Původce lepry má silně redukovanou genetickou informaci Lepra (malomocenství), známá již od nejstarších dob, dosud zůstává velkým problémem světového zdravotnictví. Přes pokroky v léčbě a úspěchy v očkování je ročně hlášeno téměř 700 000 nových případů této nemoci. Její původce Mycobacterium leprae byl objeven na tkáňových řezech již r. 1873, dodnes se ho však nepodařilo kultivovat na umělých půdách. Pro biomedicínské experimenty ho lze udržovat jen díky tomu, že jím lze infikovat jeden druh pásovců a nahé myši. Mikrob je zřejmě mimořádně náročný na podmínky růstu. Ve tkáni se dělí velmi pomalu, přibližně jednou za dva týdny (rychle rostoucí bakterie v kultuře se dělí i dvakrát za hodinu). U člověka jsou bakterie po přenosu na nového hostitele (pravděpodobně vdechnutím) pohlceny imunitními buňkami (makrofágy), vzdorují však likvidaci a dále se v těchto buňkách množí. Později přecházejí na Schwannovy buňky nervového systému, které přestávají tvořit myelin, lipid obalů nervových vláken. Postižení nervů vede (mimo jiné) k charakteristickému znetvoření tkání a celých končetin. Mikrob nemiluje teplotu 37 °C (roste v buňkách s nižší teplotou, proto má v oblibě pásovce) a je to jediný
JIŘÍ KUNERT
dosud známý bakteriální patogen, který infikuje periferní Schwannovy buňky. Rozvoj genomiky již umožnil popsat genom více než třiceti mikroorganizmů. Jedním z nich je Mycobacterium tuberculosis, a proto není divu, že došlo i na blízce příbuzný druh M. leprae. Genom tohoto mikroba popsal S. T. Cole s kolegy z Pasteurova ústavu v Paříži a se spolupracovníky ze dvou laboratoří ve Velké Británii (viz Nature 409, 1007, 2001). Zajímavé výsledky přinesl popis genomu M. leprae a jeho srovnání s genomem M. tuberculosis. DNA buněk M. leprae obsahuje jen 3 268 203 nukleotidů, kdežto u původce tuberkulózy jich je 4 411 532. Hlavní rozdíl je však v genetickém obsahu: zatímco u M. tuberculosis je asi 91 % DNA tvořeno typickými geny, u M. leprae je to jen 49,5 %. Dalších 27 % je tvořeno pseudogeny, což jsou geny tak poškozené mutacemi, že již „nefungují“, Téměř všichni pacienti jsou v leprosáriu Marana vyléčeni, většina z nich však odsud odchází s vážným a trvalým postižením. Snímek © Pavel Hošek
LENOST POHROMOU PRO MYKOBAKTERIE Lenost se zřejmě nevyplácí ani ve světě bakterií. „Přijdeš o to, co nepoužíváš,“ by mohlo být mementem pro „líné“ bakterie lepry, tedy Mycobacterium leprae. Porovnání sekvencí genů bakterie M. leprae a její nejbližší příbuzné M. tuberculosis, která je původcem tuberkulózy, ukázalo, že za tisíciletí soužití s člověkem bakterie lepry zřejmě prošla výraznou redukcí svého genomu, ztratila mnoho genů a zároveň se snížila její schopnost adaptace k různým podmínkám okolního prostředí. Genom M. leprae byl redukován pravděpodobně proto, že se dokáže elegantně vypořádat s obranným imunitním systémem svých hostitelů. Osídlují totiž přímo jeden typ buněk imunitního systému, tzv. makrofágy, v nichž jsou výborně chráněny před veškerými nepříznivými vlivy okolí. Vzhledem k tomu, že žijí uvnitř makrofágů, si však pravidelně nevyměňují kousky DNA s ostatními bakteriemi svého druhu (jak je to u bakterií zvykem). Proto bakterie lepry ztrácejí geny prostřednictvím náhodných mutací mnohem intenzivněji než ostatní bakterie. Dr. J. A. Eisen, zabývající se molekulární evolucí patogenů, srovnává situaci u M. leprae s evolucí mitochondrií, které se pravděpodobně obdobným mechanizmem vyvinuly z dávných volně žijících bakterií. Zdá se tedy, že těmto bakteriím zůstala jenom minimální genetická výbava nutná k přežití. Uvedená analýza rovněž nabízí vysvětlení skutečnosti, že se M. leprae v porovnání s M. tuberculosis jen velmi obtížně a pomalu kultivuje v laboratorních podmínkách. Je paradoxní, že tato „nemohoucnost“ leprózních bakterií vlastně ztěžuje jejich výzkum a vývoj léčebných postupů. Mohlo by se zdát, že to není tak významný problém, protože lepra se v Evropě nevyskytuje již od 14. století. Je tomu však právě naopak: ve zbylých oblastech světa (zejména v rozvojových zemích) každým rokem přibývá 700 000 nových případů. Je prý možné, že Mycobacterium leprae kvůli redukcím svého genomu postupně vymizí. Zatím ale zůstává studium této bakterie významným problémem lékařské mikrobiologie. (Nature 409, 1007–1011, 2001) Stanislav Mihulka
http://www.cts.cuni.cz/vesmir l VESMÍR 80, červenec 2001
397
nesyntetizují se podle nich buněčné bílkoviny ani ribonukleové kyseliny. Zbytek genomu může být tvořen oblastmi s regulační funkcí, ale mohou zde být i pseudogeny tak změněné, že je již počítačové programy nerozpoznají. Detailní analýza umožnila identifikovat 1116 pseudogenů a jen 1604 funkčních genů, z nichž 1439 se nachází také u M. tuberculosis. Ještě větší redukci genetické výbavy ukazuje analýza „proteomu“ (souboru buněčných bílkovin). V buňkách M. leprae bylo nalezeno jen 391 rozpustných bílkovin, zatímco u M. tuberculosis okolo 1800. Na základě počtu genů u M. tuberculosis (více než 3900) lze odhadnout, že M. leprae během svého vývoje ztratilo více než 2000 genů. V jeho genomu se nacházejí stopy velkých přestaveb, přemísťování a ztrát celých úseků DNA. Zatímco více než polovina genů M. tuberculosis patří „genovým rodinám“ s větším počtem genů podobné funkce, genové rodiny původce lepry byly redukovány na „životní minimum“ umožňující velmi pomalý růst uvnitř buněk hostitele. Redukce se týká zejména genů zajišťujících katabolické funkce, tedy získávání a odbourávání zdrojů uhlíku, dusíku
Leprosárium
Leprosárium Marana se rozprostírá na svazích jednoho z nesčetných kopečků v okolí města Fianarantsoa, největšího města na jihu madagaskarské centrální vrchoviny. Krajina tu má nezaměnitelný ráz. Díky nadmořské výšce je klima docela příjemné. Všude se to hemží nespočetnými malými a oblými kopečky, porostlými nejčastěji jen svěže zelenou travou. Drobná údolíčka se zelenají ještě svěžejšími rýžovišti a s tyrkysovým pozadím ostře kontrastuje jasná oranž cest, chýšek a erozních rýh. Všude je plno domků, políček, dobytka i lidí. Není na Madagaskaru hustěji osídleného kraje. Marana je sice spíš okrajovou čtvrtí, ale rozhodně se nedá říct, že je to nějaký vystrkov, kam se nemocní „uklidí z dohledu“. Navazuje hned na městskou zástavbu, jezdí sem městská doprava a v okolí je docela rušno. Zřejmě tomu tak ale nebylo vždy. Tradice leprosária ve Fianarantsoy je velmi stará. Již v 19. století tu existoval útulek pro malomocné. Ležel však prý velmi blízko pramenů zásobujících město pitnou vodou, a musel být proto r. 1891 přestěhován. Otec Bardon, který jej tehdy vedl, vybral novou lokalitu na návrší Marana. O rok později přibyl na místo Otec Beyzym, rodák z Polska, který je dnes považován za skutečného zakladatele misijní nemocnice. Ihned započal s výstavbou nového komplexu, který dokončil a slavnostně otevřel r. 1911. Necelé dva roky nato Otec Beyzym zemřel. V čele leprosária se pak vystřídalo mnoho lidí. V letech 1984–1987 tu působil jako lékař i potomek slavného Františka Palackého Jan Palacký (nezaměňovat s Janem Palackým, profesorem pražské přírodovědecké fakulty, který byl v roce 1906 vyslancem na Madagaskaru). Dnes o Maranu pečují řeholní sestry řádu St. Joseph de Cluny; matkou představenou je Marie Dominique Rakatotozafy. Většina ze sedmi sester je malgašského původu, jen jedna nebo dvě pocházejí z Evropy. Kromě nich se o nemocné i nemocnici starají čtyři chirurgové, jeden anesteziolog a pět dalších pomocníků.
398
VESMÍR 80, červenec 2001 l http://www.cts.cuni.cz/vesmir
a energie. Biochemické cykly a dráhy v této oblasti jsou velmi zjednodušené – M. tuberculosis má kupříkladu 22 lipáz k štěpení tuků, M. leprae jen dvě. Velká redukce katabolických schopností snad vysvětluje extrémně pomalý růst parazita. Daleko méně jsou redukovány geny, resp. enzymy anabolické, které syntetizují produkty danému druhu vlastní. Celkově může být redukce genomu M. leprae zařazena mezi případy parazitární redukce, při níž parazit ztrácí struktury, které nepotřebuje, a funkce, které mu zajišťuje hostitel. Na úrovni genomu byla taková redukce popsána u vnitrobuněčných mikrobiálních parazitů z rodů Rickettsia a Chlamydia, má však podstatně menší rozsah. Řada otázek zůstává nezodpovězena – např. proč se redukce týká zpracování zdrojů látek a energie, zatímco syntetické schopnosti jsou spíše zachovány, a M. leprae se tedy nespoléhá na hotové metabolity dodané hostitelskou buňkou. Podobně nelze říci, proč dva velmi příbuzné druhy rodu Mycobacterium zvolily tak odlišné cesty k realizaci vnitrobuněčného parazitizmu u téhož hostitele. V každém případě popsané výsledky naznačují, že rozvoj genomiky ještě přinese dosud netušená fakta a souvislosti. ¨
PAVEL HOŠEK
Nemocnice pojme 110 až 120 pacientů, ale obvykle jich je tu méně. Výše po svahu je malá budova s překvapivě dobře vybaveným operačním sálem a lůžkovým oddělením. Nechybějí ani některé „podpůrné“ ordinace – například stomatologická. Opodál je kostel a škola pro děti nemocných. O něco níže po svahu jsou větší budovy, v nichž žijí lidé, kteří jsou již vyléčeni a prodělávají rekonvalescenci. Má dvě oddělení, ženské a mužské. Součástí areálu jsou také skromné domky, v nichž mohou žít rodiny nemocných. Na protějším svahu jsou malá políčka a záhony. Řádové sestry zdaleka nejsou zaměstnány jen péčí o nemocné. Starají se o chod nemocnice, vyučují děti, zabezpečují financování nemocnice a vedou bohoslužby. Snaží se postižené vrátit do normálního života, a proto s nimi pracují na polích, učí je domácím pracím, samostanému pohybu ap. Ke každému je nutno přistupovat individuálně, neboť každého poznamenala lepra jiným způsobem. A nevěsty Kristovy mají ještě jeden úkol, který je možná těžší než všechny jejich ostatní práce. Vyjíždějí do bližších i vzdálených lesů a hledají nemocné. V zapadlejších končinách o existenci leprosária pochopitelně nemá nikdo ani tušení. Lepra je tu obávanou chorobou. Jestliže se objeví ve vesnici, jsou postižení obvykle vyhnáni do neobydlených končin a ponecháni svému osudu. Čas přitom hraje významnou roli a nebezpečí z prodlení je veliké. Sestry se proto snaží nemocné co nejdříve vypátrat a dopravit do nemocnice. Dnes je malomocenství poměrně snadno léčitelné. Například současné podávání rifampicinu, clofazinu a dapsonu, které se v Maraně používá nejčastěji, zaručuje téměř stoprocentní účinnost léčby, a navíc v kterémkoli stadiu nemoci. Tragédií je právě okolnost, že cesta k lékaři je v chudé zemi, jakou je Madagaskar, velmi dlouhá a křivolaká. Než se pacientovi dostane odpovídající péče, postižení jeho organizmu bývá nevratné. Vlastní nemoc lze sice vyléčit, ale část těla, o niž přišel, vrátit nejde.
Madagaskar nemá na léãení malomocenství dostatek prostfiedkÛ – ostatnû jako na mnoho jin˘ch vûcí a jako mnoho jin˘ch zemí. Naprostá vût‰ina postiÏen˘ch proto konãí v misijních zafiízeních podobn˘ch nemocnici v Maranû. Ta jsou z nejvût‰í ãásti financována ze zahraniãí. Prostfiedky, které umoÏnují provoz leprosária Marana, pocházejí v˘hradnû z drobn˘ch darÛ vûfiících. V mnoha zemích po celém svûtû pÛsobí organizace, které shromaÏìují pfiíspûvky dárcÛ, nakupují za nû léky a zafiízení a posílají je konkrétním misiím. V âechách se této bohulibé ãinnosti vûnuje sdruÏení Likvidace lepry, které kaÏdoroãnû do leprosárií po celém svûtû rozesílá nemocniãní materiál v hodnotû mnoha desítek tisíc korun.
Podobně jako celý Madagaskar je i leprosárium Marana místem pozoruhodných kontrastů. Vedle operačního sálu s moderními přístroji (vpravo) vypadá nemocniční kuchyně (nahoře) jako výjev z nejtemnějšího středověku. Vaří se na ohni ve velkých očazených hrncích v uzavřené místnosti bez komínu. Pro vodu na vaření se chodí kamsi mimo budovu. Odpad zůstává kdesi v koutě.
VESMÍR 80, ãervenec 2001 http://www.cts.cuni.cz/vesmir
399
Nahoře: Mycobacterium leprae napadá Schwannovy buňky (viz článek na s. 397). Jedním z důsledků je necitlivost postižených tkání. Např. se běžně stává, že vyléčený pacient, který má postižené dolní končetiny, přejde přes střepy rozbitých lahví nebo projde po žhavých uhlících v ohništi, aniž si čehokoli všimne. Nezpůsobí si sice bolest, ale dál poškozuje svůj organizmus a ohrožuje své zdraví. Součástí rekonvalescence je proto výuka nezbytným novým životním návykům. Matka představená pomocí názorných obrázků učí, čeho je zapotřebí se v běžném životě vyvarovat a na co má být rekonvalescent nejvíce opatrný.
400
VESMÍR 80, ãervenec 2001 http://www.cts.cuni.cz/vesmir
Dole vlevo: Matka představená v mužské části rehabilitačního oddělení. Dole vpravo: Lepra se občas vyskytne i ve většině států Evropy nebo Severní Ameriky, ale bývá vyléčena již v zárodku. S pokročilými stadii nemoci se lze setkat jen v chudých zemích třetího světa, kde na odpovídající léčbu chybějí prostředky. Snímky na s. 399–401 © Pavel Hošek
Nahoře: Součástí leprosária Marana je i malá misijní škola. Vzdělávají se v ní sice i vyléčení pacienti, ale výraznou převahu mají docela zdravé děti, které mají někoho nemocného v rodině.
Dole: Pohled od nemocnice Marana na jeden z pahorků, na nichž se rozprostírá centrum města Fianarantsoa. Většina měst v centrální vrchovině Madagaskaru má podobný kopcovitý charakter.
VESMÍR 80, ãervenec 2001 http://www.cts.cuni.cz/vesmir
401
