q-koorts kan C. burnetii DNA door middel van PCR ook worden aangetoond in vasculaire structuren zoals hartkleppen en mycotische aneurysmata (zie onder meer Bot07). Moleculair diagnostische methoden zijn ook bruikbaar om C. burnetii DNA aan te tonen in Qkoorts-gerelateerde granulomateuze (lever) en osteoarticulaire afwijkingen (zie onder meer Lan07).
Schneeberger PM, Hermans MHA, van Hannen EJ, Schellekens JJA, Leenders ACAP, Wever PC. Real-time PCR with serum samples is indispensable for early diagnosis of acute Q fever. Clin Vaccine Immunol 2010;17:286-290. Vaidya VM, Malik SVS, Kaur S, Kumar S, Barbuddhe SB. Comparison of PCR, Immunofluorescence assay, and pathogen isolation for diagnosis of Q Fever in humans with spontaneous abortions. J Clin Microbiol 2008;46:2038–2044.
Botelho-Nevers E, Fournier P-E, Richet H, Fenollar F, Lepidi H, Foucault C, Branchereau A, Piquet P, Maurin M, Raoult D. Coxiella burnetii infection of aortic aneurysms or vascular grafts: report of 30 new cases and evaluation of outcome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:635-640. Landais C, Fenollar F, Constantin A, Cazorla C, Guilyardi C, Lepidi H, Stein A, Rolain J. M., Raoult D. Q fever osteoarticular infection: four new cases and a review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:341–347.
HOME Overige diagnostiek Aangezien klachten en symptomen niet specifiek zijn is het moeilijk om een diagnose te stellen zonder een geschikte laboratoriumtest. Het aantal witte bloedcellen is gewoonlijk normaal en een lichte stijging van de leverenzymen wordt in vrijwel alle patiënten waargenomen. In patiënten met hepatitis kunnen de typische ‘doughnut granuloma’ (fibrine en ontstekingscellen rondom een centrale opheldering) in een leverbiopsie worden gezien. (Mad03) Een screenings-echocardiogram maakt geen deel meer uit van de standaard work-up na acute Q-koorts omdat het voorkomen van chronische Q-koorts, ook bij (echoscopisch aangetoonde) klepgebreken, zeldzaam is 1 .
1
Symposium Q-koorts: ‘en complexe ziekte!’ donderdag 5/11/09G.J.M. Limonard ‘Klinische Q-koorts followup: cardiale screening en post Q-koorts vermoeidheid artikel submitted
HOME Behandeling Acute Q-koorts verloopt doorgaans weinig ernstig met een spontaan herstel na één tot twee weken. Therapie kan de ziekteduur bekorten en mogelijk de kans op complicaties verminderen. HOME Acute infecties Het antibioticum van eerste keus bij acute Q-koorts is doxycycline (1 dd 200 mg) gedurende 15 tot 21 dagen. Tweede keus is moxifloxacine (1x 400 mg /dag per os) gedurende 2 weken. Als mogelijke alternatieven vallen eventueel te overwegen: - ciprofloxacin 2x 750 mg/dag per os gedurende 2 weken - levofloxacin 1x 750 mg/dag per os gedurende 2 weken - claritromycine 2x 500 mg/dag per os gedurende 2 weken Bij het ontbreken van studies die duidelijke superioriteit van andere middelen over doxycycline aantonen, blijft dit middel eerste keuze. Zwangeren kan men behandelen met trimethoprim-sulfamethoxazol (2 dd 160 mg / 800 mg). De behandeling van zwangeren kan mogelijk een abortus of vroeggeboorte voorkomen. Belangrijker is dat ook een chronische infectie bij de moeder mogelijk kan worden voorkomen. Gedurende en na de zwangerschap moet daarom ook serologische controle plaatsvinden om de wenselijkheid van een langere behandeling gedurende de zwangerschap en een behandeling voor een chronische infectie na de zwangerschap aan te tonen (zie bijlage I Diagnostiek en behandeling van zwangere met Q-koorts).
HOME Chronische infecties Een algemene mening over de behandeling van patiënten met chronische Q-koorts ontbreekt. De lijn is dat een combinatie van twee middelen wordt aanbevolen, waaronder tenminste doxycycline. De geadviseerde minimumduur van de behandeling varieert van achttien maanden tot vier jaar. Doxycycline (1 dd 200 mg) plus hydroxychloroquine (3 dd 200 mg) is vooralsnog de eerste keus. De therapie wordt gegeven gedurende minimaal anderhalf jaar afhankelijk van het focus. Na een viervoudige titerdaling kan overwogen worden de antibiotica te stoppen. Alternatieve behandeling is een combinatie van doxycycline (1 dd 200 mg) en een chinolon of rifampicine (2 dd 300 mg) of trimethoprim-sulfamethoxazol gedurende tenminste twee jaar. Chirurgie om de beschadigde hartkleppen te vervangen kan soms noodzakelijk zijn. Verder zijn ook succesvolle behandelingen bekend van patiënten behandeld met tetracycline, chloramphenicol, lincomycine en ciprofloxacin. (Mau99)
Bijlage I Diagnostiek en behandeling van zwangere met Q-koorts
HOME
Zwangere vrouwen maken een acute Q-koorts infectie relatief vaak symptoomloos door. Mogelijk 90% van de zwangeren heeft geen klachten van de infectie. In verband met de risico’s die deze infectie kan hebben voor zowel de foetus als ook de vrouw, wordt diagnostiek in een aantal situaties zinvol geacht. Normaliter kan een vraag naar acute Q-koorts beantwoord worden door het verrichten van een ELISA IgM fase II. Omdat de gevoeligheid van deze test bij infecties langer dan 3 maanden geleden afneemt en dergelijke infecties wel tijdens de (huidige of eventueel een eerdere) zwangerschap opgelopen kunnen zijn, moet in de diagnostiek gebruik gemaakt worden van andere testen. Immuunfluorescentie voor alle vier de antilichamen (IgM fase I en II en IgG fase I en II) geeft als enige methode voldoende uitsluitsel. CBR is in deze te weinig sensitief. Uitslag primaire serologie afgenomen tijdens de zwangerschap: - IgM en IgG fase I en II zijn negatief. - Serologie negatief. Indien geen van de genoemde antilichamen worden aangetroffen is er geen sprake van een recente of oudere infectie met Coxiella burnetii. Er bestaat op het moment van afname dus geen risico voor de zwangerschap.
Therapie advies
- IgM fase II en I zijn aantoonbaar in combinatie met tenminste IgG fase II. - IgM titer is hoger dan IgG titer. - Serologie duidt op een recente infectie. Met een recente infectie wordt bedoeld een infectie die mogelijk opgelopen is gedurende de huidige zwangerschap. - IgM fase II en I zijn aantoonbaar zonder IgG antistoffen. - Serologie kan duiden op een zeer recente infectie met name in het seizoen, maar zou ook kunnen passen bij aspecifieke reactie. Met een recente infectie wordt bedoeld een infectie die mogelijk opgelopen is gedurende de huidige zwangerschap.
1 keus: Cotrimoxazol 2 dd 960 minimaal 5 weken e 2 keus: Erythromycine 4 dd 500 mg minimaal 5 weken
- IgG fase I en II zijn aantoonbaar zonder IgM antistoffen, of IgG titers zijn hoger dan IgM titers, maar nog niet bewijzend voor een chronische infectie. - Serologie duidt op een infectie in het verleden. Indien infectie in eerdere zwangerschap kan hebben plaats gevonden of indien er nog IgM antistoffen aantoonbaar zijn, wordt herhaling van serologie tijdens zwangerschap aanbevolen. - IgG fase I en II zijn aantoonbaar en duiden op een chronische infectie.
Perinatale zorg
Opmerking
Overwogen kan worden om verder in de zwangerschap opnieuw te testen, maar alleen op strikte indicaties, zoals bij klachten passend bij Q-koorts of een duidelijk aanwijsbare forse blootstelling (bijvoorbeeld geitenhouders).
e
Groeicontroles (echo’s bij 28, 32 en 36 w.) Bij groei onder de P10 of bij oligohydramnion e verwijzen naar 2 lijn Bij dreigende partus prematurus verwijzen naar e 2 lijn. Voor partus zie bijlage.
Serologie herhalen na 1 en 2 maanden. Indien titers dalen doorgaan met een frequentie van eens per 2 maanden.
1 keus: Cotrimoxazol 2 dd 960 minimaal 5 weken e 2 keus: Erythromycine 4 dd 500 mg minimaal 5 weken
e
Idem
Zie vervolgserologie.
Idem
1) Serologie na 2 weken herhalen. Indien geen IgG wordt gevormd is er sprake van een aspecifieke reactie. Eventuele behandeling staken. Indien wel IgG is gevormd, behandeling minimaal 5 weken doorzetten. 2) Gezien de consequenties die een infectie kan hebben voor de zwangerschap dient een afweging gemaakt te worden tussen reeds starten met antibiotica en het wachten op vervolgserologie. Het seizoen kan een rol spelen in deze beslissing. Een positieve PCR uit primaire serologie monster is bewijzend voor recente infectie. Herhaling van serologie heeft tot doel de ontwikkeling van een chronische infectie aan te tonen dan wel uit te sluiten. Frequentie van herhalen: iedere tweede maand, bij klachten eerder.
e
1 keus: Cotrimoxazol 2 dd 960 voor rest van de zwangerschap e 2 keus: Erythromycine 4 dd 500 mg
Idem
Een positieve PCR ondersteunt de diagnose chronische infectie nog meer. Serologie en PCR elke maand herhalen.
HOME
HOME Vervolgserologie: - Na acute infectie: IgM antistoffen dalen, IgG antistoffen blijven gelijk of dalen. - Na acute infectie: IgM antistoffen dalen niet, IgG antistoffen blijven gelijk of stijgen. - Bij chronische infectie: IgM en IgG antistoffen blijven gelijk of dalen. - Bij chronische infectie: IgM en/of IgG antistoffen blijven gelijk of stijgen. Post partum beleid: - Geen aanwijzingen chronische infectie en reeds een viervoudige titerdaling.
- Geen aanwijzingen chronische infectie, maar nog geen viervoudige titerdaling.
- Wel aanwijzingen chronische infectie tijdens zwangerschap.
Stop antibiotica na 5 weken.
Herhaal serologie om de maand.
Continueer antibiotica. Switch in laatste trimester eventueel naar erythromycine.
Herhaal serologie en PCR iedere maand.
Continueer antibiotica. Switch in laatste trimester eventueel naar erythromycine. Continueer antibiotica. Overweeg dubbeltherapie.
Herhaal serologie en PCR iedere maand.
Antibiotische therapie kan worden overwogen. Afweging maken tav geven van borstvoeding en risico bij zwangere op een relaps. Antibiotische therapie kan worden overwogen. Afweging maken tav geven van borstvoeding en risico bij zwangere op een relaps. Start therapie voor chronische infectie direct na bevalling.
Serologie iedere 3 maanden controleren. Start op maand 1.
Herhaal serologie en PCR iedere maand.
Serologie iedere maand controleren tot er een viervoudige titerdaling is tov serologie in zwangerschap, vervolgens iedere 3 maanden. Doorverwijzen naar internist minimaal 2-3 weken voor de bevalling.
HOME
Aanvulling gebruik Chinolonen bij Q koorts
HOME
Er zijn geen gerandomiseerde studies gepubliceerd naar de effectiviteit van chinolonen in de behandeling van acute Q-koorts. Wel zijn er in vitro studies, case reports en een enkele retrospectieve analyse. Hieruit komt het volgende naar voren voor de in Nederland verkrijgbare fluorochinolonen en macroliden: Van de fluorochinolonen is ciprofloxacin het minst actief in vitro met MRCs van 4-8 mg/L. Dit is 2-4 x hoger dan de actievere fluorochinolonen. Het meest actief in vitro zijn moxifloxacin (MRCs 0.5-2 mg/L) en levofloxacin (0.5-1 mg/L). Gevoeligheidsbepalingen voor C. burnetii zijn echter niet zeer goed gestandaardiseerd. Ofloxacin komt niet in aanmerking. De bereikbare concentraties in serum als maat voor expositie in vivo liggen het meest ongunstig voor ciprofloxacin (fAUC bij een 2x 500 mg dagdosering ongeveer 20 mg.h/L). Dit kan echter gecompenseerd worden door de 2x 750 mg dosering voor te schrijven. Voor moxifloxacin is dit ongeveer 30 mg.h/L en voor levofloxacin 35 mg.h/L bij respectievelijk 1x 400 en 1x 500 mg dagdoseringen. In een retrospectieve studie is moxifloxacin vergeleken met doxycycline en clarithromycine (n=77). De effectiviteit was vergelijkbaar. Ook voor paediatrische patiënten is claritromycine het alternatief. Van azithromycine zijn geen goede klinische gegevens bekend, de MRCs zijn echter dermate hoog dat het middel niet in aanmerking komt.
Workflow ZGV / MIL Coxiella burnetii serum:
HOME
Eerste monster: 1e ziektedag
<3 maanden Of onbekend EN NIET opgenomen
≤14 dagen EN WEL opgenomen
>3 maanden
ELISA M2 screening
ELISA M2 screening EN PCR (Velp)
IFA IgM/IgG fase I/II Den Bosch
Negatief
1e ziektedag onbekend
Opmerking 1
Dubieus/Positief
1e ziektedag > 14 dagen
<4 weken Opmerking 2
1e ziektedag ≤14 dagen
>4 weken: Opmerking 3
IFA IgM/IgG fase I/II ter bevestiging Den Bosch
PCR (Velp)
Negatief of niet interpreteerbaar: Opmerking 4
Positief: Opmerking 5
HOME
Opmerking 1
Cox1
Opmerking 2
Cox2
Opmerking 3
Cox3
Opmerking 4 Opmerking 5
Cox4 Cox5
Eerste screening voor Coxiella burnetii infectie negatief. 1e ziektedag niet vermeld welke noodzakelijk is voor interpretatie en eventueel vervolgonderzoek. Indien de eerste ziektedag <4 weken geleden gaarne 2e monster insturen 2 weken na 1e monster met vermelding van 1e ziektedag en klinische gegevens. Geen aanwijzingen voor een recente Coxiella burnetii infectie. Gaarne 2e monster insturen 2 weken na 1e monster. Geen aanwijzingen voor recente Coxiella burnetii infectie. = opmerking 2 Serologisch sprake van een acute infectie met Coxiella burnetii. Deze ziekte behoort tot een groep C meldingsplichtige ziekte en moet door de behandelende arts en het laboratorium gemeld worden. Behandeling met antibiotica en controle van het serologisch beloop noodzakelijk na 3, 6 en 12 maanden indien risicofactoren op chronisch beloop (hartklepafwijkingen, kunsthartkleppen, aneurysma, vaatprothese, immuungecompromiteerden, zwangeren, lymfoom of solide tumoren). Bovengenoemde risicofactoren uitsluiten. Indien van tevoren gezonde patiënt en risicofactoren uitgesloten: serologische controle na 9 maanden.
HOME
HOME HOME HOME
Vervolgmonster Vervolgmonster
Historie: Q-koorts negatief IgM/IgG (en evt PCR) negatief
1e ziektedag ≤3 maanden
1e ziektedag >3 maanden
ELISA M2 screening
Beschouwen als nieuw monster
Negatief/dubieus (dubieus met 1e ziektedag > 4 weken geleden)
Geen antistoffen en 1e ziektedag <4 weken geleden of onbekend: Opmerking 6
Geen/dubieuze antistoffen en 1e ziektedag >4 weken geleden: Opmerking 7
HOME
Historie: Geen bewezen infectie, wel IgG e/o IgM dubieus/positief
Bewezen infectie volgens schema 3, 6 en 12 maanden
IFA IgM/IgG fase I/II Den Bosch
IFA titratie ALLEEN IgG fase I en II Den Bosch
Dubieus/positief (dubieus met 1e ziektedag <4 weken)
IFA IgM/IgG fase I/II Den Bosch
HOME
HOME Opmerking
Cox6
Opmerking 7
Cox7
Geen aanwijzingen voor recente Coxiella burnetii infectie. Herhaling niet nodig, tenzij sterke verdenking op Q koorts blijft bestaan. Geen aanwijzingen voor recente Coxiella burnetii infectie.
Indien aanvragen opgestuurd worden naar Den Bosch de volgende gegevens vermelden: - datum monsterafname - kliniek - 1e ziektedag - 1e monster (op aanvraag naar Den Bosch zetten: confirmatie Q-koorts ELISA) - of vervolgonderzoek (op aanvraag naar Den Bosch zetten: IFA + titratie Q-koorts). De interpretatie die terugkomt van Den Bosch kunnen we dan overnemen (nadat AM dit heeft nagekeken). Indien er sprake is of sprake kan zijn van een acute/recente infectie (interpretatie Den Bosch): dit melden aan de GGD. Bijzondere aanvragen: Zwanger en positieve serologie Chronisch
IFA titratie IgG en IgM (Den Bosch) IFA titratie IgG en IgM en PCR (Den Bosch)
Interpretatie Den Bosch:
HOME
ELISA IgM fase II Dub/pos
PCR
IFA Den Bosch
1e ziektedag
Interpretatie
Neg/nv
Neg/dub
Onbekend
Dub/pos Dub/pos Dub/pos
Neg/nv Neg/nv Neg/nv
Neg/dub Neg/dub Alleen IgM fase II positief
<4 weken >4 weken
Dub/pos Dub/pos
Neg/nv Nv
Dub/pos
Nv
IgM fase I en II positief Fase II positief, fase I neg/pos Alles positief met: IgG fase I ≥ 1:4096 of IgG fase I >IgG fase II
Geen aanwijzingen voor een recente Coxiella burnetii infectie. Indien de eerste ziektedag < 4 weken geleden gaarne 2e monster insturen 2 weken na 1e monster. = opmerking 2 = opmerking 3 Kan passen bij een acute Coxiella burnetii infectie, voor bevestiging gaarne 2e monster insturen 2 weken na eerste monster. Nog niet melden aan de GGD. = opmerking 5 = opmerking 5
Dub/pos
Nv
Alles pos, of alleen IgM fase I neg
Onbekend of >3 maanden
Dub/pos
Nv
Dub/pos
Nv
IgG positief (IgM neg) met: IgG fase I
IgG fase II
>6 maanden
<3 maanden <6 maanden
Serologisch sprake van een acute infectie met Coxiella burnetii met kans op het ontwikkelen van een chronische infectie. Deze ziekte behoort tot een groep C meldingsplichtige ziekte en moet door de behandelende arts en het laboratorium gemeld worden. Behandeling met antibiotica en controle van het serologisch verloop noodzakelijk na 3, 6 en 12 maanden. Hartklepafwijkingen uitsluiten (indien auscultatie afwijkend of bekende hartklepafwijkingen dan alleen echo), cave vaatprothese. Serologisch sprake van een recente infectie of infectie langer geleden met Coxiella burnetii. Interpretatie afhankelijk van eerste ziektedag. Deze ziekte behoort tot een groep C meldingsplichtige ziekte en moet door de behandelende arts en het laboratorium gemeld worden. Behandeling met antibiotica en controle van het serologisch beloop noodzakelijk na 3, 6 en 12 maanden. Hartklepafwijkingen uitsluiten (indien auscultatie afwijkend of bekende hartklepafwijkingen dan alleen echo), cave vaatprothese. Indien van tevoren gezonde patiënt en risicofactoren uitgesloten zijn: serologische controle na 9 maanden. Doorgemaakte infectie met Coxiella burnetii in het verleden. Niet melden aan de GGD. Chronische infectie met Coxiella burnetii. Landurige antibiotische behandeling en serologische controle nodig en hartklepafwijkingen uitsluiten (echo, cor) cave
HOME
HOME Dub/pos
Nv
vaatprothese. Doorgemaakte infectie met Coxiella burnetii of a-specifieke reactie.
Alleen IgG fase II pos (1:32 of 1:64)
Vervolgmonster na 2 weken: Seroconversie Geen/dubieuze antistoffen en 1e ziektedag > 4 weken. Geen antistoffen en 1e ziektedag <4 weken geleden of onbekend
= opmerking 5 = opmerking 3 = opmerking 6
Vervolgmonster na 3, 6 en 12 maanden of vervolgmonster na 9 maanden: IgG fase I <1:4096 en IgG fase I IgM fase I daalt IgM fase II daalt
IgG fase I ≥ 1:4096 IgG fase I > IgG fase II IgM fase I stijgt of daalt IgM fase II stijgt of daalt
Monster < 12 maanden: nog geen aanwijzingen voor chronische infectie. Serologie herhalen volgens schema 3, 6 en 12 maanden. Monster ≥ 12 maanden: geen aanwijzingen voor chronische infectie. Herhaling van serologie niet nodig, tenzij blijvende klachten of reactivatie van klachten. Aanwijzingen voor chronische infectie. Overleg met arts-microbioloog.
HOME
