ONKOLOGIE
Zhoubné nádory
prostaty Prostata je žláznatý orgán uložený na bázi močového měchýře, kde obklopuje močovou trubici. Na zadní stěně prostatické části močové trubice je výběžek semenný (colliculus seminalis, verumontanum), na němž ústí chámovody. Po stranách kolikulu se nachází 15–30 vývodů prostatických žláz (obr. 1). Předstojná žláza se podílí na močové a sexuální funkci urogenitální soustavy. Současně vytváří a uchovává sekret, který je součástí ejakulátu. Pro homeostázu prostaty, vznik a rozvoj nádorových onemocnění má zásadní význam hormonální prostředí, především hladiny mužských pohlavních hormonů – androgenů. Zhoubné nádory prostaty představují druhou nejčastější malignitu mužské populace v České republice. Nově v roce 2000 onemocnělo 2722 mužů a 1327 jich na karcinom prostaty zemřelo (obr. 2). V posledních dvaceti letech se výskyt nových případů (incidence) prakticky ztrojnásobil, úmrtnost (mortalita) narůstá jen zvolna. Díky časnějšímu záchytu onemocnění zastihneme zhoubné nádory u mladších věkových kategorií, nezřídka u padesátiletých mužů. Časnější diagnóza umožňuje, stejně jako u jiných nádorových onemocnění, radikální léčbu s nadějí na vyléčení. Přes významné pokroky v diagnostice i léčbě zůstávají mortalita i morbidita vysoké. Vznik a vývoj karcinomu prostaty (etiopatogeneze)
Etiopatogeneze není jednoznačně objasněna. Velký význam se přikládá nutričním faktorům a vlivům zevního prostředí, částečně se uplatňují i dědičné závislosti. Významná je také rasově genetická a geografická dispozice. Nejvyšší výskyt karcinomu je v afroamerické populaci ve Spojených státech a Kanadě, nejnižší ve východoasijských státech. 1. McNealovo schéma prostaty
���� ��� ��� � � �
��������������������� ��������
�������������� ��������� ������������� �������� �������
������������
��������������
��������������
V rozvoji karcinomu prostaty se uplatňují hormonální vlivy. Hormonálním stimulem pro replikaci prostatické buňky je testosteron, respektive aktivnější androgen, a to dihydrotestosteron (DHT), na který se testosteron přemění působením enzymu 5α-reduktázy. Produkce testosteronu je zpětnovazebně kontrolována hypotalomo-hypofyzárně-testikulární osou (obr. 4). Malé množství testoste������������������������������
MICHAELA MATOUŠKOVÁ
���������
������
����������
�������� �������������� ������� ����������� ���������������������
���������������� �������������������� ������������� ���������������������� ��������������������� �������������������������
ronu vzniká z nadledvinových prekurzorů a konverzí estrogenů v periferních tukových tkáních. Testosteron podávaný v léčebných dávkách zhoubné bujení prostaty nevyvolá, ale při podezření na nádor prostaty jej podávat nelze. Karcinom prostaty primárně považujeme za hormonálně závislý (dependentní) nádor. Potlačení nebo vyloučení androgenů navodí apoptózu (programovanou smrt, Vesmír 73, 550, 1994/10; 73, 552, 1994/10; 82, 328, 2003/6) hormonálně závislých buněk. Endokrinní manipulace je základní postup v léčbě generalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Diagnostika
Přirozený průběh onemocnění vede od buněčných změn přes intraepiteliální neoplazii, orgánově ohraničené onemocnění a lokálně pokročilý nález až po metastatické postižení. V posledním stadiu dochází ke vzniku hormonální nezávislosti, nádor získává nové růstové vlastnosti a postižený rychle umírá. Karcinom prostaty roste pomalu a nejčastěji vychází z periferní zóny prostaty (obr. 1). V počátečních fázích růstu nečiní obtíže. Klinické symptomy (tab. I) vznikají až při infiltraci žlázy tumorem a jsou shodné s příznaky při benigní hyperplazii prostaty. U malého počtu nemocných může být prvním příznakem sexuální dysfunkce nebo hemosperma (krev v ejakulátu) při postižení semenných váčků a oblasti kolem kolikulu. Pokročilá stadia onemocnění mohou být provázena především obtížemi vyvolanými obstrukcí močových cest, vznikem kamenů, městnáním horních močových cest až rozvojem funkč-
MUDr. Michaela Matoušková (*1963) vystudovala Fakultu všeobecného lékařství v Praze. Pracuje v Urocentru Praha a je odbornou asistentkou na 2. Lékařské fakultě UK v Praze. Specializuje se na urologickou onkologii. Je spoluautorkou publikace „Urologie: doporučené diagnostické a léčebné postupy u urologických nádorů“, Galén, Praha 2003.
http://www.vesmir.cz | Vesmír 83, květen 2004
263
����
������������������� �����������������
����
��������� ��������
���� ���
��������� �����������������
�����
��� ��� ��� �
�����
�����
�����
�����
�����
���������
��������������
2. Nádory prostaty – úmrtnost a nemocnost v České republice v roce 2000, podle Národního onkologického registru ČR (2003)
3. Transrektální ultrasonografie prostaty. V žláze jsou kameny a ložiska karcinomu (označena šipkami), © Urocentrum Praha
264
ní nedostatečnosti ledvin. Metastázami jsou nejčastěji postiženy kosti, především v oblasti bederní páteře, pánve a proximálních konců stehenních kostí. Generalizovaná onemocnění jsou provázena bolestmi a anemií, slabostí, hubnutím a rozličnými paraneoplastickými příznaky nádorových chorob (např. horečkou ad.). Základní diagnostika se opírá o stanovení prostatického specifického antigenu (PSA) a vyšetření žlázy prováděné prstem přes konečník. Při podezření na nádor provede urolog transrektální ultrasonografii (obr. 3), eventuálně odebere tkáň k histopatologickému vyšetření – biopsii prostaty (obr. 5, 6). Léčba onemocnění je možná až po histologickém potvrzení nálezu, nestačí pouze podezření při zvýšení hladiny prostatického specifického antigenu nebo při vyšetření přes konečník. Při průkazu karcinomu doplňujeme staging (stanovujeme rozsah nádoru). Transrektální ultrasonografie informuje o postižení semenných váčků a šíření přes pouzdro prostaty.
Vesmír 83, květen 2004 | http://www.vesmir.cz
K zjištění kostní generalizace využíváme vychytávání metylendifosfonátu v místech se zvýšeným kostním metabolizmem. Fosfonát značený techneciem (99mTc) detektujeme scintigraficky (obr. 7). Šíření do měkkých tkání můžeme prokázat pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) nebo pozitronové emisní tomografie (PET). Léčba
Při rozhodování o léčbě vycházíme z rozsahu onemocnění, vstupní hodnoty prostatického specifického antigenu, histopatologického stanovení vyzrálosti nádoru (podle Gleasona), předpokládané doby života a preference léčebné formy informovaným pacientem. Vyléčitelné jsou pouze lokalizované karcinomy. Jestliže nádor prorůstá přes pouzdro žlázy, je léčba pouze paliativní (mírnící obtíže, ale bez vlivu na chorobu či její průběh), nicméně – vzhledem k biologickému chování nádorů prostaty – je dlouhodobě stabilizující. Progrese onemocnění a vznik hormonální nezávislosti jsou nepříznivými prognostickými ukazateli. Lokalizovaný karcinom prostaty, tedy nádor omezený na žlázu, je onemocnění, u něhož můžeme při radikální léčbě očekávat, že se �����
�����������������������
������� �������� ��������
� � ��
�����������������
� ��� ���� � � � � ��
�� � ���
� �� ���� � �� ��� ��� �� �
����������������������� ����������
��������
������������� �������������
4. Hormony hypotalamu, hypofýzy a varlat ovlivňující tkáň prostaty a jejich vzájemné vztahy
nemocný vyléčí. Předpokládaná doba života a současná další onemocnění významně ovlivňují volbu léčebného postupu. Nemocnému můžeme nabídnout radikální chirurgickou léčbu, radikální záření a přísné sledování nemoci. Předpokládáme-li více než desetileté přežití, doporučujeme radikální prostatektomii, tedy odstranění prostaty a semenných váčků, u většiny nemocných navíc i odstranění spádových lymfatických uzlin v malé pánvi. Operaci lze provést jak otevřeným, tak laparoskopickým přístupem. Prakticky rovnocennou možností je radikální ozáření prostaty. Většina radioterapeutických pracovišť aplikuje zevní záření, ta moderněji vybavená využívají plánování pomocí konformní (přizpůsobivé) trojrozměrné radioterapie (obr. 8) a nejmoderněji aktinoterapie (léčbu zářením) s modulovanou intenzitou. Další možnost aktinoterapie představuje brachyterapie trvalou implantací zrn iridia nebo dosycení přechodnou implantací zářiče do prostaty. Výsledky radikální chirurgické a radiační léčby jsou v prvních deseti letech od zaháje-
ní léčby srovnatelné, proto se u mužů s předpokládanou dobou života do 10 let volí ten postup, jemuž dávají přednost. Srovnatelné jsou i nežádoucí účinky léčby, především inkontinence a sexuální dysfunkce. S technologickým pokrokem a zkušeností se výskyt vedlejších účinků snižuje. Dobře diferencovaný karcinom u poučeného nemocného můžeme „pouze“ sledovat a léčbu zahájit až při progresi nádorových markerů nebo onemocnění. Lokálně pokročilý karcinom, nádor přesahující pouzdro prostaty, nelze vyléčit a jeho léčba je paliativní. V ojedinělých případech nabízíme nemocnému radikální chirurgickou léčbu, na niž vždy navazuje adjuvantní (podpůrná) léčba zářením nebo hormonální manipulací. Časná hormonální léčba bicalutamidem představuje moderní trend s prokázaným snížením kostní generalizace a oddálením progrese onemocnění. Léčba bicalutamidem má nezastupitelné místo u nemocných s definovanými rizikovými faktory po radikální chirurgické léčbě a léčbě zářením i v případě lokalizovaného onemocnění. Standardem v léčbě lokálně pokročilého onemocnění je radiace spolu s hormonální supresí. Kombinovaný režim zvyšuje apoptózu citlivých buněk, a tím redukuje množství nádorové tkáně. Dosahujeme lepší kontroly onemocnění a přežití nemocných se prodlužuje. Léčbou volby metastatického karcinomu prostaty je hormonální (endokrinní) terapie (tab. II), při níž eliminujeme nebo blokujeme androgeny. Chirurgická kastrace, odstranění varlat (orchiektomie), znamenala významný obrat v léčbě karcinomu prostaty. Sám objev hormonální závislosti karcinomu prostaty vynesl C. B. Hugginsovi r. 1966 Nobelovu cenu. Orchiektomie je vnímána jako mutilující výkon a pro mnohé nemocné je obtížně přijatelná z psychologického hlediska. Po kastraci jsou nevratně vyřazeny androgeny a u takto léčených mužů se rozvíjí syndrom z nedostatku androgenů, resp. kastrační syndrom (impotence, ztráta libida, návaly horka, osteoporóza, rozvoj aterosklerózy, změny profilu lipidů, zhoršení kognitivních funkcí ad.),
který významně ovlivní kvalitu života. V současné době by měla být rezervována pro pacienty s hrozící míšní lézí při kostní generalizaci, pro nespolupracující nemocné a muže, kde dlouhodobá hypotestosteronemie již nepovede k zásadnímu zhoršení kvality života. Ostatním nemocným můžeme nabídnout endokrinní léčbu pomocí farmak. S efektem orchiektomie je srovnatelná chemická kastrace analogy či antagonisty gonadoliberinů nebo steroidním antiandrogenem cyproteronacetátem. Nesteroidní, tzv. čisté antiandrogeny (flutamid, bicalutamid, nilutamid) nevedou k potlačení testosteronu a jejich efekt v monoterapii není ekvivalentní kastraci, přes-
5. Vlevo: Benigní hyperplazie prostaty. Vpravo: Dobře vyzrálý karcinom prostaty, zmnožení buněk při bazální membráně žlázek, snímky © Oldřich Malina, preparáty poskytl doc. MUDr. Josef Marek
�������������������������������������������� �����������
���������������������������������������
��������������
���������������������� �������������������������� ��������������������������������������� ���������
����������
SLOVNÍČEK benigní hyperplazie prostaty – nezhoubné zbytnění prostaty hormonální suprese – potlačení tvorby hormonů hypofýza – podvěsek mozkový; řadí se k žlázám s vnitřní sekrecí; s hypotalamem je spojena nálevkovitou stopkou hypotalamus – bazální část mozku, která řídí řadu hormonálních funkcí organizmu, hypofýzu a jejím prostřednictvím pak další žlázy s vnitřní sekrecí, včetně žláz pohlavních hypotestosteronemie – snížení koncentrace testosteronu v krvi inkontinence – neschopnost udržet moč nebo stolici intermitentní – přerušovaný intraepiteliální neoplazie – novotvorba tkáně uvnitř epitelu (krycí tkáně, výstelky) kolikul – pahrbek, hrbolek; v tomto případě zluštělý hrbolek stěny uretrální sliznice kostní generalizace – rozšíření zhoubného nádoru na kosti léze – poškození orgánu či tkáně malignita – zhoubnost mikční – týkající se močení (mikce) morbidita – nemocnost mutilující – zmrzačující, znetvořující orchiektomie – chirurgické odstranění varlete polakisurie – časté močení progrese – postup, šíření proximální konce stehenních kostí – horní konce stehenních kostí
http://www.vesmir.cz | Vesmír 83, květen 2004
265
6. Bioptické dělo pro odběr prostatické tkáně, který se obvykle provádí pod kontrolou transrektální ultrasonografií. Odběr bioptickým dělem je prakticky bezbolestný, u malé části nemocných může být provázen teplotami nebo krvácením z konečníku či močových cest. Tyto průvodní obtíže během několika dní při náležité péči odeznějí, snímek © Oldřich Malina
to je jejich podávání považováno za bezpečné. Při podávání nesteroidních antiandrogenů dochází zpětnovazebně k zvýšení hladiny estradiolu, který navodí u více než 70 % pacientů bolestivý růst prsů (gynekomastii). Ozářením prsních žláz nebo cílenou farmakoterapií lze této nepříjemné komplikaci předejít. Efekt hormonální léčby není trvalý. Kmenová nádorová buňka se časem přizpůsobí prostředí chudému na androgeny a nádor opět progreduje. Střední doba odpovědi na hormonální léčbu dosahuje 24 měsíců. Nača-
sování léčby – rozhodnutí, zda nasadit léčbu časnou nebo odloženou – je důležitým faktorem. Obě varianty mají výhody i nevýhody. V pracích publikovaných v posledních letech spíše převažují výhody časné léčby, stejně tak i v podpoře radikální léčby lokalizovaného onemocnění. Slibnou možností endokrinní léčby karcinomu prostaty se zdá být intermitentní androgenní suprese – pacientovi se periodicky podávají farmaka a pravidelně se sledují hladiny prostatického specifického antigenu i testosteronu. Principem je opakované navození apoptózy hormonálně závislých luminálních buněk prostaty. Po cyklu apoptotické regrese vede doplnění androgenů k regeneraci diferencovaných nádorových buněk s novou schopností odpovědi na endokrinní léčbu. Vhodným kandidátem pro tuto léčbu je nemocný s lokálně pokročilým onemocněním nebo s kostní generalizací nevelkého rozsahu. U nemocného se při této terapii významně nerozvíjejí symptomy z nedostatku androgenů, což mu umožňuje dobrou kvalitu života. Při pozvolném zvyšování hladin androgenů se u části nemocných obnoví libido a sexuální život. Tuto metodu lze rovněž kombinovat s dalšími možnostmi, především s aktinoterapií u lokálně pokročilého karcinomu. Jestliže endokrinní léčba selže a rozvíjí se hormonálně nezávislý karcinom, můžeme použít hormonální léčbu II. řady, eventuálně kombinovaný přípravek estramustinfosfát. Efekt bývá jen přechodný a citlivost hormonální léčby se prodlouží maximálně o půl roku. Obdobný stav zaznamenáme i při vysazení hormonální léčby. Karcinom prostaty, který se šíří při kastračních hodnotách testosteronu, definujeme jako hormonálně nezávislý karcinom. Charakterizují ho bolesti, různý stupeň mikčních obtíží a dvojnásobné zvýšení hladiny prostatického specifického antigenu každé dva měsíce. Střední doba přežití se pohybuje mezi 6–12 měsíci. Cílem léčby je uspokojivá kvalita života a důstojné dožití.1 Z nových možností léčby vzbuzují naděje biologické přípravky, např. inhibitory tyrozinkinázy a genová léčba. Samostatnou kapitolu přestavuje léčba bolestí spojených s kostní generalizací. Kostní postižení zastihneme u 50–85 % nemocných s karcinomem prostaty. Nejčastěji bývají zasaženy bohatě prokrvené tkáně, především kosti pánve, obratle a horní konce stehenních kostí. Karcinom prostaty vytváří typické osteoblas7. Scintigrafie je radioizotopové vyšetření, při němž se hodnotí rozložení podaného radioizotopu ve vyšetřovaném orgánu. Na tomto scintigramu jsou patrná četná ložiska osteoblastických metastáz v páteři, pánvi a žebrech, snímek © Urocentrum Praha
266
Vesmír 83, květen 2004 | http://www.vesmir.cz
stydká spona
hlavice stehenní kosti
prostata
hlavice stehenní kosti
rektum
tické metastázy. Mechanizmus jejich vzniku není zatím zcela objasněn, kromě vlastních nádorových buněk se na rozvoji kostních metastáz podílejí četné cytokiny a působky vytvářené samotným nádorem. Metastatické postižení kostí je spojeno se zvýšeným rizikem patologických zlomenin, poškozením míchy a útlumem krvetvorby, což nemocným zkracuje život. Životu nebezpečně vysoké hladiny kalcia v séru při rozpadu kostí jsou u karcinomu prostaty raritou. Základní léčbou se staly bisfosfonáty, přípravky s afinitou ke kostní matrix a s předpokládaným širokým mechanizmem účinku, včetně ovlivnění nádorových buněk. S úspěchem aplikujeme analgetické ozáření. Při lokalizované bolesti zevním zářením často využíváme vychytávání radiofarmaka (stroncia, samaria, rhenia ad.) v kostních lézích při systémovém intravenózním podání. Symptomaticky podáváme kortikoidy a analgetika. U pacientů s nádorovou bolestí nikdy nešetříme na analgetické léčbě.
populace. Pro své biologické chování bývá karcinom prostaty řazen mezi chronická onemocnění. Přesto je mortalita vysoká. Léčebné možnosti jsou široké, avšak vždy je provázejí určité vedlejší nežádoucí projevy. Volba léčebného postupu proto probíhá ve velmi těsné koordinaci mezi nemocným a jeho lékařem. Přání nemocného, popřípadě jeho partnerky, spolurozhoduje o léčebném postupu více než u jiných onkologických onemocnění. Při hledání optimálního postupu u konkrétního postiženého muže se řídíme známými rizikovými faktory, avšak odhad biologického chování nádoru a individualizace léčby je zatím otázkou budoucnosti. Ö
8. Konformní trojrozměrné plánování při ozařování nádoru prostaty umožňuje ozařovat pouze vlastní nádor; červenou čarou je obkreslen cílový objem, žlutě vlastní tkáň prostaty, © Urocentrum Praha
Článek vychází s podporou
Vyhlídky do budoucna
Zhoubné nádory prostaty představují jednu z nejčastějších onkologických diagnóz naší Toxické látky ohrožují člověka dřív, než se narodil. Mnohé z nich jsou teratogenní, mutagenní nebo onkogenní. Projeví se to při tvorbě a diferenciaci orgánů ve fetálním životě. Zárodky buď zahynou, nebo (což je horší) se zrodí zrůdné děti, např. s nevývojem ústředního nervstva, nebo páteře, nebo celých končetin atp. K mocným mutagenům patří např. průmyslové ethyleniminy, nebo dimethylfosfát přidávaný do benzinu. Teratogenní jsou však i organické sloučeniny rtuti, jichž v zevním prostředí přibývá. […] Není systému v našem těle, který by nebyl ohrožován tím či oním vlivem. Většina případů zhoubného bujení je např. vyvolána ze zevního prostředí. Funkce nervové, cévní, dýchací, látková přeměna, imunita, činnost enzymů i vnitřní sekrece mohou být porušovány cizími látkami, které vdechujeme, požíváme nebo jsme jim jinak vystaveni. […] Automobilismus se rozmáhá a ještě bude rozmáhat. Pokud se nevyřeší elektrický pohon, nebo motor se zevním spalováním na Stirlingově principu, bude nutno buď zakázat příměs olova v benzinu,
nebo konstruovat filtry, které by olovo ve výfuku zadržovaly. Oboje má své technické i ekonomické problémy. Řešit se však musí, nechceme-li ohrožovat sami sebe. […] Uveďme jako příklad světovou populaci. Člověk byl jako species na Zemi původně vzácný. Trvalo mu to 1–2 milióny let, než jeho počet dosáhl první miliardy (r. 1820). Ke druhé miliardě potřeboval už jen 100 let (r. 1925), třetí dokázal za 30 let (r. 1955) a čtvrté dosáhne r. 1974 nebo 1975. Potrvá-li nynější celosvětový populační roční přírůstek o 2,1 %, bude obyvatelstvo naší Země čítat roku 2000 víc než 7 miliard. Tento explozívně vzrůstající počet lidí bude potřebovat neméně exponenciálně rostoucí výrobu potravy, těžbu surovin, průmyslovou výrobu, stavbu obydlí, komunikací atd. Samozřejmě to bude také provázeno exponenciálně narůstajícím zamořováním a znehodnocováním zevního prostředí. […] Josef Charvát: Člověk a jeho svět, Avicenum, zdravotnické nakladatelství, Praha 1974, s. 141–150
Tento materiál prošel odbornou recenzí podle zvyklostí časopisu Vesmír.
) U nemocných v celkově dobrém stavu aplikujeme chemoterapii. Dobře snášenou, standardní léčbou je kombinovaný režim mitoxantron s nízkodávkovaným prednisonem. Nevýhodou režimu je kardiotoxicita navozená mitoxantronem. Modernější režimy zařazují do léčebných schémat taxany, nejčastěji v kombinaci s estramustinfosfátem. Toxicita léčby významně narůstá, stejně jako její cena.
http://www.vesmir.cz | Vesmír 83, květen 2004
267
