Prognostische waarde van de Doppler Perfusie Index bij patiënten met occulte colorectale levermetastasen: vooralsnog niet reproduceerbaar dr. R.M.H. Roumen, dr. M.R.M. Scheltinga en dr. G.D.Slooter, chirurgen A.W.M. van der Linden, vaatlaborante
Introductie Het colorectale carcinoom is de tweede meest voorkomende vorm van kanker. Op het moment dat patiënten zich presenteren met een dergelijk carcinoom heeft ongeveer een kwart van hen reeds gemetastaseerde ziekte, waarbij de lever het meest frequent is aangedaan. Dertig tot vijftig procent van de resterende patiënten die aanvankelijk vrij leken van gemetastaseerde ziekte en dus een in opzet curatieve resectie hebben ondergaan, ontwikkelt uiteindelijk toch metastasen op afstand. In het merendeel van de gevallen betreft het dan vooral in eerste instantie de lever. Deze bevinding betekent hoogst waarschijnlijk dat deze patiënten reeds op het moment van initiële presentatie occulte levermetastasering moeten hebben gehad, hoewel dat op dat moment niet met conventionele middelen te detecteren was. Een methode die een vroege detectie van occulte levermetastasen zou opleveren, zou daarom een belangrijke diagnostische aanwinst zijn, omdat dit zou kunnen leiden tot een betere selectie van patiënten en meer gerichte therapeutische strategieën. De aanwezigheid van levermetastasen heeft consequenties voor de leverperfusie. Dergelijke persfusieveranderingen zijn in het verleden reeds bestudeerd door een groep uit het Royal Infirmary Hospital te Glasgow. Deze onderzoekers claimen dat kleurenduplex-Doppler-echografie en het meten van de zogenaamde Doppler Perfusie Index zeer nauwkeurig die patiënten zou kunnen selecteren, die occulte levermetastasen hebben waar zij in de toekomst mee geconfronteerd zullen worden1-10. De Doppler Perfusie Index wordt gedefinieerd als de ratio van de bloedflow door de arteria hepatica communis ten opzichte van de totale bloedflow, zijnde die door de vena portae en de arteria hepatica communis tezamen. Follow-up gegevens uit de Glasgow studies tonen dat de DPI de meest significante prognostische factor is ten aanzien van overleving en het ontwikkelen van recidief ziekte, waarbij een duidelijk ‘cutoff point’ (0,3) voor de DPI waarde kon worden vastgesteld. Er bestaat behoefte aan bevestiging van deze intrigerende data. Het doel van onze studie was het evalueren van een prospectief verzamelde hoeveelheid leverflow-karakteristieken in een cohort van patiënten met colorectaal carcinoom en deze gegevens te correleren met het uiteindelijke beloop van de ziekte. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
Patiënten en methoden Honderddrieëndertig patiënten die tussen 1996 en 1999 in ons ziekenhuis werden gepland voor electieve colorectale kankerchirurgie, werden gevraagd voor deelname aan deze studie. De studie was destijds aangemeld bij onze locale medisch ethische commissie en van alle patiënten werd informed consent verkregen. De duplex-Doppler-echografie methode was in essentie hetzelfde zoals gepubliceerd door Leen et al.1,3. Alle patiënten werden binnen een week voor de geplande chirurgie onderzocht. Hierbij werd de patiënt in rugligging gescand, terwijl hij of zij minimaal 8 uur nuchter was. Echo-onderzoek vond plaats met een 3,5 MHz probe bij een frequentie van 3 MHz en een repetitiefrequentie van 3,7 MHz, waarbij gebruik werd gemaakt van een Diasonics Spectra scanner (Diasonics Sonotron Ltd, Bedford, U.K.) Flowmetingen in de arteria hepatica communis en de vena portae werden gedaan onder een hoek van 50 tot 60 graden en de DPI’s werden berekend zoals in de referentie is beschreven. Alle patiënten werden onderzocht door één en dezelfde vasculaire laboratoriumassistente (AWM.v.d.L). Gemiddeld duurde een dergelijk onderzoek 45 minuten. Patiënten zonder aanwijzingen voor gemetastaseerde ziekte ondergingen een primair curatieve resectie van hun colorectale tumor. Patiënten met synchrone levermetastasen ondergingen ofwel een resectie van een primaire tumor, ofwel een of andere palliatieve chirurgische ingreep. Follow-up van de in opzet curatief geopereerde patiënten bestond uit halfjaarlijkse polikliniek controles volgens de in ons huis geldende richtlijnen, waarbij regelmatig een echografie van de lever werd vervaardigd, een X-thorax, CEA bepalingen en op indicatie nader onderzoek. De follow-up periode varieerde van 36 tot 72 maanden met een mediane duur van 56 maanden. Uiteindelijk wilden wij drie patiëntengroepen vergelijken: a. de patiënten die ziektevrij bleven gedurende de follow-up b. de patiënten die tijdens de follow-up periode metachrone levermetastasen ontwikkelden c. patiënten die reeds initieel (synchrone) levermetastasen hadden. Een DPI van 0,3 werd gedefinieerd als de bovenste limiet van normaal1,3. De sensitiviteit werd gedefinieerd als een positieve DPI (≥ = 0,3) bij aanwezigheid van synchrone of metachrone levermetastasen. 154
De specificiteit werd gedefinieerd als een negatieve DPI test (< 0,3) bij een ziektevrije follow-up periode. De data werden geanalyseerd met behulp van de Mann-Whitney U test voor niet-parametrische steekproeven, waarbij p < 0,05 als significant werd beschouwd. Resultaten Betrouwbare DPI metingen konden niet worden verkregen bij 29 van de 133 patiënten (22%). De redenen hiervoor zijn opgesomd in tabel 1. Derhalve was het bij 104 patiënten mogelijk om arteria hepatica en vena portae flowmetingen te verrichten, en DPI berekeningen uit te voeren. De studiegroep bestond uit 59 mannen en 45 vrouwen met een mediane leeftijd van 65 jaar (36-89). In 61 gevallen was er sprake van een coloncarcinoom, terwijl 43 patiënten een totale mesorectale excisie voor een rectumcarcinoom ondergingen. De ziekenhuis mortaliteit bedroeg 5% aangezien 5 patiënten in de postoperatieve fase overleden (leeftijd 73 tot 86 jaar). Dukes (gemodificeerde Astler-Coller) stadiering was als volgt: 2 keer A, 20 keer B1, 31 keer B2, 4 keer C1, 25 keer C2 en 22 keer D. Negentien van de 22 stadium D patiënten hadden levermetastasen bij initiële presentatie, die ook konden worden bevestigd tijdens laparotomie. Drie Dukes D patiënten hadden geen levermetastasen, twee van hen hadden namelijk uitgebreide intra-abdominale metastasen (peritonitis carcinomatosa), terwijl één patiënt uitsluitend pulmonale metastasen had. Gedurende de follow-up bleven deze drie Dukes D patiënten vrij van leveruitzaaiingen en zijn daarom niet verder betrokken bij de evaluatie van de studiegroepen. Zevenenzeventig patiënten waren derhalve in opzet curatief geopereerd en bij hen bestond dus het risico van het ontwikkelen van secundaire levermetastasering. Van twee patiënten ontbraken de follow-up gegevens. Achttien patiënten ontwikkelden metastasen op afstand waarbij bij elf patiënten sprake was van evidente levermetastasen. Bij zeven patiënten was er geen sprake van naar de lever gemetastaseerde ziekte, maar bij hen was er of intra-abdominaal recidief, of sprake van longmetastasen. De restgroep betreft dus 57 patiënten, die gedurende minimaal 3 jaar ziektevrij zijn gebleven. Zeven patiënten uit deze groep overleden ten gevolge van oorzaken, die niet gerelateerd waren aan de colorectale kanker: drie ten geTabel 1. Redenen waarom het niet mogelijk was om bij 29 van de 133 patiënten een betrouwbare DPI meting te verkrijgen Reden
frequentie
•
Te veel lucht in het voorliggende colon
•
Contrastvertroebeling door eerder radiologisch onderzoek, (X-colon inloop). 6
•
Onmogelijkheid om de arteria hepatica communis te lokaliseren
4
•
Adipositas
3
•
Littekenweefsel ten gevolge van eerdere operatie
1
•
Veranderde anatomie na aortabuisprothese
1
•
Niet nuchter
2
•
Geen specifieke reden
4
155
8
Aantal patiënten n=133
DPI onbetrouwbaar n=29
DPI betrouwbaar n=104
p.o. overleden n=5 Dukes D n=22
non-lever meta's n=3
5-jaar follow-up n=77 recidief n=18 'verloren' n=2 non-lever meta's n=7 ziektevrij n=57
metachrone meta's n=11
synchrone meta's n=19
A
B
C
Figuur 1. Diagram waarin de studiepopulatie wordt weergegeven en de formatie van de diverse patiëntengroepen (A,B,C), die uiteindelijk statistisch vergeleken konden worden met betrekking tot de DPI waarden.
volge van een CVA, twee ten gevolge van hoge leeftijd, één ten gevolge van een hartinfarct en één patiënt ten gevolge van complicaties bij terminale COPD. Op grond van bovenstaande gegevens konden wij drie groepen formeren: (A) 57 patiënten die ziektevrij zijn gebleven gedurende een follow-up periode van minimaal drie jaar; (B) 11 patiënten bij wie secundair (metachroon) levermetastasen ontstonden; (C) 19 patiënten met primaire (synchrone) levermetastasen (figuur 1). De gegevens met betrekking tot de bloedflow door de arteria hepatica communis, vena portae, totale leverdoorbloeding en de berekende DPI waarden staan in tabel 2. Er werd geen significant verschil gevonden tussen de DPI waarden van de verschillende patiëntengroepen (A versus C p = 0,17, B versus C p = 0,52 en A versus B p = 0,74). Hetzelfde gold voor de flow door de vena portae en de totale leverflow. Er werd slechts een trend gezien voor een toegenomen arteria hepatica flow bij de patiënten uit groep C (primaire levermetastasen), ten opzichte van de patiënten uit groep A, die ziektevrij bleven (p = 0,07). Er bestond geen verschil met betrekking tot de arteria hepatica flow tussen de patiënten uit groep B en C onderling. De sensitiviteit van de DPI was 53% bij een specificiteit van 61%. De positieve voorspellende waarde van een abnormaal DPI (≥ = 0,3) bedroeg 42%. Tabel 2. Gegevens met betrekking tot flowmetingen (ml/min) van de arteria hepatica communis (AH), vena portae (VP) and totale leverflow (TL) en berekeningen van de DPI bij 87 patiënten met een colorectaal carcinoom. Groep AH flow VP flow TL flow DPI
A (57) 825 (120-4230)* 2265 (280-6740) 3240 (1010-7080) 0,28 (0,03-0,79)
B (11)
C(19)
930 (220-3020) 1295 (190-2840) 2310 (790-4700) 2420 (590-7490) 3090 (600-9050) 3720 (1650-10330) 0,28 (0,11-0,43) 0,36 (0,04-0,70)
Groep A = 57 patiënten die gedurende follow-up van tenminste 3 jaar ziektevrij bleven; groep B = 11 patiënten die secundaire levermetastasen ontwikkelden; groep C = 19 patiënten met synchrone levermetastasen. Gegevens worden gepresenteerd als mediaan met spreiding. * betekent een p-waarde van 0,07 in vergelijking met groep C, MannWhitney U test. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
Discussie In het verleden is met behulp van dynamische leverscintigrafie-onderzoeken, zowel in de dierexperimentele als in humane setting, aangetoond dat de aanwezigheid van levermetastasen gepaard gaat met subtiele veranderingen in de leverperfusie11-13. Men veronderstelt dat de volgende gebeurtenissen een verklaring zijn voor deze gevonden associatie. Nadat tumorembolieën de lever via de vena portae hebben bereikt, ontvangen zij -na innesteling in het leverparenchym- hun bloedvoorziening vooreerst uit de portale circulatie. Het toenemende proces van angioneogenese leidt dan tot een nieuwe vascularisatie, waarbij de nadruk van de portale circulatie verschuift naar die van de arteriële circulatie. Uiteindelijk is ongeveer 95% van de tumorbloedvoorziening afkomstig van het arteriële systeem14-17. Een toegenomen arteriële bloedflow naar de lever die (groeiende) metastasen bevat, is dus gebaseerd op het hier bovenbeschreven pathofysiologische mechanisme. Leen en zijn medewerkers hebben een aantal klinische onderzoekingen gedaan bij patiënten met (occulte) levermetastasen voornamelijk van colorectale origine. Zij rapporteerden een toegenomen bloedflow door de arteria hepatica bij een tegelijkertijd significant verminderde vena portae flow en daardoor significant gestegen DPI waarden. Deze waarnemingen werden niet alleen bij patiënten met evidente levermetastasen gedaan, maar ook bij die groep patiënten die op het moment van de metingen occulte leverziekte had, welke zich pas gedurende de follow-up periode verder klinisch openbaarde als evidente levermetastasering1-10. Een recente studie bij Wistar-ratten, bij wie onder experimentele omstandigheden levermetastasen werden aangebracht, bevestigde deze significant toegenomen arteria hepatica flow en derhalve DPI waarden reeds binnen 2 weken na metastasen-inductie18. Echter, in dit experiment kon geen verminderde flow door de vena portae worden aangetoond, terwijl er bovendien een zekere mate van overlap voor wat betreft de DPI waarden en de flow door de arteria hepatica bestond tussen de groep controle ratten en de groep met levermetastasen. Het aantonen van occulte levermetastasen bij patiënten met een colorectaal carcinoom is uitermate belangrijk, omdat dit gegeven vergaande consequenties kan hebben voor onze behandelingsstrategieën. Volgens Leen et al. is de DPI een veel betrouwbaarder en effectievere prognostische indicator dan bijvoorbeeld de internationaal gehanteerde Dukes-classificatie of het TNM stadiëringssysteem10. Volgens hen zou het gebruik van de DPI leiden tot een betere selectie van patiënten, die voordeel van adjuvante therapie zouden kunnen hebben. Bovendien toonden zij in eerder werk aan dat de DPI een beter voorspellende waarde heeft dan andere conventionele technieken zoals echografie, CT-scanning en MRI 7. Opvallend is echter dat er slechts een beperkt aantal andere publicaties zijn die het gebruik van deze veelbelovende techniek bevestigen, terwijl de eerste resultaten van DPI metingen reeds meer dan 10 jaar geleden zijn gepubliceerd. In 1994 rapporteerden Filipone et al. hun gegevens met betrekking tot 40 controle patiënten en 40 patiënten met levermetastasen19. In deze studie bleek de Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
flow door de arteria hepatica en de berekende DPI significant hoger te zijn in de groep met gemetastaseerde ziekte, hoewel er geen verschil werd gevonden ten aanzien van de vena portae flow metingen. Met betrekking tot de DPI waarden bestond er bovendien enige overlap tussen de controlegroep en de patiëntengroep. In 1998 rapporteerde een andere Italiaanse groep over 20 patiënten met levermetastasen in vergelijking tot 20 gezonde controles20. De DPI waarden bij de controle personen waren steeds onder de 0,25, terwijl de patiënten waarden hadden variërend van 0,50 +/0,15. Zij bestudeerden eveneens 20 patiënten met een colorectaal carcinoom, van wie evenwel de follow-up onduidelijk was. Eenderde van deze patiënten had waarden vergelijkbaar met de controle personen, terwijl tweederde DPI waarden had die boven de 0,3 lagen. In 2000 verscheen een Duitse studie. Zesendertig patiënten met levermetastasen werden vergeleken met 21 gezonde controle personen21. Ook nu bleek de DPI significant hoger te zijn bij de patiënten, evenals de flow door de arteria hepatica. Echter, de portale flow toonde wederom geen verschil. Deze onderzoekers konden geen duidelijk onderscheidend niveau van DPI waarden vaststellen tussen de controle personen en de patiëntengroep. In een volgende Italiaanse studie werd in het jaar 2000 gerapporteerd over 21 patiënten met levermetastasen in vergelijking tot 18 controle personen22. De flow door de arteria hepatica bleek significant hoger te zijn bij de patiënten, hoewel de berekende DPI’s en de portale flowmetingen geen verschil toonden. De DPI bedroeg 0,38 +/- 0,11 bij de patiënten en 0,33 +/0,10 bij de controle personen. Een Griekse studie rapporteerde over de rol van vetzucht en de invloed van steatose op de leverperfusiemetingen. Men toonde aan dat obese personen significant hogere DPI’s hadden, in vergelijking tot personen met een normaal gewicht. De graad van leversteatose was omgekeerd geassocieerd met de DPI waarden23.
Figuur 2. Grafische representatie van de individuele DPI waarden van de drie separate patiëntengroepen: A = ziektevrije overleving minimaal 3 jaar (n=57); B = metachrone levermetastasen (n=11); C = synchrone levermetastasen (n=19).
156
Een Franse groep onderzocht in 2001 de waarde van contrastversterkte Doppler perfusie index24. Men demonstreerde een significant verschil tussen 20 patiënten en 8 controle personen met betrekking tot de gemeten DPI waarden. Bij twee patiënten was het echter niet mogelijk de flowmetingen adequaat uit te voeren door luchtartefacten in epigastrio. De laatste studie waarbij DPI metingen een rol speelden, werd gepubliceerd in 2002. Hierbij werd de accuratesse van de verschillende onderzoeksmethoden voor de detectie van colorectale levermetastasen nader geëvalueerd25. Gedurende de follow-up van 100 patiënten met een colorectaalcarcinoom in de voorgeschiedenis bleek dat computertomografie de meest sensitieve test was voor detectie van asymptomatische colorectale levermetastasen. Meting van de DPI was technisch onmogelijk bij 16% van de patiënten. Men kon geen significant verschil aantonen in DPI waarden tussen patiënten die levermetastasen ontwikkelden in vergelijking tot diegenen, die ziektevrij bleven. De sensitiviteit in deze studie voor DPI was 55% bij een specificiteit van 57%. Bovenstaande publicaties verschillen nogal met de gegevens van de Glasgow onderzoekers onder andere met betrekking tot de flow door de vena portae (geen verandering versus een significante daling), het heldere ‘cutoff point’ (overlap tussen patiënten en controles versus een absoluut ‘cutoff point’ van 0,3) en de mogelijkheid om 100% succesvol de vaatstructuren in de leverhilus te visualiseren en daarbij een betrouwbare DPI te berekenen. Tenslotte ontbreken bij de meeste studies de gegevens met betrekking tot langduriger follow-up. In onze huidige studie konden wij een significante waarde van DPI metingen bij onze patiënten ondanks een langdurige follow-up niet bevestigen. De enige positieve bevinding die wij gedaan hebben is het ontdekken van een trend naar een abnormaal verhoogde flow door de arteria hepatica bij patiënten met synchrone levermetastasen in vergelijking tot de groep die ziektevrij bleef. Waarom hebben wij zulke teleurstellende resultaten en staan deze in schril contrast tot die van Leen et al.? Hebben wij technische of systematische fouten gemaakt? We hebben het Glasgow protocol voor de flowmetingen zo nauwkeurig mogelijk overgenomen en uitgevoerd. Om een inter-observer variatie, die in eerdere studies gerapporteerd werd als variërend van 26% +/23% (gemiddelde variabiliteit +/- standaarddeviatie21 uit te sluiten, werd het Doppler echo-onderzoek uitgevoerd door slechts één ervaren en toegewijde onderzoekster (AWM.v.d.L.) Toch wordt ook onder ideale omstandigheden een intra-observer variatie gerapporteerd van rond de 16% 26. Is het lever Duplexonderzoek dan dusdanig onderzoekerafhankelijk en technisch moeilijk dat de uitstekende resultaten van Leen et al. niet door anderen gereproduceerd kunnen worden onder normale omstandigheden in de dagelijkse klinische praktijk? Hoe is het mogelijk dat in de Glasgow series geen enkele overlap bestaat tussen de controle patiënten en diegenen met levermetastasen? 1,3,4 Fowler c.s. presenteerden een reproduceerbaarheid157
studie met betrekking tot de DPI metingen bij negen gezonde vrijwilligers27. Zij toonden een acceptabele interobserver variatie aan, maar de intra-observer variatie bleek erg groot te zijn. Men concludeerde dat het gebrek aan reproduceerbaarheid niet direct het resultaat was van de methode of de techniek zelf, maar inherent was aan de intersubject variaties, die samenhangen met de fysiologische processen rondom de hepatische bloedflow. Herhaalde metingen, uitgevoerd door drie ervaren echografisten, toonden normaalwaarden bij de gezonde vrijwilligers die frequent boven de zogenaamde maximale normaalwaarde voor DPI (0,3) lagen. Opvallend is ook dat in de Glasgow series nooit rapportage wordt gemaakt van enige technische artefacten, terwijl het in onze huidige studie in 22% van de gevallen niet mogelijk bleek om een adequate visualisatie van de vasculaire structuren te verkrijgen. Deze zelfde technische problemen zijn in andere studies gerapporteerd met percentages variërend van 16 tot 18%21,25. We moeten dan ook concluderen dat het verbazingwekkend is dat gedurende het laatste decennium van internationaal colorectaal levermetastasen onderzoek, geen bevestiging heeft plaatsgevonden van de intrigerende data die worden gepresenteerd door de Glasgow groep. In hun serie bedroeg het 5-jaars overlevingspercentage immers 91% bij patiënten met een normale DPI (<0,3), in vergelijking tot slechts 29% 5-jaars overleving in geval van een abnormaal verhoogde DPI (>0,3)10. Aangezien onze data wat dit betreft teleurstellend zijn, menen wij dat er veel meer negatieve resultaten van deze ogenschijnlijk veelbelovende techniek moeten bestaan, die evenwel ten gevolge van een positieve selectiebias binnen de literatuur niet verder gerapporteerd zijn. Desalniettemin is het van het hoogste belang om lange termijn resultaten van initiële hemodynamische leverperfusiemetingen bij patiënten met een colorectaal carcinoom nader te onderzoeken om uiteindelijk te komen tot meer relevante prognostische informatie, waardoor in de toekomst wellicht patiënten beter geselecteerd kunnen worden voor agressieve adjuvante therapie. Dergelijke onderzoeken moeten evenwel simpel, breed toepasbaar, objectief, reproduceerbaar en weinig onderzoekerafhankelijk zijn. Misschien dat nieuwe technieken met behulp van de nieuwe generatie CTscans of dynamische MRI apparatuur28,29 een antwoord op deze intrigerende vraag kunnen leveren. Literatuur 1. 2.
3.
4.
Leen E, Goldberg JA, Robertson J, Sutherland GR, Hemingway DM, Cooke TG, McArdle CS. Detection of hepatic metastases using duplex/Doppler sonography. Ann Surg 1991; 214: 599-604. Robertson J, Leen E, Goldberg JA, Angerson WJ, Sutherland GR, McArdle CS. Flow measurement using duplex Doppler ultrasound: haemodynamic changes in patiënts with colorectal liver metastases. Clin Phys Physiol Meas 1992; 13: 299-310. Leen E, Goldberg JA, Robertson J, Angerson WJ, Sutherland GR, Cooke TG, McArdle CS. Early detection of occult colorectal hepatic metastases using duplex colour Doppler sonography. Br J Surg 1993; 80: 1249-1251. Leen E, Goldberg JA, Robertson J, Angerson WJ, Sutherland GR, Cooke TG, McArdle. Image-directed Doppler ultrasonography: a novel technique for the diagnosis of colorectal liver metastases. J Clin Ultrasound 1993; 21: 221-230. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
5.
6.
7.
8. 9.
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.
Leen E, Goldberg JA, Anderson JR, Robertson J, Moule B, Cooke TG, McArdle CS. Hepatic perfusion changes in patiënts with liver metastases: comparison with those patiënts with cirrhosis. Gut 1993; 34: 554-557. Leen E, Angerson WJ, Wotherspoon H, Moule B, Cooke TG, McArdle CS. Comparison of the Doppler perfusion index and intraoperative ultrasonography in diagnosing colorectal liver metastases. Ann Surg 1994; 220; 663-667. Leen E, Angerson WJ, Wotherspoon H, Moule B, Cooke TG, McArdle CS. Detection of colorectal liver metastases: comparison of laparotomy, CT, US, and Doppler perfusion index and evaluation of postoperative follow-up results. Radiology 1995; 195: 113-116. Leen E, Angerson WJ, Cooke TG, McArdle CS. Prognostic power of Doppler perfusion index in colorectal cancer. Correlation with survival. Ann Surg 1996; 223: 199-203. Oppo K, Leen E, Wilson J, Angerson WJ, Colin S, McArdle CS. The effect of resecting the primary tumour on the Doppler perfusion index inpatiënts with colorectal cancer. Clinical Radiology 2000; 55: 791-793. Leen E, Goldberg JA, Angerson WJ, McArdle. Potential role of Doppler perfusion index in selection of patiënts with colorectal cancer for adjuvant chemotherapy. Lancet 2000; 355: 34-37. Parkin A, Robinson PJ, Baxter P. Liver perfusion scintigraphy: method, normal range, and laparotomy correlations in 100 patiënts. Nucl Med Commun 1983; 4: 395-402. Leveson SH, Wiggins PA, Giles GR, Parkin A, Robinson PJ. Deranged livr blood flow in the detection of liver metastases. Br J Surg 1985; 72: 128-130. Hemingway DM, Cooke TG, Grime SJ, Jenkins SA. Changes in liver blood flow associated with the growth of hepatic LV10 and M28 sarcomas in rats. Br J Surg 1993; 80: 495-498. Shankar A, Loizidou M, Taylor I. The vascularity of colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 1996; 22; 389-396. Haugeberg G, Strohmeyer T, Lierse W, Bocker W. The vascularisation of liver metastases. J Cancer Res Clin Oncol 1988; 114: 415-419. Ackerman NB. Experimental studies on the role of the portal circulation in the hepatic tumour vascularity. Cancer 1986; 58: 1653-1657. Breedis C, Young G. The blood supply of neoplasms in the liver. Am J Path 1954; 30: 969-977.
Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
18. Yarmenitis SD, Kalogeropoulou CP, Hatjikondi O, Ravazoula P, Petsas T, Siamblis D, Kalfarentzos F. An experimental approach of the Doppler perfusion index of the liver in detecting occult hepatic metastases: histological findings related to the hemodynamic measurements in Wistar rats. Eur Radiol 2000; 10: 417-424. 19. Filippone A, Basilico R, Guidotti A, Boni R, Belfiore G, Bonomo L. Flow characteristics of hepatic metastases on colour Doppler sonography. Radiol Med 1994; 87: 283-288. 20. Pennisi F, Ascanio B, farina R. Hemodynamic changes in patiënts with colorectal carcinoma: the role of color Doppler USD. Radiol Med 1998; 95: 583-587. 21. Krueger S, Strobel D, Wehler M, Wein A, Hahn EG, Becker D. Hepatic Doppler perfusion index – a sensitive tool for detection of liver metastases? Ultraschall in Med 2000; 21: 206-209. 22. Guadagni S, Pizzutilli A, Mancini E, Varrone A, Palumbo G, Amicucci G, Perri S, Deraco M, Fiorentini G. Significance of duplex/colour Doppler sonography in hepatic arterial chemotherapy for patiënts with liver metastases from colorectal carcinoma. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 381-386. 23. Kakkos SK, Yarmenitis SD, Tsamandas AC, Gogos CA, Kalfarentzos F. Fatty liver in obesity: relation to Doppler perfusion index measurement of the liver. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 976-980. 24. Kissel A, Rixe O, Methlin A, Nabet M, Tranquart F, Rubini B, Jafaar S, Gaucher H. Quantification of hepatic arterial and portal venous flow using US contrast agents for early detection of liver metastases from colorectal carcinoma. J Radiol 2001; 82: 1621-1625. 25. Glover C, Douse P, Kane P, Karani J, Meire H, Mohammadtaghi S, Allen-Mersh TG. Accuracy of investigations for asymptomatic colorectal liver metastases. Dis Colon Rectum 2002; 45: 476-484. 26. Oppo K, Leen E, Angerson WJ, Cooke TG, McArdle CS. Doppler perfusion index: an interobserver and intra-observer reproducibility study. Radiology 1998; 208: 453-457. 27. Fowler RC, Harris KM, Swift SE, Ward M, Greenwood DC. Hepatic Doppler perfusion index: measurements in nine healthy volunteers. Radiology 1998; 209: 867-871. 28. Platt JF, Francis IR, Ellis JH, Reige KA. Liver metastases; early detection based on abnormal contrast material enhancement at dual-phase helical CT. Radiology 1997; 205:49-53. 29. Brink JA. Increased CT contrast enhancement of ‘normal’ hepatic parenchyma may herald ‘occult’ metastases. Radiology 1997; 205: 37-38.
158
