PROGRAMMA HONDENDAG 27 SEPTEMBER 2003

PROGRAMMA HONDENDAG 27 SEPTEMBER 2003 Extensie-programma 2003 van Pathologie (Faculteit Diergeneeskunde) In samenwerking met gebruikersgroep Felcan en gesponsord door diverse firma's. De Technische Commissie van de Groep Geneeskunde van Gezelschapsdieren kent op basis van deelname aan het volledige programma 10 punten toe in het kader van voortdurende bijscholing. aanvang 9.00 koffie 9.30 Prof Dr E. Gruys, specialist veterinaire pathologie: Inleiding veroudering . 9.40-10.10 Prof Dr H. Hazewinkel, specialist chirurgie gezelschapsdieren: De kliniek van de verouderde hond, gewrichtspijn. 10.15-11.00 Prof Dr L. Hellebrekers, specialist veterinaire anethesiologie: Pijnbestrijding. 11.00-11.45 korte pauze en demonstraties, o.a.: drs J. Rofina, veterinair docent/onderzoeker: Gedrag / dementie. 11.45-12.30 Drs. D.C. Aharon, dierenarts, voor Orthomanuele Diergeneeskunde: Fysiotherapie en Orthomanuele Diergeneeskunde bij de herniapatient. 12.30-13.00 broodje en en demonstraties, o.a.: drs J. Rofina, veterinair docent/onderzoeker: Gedrag / dementie. 13.00-13.45 Dr P. Overgaauw, specialist veterinaire microbiologie: Kan men via de voeding inspelen op veroudering? 13.50-14.35 Dr H. Egberink, specialist veterinaire microbiologie: Vaccinatie bij oudere dieren. 14.40-15.30 Dr J. van der Lugt, veterinair patholoog (Onderstepoort, Zuid Afrika / Utrecht): Wat kan men doen met een tumor biopsie. 15.30-16.00 Prof Dr E. Gruys Samenvattende forumdiscussie. 16.00 demonstratie drs J. Rofina, veterinair docent/onderzoeker: Gedrag / dementie. 16.30 sluiting.

Toegang 10 Euro, vooraf over te maken naar ABNAMRO, nummer 448916592, ten name van YC van Kerchove inzake Felcan, Bakema-erf 253, 3315 JG Dordrecht. Gelieve bovendien U per e-mail op te geven: [email protected]; tel: 030-2534303. N.B.: De deelname is beperkt. Bij overinschrijving ten opzichte van de capaciteit van de zaal, krijgen de laatst aangemelde personen per e-mail hierover bericht en wordt hun betaling geretourneerd. Bijwoning van het volledige programma geeft na inlevering van het evaluatieformulier en in ontvangstname van het deelnamecertificaat de mogelijkheid 10 studiepunten te verkrijgen bij de TEC van de groep Geneeskunde van Gezelschapsdieren.

1

Welkom Prof Dr E. Gruys, Afdeling Pathologie Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht

der

Huisdieren,

Faculteit

Het is de laatste vijf jaar een goede gewoonte geworden om jaarlijks vanuit de Hoofdafdeling Pathologie samen met anderen een of meer gesponsorde meetings te organiseren over recente ontwikkelingen op het terrein van dierziekten en diergezondheid en waarbij de doelgroep ruimer is dan de praktiserende dierenarts. Het is ons een groot genoegen dit jaar samen met de sponsors: IAMS, Pfizer en anderen (van het Senior Care programma) en natuurlijk met hulp van de gebruikersgroep voor hond en kat, FELCAN, een hondendag op de rails te zetten. Het geeft de Hoofdafdeling de mogelijkheid van zich te laten horen richting praktizerende dierenartsen, dierenartsassistenten, en diereigenaren. Dit jaar hebben we voor de honden een programma dat voor een groot deel is gebaseerd op het oudere gezelschapsdier. Door toenemende veterinaire mogelijkheden en door een veranderde opstelling van de burger jegens zijn huisdieren neemt de gemiddelde leeftijd van gezelschapsdieren toe. Met het ouder worden kunnen met de leeftijd geassocieerde subklinische aandoeningen toenemen. Op tijd waarnemen hiervan geeft de mogelijkheid maatregelen te nemen en erger te voorkomen of uit te stellen. Bekend bij oudere gezelschapsdieren zijn o.a.: de neiging tot dikker worden, gewrichtsaandoeningen, gebitsafwijkingen, aandoeningen van inwendige organen zoals het hart of de nieren, endocriene afwijkingen, diverse gevolgen van oxidatieve schade en tenslotte immuunsuppressie. In ons instituut hebben we ons deels samen met studenten en collegae uit het buitenland geworpen op hersenveroudering. Door de resultaten van het onderzoek kwamen we op oxidatieve schade en verbruik van antioxidantia wat ook in het kader van het ontstaan van moleculaire veranderingen die tot tumoren kunnen leiden van betekenis kan zijn. Drs Jaime Rofina zal in de wandelgangen vertellen over zijn ervaringen met gedragsveranderingen en Alzheimer-pathologie. Prof Dr Herman Hazewinkel geeft een exposé over kraakbeenslijtage, osteoarthrose/osteoarthritis en gewrichtspijn. Prof Dr Ludo Hellebrekers zal het indringend hebben over farmacologische pijnbestrijding. Drs Dorit Aharon laat zien welke onverwachte successen zij met manuele therapie en fysiotherapie bereiken kan. Dr Paul Overgaauw bespreekt hoe de voedingsindustrie kan inspelen op de veranderde behoeften, hetgeen ons deste meer bewust maakt van onze eigen te kort komingen in dit verband. Een dikwijls vergeten systeem dat ook teruggang vertoont op oudere leeftijd is het immuunsysteem. Is internationaal het jaarlijks willen herhalen van entingen bij hond en kat een hot issue, de griepvaccinatie van bejaarde mensen wordt liever niet vergeten. Bekend is ook dat orgaantransplantaties bij oudere mensen beter lukken dan bij jonge. De verklaring is dat met de leeftijd de T-cel gebonden afweer terug loopt. Daarom hebben we Dr Herman Egberink gevraagd in te gaan op vaccinatie van oudere dieren.

2

Tenslotte zal Dr Jaco van der Lugt mede op basis van zijn ruime ervaring als patholoog in Zuid Afrika en nu sinds ruim een jaar in Nederland, vertellen wat men kan doen met een tumorbiopsie. In de wandelgangen heeft U de gelegenheid kennis te maken met de verschillende sponsors, verschillende standhouders en de gebruikersgroep. Drs Jaime Rofina kan u vertellen hoe het gedrag van oude honden gescoord kan worden en welke gedragsafwijkingen met Alzheimer-hersenpathologie gepaard gaan. We wensen U een plezierige en vooral zeer leerzame dag. Namens de organisatoren en sponsoren, Erik Gruys ============

3

Geriatrische problematiek bij de orthopedische patiënt in de gezelschapsdierenpraktijk Prof. dr. H.A.W. Hazewinkel, Hoofdafdeling Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Faculteit Diergeneeskunde, Utrecht Inleiding De maximumleeftijd van een species, en zelfs van een ras, wordt genetisch bepaald (Tabel I). Door de verbeterde veterinaire gezondheidszorg is het percentage katten en honden dat ouder wordt dan 10 jaar gestegen. In 1983 en 1995 waren deze percentages, respectievelijk voor katten 10 en 40% en voor honden 28 en 37%. Tabel I. Gemiddelden van de maximale leeftijd van honden van verschillende rassen (naar Patronek et al, 1997) ras aantal honden gemiddelde leeftijd overlijden* Rottweiler 185 3.5 Duitse Dog 487 4.6 Bulldog 196 4.6 Dobbermann 1522 5.9 Boxer 455 6.0 Labrador 1113 6.2 Bassett 283 6.3 Beagle 417 6.6 Golden Retriever 1088 6.6 Duitse Herder 1793 6.8 Collie 431 7.5 Schnauzer 636 8.2 West Highland White T 189 8.2 Boston Terriër 256 8.5 Schotse Terriër 238 8.5 Standaard Poedel 274 9.1 Minipoedel 1136 9.3

bij

*Honden dood <1 jaar en/of tgv vergiftiging of trauma werden niet meegerekende

Terwijl er in de gerontologie inmiddels honderden theorieën zijn ontwikkeld hoe het proces van veroudering verloopt, zijn velen er vooral in geïnteresseerd het proces van veroudering te vertragen en dit bij voorkeur in combinatie met een goede kwaliteit van leven. De kwaliteit van het leven, voor zover dit door de gezondheid wordt beïnvloed, hangt af van een goede preventie en vroege diagnostiek van ziekten en de behandeling en nabehandeling. Het is hierbij interessant dat bepaalde ouderdomsziekten die bij de mens een grote rol spelen, zoals verhoogde bloeddruk en dementie, een veel minder belangrijke rol lijken te spelen bij de hond en kat. In dit overzicht wordt ingegaan op aandoeningen van het locomotie-apparaat die vooral voorkomen bij oudere dieren, vooral in relatie tot de voeding. Speciale aandacht wordt gegeven aan twee belangrijke oorzaken van arthrose bij de hond (HD en ED), de behandeling van arthrose en de rol die voeding en NSAIDs hierin spelen.

4

Arthrose, verschijnselen en oorzaken Arthrose is verre weg de belangrijkste oorzaak van kreupelheid in de gezelschapsdieren praktijk. Naast arthrose die optreedt ten gevolge van het ouder worden (de zgn. primaire arthrose) treedt er arthrose op naar aanleiding van een gewrichtafwijking, de zgn. secundaire arthrose. Arthrose wordt gekenmerkt door een pijnlijk, met gewrichtsvloeistof overvuld gewricht dat op den duur een verminderde mate van beweeglijkheid zal gaan vertonen door een verdikking van het gewrichtskapsel en het ontstaan van kraakbeen- en botwoekeringen aan de gewrichtsranden. Eerst valt het de eigenaar op dat het dier kreupel overeind komt, maar gaande weg wat verbetert. In een latere fase zal de verbetering langer duren en worden bepaalde bewegingen (in de auto springen, traplopen, rennen) niet meer (graag) uitgevoerd. Er zijn verschillende oorzaken van deze secundaire arthtrose, zoals bacteriële infecties, beschadigingen van gewrichtsbanden of -kapsel, instabiliteit door onvoldoende aansluiting van de gewrichtsoppervlakten, afgebroken delen van het gewrichtsvlak, reumatische aandoeningen en onvoldoende goed genezen gewrichtsfracturen. Bacteriële infecties van gewrichten, die frequent bij grote huisdieren (veulens, kalveren, biggen) tot gewrichtsontsteking leiden, worden veel minder vaak bij kleine huisdieren gezien. De meest voorkomende beschadiging van gewrichtsbanden die bij de hond wordt waargenomen is de beschadiging van de voorste kruisband, al of niet gevolgd door een beschadiging van een meniscus (de ‘voetbalknie’). De verscheurde voorste kruisband leidt tot instabiliteit van de knie. De instabiliteit van de heup wordt als belangrijkste oorzaak gezien van heupdysplasie. Bij elleboogdysplasie wordt onvoldoende aansluiting van de gewrichtoppervlakken waargenomen en/of afgebroken delen van het gewricht bestaande uit kraakbeen of kraakbeen en bot (zie hieronder). Reumatische aandoeningen als oorzaak van gewrichtpijn worden bij de hond veel minder frequent gezien als voornoemde aandoeningen. In de veterinaire praktijk vallen heupdysplasie (HD) en elleboogdysplasie (ED) onder de meest voorkomende orthopedische afwijkingen. Beide komen vooral voor bij middelgrote en grote honden, beide zijn ontwikkelingsstoornissen, en beide zijn voor de patiënt vaak een bron van veel pijn en ongemak. Daar komt nog bij dat, niettegenstaande de inzet van individuele fokkers en rasverenigingen, HD en ED onverwachts de kop kunnen opsteken bij één of meer honden terwijl nestgenoten van diezelfde honden géén klinische tekenen van kreupelheid tonen. Dit onderwerp werd op 2 juli 2002 besproken op het congres voorafgaande aan de wereldhondententoonstelling in Amsterdam. De belangrijkste aspecten met betrekking tot HD en ED herhaal ik hier. Ontwikkeling van heup- en ellebooggewricht Het skelet van een hondenembryo is aanvankelijk een structuur van kraakbeen. Kraakbeen is zacht weefsel dat groeit door celvermenigvuldiging en door vergroting van de individuele kraakbeencellen. Dit is vergelijkbaar met het meeste andere weefsel in het lichaam, maar anders dan botweefsel. Botweefsel heeft een vaste structuur en bevat botcellen die zich niet kunnen delen en die niet kunnen groeien. Tegen de tijd dat de pup wordt geboren, wordt het kraakbeen in het midden en in de uiteinden van de groeischijven van lange beenderen vervangen door bot. Alleen tussen deze benige centra en aan het einde van het bot blijft kraakbeen aanwezig, dat in dit stadium groeischijfkraakbeen wordt genoemd omdat het ervoor zorgt dat het

5

skelet na de geboorte nog kan groeien. Het kraakbeen van de groeischijven tussen de benige delen zorgt ervoor dat de lange botten in de lengte groeien. Het kraakbeen dat de botuiteinden van gewrichten bedekt zorgt voor de groei in diameter van dat deel van het skelet. Het proces van kraakbeengroei wordt gevolgd door transformatie van het kraakbeen naar het veel hardere botweefsel. Wanneer dit verbeningsproces is voltooid en alle groeischijven zijn vervangen door bot, groeit het skelet niet meer: het dier is vol-groeid. Maar dit betekent niet dat het verbeende skelet niet meer verandert van vorm en samenstelling. Bot wordt afgebroken door speciaal daarvoor toegeruste cellen en wordt waar nodig vervangen door andere cellen. Botvernieuwing begint al in de jeugd en gaat door bij volwassen dieren. De groeicurve van opgroeiende honden van grote rassen verloopt steiler dan die van jonge honden van kleine rassen, vooral tussen de eerste drie en zes maanden. Met andere woorden, de groei van pups van grote rassen gaat samen met een snellere groei in kilo’s lichaamsgewicht en in centimeters botlengte per week. Verschillen in groeisnelheid worden ook veroorzaakt door individuele variatie in hormonen (mannelijke versus vrouwelijke hormonen) en in milieuomstandigheden. Onder die laatste vallen ook de kwaliteit en de hoeveelheid van de dagelijkse voeding. Deze factoren beïnvloeden niet alleen de groei van kraakbeen maar ook de botvernieuwing. Het heupgewricht bestaat uit de heupkom (het acetabulum) en de heupkop (caput femoris) op een hals. Bij de opgroeiende hond bestaat de heupkom uit vier kleine botdelen, met kraakbeenzones daartussen, zodat de doorsnede van de kom groter kan worden en zich kan aanpassen aan de groei van de kop. De kop groeit via het proces van kraakbeengroei en verbening tot bot. Tijdens de groei verandert de hals, waarbij de contacthoek tussen kom en kop aangepast wordt. Kop en kom worden bijeen gehouden door een kleine gewrichtsband, het kapsel van de gewrichtsholte en de spieren rond het heupgewricht. Een goede aansluiting en pasvorm zorgen dat kom en kop zich harmonieus kunnen ontwikkelen. Als de kop niet, of niet goed, in de kom zit, wordt de kom onvoldoende diep. Als de kraakbeengroei van de kop wordt belemmerd, dan blijft die te klein of “onvolwassen” (en daarom kwetsbaar). Wordt de skeletomvorming belemmerd, dan is de richting van de hals niet aangepast aan het groeiende skelet. Het ellebooggewricht wordt gevormd door drie beenderen: de bovenarm (humerus) en de bijbehorende botten in de onderarm, het spaakbeen (radius) en de ellepijp (ulna). Deze drie beenderen passen perfect in elkaar, zodat de elleboog kan strekken en buigen. Verder kan de onderarm in zekere mate draaien (schroevendraaierbeweging), wat vooral een beweging is tussen spaakbeen en ellepijp. De ellepijp heeft twee belangrijke uitsteeksels: (1) het processus anconeus, dat van belang is bij het strekken van het gewricht, en (2) het processus coronoïdeus, dat van belang is bij de draaiende beweging van ellepijp rond spaakbeen. Zoals alle skeletonderdelen zijn het processus anconeus en het processus coronoideus aanvankelijk van kraakbeen; tijdens de groei wordt dit vervangen door benig weefsel. Dit verbeningsproces is met 5 tot 7 maanden zo goed als voltooid. Als de lengtegroei van spaakbeen of ellepijp wordt belemmerd, kan de kom die deze twee beenderen samen vormen onvoldoende aansluiten op de vorm van de 'kop' van de bovenarm; het resultaat is een incongruentie met het gewrichtsvlak van de humerus. Als er abnormale schuifkrachten worden uitgeoefend op het processus anconeus of het processus coronoïdeus, dan kunnen deze afbreken. De ontwikkeling van kraakbeen ter afdekking van het benige deel van het processus coronoïdeus of op het gewrichtsvlak

6

van de humerus kan verstoord worden, hetgeen tot plaatselijke verdikking kan leiden. Zo’n kwetsbaar stukje kraakbeen kan afbreken; het gevolg is een gefragmenteerd processus coronoideus of een los flapje kraakbeen, ocd genoemd. Heupdysplasie (HD) Door een stoornis in de normale ontwikkeling van heupkom en -kop en een slechte aansluiting van deze beenderen zullen delen van het kraakbeenomhulsel overbelast raken. Dit veroorzaakt vervorming van het kraakbeen en uiteindelijk misvorming van het gewricht. Bovendien zal de instabiliteit van het gewricht leiden tot een stoornis van het kraakbeen en gewrichtsontsteking, hetgeen pijnlijk is. De kop zal uiteindelijk niet langer diep in de kom passen waardoor het heupgewricht misvormd (dysplastisch) wordt. De gewrichtsontsteking wordt chronisch, arthrose, wat leidt tot beperkte bewegingsmogelijkheid van de heupgewrichten en tot pijn tijdens en vooral na activiteit. Bij arthrose groeit nieuw bot aan de randen van het gewricht, rond de kom en op de hals. Deze woekeringen groeien alle kanten op, de groeisnelheid is afhankelijk van de ernst van de arthrose. Bij jonge honden van 4 tot 12 maanden is pijn de meest opvallende klinische indicatie van HD: pijn tijdens het staan (de hond gaat snel weer zitten), pijn tijdens het lopen (de hond weigert te lopen, loopt met zwaaiende heupen), en pijn bij springen of klimmen. Een slechte of goede aansluiting van kop en kom kan worden aangetoond met speciale klinische of radiologische technieken. Met röntgenfoto’s kan de aansluiting van kop en kom objectief worden gekwantificeerd door bepaling van de Norbergwaarde en botwoekeringen kunnen met speciale radiologische beelden zichtbaar worden gemaakt. Bij oudere honden gaat het vooral om pijn na te zware inspanning, en niet zozeer om aarzelingen bij staan, lopen, springen of klimmen. Bij jonge honden met HD-klachten kan een slechte aansluiting van kop en kom operatief gecorrigeerd worden. Bij volwassen honden kan een kunstmatig gewricht ingebracht worden. Niet-operatieve behandelingen zijn vooral gericht op het voorkomen en behandelen van de arthrose (zie hieronder). Elleboogdysplasie (ED) De term “elleboogdysplasie” (ED) omvat een aantal onderling onafhankelijke afwijkingen die alle in het ellebooggewricht optreden en vooral voorkomen bij jonge honden van grotere rassen. Deze afwijkingen veroorzaken pijn en leiden uiteindelijk tot invaliderende arthrose van het aangetaste gewricht. De meest frequent voorkomende diagnoses van stoornissen die onder ED vallen, zijn: (1) een losgeraakt processus aconeus (los processus anconeus = LPA), (2) een losgeraakt of afgebroken processus coronoïdeus (LPC), (3) een los stukje gewrichtskraakbeen afkomstig van de humerus (osteochondritis dissecans, OCD), (4) twee verschillende vormen van gewrichtsincongruentie (EI) met gestoorde groei van de radius of de ulna (dat wil zeggen, de kom sluit niet perfect aan op het gewrichtsvlak van de humerus). De losse stukjes bot of kraakbeen in het geval van LPA, LPC of OCD irriteren het gewricht en veroorzaken pijn, gewrichtsontsteking en uiteindelijk osteoarthrose. Elleboog Incongruentie (EI) veroorzaakt zijwaartse krachten met mogelijke losraking van het processus anconeus of coronoïdeus, met als gevolg LPA of LPC. EI veroorzaakt ook te zware belasting van een kleiner draagvlak van het gewricht, waardoor het kraakbeen wordt aangetast met als gevolg pijnlijke gewrichtsontsteking en uiteindelijk arthrose. Een hond met één aangetaste elleboog zal ergens tussen 4 en 6 maanden begin met kreupel lopen. Als beide ellebogen door ED zijn aangetast, dan zullen de enige

7

indicaties waarschijnlijk een korte paslengte en een tegenzin om te rennen en te spelen zijn. Bij klinisch onderzoek kan men een licht gekraak horen of voelen als het gewricht wordt bewogen. LPA, OCD en EI kunnen zichtbaar gemaakt worden op drie verschillende radiologische beelden. LPC is in de beginfase soms moeilijk te zien en wordt dan pas duidelijker zichtbaar als zich tekenen van arthrose ontwikkelen. Operatieve verwijdering van irriterende losse fragmenten (LPA, LPC, OCD) of operatief vastzetten van het LPA, en chirurgische correctie van incongruentie zijn geïndiceerd in de meeste gevallen van milde arthrose. Bij ernstige arthrose van het ellebooggewricht is de prognose voor volledig herstel matig tot slecht. Invloeden van de voeding op de ontwikkeling van HD en ED Labradors van hetzelfde geslacht werden samen in één kennel gehuisvest in een onderzoek dat ddo Kealy werd uitgevoerd. Eén van de twee honden mocht zoveel eten als hij/zij wilde, terwijl de ander 2/3 van die hoeveelheid kreeg. Met regelmatige tussenpozen werden alle honden gewogen en geröntgend. De honden die onbeperkt mochten eten, bereikten een gemiddeld lichaamsgewicht van 32 kg, hun nestgenoten die de beperkte hoeveelheid voedsel kregen, bereikten een gemiddeld gewicht van 23 kg, terwijl alle honden dezelfde beenlengte hadden. De losheid van de heupen (uitgedrukt met de Norbergwaarde) en de mate van botnieuwvorming (arthrose) was bij de ongelimiteerd gevoerde honden groter dan bij de beperkt gevoerde honden. Voor Duitse Doggen grootgebracht op voer met veel mineralen, vitaminen en energie toonde dr. Hedhammar aan dat bij onbeperkt gevoerde honden de kop en hals van het heupgewricht achterbleven vergeleken met beperkt gevoerde nestgenoten, waardoor de kop slechter in de kom past.. Dr. Kasström toonde voor nesten van Duitse Herders, Golden Retrievers en Labrador Retrievers aan dat onbeperkte voeding leidde tot frequentere en zwaardere HD dan gevonden werd bij beperkt gevoerde nestgenoten. De uiteindelijke heupscore had meer te maken met voeding en gewichtstoename dan met losheid van het gewricht bij de jonge hond. In Utrecht werd aangetoond dat bij Duitse Doggen grootgebracht op voer met een hoog calciumgehalte, de kraakbeenzones in de elleboog op latere leeftijd verbeenden dan het geval was bij honden die opgroeiden met een gebalanceerd voer met een lager calciumgehalte. Ook afwijkingen in de lengtegroei van het spaakbeen en de ellepijp, waardoor EI ontstaat, werden vaker gevonden bij Duitse Doggen die te veel calcium kregen. Tevens werden stoornissen in kraakbeen-transformatie (OCD) vaker geconstateerd bij Duitse Doggen die opgroeiden met een calciumrijk voer dan bij nestgenoten met een gebalanceerd dieet. Bij honden van kleine rassen veroorzaakte een hoge mineraalopname niet de skeletstoornissen die we bij de grote rassen zien. Ook voeding met een hoog vitamineD-gehalte kan leiden tot symptomen van OCD en/of verstoorde groei van spaakbeen of ellepijp. Onderzoek van Dr. Nap toonde aan dat voedsel met een hoog eiwitgehalte, een gehalte zoals in puppyvoer zit van goede kwaliteit, géén negatieve invloed heeft op de skeletontwikkeling. Samengevat zien we dus dat snelgroeiende honden HD en/of ED kunnen ontwikkelen wanneer ze worden grootgebracht op een mineralen- of vitaminenrijke voeding, of zelfs als ze een overdadige hoeveelheid gebalanceerd voer krijgen, terwijl ras- en zelfs nestgenoten die met correcte voeding worden grootgebracht géén HD of ED krijgen. Hondenvoer met de optimale hoeveelheid mineralen, vitaminen, eiwitten en koolhydraten schept de basis voor een normale kraakbeenontwikkeling, voor verbening van het kraakbeen, en voor definitieve vorming van de beenderen. In vroeger tijden, toen er nog geen puppyvoer beschikbaar was met een lage mineraalen energiebalans, adviseerden dierenartsen om puppies een voer voor volwassen

8

honden te geven, om zo de opname van mineralen, vitaminen en energie te beperken. Maar de lagere energiewaarde van het voedsel dwong de pup om meer grammen van dat ‘volwassen’ voer te eten. Daardoor kwam ook de dagelijkse opname van mineralen en vitaminen boven de optimale hoeveelheid uit, waardoor skeletstoornissen zoals HD en ED onopzettelijk gestimuleerd werden. Recent onderzoek heeft uitgewezen dat honden van reuzenrassen die grootgebracht worden op een gebalanceerd puppydieet met maximaal 0,8 tot 1% calcium (% van droge stof) zowel een versneld proces van botvernieuwing laten zien als een niet-verstoorde kraakbeengroei en verbening van het kraakbeen. In combinatie met een verminderde energieopname schept dit puppyvoer de optimale omstandigheden voor een ongestoorde skeletontwikkeling. HD en ED zijn dus geen erfelijke afwijkingen? We hebben gezien dat voeding een belangrijke invloed heeft op de mate waarin HD en ED optreden. Dit geldt vooral voor jonge honden van grote rassen, die sneller groeien dan de pups van kleine rassen. Uit onderzoeken van Nap bleek dat een teveel aan mineralen slechts milde, klinisch niet-relevante gevolgen had voor de skeletontwikkeling bij honden van kleine tot middelgrote rassen. Dr. Ubbink en anderen toonden aan dat bij de Nederlandse Labradorpopulatie ED wordt aangetroffen in bepaalde verwante subpopulaties. Daarnaast toonde Ubbink aan dat LPC en OCD voornamelijk in verschillende subpopulaties optreden, en slechts zelden tegelijk in dezelfde subpopulatie worden gevonden. In een onderzoek onder Berner Sennenhonden met röntgenologisch gediagnosticeerde ED (met name LPC met EI) bleek dat deze honden dezelfde levensstijl, huisvesting en voedingsregimes hadden als een vergelijkbare groep Berner Sennenhonden met ED-vrije ellebooggewrichten op röntgenfoto’s. Deze studies lijken aan te geven dat de ontwikkeling van ED onafhankelijk is van voeding, levensstijl of huisvesting. Populatieanalyse gaf aan dat HD en ED een lage erfelijkheidsgraad hebben, die voor verschillende onderzochte rassen onder min of meer uniforme milieuomstandigheden varieert van 0,2 tot 0,6 voor HD, en van 0,24 tot 0,55 voor ED. Met andere woorden: zowel HD als ED vereist een sterke invloed van het milieu om duidelijk tot uiting te komen. Als we de resultaten van bovenstaande studies combineren, kan geconcludeerd worden dat HD en ED optreden bij honden van bepaalde rassen en dat deze afwijkingen zich zullen ontwikkelen onder bepaalde milieuomstandigheden. Naar de invloed van voeding - één van die omstandigheden - is veel onderzoek gedaan. Theoretisch zou het mogelijk zijn honden van kwetsbare rassen op te laten groeien onder milieuomstandigheden die het tot uiting komen van HD en ED bevorderen, om zo de genotypische lijders te vinden. We zullen echter meer geneigd zijn om jonge honden van HD- en ED-gevoelige rassen groot te brengen met een optimale kwaliteit en kwantiteit van voeding, en met beperkte beweging, om niet het risico te lopen dat we de ontwikkeling van skeletstoornissen stimuleren. Het gevolg daarvan is dat de genotypen van HD en ED onopgemerkt blijven in de populatie, en pas naar voren komen in een volgende generatie, als nakomelingen van fenotypisch vrije honden onder minder gunstige omstandigheden worden grootgebracht. Om te voorkomen de genen voor HD en ED in de populatie verspreid raken, dienen de fokdieren nauwgezet op HD en ED onderzocht te worden, met de meest moderne technieken. Voor de fokkerij moeten honden met onaangetaste gewrichten of met de minst ernstige gradatie van de stoornis worden ingezet.

9

Onderzoek van volledige nesten van Labrador Retrievers toonde aan dat uit fenotypisch gezonde ouders honden met ED worden geboren. Uit analyse bleek dat het gen voor LPC in dit ras hoogstwaarschijnlijk dominant met variabele expressie is: vooral bij reuen correspondeert het genotype met het fenotype, terwijl bij de teven het gen voor LPC verborgen kan blijven. Deze wijze van vererving is een tweede oorzaak voor onverwacht her-optreden van een skeletafwijking in een volgende generatie. Onderzoek bij honden met HD heeft aangetoond dat dit wellicht een polygenetische stoornis is, waarbij meerdere afwijkende genen moeten samenkomen om de HD tot uiting te brengen in een aangetaste hond. Aanvullend op het onderzoek van individuele fokdieren, zal nakomelingen- en familieonderzoek helpen om inzicht te krijgen in de genotypen van het fokmateriaal. Er zijn aanwijzingen, op basis van recent moleculair-biologisch onderzoek, dat zowel HD als ED “major gene” fenomenen zijn, dat wil zeggen dat één of meer genen een hoofdrol spelen bij het optreden van deze afwijkingen. Het is de verantwoordelijkheid van de internationale kennelclubs om onderzoek te stimuleren en te ondersteunen om deze genen te lokaliseren, om zo de dragers, die de afwijkende genen aan de volgende generatie doorgeven, te kunnen opsporen. Het zal nog enige hondengeneraties duren alvorens DNA-onderzoek voor HD of ED realiteit is. Daarom is het nu tijd dat de internationale kennelclubs tot een uniform systeem van beoordeling en registratie komen en bekendmaken op welke methode hun beoordeling is gebaseerd, zodat fokkers in binnen- en buitenland inzicht krijgen in de status van heup- en ellebooggewrichten. Op dit moment hebben we te maken met een gevaarlijke paradox: honden uit landen met de meest gevoelige beoordelingsmethode voor HD en ED kunnen lager scoren en het daardoor op de internationale markt verliezen van honden die getest zijn met behulp van onderzoeksmethoden die volgens de moderne veterinaire inzichten niet meer acceptabel zijn. Röntgenfoto’s van honden kunnen voor de officiële, internationaal erkende beoordeling gezonden worden naar de Raad van Beheer op Kynologisch gebied in Nederland, dat kantoor houdt in Amsterdam. Er zijn ook diverse andere, niet-officiële beoordelingsinstanties die uitspraken doen over de kwaliteit van heup- en ellebooggewrichten. Voor een uniforme beoordeling en een per ras georganiseerde aanpak van de problematiek is het verstandiger dit grootschalig te laten plaatsvinden. In dat kader is het zogenaamde “voor-röntgenen” waarbij de resultaten van screening op jongere leeftijd dan de minimaal toegestane leeftijd, veelal niet officieel bekend worden, ongunstig voor het verkrijgen van een goed inzicht waar de positieve dieren (en hun verwanten) in de populatie zitten. Concluderend zijn HD en ED beide stoornissen in de ontwikkeling van het snelgroeiende skelet, die samengaan met veel lijden voor de aangetaste honden en hun eigenaars. In risicorassen treden HD en ED veelvuldiger en in ernstiger mate op bij honden die worden grootgebracht op voer met een hoog vitamine- of mineralengehalte, op voer verrijkt met mineraal- of vitaminesupplementen, of wanneer het voedselaanbod onbeperkt is. Anderzijds kan een verlaagde inname van calcium (optimaal is 0,8-1,0% Ca van de droge stof) en beperkte energieopname het optreden van HD en ED onderdrukken. De wijze van vererving, de lage erfelijkheidsgraad en de grote invloed van milieuomstandigheden (vooral dagelijkse voeding) op het optreden van HD en ED in genotypisch aangetaste dieren kunnen de redenen zijn dat fokdieren waarvan werd aangenomen dat zij vrij waren van HD en ED toch lijders onder hun nakomelingen hebben. DNA-testen dienen het toekomstige doel voor internationale kennelclubs en rasverenigingen te zijn. Nauwgezet en

10

consequent testen van fokdieren en hun naaste verwanten, en heldere internationale certificering van heup- en elleboogstatus zijn de belangrijkste punten voor de hedendaagse kynologie om verspreiding van de genen gerelateerd aan HD en ED binnen de risicorassen, en daarmee het optreden van deze invaliderende stoornissen, tegen te gaan. Behandeling van arthose Zoals hierboven reeds gesteld, is arthrose het gevolg van een grote variatie aandoeningen in gewrichten. Ook al is de primaire oorzaak behandeld, dan nog kan het dier gaan lijden aan arthrose, met het typische klachtenpatroon zoals hierboven beschreven. De behandeling van arthrose bestaat, ongeacht de localisatie, uit: 1)het wegnemen van de oorzaak als dit (nog) mogelijk is, 2) het optimaliseren van de belasting, 3) het onderdrukken van de ontstekingsprikkel en 4) het bevorderen van herstel. Onder het optimaliseren van de belasting van het gewricht kan worden verstaan het chirurgisch behandelen (bijvoorbeeld de instabiele knie stabiliseren) als dit (nog) mogelijk en zinvol is. Tevens verstaan we hier onder aanpassen van het lichaamsgewicht; overgewicht is niet alleen een oorzaak van arthrose (zie hierboven) maar ook een gevolg. Door de kreupelheid wordt er minder met de hond gelopen, maar de dagelijks verstrekte hoeveelheid energie wordt hieraan niet direct aangepast zodat vetzucht ontstaat. Het aanpassen van het lichaamsgewicht, veelal dus vermageren, is een belangrijk onderdeel van de behandeling van arthrose. Bij het vermageren dient vooral het overgewicht ten gevolge van de te grote vetdepots te worden verminderd en spier- en weefsel eiwit te worden gespaard. Dit laatste is zeker van belang bij het vermageringsregiem van oude dieren waarbij de hoeveelheid lichaamseiwit ten gevolge van het ouderdomsproces afneemt. Langdurig vasten verlaagt zowel het vet- als het eiwitgehalte van het dier en is daarom niet aan te bevelen. Verstandiger is minder voer te geven volgens een minder stringent regiem van bijvoorbeeld 50% van de hoeveelheid die voor het instellen van de behandelingtotaal op een dag gegeten wordt. Dit kan leiden tot een gewichtsvermindering van 1-2% per week van het oorspronkelijk (te hoge) lichaamsgewicht. Door voor maagvulling te zorgen door voer te geven met een hoog ruwvezelgehalte kunnen allerlei problemen optreden als constipatie, frequent en veel defaecatie, verminderde beschikbaarheid van (micro-) nutrienten zoals calcium, zink, en ijzer. Hierom wordt gepropageerd één van de meer moderne "vermageringsdieten" voor te schrijven. Behalve een reductie van het vetgehalte zijn hier één of meerdere voederbestanddelen aan toegevoegd die vermindering van vetweefsel met behoud van spierweefsel zullen kunnen bevorderen. Enkele worden hier genoemd: Aanvullingen op dieetmaatregelen Uit onderzoek bij verschillende laboratoriumdieren, waaronder de hond, is gebleken dat bepaalde toevoegingen het gestelde doel van gewrichtvermindering kunnen ondersteunen. Hieronder vallen leptine (die het verzadigingsgevoel vergroot), vitamine A (waardoor mogelijk minder vet wordt opgeslagen), en L-carnitine (waarbij de hoeveelheid spierweefsel beter bewaard blijft bij afvallen). Voor het herstel van kraakbeen zijn stoffen nodig. Deze stoffen worden door de kraakbeencellen gemaakt uit de bouwstoffen die in het bloed circuleren en in de

11

gewrichtsvloeistof terecht komen door de filtrerende werking van het gewrichtskapsel. Op het ogenblik wordt er veel onderzoek gedaan of het aanbieden van de bouwstoffen in het voedsel leidt tot een verhoogd aanbod van die bouwstoffen in de afwijkende gewrichten en dat zodoende de genezing wordt geoptimaliseerd. Alhoewel nog niet van al deze bouwstoffen is bewezen of een verhoogde opname in de darm ook leidt tot het optimaliseren van de genezing van kraakbeen en hoe lang deze opname dan moet duren, wordt door enkele voederfabrikanten bouwstoffen toegevoegd om hiermee in ieder geval een langdurig extra aanbod van de bouwstenen te waarborgen. Onder deze bouwstoffen worden onder meer chondroitine sulfaat en glucosamines gerekend. Voor ontstekingsreacties in het lichaam (in de huid, in gewrichten etc.) zijn bepaalde ontstekingopwekkende stoffen (-mediatoren) verantwoordelijk. Deze worden gemaakt uit bouwstoffen van beschadigde celwanden. Schade van celwanden kan worden beperkt met “anti-oxydanten”, die door sommige hondenvoederfabrikanten aan het basisvoer worden toegevoegd. Ook kunnen de bouwstoffen van de celwanden worden veranderd (en daarmee de hoeveelheid vrijkomende ontstekingsmediatoren). Dit kan worden bereikt door langdurig opnemen van vetzuren met een optimale samenstelling. Onder dit laatste wordt verstaan meer omega3 vetzuren (zoals bijvoorbeeld in vis aanwezig) en minder omega6 vetzuren (zoals bijvoorbeeld aanwezig in zoogdiervet) dan traditioneel aan de hond wordt gevoerd. Door sommige voederfabrikanten wordt hier nu extra aandacht aan geschonken. Hierbij is overigens zowel de verhouding omega3 en omega6, als de absolute hoeveelheden van belang; het zonder meer slikken van capsules met visolie (omega3 vetzuren) voldoet hier dus niet aan. Bewegingsregiem In alle gevallen waarbij overgewicht behandeld wordt, dient ook de energieverbranding te worden verhoogd. Dit is vooral bij honden met arthrose een probleem, waardoor het afvallen ernstig kan worden belemmerd en zodoende oorzaak en gevolg blijven bestaan. Om deze spiraal te doorbreken kunnen anti-inflammatoire analgetica (NSAIDs zie hieronder) een belangrijke functie vervullen. Het is tenslotte de dagelijkse beweging die vooral de vetreserves zal aanspreken als er tegelijkertijd weinig energie wordt opgenomen. Vermindering van het lichaamsgewicht bij honden in geval van adipositas met 11-18%, verminderde kreupelheid ten gevolge van heupdysplasie. Tevens zal de spiermassa door het bewegingsregiem bespaard blijven of zelfs toenemen. Regelmatig korte afstanden lopen of zwemmen zal overbelasting van de gewrichten kunnen beperken, als dit door eigenaar en hond opgebracht kunnen worden. Hierbij zal gedoseerd moeten worden op effect: indien de hond niet (ernstig) kreupel is direct na het opstaan, is de wandeling voorafgaand aan het liggen niet te lang geweest en kan de tijd van aangelijnd wandelen worden verlengd. Is de hond juist wel meer kreupel dan zal de zwemtijd of de wandeling verkort moeten worden. Omdat fysiotechnieken (zoals koude, warmte, ultrageluid of lasertherapie) niet bewezen hebben in de behandeling van overgewicht of arthrose ondersteuning te kunnen bieden, zal een dagelijks bewegingsregiem, opgebracht door hond en eigenaar deel moet worden van het leefpatroon van beiden.

12

De rol van NSAIDs bij de behandeling van arthrose bij de hond en kat De medicijnen die in tabel II worden genoemd vallen alle onder de groepnaam NSAIDs. Deze afkorting staat voor Non-steroide anti-inflammatoire drugs, dus medicijnen die de ontsteking tegenwerken en niet behoren tot de (cortico-)steroiden groep. Tabel II. NSAIDs in de gezelschapsdierenpraktijk NSAID dosering (mg/kg lg) Acetylsalisylzuur 10-20 (3dd) Ketoprofen 0.25 Ketoprofen 1 Meloxicam 0.2 Vedaprofen 0.5 Carprofen 2 (2 dd) Carprofen 2-4

route per os per os sc/im/iv per os per os per os eenmalig pre-op. sc/im

dosering is een maal daags (of 2 dan wel 3 x daags indien aangegeven) NSAIDs remmen een bepaald enzymsysteem waarmee de ontstekingsmediatoren gevormd worden (de werking), maar ze remmen tegelijkertijd ook een verwant enzymsysteem dat beschermende werkingen heeft bijvoorbeeld voor de maag- en darmwand en de nierdoorbloeding (de bij-werking). De moderne NSAIDs vertonen steeds meer de werking en minder de bijwerking, maar toch zal de dierenarts en assistente de eigenaar moeten voorlichten over de verschijnselen van de bijwerkingen (waaronder minder eetlust, braken, diarree, bloed in de ontlasting), zodat de eigenaar direct de medicatie kan onderbreken als deze complicaties optreden en voor controle terug moet komen op het spreekuur. Complicaties van bijwerkingen worden in de kliniek vooral gezien bij hoge dosering van NSAIDs, bij bepaalde gevoelige rassen en vooral ook bij toevoeging van andere medicijnen (zoals corticosteroïden). De NSAIDs verminderen de pijn en worden daarom voor en na operaties toegediend om te voorkomen dat zich erge pijn gaat ontwikkelen. Ze kunnen in een lagere dosering ook langdurig worden gegeven bij dieren met chronische pijn zoals arthrose. Hiermee wordt de kwaliteit van het leven vergroot, de beweging en daarmee de bespiering, het lichaamsgewicht en de algehele conditie onderhouden. Beweging bevordert de belasting van gewrichten en daarmee de circulatie van vloeistof door het gewricht: afvalstoffen worden afgevoerd, voedings- en bouwstoffen worden aangevoerd. Tevens verminderen, zoals hierboven beschreven, de NSAIDs de ontstekingsprikkels die bij arthrotische gewrichten optreden, zodat er minder ontsteking en beter herstel kan optreden. Een NSAID is dus niet alleen “een pijnstiller”, alhoewel ze bij veel eigenaren wel zo bekend staan. Een NSAID is dus ook werkelijk een medicijn: het optimaliseert de genezing van een gewricht. Enkele NSAIDs hebben aangetoond ook de genezing van het kraakbeen te bevorderen, dus een derde eigenschap van (sommige) NSAIDs. Samenvatting Arthrose is de meest voorkomende oorzaak van kreupelheid in de gezelschapsdieren praktijk Er zijn veel verschillende oorzaken van arthrose: de primaire en de secundaire. Omdat de honden en katten in Nederland steeds ouder worden, treedt er ook meer primaire arthrose op. Door bepaalde erfelijke afwijkingen, waaronder HD en ED, treedt er zeer

13

frequent secundaire arthrose op. Het is beter arthrose te voorkomen indien dit mogelijk is. Als arthrose toch optreedt dan bestaat de behandeling uit het zo mogelijk wegnemen van de primaire oorzaak (losse gewrichtsdeel, herstel van stabiliteit etc), het onderdrukken van de gewrichtontsteking door supplementen en medicijnen, het bevorderen van de belasting maar overbelasting (door overgewicht en te zware beweging) voorkomen. Naast aangepaste voeding en medicijnen zoals NSAIDs zal ook het leefpatroon van de eigenaar en het huisdier aangepast moeten worden aan deze vervelende aandoening. Voorlichting aan eigenaren over al deze aspecten van arthrose door de assistenten is een belangrijk onderdeel in de moderne gezelschapsdieren-praktijk. Bronvermelding H.A.W. Hazewinkel, Geriatrische problematiek bij de hond in: Senior Care Symposium blz. 1-13, 2002 H.A.W. Hazewinkel, Zijn heupdysplasie en elleboogdysplasie erfelijke aandoeningen? Centennial Conference July 2002, Dutch Kennel Club proceedings, blz 17- 20

14

Pijnbestrijding bij de oude[re] patiënt Prof Dr Ludo J. Hellebrekers, Sectie Veterinaire Anesthesiologie, Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht Door de toenemende kwaliteit van de gezondheidszorg van huisdieren en de groeiende vraag vanuit de eigenaar voor een kwalitatief hoogstaande veterinaire zorg, zal er in toenemende mate het verzoek komen vanuit de clientèle voor de behandeling van het oudere huisdier met chronische pijnklachten. In verreweg de meeste gevallen betreft het hier oudere honden die in meer of mindere mate kreupelheidverschijnselen vertonen. Echter, het is belangrijk zich te realiseren dat eigenaren regelmatig symptomen van pijn bij hun huisdier niet als zodanig onderkennen. Verschijnselen als ‘stramme ledematen’, ‘moeite met opstaan’, ´niet meer achter de bal aan willen rennen’ of ´niet meer in de auto kunnen springen’ worden in eerste instantie aan de voortschrijdende ouderdom toegeschreven zonder dat onderkend wordt dat pijn hieraan ten grondslag kan liggen. De laatste constatering houdt dan tevens in dat door middel van pijntherapie kan worden getracht de symptomen te verminderen. Alvorens bij oude tot zeer oude patiënten over te gaan tot ¨langdurige* behandeling van de chronische pijnklachten dient een aantal aspecten van de mogelijke behandeling duidelijk te worden gemaakt. Afhankelijk van de ernst van klachten en de leeftijd en conditie van het dier dient met de eigenaar te worden besproken hoe ver men met de beoogde behandeling wil gaan en welk doel men daarbij voor ogen heeft. Tevens dienen de consequenties van de behandeling, zeker als een zeer langdurig of levenslang behandelingstraject voorzien wordt, te worden besproken en dient in zeer ernstige gevallen het alternatief van euthanasie ¨nu of op termijn* te worden aangekaart. De ´hamvraag´die hierbij moet worden beantwoord is hoe groot de problemen voor het dier op dit moment zijn, en wat de verwachting is voor wat betreft de ontwikkeling in de toekomst. Als leidraad kunnen hiervoor de uitgangspunten van de Gezondheid/ en Welzijnswet voor Dieren worden gehanteerd, die uitgaan van de intrinsieke eigen waarde van het dier en dat het dier onnodig lijden moet worden bespaard. Hierbij dient te worden gewaakt dat men de dierethische normen hanteert en deze niet verwart met de [op zich valide] humane of maatschappelijk-ethische normen en waarden. Het gaat hierbij dus in eerste instantie om de kwaliteit van leven van het dier en om de verwachte levensduur, en niet in eerste instantie om de vraag in hoeverre deze vraagstelling zich verhoudt tot de vraag of een dergelijke behandeling bij dieren te rechtvaardigen is, bezien in het licht van het ‘bestaande menselijke leed in de wereld’. In verreweg de meeste gevallen handelt chronische pijn bij dieren om pijn met een ontstekingsachtergrond, die vaak voortkomt uit arthrotische pathologie, maar chronische pijn in gevallen van maligniteiten of chronische ontstekingsprocessen anders dan vanuit het gewricht kunnen tevens voorkomen. Het grote probleem voor de behandeling van een dergelijk pijnpathologie is gelegen in het feit dat door de aanhoudende ontsteking die ten grondslag ligt aan het probleem, het pijnsysteem wordt gesensibiliseerd.

15

Door de chronische nociceptieve input in het perifere zowel als centrale deel van het zenuwstelsel, raken de verschillende onderdelen van het zenuwstelsel ‘overprikkeld’en deze zullen daardoor heftiger reageren op binnenkomende prikkels [sensibilisering]. Zowel de perifere nociceptoren zullen een verhoogde gevoeligheid vertonen waardoor ook de oorspronkelijk niet-pijnlijke prikkels als pijnlijk worden geregistreerd, als door de sensibilisering van de dorsale hoorn neuronen in het ruggenmerg, worden de prikkels [ook de tactiele prikkels] als pijnlijk waargenomen. Tevens zal door activatie van verschillende typen neuronen, de pijnsensatie aanhouden, ook nadat de nociceptieve input in [sterke] mate is verminderd en zal het ‘gevoelige gebied’ [dit is het projectiegebeid in het ruggenmerg dat geactiveerd is geraakt] in omvang toenemen. De gevolgen van pijn voor het dier zullen duidelijk zijn. Een verminderd welzijn, gepaard gaande met een reductie van bewegingsmogelijkheden, een verminderde voedsel- en wateropname en een verhoogde kans op ontwikkeling van allerlei ziekten als gevolg van een verminderde weerstand. Het uiteindelijke gevolg van deze chronische pijnsituatie en de daar aan ten grondslag liggende sensibilisering, zal zijn dat de ingestelde behandeling slechts in beperkte mate effectief zal zijn, dat de behandeling noodzakelijkerwijs langdurig zal moeten zijn en dat het uiteindelijke resultaat vaak tegenvalt. Een ander aspect dat bij een dergelijk chronische pijnproblematiek en eventuele pijnbehandeling van cruciaal belang is, betreft het onderkennen en kunnen kwantificeren van de pijn bij het dier. Aangezien pijngedrag [met als uitzondering de evidente kreupelheid] over het algemeen moeilijk te herkennen is en zeer grote individuele verschillen kan vertonen, dient men daar veel aandacht aan te besteden. Alleen door de evaluatie van het pijngedrag kan men namelijk komen tot een inschatting van de effectiviteit van de ingestelde behandeling. Het is met name de eigenaar die in het onderkennen van pijngedrag bij zijn/haar huisdier een cruciale rol speelt. De eigenaar kan gedrag observeren en documenteren onder ‘normale’omstandigheden, en kan zo ook kleine veranderingen in algemene activiteit, in het karakter en aangaande specifieke ‘handicaps’ onder de aandacht brengen van de behandelende dierenarts. Het is aan de dierenarts om de eigenaar te informeren over de consequenties van de langdurige [of levenslange] behandeling. Aan de eigenaar dient duidelijk te worden gemaakt dat het doel van de behandeling is de pijn te verminderen [en niet, de pijn te laten verdwijnen] en het streven er op gericht is om zoveel mogelijk het normale gedrag van het dier te laten terugkomen. Daarnaast dienen ook de overige aspecten en de consequentie van behandeling te worden besproken zoals de financiële gevolgen en de mogelijke bijwerkingen. Voor wat betreft dit laatste dient [zeker bij langdurige behandeling] de eigenaar geïnformeerd te worden over de symptomen van deze bijwerkingen [vroeg-detectie] en over wat te doen in dergelijke voorkomende gevallen. Tevens dient de eigenaar te worden gewezen op de risico’s van [zelf ingestelde] co-medicatie. Langdurige pijnbehandeling zal veelal geschieden met NSAID’s en is dan onderdeel van de totale behandelingsstrategie welke naast farmacologische behandeling tevens onderdelen als gewichtsreductie, specifieke voedings- en bewegingsadviezen, en eventueel fysiotherapeutische behandeling bevat. Alternatieve

16

behandelingen als nutraceuticals zijn thans [vooral in de USA] in opkomst en zullen wellicht in de toekomst ook in Nederland hun waarde kunnen laten zien. Langdurige therapie met NSAID’s zal zonder meer het risico op bijwerkingen vergroten ten opzichte van behandeling van meer korte duur. Hoewel in Nederland thans een aantal NSAID’s voor de [middel]lange behandelingsduur beschikbaar zijn, ontbreekt het vooralsnog aan wetenschappelijke gegevens betreffende de incidentie van voorkomen van bijwerkingen bij langdurige behandeling met deze verschillende middelen. Of er binnen de groep van ketofen, meloxicam, vedaprofen en carprofen dus feitelijk sprake is van een verschillende incidentie van bijwerkingen valt op dit moment niet te zeggen. Wel is het zo dat er sprake lijkt te zijn van individuele verschillen in gevoeligheid [voor bijwerkingen] bij deze middelen. De verhalen over dieren die veel problemen hadden met middel ‘X’ en vervolgens probleemloos met middel ‘Y’de NSAIDgemedieerde pijnbehandeling door konden zetten, zijn legio maar tonen een zeer geen eenduidig beeld. Wel is inmiddels duidelijk dat onder omstandigheden van chronische pijn, de effectieve dosering veelal lager ligt dan de standaard adviesdosering, die overigens ook meer gebaseerd is op behandeling van [sub]acute pijn van beperkte duur. Bij het feitelijke behandelen dient het ‘doseringsschema’te worden gebaseerd op ‘zoveel als nodig’ maar ‘zo weinig als mogelijk’, overigens natuurlijk met in achtneming van de [maximale] aangegeven doseringadvies van de fabrikant. Veelal kunnen eigenaren feilloos aangeven, wanneer en bij welke activiteit of omstandigheid het dier [ernstige] problemen zal gaan vertonen. Tevens kunnen eigenaren [mede gelet op het advies van de dierenarts aangaande het realiseerbare einddoel] vaak zeer goed beoordelen wanneer er een acceptabele situatie is bereikt. In overleg tussen eigenaar en dierenarts kan vervolgens de behandeling van de patiënt worden toegesneden op diens individuele behoefte, en kan op deze wijze met een minimale farmacologische therapie vaak een accepttabel resultaat worden behaald. Levenslange therapie met een NSAID pijnstiller betekent dus niet noodzakelijkerwijs elke dag de door de fabrikant voorgeschreven dosering, maar kan afhankelijk van de patiënt worden gereduceerd tot een minimale [effectieve] dosering en zelfs wellicht bij tijd en wijle worden stop gezet. Het is dan vervolgens aan de eigenaar [in samenspraak met de dierenarts] om, indien de situatie weer verslechtert, tijdig vervolgbehandeling in te zetten. Uitgangspunt bij deze gezamenlijke gedragen behandeling is niet de genezing van de patiënt, maar wel het realiseren van een acceptabele kwaliteit van leven. ============

17

Fysiotherapeutische behandeling en revalidatie van de herniapatiënt Drs D. C. Aharon, dierenarts Herniapatiënten komen in alle grootte, gewicht en rasvariatie bij ons centrum voor. Een deel lijdt een enorme pijn en loopt rond met een gestrekte nek, hoofd omlaag of met een gebogen (katten) rug. Een deel is zwak in de voor en/of achterhand, zakt door zijn poten of is zelfs verlamd. Wij zien ze na een laesie van het ruggenmerg of na een operatie. Een grote variatie van patiënten eist van ons een goed onderzoek, differentiële diagnose en prognose vaststellen en een behandelplan samenstellen. Er vindt (afhankelijk van de vorige facetten) een aantal behandelsessies plaats met evaluatie en eindevaluatie. Gepresenteerd worden twee gevallen van dieren met neurologische uitval na Hernia van de Nucleus pulposus. Een nieuwe behandelmethode: Orthomanuele Diergeneeskunde wordt toegelicht als een zeer effectieve behandelmethode bij herniapatiënten. Orthomanipulatie is ontworpen en bedoeld om een afwijkende wervel- en gewrichtstand te corrigeren. De basis voor de humane Orthomanuele Geneeskunde is gelegd door Mevr. Drs. M. Sickesz, arts. In 1965 stelde mevrouw Sickesz vast dat klachten van het bewegingsapparaat te maken hebben met zeer kleine, corrigeerbare afwijkingen in het bekken en de wervelkolom. Vervolgens ontwikkelde zij een methode voor een effectieve behandeling van de afwijkingen en klachten. In de jaren 2000-2001 werd ik opgeleid door mevrouw Sickesz tot het uitoefenen van Orthomanipulatie bij dieren. Meer informatie kunt u vinden op: www.kreupeldier.nl

18

Voeding van de oudere hond Dr Paul A.M. Overgaauw, dierenarts-Specialist, Iams Europe Inleiding Het verouderingsproces verandert het metabolisme en de fysiologie van de hond, waardoor er veranderingen kunnen optreden in het gebruik van en de behoefte aan voedingsstoffen. Onderzoek heeft aangetoond dat voeding voor een belangrijk deel kan bijdragen aan de behandeling van gezondheidsproblemen bij de oudere hond. In het verleden waren de adviezen over voeding van oudere honden en katten vooral gebaseerd op de dieetbehandeling van ziekten waarmee het verouderingsproces gewoonlijk gepaard gaat. Het overschakelen op speciale seniorvoeding vanaf een leeftijd van 5 tot 7 jaar of door in een vroeg stadium van een aanwezige aandoening gebruik te maken van een dieetvoeding, kan een gunstig effect sorteren op de gezondheidstoestand van het dier. De voeding van het oudere dier is vooral gericht op de ondersteuning van de verouderende lichaamssystemen en waar mogelijk op het compenseren van een aantal daarmee samenhangende veranderingen. Hiermee wordt getracht het volgende te bereiken: ?? Bijdragen aan de verlenging van de levensduur ?? Ondersteuning van sub-optimaal functionerende orgaansystemen ?? Vermindering van risico’s op ziekten ?? Behoud van optimale conditie en welzijn Enkele fysiologische veranderingen die optreden bij de oudere hond ?? Oudere dieren hebben een verminderd vermogen om hun bloedglucose te reguleren. ?? Er treden veranderingen op in de activiteit van sommige enzymen die betrokken zijn bij de vetstofwisseling (minder gamma linoleenzuur productie). ?? De regulatie van het immuunsysteem vermindert en de dieren worden gevoeliger voor infecties - de mate van afname is verschillend tussen rassen. In één onderzoek bleken fox terriers een veel sterkere afname te vertonen in de mate van reactie tegen mitogenen dan Labrador retrievers. - Essentiële vetzuren en antioxidanten, zoals vitamine E, Beta-caroteen en luteïne, hebben positieve effecten op het afweersysteem van de hond. ?? Skeletspieren zijn erg gevoelig voor de verouderingseffecten - er treedt verlies van spierweefsel op wanneer de eiwitafbraak de synthese gaat overtreffen. - veranderingen in de totale eiwit turnover bepalen uiteindelijk het verbruik van de spiermassa. De spiereiwit turnover bedraagt 30% bij de jongvolwassen hond tegenover 20% bij de oudere hond en de totale eiwitafbraak en –synthese lagg 2x zo hoog bij een dieet met 32% eiwit dan bij een dieet met 16% of 24% eiwit. - Verlies van spierweefselvermindert het vermogen van het lichaam om te reageren op trauma, infecties en stress.

19

Gebieden waarbij voeding een ondersteunende rol kan spelen ?? Verlenging van de levensduur en gezondheid van gewrichten: door dieren beperkt te voeren en overgewicht tegen te gaan, kan de levensduur soms met enkele jaren verlengd worden. Degeneratieve gewrichtsaandoeningen gewrichtsaandoeningen, zoals artrose, treden bovendien veel later op en zijn minder ernstig. Zowel kraakbeenondersteunende bestanddelen zoals glucosamine en chondroïtinesulfaat, als essentiële Omega-6 en Omega-3 vetzuren, werken ondersteunend bij het genezingsproces. ?? Gewichtsregulatie: L-carnitine, vitamine A, chroom en de toepassing van bepaalde vezels in de voeding stimuleren het verlies van lichaamsvet. Het gebruik van speciale koolhydraatbronnen heeft een positieve invloed op de bloedsuikerspiegel en de insulinerespons na de maaltijd (de zogenaamde glykemische index). ?? Ondersteuning van het immuunsysteem: een met de leeftijd afnemende afweerfunctie en ophoping van radicalen leidt tot een verhoogd risico van infecties en tumoren. Een verhoogd gehalte aan antioxidanten in de voeding beschermt (immuun)cellen tegen oxidatie en de nadelige effecten hiervan. ?? Behoud van spiereiwit: verhoging van de eiwitinname in combinatie met een hoge eiwitkwaliteit voorkomt spierdegeneratie, ondersteunt de immuunfunctie en vermindert zo de effecten van het verouderingsproces. Eiwitbeperking is alléén noodzakelijk wanneer chronische nierproblemen wordt gediagnosticeerd. ?? Gezonde huid en vacht: bij oudere dieren neemt de kwaliteit van huid en vacht meestal af. Dit gaat gepaard met verlies aan elasticiteit en hyperkeratose. Essentiële vetzuren (Omega-3, Omega-6 vetzuren en Gamma-linoleenzuur) zijn naast kwalitatief hoogwaardige eiwitten in de voeding belangrijk om dit soort processen tegen te gaan. ?? Gezond maagdarmkanaal: op oudere leeftijd kunnen er veranderingen optreden in de darmflora en de motiliteit van de darm kan afnemen. Door toevoeging aan de voeding van o.a. matig fermenteerbare vezelbronnen en fructooligosacchariden (FOS) wordt het risico op diarree, het verlies van essentiële vetzuren en het optreden van constipatie verminderd. ============

20

Vaccinatie van de oudere hond Dr H. Egberink, Hoofdafdeling I&I, Afdeling Virologie, Utrecht Het doel van de vaccinatie is om een actieve belastbare immuniteit op te wekken tegen een aantal geselecteerde infectieuze agentia. De ontstane immuniteit dient ziekte te voorkomen, en bij voorkeur ook de infectie. Deze bescherming dient zo snel mogelijk na het gevoelig worden van jonge pups te worden geïnduceerd en ook bij volwassen dieren en oudere honden gewaarborgd te zijn. Indien wij willen nagaan wat het effect is van het ouder worden op de afweer dienen wij eerst de belangrijkste effector mechanismen van de afweer te definiëren. Bij de afweer tegen infectieziekten spelen zowel aangeboren als verkregen immuunmechanismen een rol. De aangeboren of innate immunity is niet agens specifiek en bestaat o.a. uit de functie van de macrofagen en neutrofielen die instaat zijn micro-organismen te fagocyteren, en ontstekingsmediatoren te produceren. Daarnaast speelt de natural killer cel een centrale rol, een cytotoxische cel die instaat is tumorcellen en virus geïnfecteerde cellen op te ruimen. Naast de aangeboren afweer onderscheiden wij de verkregen afweer. Deze wordt gevormd door de inductie van een humorale en cellulaire respons die antigeen specifiek is. De verkregen afweer is ook gekarakteriseerd door de ontwikkeling van een memory respons die ervoor zorgt dat er een snelle secundaire respons kan volgen op hernieuwd contact met het antigeen. Twee belangrijke celtypen zijn hier actief: de B lymfocyt en de Tlymfocyten. Na vaccinatie worden beide systemen in meer of mindere mate gestimuleerd (o.a. afhankelijk van het type vaccin) waarbij verschillende cellen een rol spelen die elkaar ook onderling in activiteit beïnvloeden. Bij de jonge pup kan de immuunrespons na vaccinatie onvoldoende zijn door de immaturiteit van het immuunsysteem en de interferentie door maternale antilichamen. Bij oudere honden is te verwachten dat de optredende verouderingsprocessen ook hun invloed zullen hebben op de activiteit van de cellen van het immuunsysteem (Greeley et al. 1996). Bij de mens (en muis) is dit duidelijk aangetoond. De immuunrespons is zowel kwalitatief als kwantitatief veranderd en dit uit zich o.a. in een duidelijk verminderde immuunrespons op vaccinaties (bijv tegen humane influenza). Dit leidt ook tot een hogere gevoeligheid voor allerlei infecties. Bij de oudere hond is niet veel onderzoek gedaan naar de functie van het immuunsysteem. Uit de enkele onderzoeken die bekend zijn heeft men gevonden dat: - er een verandering optreedt in T cel subpopulaties - er een mindere respons is van T-cellen op mitogenen (T-cellen kunnen minder goed prolifereren na stimulatie) De aangeboren afweermechanismen lijken bij oudere individuen minder aangetast te zijn. B cel functies zijn ook afhankelijk van een goede interactie met T-cellen en kunnen mede daardoor worden beinvloed (bijv. worden lagere antilichaamresponsen gevonden bij de mens na vaccinatie). Vaccinatiebeleid algemeen Voor de hond zijn vaccins beschikbaar voor de immunisatie tegen een aantal verschillende infecties. Veelal betreft het combinatievaccins waarin twee of meerdere

21

componenten zijn opgenomen. Het huidige vaccinatiebeleid bestaat meestal uit het toedienen van meervoudige vaccinaties aan de pup tot een leeftijd van 12-16 weken en vervolgens jaarlijkse boosters met “cocktailvaccins”. Dit vaccinatiebeleid is zo ontstaan doordat van de meeste vaccins de maximale duur van immuniteit niet bekend is. Daarnaast is de toepassing ervan eenvoudig (alles in één spuit) en ging men uit van het principe “baat het niet dan schaadt het niet”. De toepassing van jaarlijkse “cocktailvaccins” staat echter meer en meer ter discussie omdat duidelijk is dat een jaarlijkse booster tegen verschillende van de in de cocktail aanwezige agentia niet noodzakelijk is. Uit een aantal vaccinatie-challenge experimenten blijkt dat de immuniteitsduur tegen bijv canine adenovirus (CAV), hondenziektevirus en canine parvovirus veel langer persisteert dan een jaar. En hoewel deze gegevens uiteraard niet voor alle vaccins beschikbaar zijn kan men ook op basis van de algemene eigenschappen van deze virussen en de algemene immunologische principes deze lang durende immuniteit aannemelijk maken. Daarnaast kan de toepassing van vaccins wel degelijk leiden tot bijwerkingen hoewel de frequentie van optreden laag is. Op grond van bovenstaande feiten worden de huidige entschema’s onder de loep genomen. Het uitgangspunt hierbij is dat herhaalde vaccinaties noodzakelijk zijn indien de immuniteit onvoldoende wordt maar overbodige vaccinaties (over-vaccineren) moeten worden voorkomen. Bij het opstellen van vaccinatieschema’s dient men naast de gastheerfactoren (immaturiteit immuunsysteem, immuunsysteem oudere hond) die van invloed zijn op de opbouw van een effectieve immuunrespons ook rekening te houden met: - De eigenschappen van de vaccins. Betreft het een levend (geattenueerd) of een dood (geïnactiveerd) vaccin, een vaccin voor parenterale of lokale toediening. Levende vaccins bevatten de agentia die zich nog in de gastheer moeten vermeerderen en geven o.h.a. een bredere en sterkere immuunrespons. Nadeel is dat deze vaccins agentia bevatten die te virulent kunnen zijn voor de nietdoeldieren (bijv sommige hondenziektevaccins in fretten). - De epidemiologische situatie. Met name de kans op infecties (prevalentie, huisvesting van de dieren etc.) - Ernst van de ziekte. Vaccinatie is met name van belang voor infecties met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Infecties verlopen o.h.a. het meest ernstig bij jonge dieren - Wettelijke bepalingen en bepalingen van pensions, asiels etc.. Huidige adviezen m.b.t. vaccinatieschema’s kunnen hierdoor variëren maar de tendens is duidelijk om volwassen dieren na het eerste levensjaar niet meer jaarlijks maar om de 2-3 jaar te vaccineren tegen met name hondenziekte, canine parvovirus, en CAV. Vaccinatie tegen leptospirose en eventueel kennelhoest (Bordetella Bronchiseptica en para-influenzavirus) dienen wel jaarlijks geboosterd te worden. Vaccinatiebeleid oudere hond De vraag is of het hierboven beschreven vaccinatiebeleid aangepast zou moeten worden voor de oudere hond. Zoals aangegeven zijn er geen of weinig specifieke gegevens over het effect van het veranderen van immuunfuncties op de respons op vaccinaties bij de oudere hond. Echter men mag aannemen dat de B cel responsen en met name de T-cel responsen vermindert zijn t.o.v. de jonge hond. Frequenter vaccineren (bijv nu wel weer jaarlijkse booster) lijkt een zinvol advies. Het is echter de vraag of bij oudere honden met een minder goed functionerend immuunsysteem

22

een meer frequente vaccinatie wel leidt tot een aantoonbare booster respons. Een aantal andere aspecten van vaccinatie bij de oudere hond verdienen daarnaast extra aandacht. - Geattenueerde vaccins zijn veilig in gezonde honden met een goed functionerend immuunsysteem. Voor de oudere hond zouden sommige vaccinstammen te virulent kunnen zijn. In de praktijk lijken deze problemen met de huidige vaccins niet voor te komen maar het is van belang hierop extra alert te zijn. - Bij de mens is aangetoond dat aanpassingen van vaccins (bijv andere adjuvantia) kan leiden tot een betere respons bij oudere individuen. Dergelijke studies bij de hond zijn niet bekend maar wel van belang. - Men dient rekening te houden met andere factoren die het functioneren van het immuunsysteem van de oudere hond kunnen beinvloeden ( zoals stess, voeding). Een voorbeeld is de studie waarbij toevoeging van anti-oxidantia aan het voer van volwassen honden leidde tot hogere antilichaamtiters na rabies vaccinatie ( Heaton et al.) Referenties Castle, S.C. Impact of age related immune dysfunction on risk of infections. Z. Gerontol.Geriatr. 33, 341-349. Greeley et al. The influence of age on the canine immune system. 1996. Vet. Immunol.Immunopathol. 55, 1-10. Heaton et al.Role of dietary antioxidants to protect against DNA damage in adult dogs. 2002 J.Nutr. 132: 1720S-1724S )

23

WAT KUNNEN WE LEREN VAN HUIDBIOPTEN? Dr Jaco van der Lugt en Drs Guy Grinwis, Hoofdafdeling Pathobiologie, Utrecht. [email protected] Veterinaire dermatopathologie is een relatief nieuw en snel ontwikkelend vakgebied. In de diagnostische dermatologie wordt in toenemende mate de waarde van het interpreteren van klinische laesies in relatie tot de histologie erkend, naarmate de huidafwijkingen door practici (of ook pathologen?) beter worden beschreven en dermatopathologie meer bekendheid verwerft. Doel van lezing is om inzicht te geven in hoe een patholoog biopten interpreteert aan de hand van de bespreking van een aantal praktische aspecten en vragen rondom dermatopathologie; en tevens iets te vertellen over wat u van een diagnostische patholoog mag/kan verwachten. Hoe beoordeelt een patholoog huidbiopten? De histomorfologische karakteristieken van een huidbiopt, ook wel patroon analyse (“pattern analysis”) genoemd vormen het belangrijkste uitgangspunt voor de beschrijving van (een) laesie(s). Deze analyse stelt de patholoog in principe in staat om onderscheid te maken tussen ontsteking, tumor en andere huidafwijkingen. Is het een tumor? Dan onderscheid als volgt:

Ontsteking ?

Tumor ?

Ander ?

Epitheliaal ?

Goedaardig

Mesenchymaal ?

Kwaadaardig

Spoelvormig patroon ?

Goedaardig

Rondcel patroon ?

Kwaadaardig Goedaardig

Kwaadaardig

Indien het een tumor is: wat staat in het verslag van patholoog? 1. Korte beschrijving biopt(en)/monster(s) ingestuurd door clinicus 2. Korte beschrijving histologische kenmerken van tumor inclusief groeiwijze, celbeeld, aantal mitosefiguren, necrose, +/- vaatingroei en secundaire laesies 3. Mate van verwijdering van tumor 4. Diagnose (=classificatie) van tumor 5. Commentaar bijv. opmerking over goedaardig/kwaadaardigheid indien zeldzame tumor, additionele kleuringen (bijv. immunohistochemie), biopten niet representatief

24

Waarom geen specifieke diagnose van een tumor? 1 Slecht gedifferentieerde (anaplastische) tumoren met gebrek aan morfologische karakteristieken om tumor te classificeren. Voorbeeld: spoelcellig sarcoom met differentiaal diagnose fibrosarcoom, schwannoom, haemangiopericytoom, spoelcellig melanoom 2 Ernstige ontsteking bijv. histiocytoom in regressiestadium met veel infiltrerende lymfocyten in/rondom tumor Immunohistochemie Techniek waarbij antilichamen gebruikt worden om “cel-specifieke” antigenen aan te kleuren in formalinegefixeerde biopten/weefsels. Enkele voorbeelden: Cytokeratines epitheelcellen Vimentin mesenchymale cellen Factor VIII endotheelcellen Melan A melanocyten CD3 T-lymfocyten CD79a B-lymfocyten Rondcel tumoren vormen een goed voorbeeld van (huid)aandoeningen waarbij de combinatie van het klinisch beeld, histopathologie en immunohistochemie inzicht geven in classificatie, diagnose en prognose. Is het ontsteking? Dan maakt de patholoog ook onderscheid tussen de laesies op basis van patronen. Aan de hand van deze patronen van ontsteking kan de patholoog veelal een lijst van bekende differentiaal diagnoses samen te stellen en met of zonder aanvullende onderzoeken, indien mogelijk, tot een specifieke diagnose komen. Sommige patronen zijn echter van weinig specifieke diagnostische waarde bijv. perivasculaire dermatitis. Voorbeelden van patronen: Ontsteking ?

Tumor ?

Ander ?

Epidermis Pustulair Bulleus en vesiculair Necrotizerend Spongiotisch Exudatief en ulceratief Hyperplastisch Hyperkeratotisch Dermis Perivasculair Vasculair Grensvlak Pyogranulomateus/granulomateus Haarfollikels Pustulair/nodulair met folliculaire destructie Pustulair/nodulair zonder folliculaire destructie Subcutaan vetweefsel Panniculitis 25

Indien het een ontsteking is: wat staat in het verslag van patholoog? a. Korte beschrijving biopt(en)/monster(s) ingestuurd door clinicus b. Korte beschrijving histologische kenmerken van laesies op basis van patronen; mogelijk meer dan één patroon in biopten c. Additionele kenmerken bijv. vreemdlichaam materiaal, parasieten, schimmels, bacteriën d. Specifieke diagnose (bijv. pemphigus vulgaris) of diagnose in vorm van patroon met meest diagnostisch waarde + meest waarschijnlijke diagnose (bijv. grensvlak dermatitis met basaalcelvacuolisatie sterk verdacht discoïde lupus erythematosus) e. Commentaar bijv. differentiaal diagnoses, voorstellen additionele kleuringen (bijv. immunohistochemie), biopten niet representatief f. Patholoog doet géén uitspraak over behandeling! Is er sprake van een andere aandoening, dus niet neoplastisch en niet primair ontsteking? Dan ook onderscheid tussen lesies op basis van patronen. Voorbeelden:

Ontsteking ?

Tumor ?

Ander ?

Epidermis of dermis of haarfollikels of talg/zweetklieren

Teveel of te weinig malformatie, of depositie

Indien het een andere aandoening is: wat staat in het verslag van patholoog? Zie verslag ontsteking. Voorbeeld van specifieke diagnose is bijv. calcinosis cutis of canine folliculaire dysplasie. Voorbeeld van diagnose in vorm van patroon met meest diagnostisch waarde + meest waarschijnlijke diagnose is bijv. dermale en folliculaire atrofie passend bij endocriene dermatose. Hoeveel biopten? Meeste laesies volgen een verloop van acuut via volledig ontwikkeld naar chronisch. Over het algemeen is een volledig ontwikkelde laesies ook het meest specifiek en meest diagnostisch. meer waarschijnlijk

aanwezigheid diagnostische laesie(s)

acuut

volledig ontwikkeld

chronisch

minder waarschijnlijk

ouderdom laesie

26

Meestal zijn meerdere biopten gewenst om tot een goede diagnose te komen, tenzij er sprake is van sterk gelokaliseerde laesies of als alle laesies zich in hetzelfde stadium van ontwikkeling bevinden! Mate van verwijdering van tumoren. Soms is de mate van verwijdering van een proces ook voor de patholoog zeer moeilijk te beoordelen. Dit hangt vaak samen met de onduidelijke begrenzing van een proces of door de aanwezigheid van een zeer smalle zoom normaal weefsel om het proces heen. De patholoog zal trachten het gebied waarover twijfel bestaat in een coupe op te nemen. Hierbij dient men zicht te realiseren dat een coupe een 2-dimentionele evaluatie van een 3-dimentioneel proces blijft. Tevens is vanuit praktisch oogpunt het aantal te maken coupes een beperkende factor. Indien een tumor (zie illustratie) in twee verschillende vlakken wordt uitgesneden en beoordeeld, ontstaat er in coupe 1 ten onrechte de indruk dat het proces geheel is weggenomen. Terwijl coupe 2 wel een juiste weergave van de situatie geeft. In die gevallen waarbij de clinicus verzoekt om de mate van verwijdering van een proces aan te geven zal de patholoog in elk geval het gedeelte van het proces met de smalste zoom normaal weefsel bij zijn beoordeling betrekken. Daar het niet altijd goed mogelijk is om na fixatie van de excisie of het biopt (door kleurverandering en veranderingen van consistentie) het gebied waarover twijfel bestaat omtrent de mate van verwijdering te identificeren kan het raadzaam zijn om direct na verwijdering een markering aan te brengen in het weefsel (bijvoorbeeld hechting).

Coupe 1

Coupe 2

Excisie van huidknobbeltje (links) met infiltratieve dermale tumor; macroscopische evaluatie van monster en vlak van uitsnijding door patholoog zijn zeer belangrijk. In een vlak (bovenste coupe) lijkt tumor volledig verwijderd terwijl in onderste coupe dezelfde tumor onvolledig verwijderd is. ====================

27

Seniele dementie van het Alzheimer-type bij oude honden Drs J. Rofina, Hoofdafdeling Pathobiologie, Utrecht Door de betere levensomstandigheden van de gezelschapsdieren stijgt de gemiddelde leeftijd en daarmee ook de klachten die hiermee samenhangen. Een van deze klachten is gedragsverandering. De symptomen worden veroorzaakt door het verlies van cognitieve functies. De gedragsverandering is vergelijkbaar met dementie van het Alzheimer type bij de oudere mens. In Utrecht aan de Faculteit Diergeneeskunde bij de subafdeling Pathologie wordt onderzoek gedaan naar gedragsveranderingen bij oudere honden die zouden kunnen passen bij een beeld gelijkend op de ziekte van Alzheimer. Onderzoek van de hersenen van jonge en oude honden heeft naar voren gebracht dat bij het verouderen de arteriële hersenperfusie afnam terwijl stapeling van restproducten van oxidatieve schade en afzetting van amyloïd toenamen4 (Fig. 1).

arbitrary units

Fig. 1. Verhouding arteriële perfusie, afzetting van amyloïd in bloedvaten en stapeling van 4-hydroxynonenal (oxidatieve schade-product) met de leeftijd. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0-8 (n=7)

8-12 (n=4)

12-16 (n=8) 16 -20 (n=6)

years X -ray

arterial A-beta

HNE

Daarna is een vragenlijst samengesteld met behulp van de bij de mensen gebruikte test Mini-Mental State2 en vergelijkbare vragenlijsten van veterinaire onderzoekers 1,3 om het afwijkend gedrag te kunnen determineren als zijnde dementie. Ieder onderdeel kreeg een score naar gelang de ernst van de afwijking. De onderdelen werden uiteindelijk opgeteld. Hoe hoger het eindtotaal uitkwam, des te ernstiger werd de afwijking beoordeeld. Tabel 1: vragenlijst voor eigenaren om het gedrag te scoren Item Score Eetlust Niet veranderd 1 Afgenomen 2 Toegenomen, met diarree 2 Toegenomen, zonder diarree 3 Incontinentie Niet incontinent

1 28

Incontinent, actief urineren in huis Urineert en defeaceert actief in huis

2 5

Dag en nacht ritme Niet veranderd Veel slapen, overdag en 's nachts Overdag slapen en 's nachts rusteloos

1 2 3

Karakter Niet veranderd Agressief tegen andere huisdieren Agressief tegen de kinderen Agressief tegen de eigenaar

1 3 3 5

Doelloos gedrag Niet veranderd Op en neer lopen Rondjes lopen Staren

1 3 5 2

Verlies van perceptie Geen verlies Door kleine openingen willen Klem raken tussen objecten

1 3 3

Korte termijn geheugen Niet veranderd Geen herkenning van kennissen / buren Herkent eigenaar niet na vakantie Dagelijks geen herkenning van eigenaar

1 2 3 5

Disoriëntatie Niet gedesoriënteerd Verdwaalt op nieuwe wandelroutes Verdwaalt op dagelijkse routes Zelf niet meer thuis kunnen komen Desoriëntatie in eigen huis

1 2 5 3 5

Sociale interactie / lichaamstaal Niet veranderd Laten hangen van hoofd en staart Lichaamstaal afgenomen (kwispelen enz) Geen lichaamstaal meer Alleen nog interactie met de eigenaar Geen interactie met eigenaar meer

1 2 3 5 3 5 29

Op 42 honden waar van de dementiescore bekend was is er sectie verricht en zijn de hersenen onderzocht op o.a. amyloïdstapeling (Congo rood), stapeling van restproducten van oxidatieve schade met name 4-hydroxynonenal (HNE), 8-hydroxy2'-deoxyguanosine (8-OHdG) en lipofuscine pigment (autofluorescentie en verlengde Ziehl-Neelsen kleuring). HNE en lipofuscine zijn het resultaat van vetoxidatie en 8OHDG een restproduct van DNA-oxidatie. De hoeveelheid producten nam toe met de leeftijd (Fig. 2) en met de dementiescore (Tabel 2). Fig. 2. Relatie van de leeftijd met hoeveelheid amyloïd en stapeling van restproducten van oxidatieve schade (HNE, OHDG en lipofuscine pigment).

6

Congo rood HNE OHDG

5

lipofuscine

7

4 3 2 1 0 0 - 10j

10 -14j

> 14j

jaren

Bij 13 honden is ook de inkrimping van de hersenschors bepaald door in een doorsnede van de hersenen zowel de breedte van de schors als van de totale doorsnede te meten en dan de schorsbreedte uit te drukken als percentage van de doorsnede. Het resultaat gaf weer dat met het verouderen de schors krimpt maar dat dit voornamelijk geldt voor de oude honden met een hoge dementiescore (Fig. 3). Figuur 3. Relatie dementiescore en atrofie van de hersenschors

% schors

15 10 5 0 0

10

20

30

40

Dementiescore

Tabel 2 geeft de statistische correlatie aan tussen de veranderingen, leeftijd en dementiescore. Amyloïd en de oxidatieve schade producten zijn positief gecorreleerd, de schors dikte is negatief gecorreleerd.

30

Tabel 2. Correlatie (Spearman's correlatiecoëfficiënt) van de leeftijd en de dementiescore met hoeveelheid amyloïd (Congo rood), HNE, 8-OHDG, lipofuscine (fluorescentie en Ziehl-Neelsen) en % hersenschorsbreedte. Correlatie Item

Leeftijd

DemScore

Congo rood

0.8

0.7

HNE

0.7

0.6

8-OHDG

0.7

0.6

Fluorescentie

0.8

0.6

Ziehl-Neelsen

0.8

0.7

Schors %

-0.8

-0.7

Stapeling van restproducten van oxidatieve schade werd vanaf 6 jarige leeftijd vastgesteld. Amyloïdafzetting in de vaatwanden was er vanaf 10 jaar en in seniele plaques vanaf 13 jaar. Het is daarom aan te raden om mogelijk al vanaf een leeftijd van 6 jaar te beginnen met extra aandacht voor de voeding (vit E) en preparaten die oxidatieve schade remmen en de hersenfuncties verbeteren. Afgelopen jaar hebben we de vragenlijst uitgebreid met een aantal items die volgens andere onderzoekers ook symptomen kunnen zijn van dementie. Wij zijn benieuwd of deze symptomen ook door U worden waargenomen ([email protected]). Tabel 3 Uitgebreide vragenlijst Naam: geslacht: Ras: Doet wel / niet mee met voerprogramma. Veranderingen in / van:

Leeftijd:

Begin

verloop 6 mnd

van het 12 mnd

gedrag 18 mnd

24 mnd

Eetlust niet veranderd Afgenomen Toegenomen, met diarree Toegenomen, zonder diarree Drinken Niet veranderd Toegenomen Maakt loze bewegingen boven de bak Incontinentie Niet incontinent Incontinent, actief urineren in huis Urineert en defaeceert actief in huis Dag en nacht ritme niet veranderd Veel slapen, overdag en 's nachts Overdag slapen en 's nachts rusteloos Blaft 's nachts tegen vreemde voorwerpen

31

30 mnd

Doelloos gedrag - houding Op en neer lopen Rondjes lopen Staren Door kleine openingen willen Klem raken tussen objecten Laten hangen van hoofd en staart Lichaamstaal afgenomen (kwispelen enz) Geen lichaamstaal meer Veranderingen in / van: Alleen nog interactie met de eigenaar Geen interactie met eigenaar meer

verloop Begin

van het 6 mnd

gedrag 12 mnd

18 mnd

24 mnd

Geheugen / disoriëntatie Geen herkenning van kennissen / buren Herkent eigenaar niet na vakantie Dagelijks geen herkenning van eigenaar Verdwaalt op nieuwe wandelroutes Verdwaalt op dagelijkse routes Zelf niet meer thuis kunnen komen Gedesoriënteerd in eigen huis Karakter Agressief tegen andere huisdieren Agressief tegen de kinderen Agressief tegen de eigenaar Toelichting gedragsverandering of andere opmerkingen.

Referenties 1. Colle MA, Hauw JJ, Crespeau T, Uchilhara T, Akiyama H, Checler F, Pageat P and Duykaerts C (2000). Vascular and parenchymal A? deposition in the aging dog: correlation with behavior. Neurobiol Aging 21, 695-704 2. Folstein MF, Folstein SE and McHugh PR (1975). "Mini-Mental State" a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat res 12, 189-198 3. Kiatipattanasakul W, Nakamura S, Hossain MM, Nakayama H, Uchino T, Shumiya S, Coto N and Doi K. (1996). Apoptosis in the aged dog brain. Acta Neuropath 92, 242-248

32

30 mnd

4. Rofina J, Papaioannou N, Andel van I, Ederen van AM, Goossens M, Secrève M, Meer van der I, Toussaint MJM, Terlou M and Gruys E (2001). Cerebrovascular amyloidosis may cause a decrease of blood supply leading to oxidative damage and formation of amyloid plaques in the aging canine brain. Proceedings IX Amyloid and Amyloidosis Congress, pp 445447. (Budapest: M. Bely and A. Apathy eds)

SENIELE DEMENTIE VAN HET ALZHEIMER-TYPE BIJ OUDE HONDEN E. Gruys en J Rofina, Hoofdafdeling Pathobiologie, Faculteit Diergeneeskunde, Utrecht, Juli 2003 Gezelschapdieren be reiken een hogere leeftijd Door toegenomen veterinaire mogelijkheden en veranderende maatschappelijke ontwikkelingen bereiken gezelschapsdieren een hogere gemiddelde leeftijd. Oudere dieren zijn geen uitzondering meer. Met het ouder worden nemen verouderingskwalen toe, terwijl de eigenaar het maximum aan begeleiding voor de oudere hond (kat) verwacht. De dierenarts zal hierop inspelen door een seniorenprogramma met aandacht voor diverse facetten van de gezondheid van het oude huisdier aan te bieden. Een dikwijls vergeten deel van de oudere hond vormt hersenveroudering, hoewel dat zeker in de praktijk actueel kan zijn. Hierna wordt daarom ingegaan op het "Alzheimer" probleem bij de oude hond. De Ziekte van Alzheimer Bij de mens kent men de door Alzheimer beschreven ziekte als sporadisch voorkomende hersenaandoening bij dementerende patiënten van 50-60 jaar oud (de ziekte van Alzheimer), terwijl veel vaker bij oudere patiënten seniele dementie van het Alzheimer type (SDAT) wordt vastgesteld. Kortweg wordt dit meestal ook Alzheimer genoemd. Een drietal neuropathologische bevindingen die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor het mentaal achteruit gaan, is hierbij bekend. De eerste hiervan wordt ook frequent gezien bij de oudere hond: 1. Extracellulaire deposities van het eiwit A? ?als amorfe neerslag in diffuse plaques en als voornaamste component van amyloïdfibrillen in plaques met een amyloïd centrum, de z.g. “cored plaques”. Het A? ?is een splitsingsproduct van "A? -amyloid precursor protein (A? PP)". 2. Intracellulaire ophoping van "neurofibrillary tangles (NFT)", die vooral bestaan uit gehyperfosforyleerd neurofibrillair eiwit, het z.g. tau eiwit. De tangles bevinden zich in de perikarya en apicale dendrieten van diverse verschillend gelocaliseerde neuronen in de hersenschors en hersenstam. Kleinere fibrillaire ophopingen in dendrieten staan bekend als draden in het neuropileem. Over het voorkomen van tangles bij honden is in de literatuur verschil van opvatting. In Utrecht hebben we in twee onderzoeken een beperkte hoeveelheid tau-positieve ophopingen in hersenweefsel van oude honden gevonden13,16,17. Mogelijk worden de honden te snel geëuthanaseerd. 3. De derde bevinding betreft kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen van de synaptische verbindingen van neuronale netwerken. Synaptische dichtheid lijkt het beste te correleren met de waargenomen verschijnselen van dementie bij de mens. Bij

33

de oudere honden worden net als bij de mens hersenatrofie en daardoor hydrocephalus ex vacuo gevonden7 . Seniele honden Vergelijkt men veroudering van de geriatrische hond met veroudering bij mensen, dan kunnen honden vanaf 11-13 jaar, afhankelijk van het ras, als seniel beschouwd worden. Grote honden hebben een kortere levensverwachting dan kleine rassen. De leeftijd kan absoluut worden uitgedrukt in jaren (Tabel 1), maar kan ook als relatief worden weergegeven ten opzichte van de verwachte maximum levensduur voor een bepaald ras. Tabel 1. Empirische leeftijdsvergelijking voor mens en hond in jaren (naar Dahme and Schröder5 ) Mens Hond

0 0

10 1

20 2

30 4

40 6

50 8

60 10

70 12

80 14

90 16

100 18

Geriatrische honden Van oude honden is bekend dat deze vaak cerebrovasculaire amyloidose (CVA) ontwikkelen, terwijl vaak al op jongere leeftijd de diffuse, preamyloïde plaques worden gevonden7 . Grote ophopingen van amyloïd fibrillen in de hersenen vindt men echter niet vaak bij de hond, hoewel ze wel degelijk bij oudere exemplaren bekend zijn. Bij honden ouder dan 17 jaar hebben Morys et al, 199412 in het gebied, dat de neocortex met het limbische systeem (het claustrum) verbindt, plaques gevonden en aangetoond dat het gepaard ging met een significante vermindering van het aantal neuronen. Voorts noemen sommige auteurs hersenbloedingen in een deel der gevallen met cerebrovasculaire amyloïdose. Deze hersenbloedingen dragen duidelijk bij aan het proces van mentale achteruitgang. Neuropathologische bevindingen in Utrechts oude hondenmateriaal In het Utrechtse sectiemateriaal hadden van de zeven honden ouder dan 13 jaar vijf dieren cerebrovasculair amyloïd in de met Congo rood gekleurde coupes. Alle zeven hadden bovendien een positief immuunhistochemisch resultaat voor A? ?and macroscopisch verlies van neocorticaal hersenweefsel wat bleek uit lichte atrofie and matige interne hydrocephalus. Histologisch was er voorts een lichte vacuolisatie van de witte stof, hypercellulariteit hiervan en perivasculaire accumulatie van macrophagen. Duidelijke bloedingen of tekenenen van 'old dog encephalitis' (morbillivirus) werden niet opgemerkt7 . Meer recent uitgevoerd onderzoek leverde overeenkomstige resultaten met amyloïdeiwit in bloedvaten en in seniele plaques13,16,17,18. Bij immuno-histochemische kleuring en na chemische extractie van hersenmonsters werd in de hersenen van de oude honden een toegenomen hoeveelheid eindproducten van oxidatieve schade (o.a. lipofuscine-achtige pigmenten) gevonden. Dit ging gepaard met een significante consumptie van vitamine E18 (Fig. 1), terwijl de arteriële hersenperfusie afgenomen bleek te zijn en de afzetting van amyloïd-eiwit in de hersenen zich in de directe nabijheid van kleine bloedvaatjes bevond14 .

34

Fig. 1. Gemiddelde Vitamine E waarden in de hersenen voor verschillende leeftijdsklassen en bij oude dieren met verlies van cognitieve funkties (dementia)

Tussen de amyloïd-deposities en macrofagen werd geen duidelijke topografische samenhang gevonden, hetgeen pleit tegen een rol van macrofagen bij de vorming van dit type amyloïd14 . Na de presentatie van een voorlopige poging om afwijkend gedrag te scoren15 leerde een uitgebreide studie overeenkomstig aan vergelijkbaar onderzoek in Japan en in Frankrijk aan de hand van vragenlijsten voor de eigenaar, dat diverse gemeten laboratoriumvariabelen die zich met het ouder worden ontwikkelen, in relatie stonden tot de gedragsveranderingen (dementie)17 die uit de vragenlijsten naar voren kwamen. In een recent onderzoek17 met medewerking van diverse mensen in ons instituut werd een relatie aangetoond tussen toename van de leeftijd en depositie van amyloïd en het oxidatieve schadeproduct, 4-hydroxynonenal (Tabel 2). Bovendien leek er bij hogere leeftijd een toename van het signaal voor A? PP te zijn (Fig. 2). Tabel 2. Spearman’s rangorde correlatie coefficiënt (r) met P-waarde (tweezijdig) voor leeftijd en amyloïd (CR), 4-hydroxynonenal (HNE) en A? amyloid precursor protein (AßPP). r P Leeftijd CR 0.84 <0.001 Leeftijd HNE 0.73 <0.001 Leeftijd A? PP 0.51 <0.02 CR HNE 0.74 <0.001 Fig. 2. Mate van kleuring voor AßPP, HNE en Amyloïd (CR) in leeftijdsgroepen

Verder was er een toegenomen mate van kleuring voor A? PP in de neuronen van enige zeer oude demente honden in vergelijking met oude dieren zonder dementieverschijnselen17 (Fig. 3). 35

Fig. 3 AßPP-kleuring in neuronen van drie oude honden (18 jaar) met gedragsveranderingen (dementie) en drie controlehonden uit de groep 16 jaar of ouder en jongere dieren. Het verschil in kleuringsintensiteit was significant (Two sample t-test: P<0.02).

Overeenkomstige significante bevindingen met betrekking tot veroudering, en tot gedragsverandering werden gevonden voor toename van lipofuscine-achtig pigment, carbonyl eiwit (beide restproducten van oxidatieve schade), en voor afname van vitamine E in hersenweefsel extracten18 (Fig. 4). Fig. 4 Waarden van lipofuscine -achtig pigment (LFP), carbonyl-eiwit en vitamine E in hersenextracten van demente honden in vergelijking met leeftijdsgenoten zonder dergelijke gedragsveranderingen. Let op de markante verschillen in hoogte, die tevens statistisch signifikant zijn (Mann Whitney U test, P<0.05).

age-matched control dementia

LFP

Carbonyls

Vitamin E

Discussie De eerste serie bovengenoemde bevindingen toont het belang van oxidatieve schade bij het ouder worden van de hond. Dit komt overeen met bevindingen van andere auteurs, hoewel deze tevens aangeven dat oxidatieve schade en A? -accumulatie als ouderdomsverschijnselen los van elkaar kunnen optreden8 . De tweede bevinding laat zien dat er met toenemende leeftijd een toename aan substraat voor A? -amyloid (het voorloper-eiwit (A? PP)) aanwezig lijkt te kunnen zijn, en in het bijzonder bij dieren met dementie. Dit is een situatie die overeenkomt met mensen met het Down syndroom4, 10 (mongolisme) en transgene muizen waarbij men over-expressie van het A? PP tot stand heeft gebracht 1, 2, 6. Het lijkt daarom zinvol om bij de begeleiding van oudere honden in de veterinaire praktijk zich te richten op het veiligstellen van de hersendoorbloeding en op het voorkomen van oxidatieve schade. Via dietaire maatregelen, maar ook medicamenteus, kunnen significante bijdragen worden geleverd. Cotman et al., 2002 beschrijven een significante verbetering bij

36

oude honden in hun trainingsmodel waarbij taken aangeleerd worden, indien extra antioxidanten aan het dieet waren toegevoegd 3 . Soortgelijke bevindingen zijn er ook voor antioxidatieve farmaca als propargylamines zoals L-deprenyl en rasagiline9 en andere neuropharmaca gericht tegen cognitieve dysfunktie zoals selegiline (Anipryl? , Selgian? ?? ? ?? Senior care programma's waarbij samenwerking van de voedingsindustrie met de farmaceutische industrie tot stand wordt gebracht, zijn daarom een welkome aanvulling voor het veterinaire arsenaal. Praktijkonderzoek moet uitwijzen welke waarde toevoegingen aan de voeding en toediening van therapeutica hebben voor het geriatrische gezelschapsdier met neurologische dysfunktie. Referenties. 1. Borchelt DR, Tarovitski T, van Lare J, Kee MK, Gonzales V, Jenkins NA, Copeland NG, Price DL and Sisodia SS (1997). Accelerated amyloid deposition in the brains of transgenic mice coexpressing mutant presenilin 1 and amyloid precursor proteins. Neuron 19, 939-945 2. Citron M, Westaway D, Xia W, Carlson G, Diehl T, Levesque G, JohnsonWood K, Lee M, Seubert P, Davis A, Kholodenko D, Motter R, Sherrington R, Perry B, Yao H, Strome R, Lieberburg I, Rommens J, Kim S, Schenk D, Fraser P, St. George-Hyslop P and Selkoe DJ (1997). Mutant presenilins of Alzheimer's disease increase production of 42-residue amyloid beta-protein in both transfected cells and transgenic mice. Nat Med 3, 67-72 3. Cotman CW, Head E, Muggenburg BA, Zicker S and Milgram NW (2002). Brain aging in the canine: a diet enriched in antioxidants reduces cognitive dysfunction. Neurobiol Aging 23, 809-818 4. Coyle JT, Oster-Granite ML and Gearhart JD (1986). The neurobiologic consequences of Down syndrome. Brain Res Bull 16, 773-787 5. Dahme E and Schroder B (1979). Congophilic angiopathy, cerebrovascular microaneurysms and cerebral hemorrhages in old dogs. Zbl Vet Med A 26, 601-613 6. Duff K, Eckman C, Zehr C, Yu X, Prada CM, Perez-tur J, Hutton M, Buee L, Harigaya Y, Yager D, Morgan D, Gordon MN, Holcomb L, Refolo L, Zenk B, Hardy J and Yourkin S (1996). Increased amyloid-beta42 (43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1. Nature 383, 710-713 7. Gruys E (1995). First workshop and clinic on neurophatology in geriatric dogs and cats. Wiesbaden, Germany, May 4-5, 1995. Amyloid Int J Exp Clin Invest 2, 280-283. 8. Head E, Liu J, Hagen TM, Muggenburg BA, Milgram NW, Ames BN and Cotman CW (2002). Oxidative damage increases with age in a canine model of human brain aging. J Neurochem 82, 375-381. 9. Kitani K, Minami C, Yamamoto T, Maruyama W, Kanai S, Ivy GO and Carrillo MC (2001). Do antioxidant strategies work against aging and ageassociated disorders? Propargylamines: a possible antioxidant strategy. Ann N Y Acad Sci 928, 248-260 10. Mann DMA (1988). The pathological association between Down syndrome and Alzheimer disease. Mech Ageing Dev 43, 99-136 11. Mills D and Ledger R (2001). The effects of oral selegiline hydrochloride on learning and training in the dog: a psychobiological interpretation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 25, 1597-1613

37

12. Morys J, Narkiewicz O, Maciejewska B, Wegiel J and Wisniewski HM. (1994). Amyloid deposits and loss of neurones in the claustrum of the aged dog. Neuroreport 5, 1825-1828. 13. Papaioannou N, Tooten PCJ, van Ederen AM, Tsangaris T, Bohl JRE and Gruys E (2001). Immunohistochemical investigation of the brain of aged dogs. I. detection of neurofibrillary tangles and of 4-hydroxynonenal protein, an oxidative damage product, in senile plaques. Amyloid J Prot Fold Disord 8, 11-21 14. Rofina J, Papaioannou N, Andel van I, Ederen van AM, Goossens M, Secrève M, van der Meer I, Toussaint MJM, Terlou M and Gruys E (2001). Cerebrovacular amyloidosis may cause a decrease of blood supply leading to oxidative damage and formation of amyloid plaques in the aging canine brain. Proceedings IX Amyloid and Amyloidosis Congress, pp 445-447. (Budapest: M. Bely and A. Apathy eds) 15. Rofina JE, van der Meer I, Goossens M, Secreve M, van Ederen AM, Schilder M and Gruys E (2001). Preliminary inquiry to assess behaviour changes in aging pet dogs. Proceedings IX Amyloid and Amyloidosis Congress, pp 464466. (Budapest: M. Bely and A. Apathy eds) 16. Rofina JE, Singh K, Skoumalova-Vesela A, Ederen van AM, van Asten AJAM, Wilhelm J and Gruys E (2003). Histochemical investigation of the brain of aged dogs for: amyloid, neurofibrillary tangles, Abeta precursor protein, Abeta, tau, ubiquitin, advanced glycation end products, 4hyroxynonenal protein and lipofuscin. Accumulation of oxidative damage products is associated with Alzheimer-like pathology. submitted 17. Rofina JE , van Ederen AM, van der Meer I and Gruys E (2004). in bewerking 18. Skoumalova A, Rofina J, Schwippelova Z, Gruys E and Wilhelm J (2003). The role of free radicals in canine counterpart of senile dementia of the Alzheimer type. Exp Gerontol 38, 711-719

=====================

38