De waarde van interferon-γ-testen bij de diagnostiek van infectie met Mycobacterium tuberculosis

O ver z ic h tsartike l e n

De waarde van interferon-γ-testen bij de diagnostiek van infectie met Mycobacterium tuberculosis The value of interferon-γ release assays for the diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis

Auteur

S.M. Arend

Trefwoorden

interferon-γ, latente tuberculose, QuantiFERON® TB Gold, T-SPOT.TBTM, tuberculose

Key words

interferon-γ, latent tuberculosis infection, QuantiFERON® TB Gold, T-SPOT.TBTM, tuberculosis

Samenvatting

De mantouxtest heeft een beperkte specificiteit, wat vooral na Bacillus Calmette-Guérin (BCG)vaccinatie problemen kan geven bij de interpretatie. Sinds enkele jaren zijn er bloedtesten beschikbaar die de T-celreactie op specifieke antigenen van Mycobacterium tuberculosis meten, ook wel ‘interferon-gamma release assays’ (IGRA) genoemd. Vooral in geïndustrialiseerde landen worden IGRA in toenemende mate gebruikt bij de diagnostiek van actieve of latente tuberculose. Er blijven echter vragen bestaan over IGRA, zoals in welke omstandigheden ze betrouwbaar zijn en wat de plaats ervan wordt in de dagelijkse praktijk. In dit overzichtsartikel wordt de huidige stand van zaken over IGRA beknopt samengevat en worden kanttekeningen geplaatst bij punten waarover nog onzekerheden bestaan. (Tijdschr Infect 2008;3:182-9)

Inleiding

De tuberculinehuidtest ofwel mantouxtest wordt al ruim 100 jaar gebruikt bij de diagnostiek van infectie door Mycobacterium tuberculosis. De mantouxtest is zeer sensitief voor zowel recente als in het verleden opgelopen latente tuberculose, maar fout-negatieve reacties komen voor bij personen met gestoorde cellulaire immuniteit. De sensitiviteit is ook lager bij de diagnostiek van actieve tuberculose, doordat anergie

t i j d s c h r i f t

v o o r

i n f e c t i e z i e k t e n

Summary

The Mantoux test has limited specificity, which causes problems with interpretation especially following BCG vaccination. Since several years novel blood tests are available that measure T cell interferon-γ responses to specific antigens of Mycobacterium tuberculosis, collectively named interferon-γ release assays (IGRA). IGRA are increasingly being used for diagnosing active tuberculosis or detecting latent tuberculosis infection, in particular in industrialized countries. There are, however, remaining questions regarding IGRA, such as the delineation of clinicalepidemiological settings in which they are most reliable and what their place should be in daily practice. In this review article the current state of knowledge regarding IGRA is briefly summarized and notes will be put with as yet unresolved issues.

nogal eens tot fout-negatieve uitslagen kan leiden. De belangrijkste beperking van de mantouxtest is de geringe specificiteit, waardoor vaak fout-positieve uitslagen gevonden worden na Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccinatie of blootstelling aan omgevingsmycobacteriën. Nadat het genoom van M. tuberculosis in kaart was gebracht, zijn er specifieke antigenen geïdentificeerd. Op basis hiervan zijn nieuwe bloedtesten ontwikkeld, die de interferon-γ-productie door

vol.

3

nr.

5 - 2008

182


T-cellen meten. Deze testen worden wel ‘interferongamma release assays’ (IGRA) genoemd. Het doel van dit artikel is het geven van een beknopt overzicht over deze nieuwe klasse diagnostische testen. Recente overzichtsartikelen geven uitgebreidere achtergrondinformatie, alsmede een overzicht van nog onbeantwoorde vragen.1-6

IGRA: hoe werken ze en wat meten ze?

Bij de afweer tegen tuberculose speelt de T-celafhankelijke immuunrespons de belangrijkste rol. IGRA meten de in-vitroreactie van T-cellen tegen specifieke antigenen van M. tuberculosis die ontbreken in de vaccinstam Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guérin (BCG), evenals in de meeste atypische ofwel omgevingsmycobacteriën. Het ontbreken van kruisreactiviteit na BCG-vaccinatie is het sterkste punt van IGRA. Momenteel zijn er 2 testen commercieel verkrijgbaar, QuantiFERON TB Gold (QFT-G; Cellestis, Carnegie, Australië) en T-SPOT.TBTM (Oxford Immunotec, Abingdon, Verenigd Koninkrijk). Beide zijn gebaseerd op peptiden van de antigenen ESAT-6 en CFP-10.

®

QuantiFERON® TB Gold QFT-G is een volbloedtest. Bij de in-tubeversie (QFT-GIT) wordt bloed direct afgenomen in met antigeen gecoate buisjes: 1 zonder antigenen en 1 met peptiden van ESAT‑6, CFP‑10 en een peptide van een derde specifiek antigeen (TB7.7). De buisjes worden in een stoof bij 37ºC geplaatst. Optioneel kan een buisje met positieve controle worden toegevoegd om te beoordelen of er anergie bestaat, wat vooral zinvol is bij een verdenking op actieve tuberculose of bij een mogelijke afweerstoornis. Na een incubatietijd van 16-24 uur worden de buisjes gecentrifugeerd en kan de interferon-γ-concentratie in het plasma worden bepaald met een ELISA. Door gekoelde opslag is het mogelijk om monsters te verzamelen en tegelijk te testen. Een QuantiFERON testuitslag is objectief, omdat deze wordt bepaald door het meten van een optische dichtheid, die door software wordt omgezet in een positief of negatief testresultaat. Er lijkt geen klinisch relevante ‘boosting’ op te treden indien een mantouxtest op de dag van aflezen wordt gevolgd door een QuantiFERON -test.7 De in-tubeversie is door de Europese Unie goedgekeurd in 2004 en recentelijk ook door de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten. Nadere technische informatie is te vinden op de website www.cellestis.com.

®

®

183

vol.

3

nr.

5 - 2008

T-SPOT.TBTM

T-SPOT.TB TM is een test op basis van ‘enzyme linked immunospot’ (ELISPOT). Uit gehepariniseerd bloed worden de mononucleaire witte bloedcellen geïsoleerd. Deze worden meermaals gewassen, vervolgens geteld en geïncubeerd in kweekmedium met en zonder antigenen. De test omvat altijd een positieve controle. Na 16-24 uur incuberen moet de test worden voltooid door wassen van de platen en kleuren van gebonden interferon-γ. Op grond van het aantal spotjes in de negatieve en gestimuleerde kweekbakjes wordt de testuitslag uitgedrukt als negatief of positief volgens vastgestelde criteria. De test kan machinaal of met een vergrootglas handmatig worden afgelezen. Voor het aflezen is oefening nodig en er kan sprake zijn van variatie tussen aflezers en tussen visuele en machinale aflezing. Meer informatie is te vinden op de website www.oxfordimmunotec.com. QFT-GIT is logistiek eenvoudiger en flexibeler, terwijl de T-SPOT.TBTM minder afhankelijk is van het aantal witte bloedcellen per bloedvolume, omdat daarbij een vastgesteld aantal cellen wordt gebruikt.4 Bij beide testen kan de uitslag ‘invalid’ of ‘indeterminate’ zijn bij een te lage uitslag van de positieve controle of een te hoge uitslag van de negatieve controle. In een klinische setting met veel immuungecompromitteerde patiënten was het percentage nietvalide uitslagen hoger voor de QFT-G.8

Fasen van tuberculose

Bij de interpretatie van IGRA-uitslagen is het van belang om het natuurlijke beloop van een infectie met M. tuberculosis te kennen. Drie tot 8 weken na besmetting met de tuberkelbacil wordt de Tcelreactie meetbaar. Dit interval is waarschijnlijk vergelijkbaar voor de mantouxtest en IGRA. Directe progressie tot actieve tuberculose is zeldzaam. Bij de meeste mensen is de immuunreactie in staat de infectie te controleren en ontstaat een asymptomatische latente fase, die slechts bij een geschatte 10% van de besmette personen zal reactiveren tot de ziekte tuberculose. Ongeveer 80% van de reactivaties vindt plaats binnen 2 jaar na infectie, maar een klein risico op reactivatie blijft gedurende het verdere leven bestaan. De momenteel beschikbare IGRA kunnen geen onderscheid maken tussen actieve tuberculose en recente of oudere latente tuberculose. Wel hangt de sensitiviteit van de testen af van de fase van infectie.


v o o r


Sensitiviteit en specificiteit

Sensitiviteit De sensitiviteit van IGRA hangt af van meerdere factoren, zoals de klinische indicatie (verdenking actieve tuberculose, contactonderzoek, periodieke screening in verband met een verhoogd risico of screening voorafgaand aan immuunsuppressie), de immuunstatus en het interval tussen de infectie en het uitvoeren van de test. Voor het opsporen van actieve tuberculose kan de sensitiviteit met een bepaalde mate van zekerheid worden vastgesteld, omdat een positieve kweek of een robuuste klinische diagnose kan worden gebruikt als gouden standaard. Aanvankelijk werd een sensitiviteit van IGRA voor actieve tuberculose van 75-100% genoemd.4 In een recenter overzicht was de sensitiviteit voor QFT-G echter lager, variërend tussen 62 en 88%, met een gewogen gemiddelde van 75%.9 Het is duidelijk dat een negatieve IGRA-uitslag actieve tuberculose niet uitsluit, terwijl omgekeerd een positieve IGRA ook niet bewijzend is voor actieve ziekte, omdat de test ook positief kan zijn ten gevolge van een latente infectie. Het bepalen van de sensitiviteit van IGRA voor latente tuberculose wordt gehinderd door het ontbreken van een geschikte gouden standaard. Latente infectie is immers per definitie gekenmerkt door het ontbreken van ziekteverschijnselen of aantoonbare bacillen. Vaak wordt de mantouxtest als referentie gebruikt, met alle beperkingen die inherent zijn aan die test, zoals de geringe specificiteit. Blijkens de resultaten van contactonderzoeken zijn IGRA zeer sensitief voor het detecteren van een recente infectie.10,11 In vergelijking met de mantouxtest correleert de IGRA-uitslag veel beter met de mate van blootstelling. Ook bij kinderen lijken IGRA betrouwbaardere informatie te geven dan de mantouxtest.11-13 De resultaten van enkele onderzoeken geven echter duidelijk aan dat IGRA in vergelijking tot de mantouxtest een lagere sensitiviteit hebben voor niet heel recent opgelopen infecties.14,15 Een mogelijke verklaring hiervoor is dat het immuunsysteem bij een groot deel van de mensen dermate effectief is dat de effector-Tcellen, die voor de afweer verantwoordelijk zijn, in de loop van de tijd in aantal afnemen, waarna een geheugen-T-celpopulatie persisteert. Deze geheugen-T-cellen hebben meer tijd nodig om tot interferon-γ-productie te komen dan de maximaal 24 uur incubatietijd die bij IGRA wordt gehanteerd. In overeenstemming met deze hypothese zijn de resultaten van enkele studies waarin na een


v o o r


langere in-vitro-incubatietijd wel een reactie tegen de specifieke antigenen werd gemeten bij personen die negatief waren volgens IGRA.16,17 IGRA zijn dus niet optimaal sensitief voor het detecteren van alle oudere latente infecties, terwijl dat wel van belang kan zijn bij personen die in aanmerking komen voor immuunsuppressieve therapie. Specificiteit IGRA zijn zeer specifiek; in een meta-analyse 97,7%.3 M. kansasii, M. marinum, en M. leprae bevatten echter identieke of sterk homologe antigenen, en een infectie met een van deze species kan leiden tot kruisreactie tegen ESAT‑6 en CFP‑10.18 In Nederland komen deze non-tuberculeuze infecties weinig voor en is het onwaarschijnlijk dat zij zullen interfereren met de interpretatie van IGRA, behalve mogelijk bij immigranten uit een gebied waar lepra endemisch is.

Discrepanties tussen testen: welke uitslag is de juiste?

De mate van overeenstemming tussen de mantouxtest en IGRA varieert sterk tussen studies. Er was meer overeenstemming wanneer recentelijk blootgestelde, niet-BCG-gevaccineerde contacten werden onderzocht en minder bij personen met een intermediair of laag blootstellingsrisico en bij BCG-gevaccineerden. Tussen beide IGRA bestaan eveneens discrepanties en het is daarom niet eenvoudig uit te maken welke test het betrouwbaarste resultaat levert.8,14,19 Omdat er geen gouden standaard bestaat voor het vaststellen van latente tuberculose, kan op dit moment niet worden uitgemaakt of de gevonden discrepanties samenhangen met verschillen in de sensitiviteit, de specificiteit of een combinatie van beide. Een belangrijke discrepantie van onzekere betekenis vormt een positieve IGRA-uitslag bij personen met een negatieve mantouxtest. Het is wel gesuggereerd dat dit zou berusten op een passagère infectie die snel door het immuunsysteem is overwonnen.15,20,21 Het is duidelijk dat de mantouxtest en beide IGRA verschillende dingen meten. Voor een beter begrip van tegenstrijdige bevindingen is het van belang te weten op welke vraag een test nu eigenlijk het antwoord geeft. Deze zouden moeten worden verfijnd tot vragen als ‘Is er latente tuberculose met nog levende bacillen?’, ‘Wat is het risico op reactivatie?’ of ‘Is er latente tuberculose met risico op reactivatie in geval van immuunsuppressie?’. De huidige generatie IGRA geeft op deze vragen nog geen antwoorden.

vol.

3

nr.

5 - 2008

184


ziekte of toestand

IGRA

pos

neg

pos

a

b

PPV=a/(a+b)

neg

c

d

NPV=d/(c+d)

a+c

b+d

N=a+b+c+d

Sens.= a/(a+c)

Spec.= d/(b+d)

A

latente tuberculose pos IGRA

neg

pos

21

1

PPV=95%

neg

4

74

NPV=95%

25

75

N=100

Sens.= 84%

Spec.= 99%

B

latente tuberculose pos IGRA

neg

pos

3

2

PPV=60%

neg

3

192

NPV=98%

6

194

N=200

Sens.= 50%

Spec.= 99%

C

actieve tuberculose pos IGRA

neg

pos

33

2

PPV=94%

neg

17

48

NPV=74%

50

50

N=100

Sens.= 66%

Spec.= 96%

D

actieve tuberculose pos IGRA

neg

pos

13

3

PPV=81%

neg

7

77

NPV=92%

20

80

N=100

Sens.= 65%

Spec.= 96%

E

Positieve en negatieve voorspellende waarde

De positieve en negatieve voorspellende waarden van een test hangen af van de sensitiviteit en de specificiteit van een test, maar in belangrijke mate ook van de prevalentie van de aandoening in de onderzochte populatie, dus het a-prioririsico (zie Figuur 1). Bij een hoge prevalentie en een sensitieve test is de positieve voorspellende waarde - het percentage dat de te onderzoeken aandoening heeft als de test positief is - hoog.

185

vol.

3

nr.

5 - 2008

Figuur 1. Fictieve rekenvoorbeelden voor de positieve en negatieve voorspellende waarde als afhankelijke van de sensitiviteit en de specificiteit van een test, en de prevalentie van een ziekte of toestand in een populatie. A. Rekenmodel met variabelen: de prevalentie van de aandoening in de populatie is (a+c)/N. B. Berekening bij een aangenomen prevalentie van latente tuberculose van 25%, zoals bijvoorbeeld in de eerste ring van contactonderzoeken vaak gevonden wordt, een sensitiviteit van IGRA van 84% en een specificiteit van 99%. C. Berekening bij een prevalentie van latente tuberculose van slechts 3%, zoals bijvoorbeeld bij screening of in de derde ring van contactonderzoeken, bij een sensitiviteit van 50% (lager dan in voorbeeld B, want veel oude infecties waarvoor IGRA minder sensitief zijn) en ongewijzigde specificiteit. D. Berekening bij een prevalentie van actieve tuberculose van 50%, dus bij een hoog a-prioririsico, bij een sensitiviteit van 65% en een specificiteit van 96%. E. Berekening bij een prevalentie van actieve tuberculose van 20% bij dezelfde sensitiviteit en specificiteit als in voorbeeld D. PPV=positieve voorspellende waarde, NPV=negatieve voorspellende waarde.

Bij een lagere sensitiviteit en een lagere prevalentie daalt deze in belangrijke mate. Bij gebruik van een test met zeer hoge specificiteit, zoals IGRA, hangt de negatieve voorspellende waarde in veel mindere mate af van de prevalentie. Bij een verdenking op actieve tuberculose, waarbij de sensitiviteit van IGRA matig is en de specificiteit iets lager door het voorkomen van latente tuberculose, hangt de negatieve voorspellende waarde sterker af van de prevalentie. Een belangrijke andere vraag is of een IGRA-uitslag voorspellend is voor het risico op progressie van latente tot actieve tuberculose. Dit moet worden onderscheiden van de term ‘positieve voorspellende waarde van een diagnostische test’. In verschillende diermodellen werd reactivatie voorafgegaan door een stijgende reactie tegen ESAT‑6 en CFP‑10.22-24 Tot recent was er slechts 1 beknopt contactonderzoek met onbehandelde follow-up, waarin een positieve IGRA-uitslag samenhing met de kans op ontwikkeling van actieve tuberculose in de volgende 2 jaar.25 Een zeer recent gepubliceerde follow-upstudie, onder contacten die ten minste 40 uur in een afgesloten ruimte met een besmettelijke bronpatiënt hadden verbleven, vond dat alle 6 personen die in de loop van 2 jaar tuberculose ontwikkelden, een positieve QFT-GIT-uitslag hadden ten tijde van het contactonderzoek, terwijl geen van de QFT-GITnegatieve personen tuberculose ontwikkelde.26 De diagnose was echter slechts bij 1 persoon met kweek bewezen. Tevens maakt de selectie op grond van de


v o o r


intensiteit van het contact dat deze resultaten niet zonder meer geëxtrapoleerd mogen worden naar gebruik van IGRA in het algemeen. Van even groot belang is het om de negatieve voorspellende waarde van IGRA te kennen. Als een negatieve IGRA-uitslag zou betekenen dat het risico op actieve tuberculose verwaarloosbaar laag is, dan zou dat gebruikt kunnen worden om te besluiten iemand niet te behandelen. Al lijkt het niet behandelen bij een negatieve testuitslag in de praktijk zonder problemen te verlopen, is het te vroeg om hierover een definitieve uitspraak te kunnen doen. De resultaten van andere lopende klinische followupstudies zullen hopelijk duidelijkheid geven over de voorspellende waarde van IGRA.27

Richtlijnen

Ondanks het ontbreken van wetenschappelijk bewijs zijn er in diverse landen richtlijnen ontwikkeld voor het gebruik van IGRA. De richtlijn van het ‘Centers for Disease Control and Prevention’ voor de toepassing van QFT-G stelt dat deze test in alle omstandigheden gebruikt kan worden in plaats van de mantouxtest.28 Richtlijnen van het ‘National Institute for Health and Clinical Excellence’ (NICE, Verenigd Koninkrijk) bevelen daarentegen een tweestapsstrategie aan, waarbij eerst een mantouxtest wordt gedaan, met vervolgens IGRA bij personen met een positieve huidtest. Dit werd het meest kosteneffectief bevonden in modellen van diverse klinisch-epidemiologische omstandigheden.29 De implementatie van deze richtlijnen heeft vooralsnog niet tot rapportage van problemen geleid, en het lijkt daarom gerechtvaardigd om IGRA ook in Nederland te implementeren. Vanwege het beperkte wetenschappelijke bewijs betreffende de voorspellende waarde van IGRA en omdat een systematisch overzicht snel verouderd zou zijn, heeft de Commissie Praktische Tuberculosebestrijding van het KNCV Tuberculosefonds besloten dat het te vroeg is voor een bindende CBO-richtlijn voor het gebruik van IGRA in Nederland. In plaats daarvan is gekozen voor een door een groep experts samengestelde plaatsbepaling, die zal worden aangepast aan relevante nieuwe informatie.30 In het kader van onderzoek naar latente tuberculose zouden IGRA mijns inziens alleen moeten worden gebruikt wanneer er ook consequenties aan de uitslag worden verbonden. In algemene termen lijken IGRA vooral geschikt voor gebruik bij contactonderzoeken en voor periodieke screening, waarbij de


v o o r


meerwaarde boven de mantouxtest vooral geldt bij BCG-gevaccineerde personen. De praktische betekenis van IGRA bij screening van nieuwe immigranten is nog niet duidelijk.31 De komende jaren zal in Nederland een door ZonMw gefinancierd onderzoek onder nieuwe immigranten worden uitgevoerd om de prevalentie van positieve testen bij hen en de voorspellende waarde voor de ontwikkeling van actieve tuberculose te onderzoeken.

Zijn IGRA van waarde bij de follow-up van de behandeling?

Een positieve mantouxtest blijft in de regel positief, al bestaan hierop uitzonderingen.32 Studies naar het effect van de behandeling van actieve of latente tuberculose op de uitslag van IGRA gaven zeer uiteenlopende resultaten. In de huidige zienswijze zijn IGRA niet van klinisch belang bij de follow-up.

Screening voorafgaand aan immuunsuppressieve therapie

Wanneer het cellulaire immuunsysteem is verzwakt door ziekte of behandeling, ontstaat gemakkelijker reactivatie, zoals bij een hiv-infectie, na transplantatie of bij behandeling met antagonisten van tumornecrosefactor-α.33-36 Personen die in aanmerking komen voor (sterk) immuunsuppressieve therapie worden daarom bij voorkeur voor het starten met de behandeling gescreend op het bestaan van latente tuberculose. Het risico op een latente infectie wordt beoordeeld op basis van de herkomst, de anamnese betreffende beroep en bekende of mogelijke tuberculosecontacten, de mantouxtest of eventuele eerdere mantouxuitslagen, röntgenbevindingen en andere informatie. In deze kwetsbare patiëntengroepen dient elke bevinding die op een vroegere tuberculose-infectie wijst, serieus te worden genomen, zeker als de screening plaatsvindt nadat al eerder met immuunsuppressieve behandeling is gestart. In diverse studies waren IGRA bij personen met een verminderde immuniteit sensitiever dan de mantouxtest.37-40 Het probleem is echter dat een positieve testuitslag overtuigend is voor tuberculose-infectie, maar dat een negatieve IGRA-uitslag een in het verleden opgelopen latente infectie niet uitsluit. Bij een patiënt met een negatieve QuantiFERON testuitslag voorafgaand aan een levertransplantatie, trad kort na de transplantatie een reactivatie van tuberculose op. In dit geval was dus sprake van een fout-negatieve uitslag.41

®

vol.

3

nr.

5 - 2008

186


Aanwijzingen voor de praktijk 1. ‘Interferon-gamma release assays’ (IGRA) worden gekenmerkt door een zeer hoge specificiteit (zelden fout-positief), wat een belangrijk voordeel is boven de mantouxtest bij Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-gevaccineerde personen. 2. In de huidige vorm kunnen IGRA geen onderscheid maken tussen actieve en latente tuberculose of tussen recente of oude latente tuberculose. 3. De sensitiviteit van IGRA voor actieve tuberculose varieert, met waarden tussen 65 en meer dan 90%. Dit hangt samen met verschillen tussen patiëntenpopulaties ten aanzien van de mate van ziekte en de immuunstatus. Een negatieve IGRA-uitslag sluit actieve tuberculose dus niet uit. 4. Uit contactonderzoeken blijken IGRA sensitief (80-90%) voor recent opgelopen latente tuberculose en minder sensitief naarmate het interval tussen de infectie en de test langer is (30-40% voor infecties van langer dan 1 jaar geleden). De sensitiviteit van IGRA voor latente tuberculose kan echter nooit met zekerheid worden aangegeven door het ontbreken van een geschikte gouden standaard. 5. Bij screening voorafgaand aan een immuunsuppressieve behandeling moet elke positieve bevinding die op latente tuberculose wijst, mee worden genomen. Een negatieve IGRAuitslag sluit infectie in het verleden niet uit. 6. Bij immuungecompromitteerde personen waren IGRA in meerdere studies sensitiever dan de mantouxtest, zowel bij de diagnostiek voor actieve als voor latente tuberculose. 7. Het ontbreken van een geschikte gouden standaard voor latente tuberculose maakt dat de voorspellende waarde van IGRA voor het risico op reactivatie van tuberculose pas zal kunnen worden beoordeeld op basis van follow-upstudies bij onbehandelde personen. In meerdere landen worden IGRA inmiddels gebruikt volgens richtlijnen voor de diagnostiek bij tuberculose. In Nederland is vanwege het ontbreken van bewijs over de ziektevoorspellende waarde gekozen voor een voorlopige plaatsbepaling.

Immuungecompromitteerde personen, inclusief kinderen <2 jaar

De sensitiviteit van T-celtesten is lager wanneer het immuunsysteem niet optimaal functioneert, bijvoorbeeld op zeer jonge leeftijd of tijdens een immuunsuppressieve behandeling. Als een immuungecompromitteerde patiënt of een kind verdacht wordt op actieve tuberculose, moeten daarom alle inspanningen zijn gericht op de directe diagnostiek naar M. tuberculosis door middel van microscopisch onderzoek, PCR, histologie en kweken van adequate monsters. IGRA kunnen deze diagnostiek niet vervangen, doch hoogstens aanvullen. Ook voor de diagnostiek van latente tuberculose zijn IGRA in deze

187

vol.

3

nr.

5 - 2008

setting onbetrouwbaar en zal alleen een positieve bevinding overtuigend zijn, terwijl een negatieve uitslag een infectie geenszins uitsluit.

Conclusie

IGRA kunnen worden gebruikt bij een verdenking op actieve tuberculose. Een positieve testuitslag maakt echter geen onderscheid tussen actieve en latente tuberculose, terwijl een negatieve testuitslag tuberculose ook niet uitsluit. Bij de diagnostiek van latente tuberculose zijn de testen sensitief voor het vaststellen van recente infectie, maar de sensitiviteit voor infectie in het verleden is lager. Dit is vooral


v o o r


van belang wanneer ook een oudere infectie relevant is, zoals bij screening voorafgaand aan immuunsuppressieve therapie. Bij kinderen en bij personen met een gestoorde afweer lijken IGRA sensitiever dan de mantouxtest, maar door het ontbreken van een gouden standaard voor latente tuberculose is het niet mogelijk hierover definitieve uitspraken te doen. Herhaaldelijk testen tijdens de follow-up levert vooralsnog geen klinisch relevante informatie op. Er zijn evenmin voldoende gegevens om een uitspraak te kunnen doen over de vergelijking tussen de 2 beschikbare IGRA. Een belangrijk hiaat in de kennis over IGRA betreft de voorspellende waarde voor actieve tuberculose op kortere of langere termijn, al dan niet tijdens een periode van immuunsuppressie. IGRA lijken vooral een belangrijke plaats te kunnen vervullen voor de besluitvorming ten aanzien van de behandeling van latente tuberculose in het kader van contactonderzoeken of periodieke screening, vooral bij BCG-gevaccineerde personen.

Referenties 1. Andersen P, Munk ME, Pollock JM, Doherty TM. Specific immune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet 2000;356:1099-104. 2. Lalvani A. Diagnosing tuberculosis infection in the 21st century: new tools to tackle an old enemy. Chest 2007;131:1898-906. 3. Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Intern Med 2007;146:340-54. 4. Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging technologies for the diagnosis of tuberculosis: part I. Latent tuberculosis. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:413-22. 5. Pai M, Dheda K, Cunningham J, Scano F, O’Brien R. T-cell assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: moving the research agenda forward. Lancet Infect Dis 2007;7:428-38. 6. Richeldi L. An update on the diagnosis of tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:736-42. 7. Leyten EM, Prins C, Bossink AW, Thijsen S, Ottenhoff TH, Van Dissel JT, et al. Effect of tuberculin skin testing on a Mycobacterium tuberculosis-specific interferon-g assay. Eur Respir J 2007;29:1212-6. 8. Ferrara G, Losi M, D’Amico R, Roversi P, Meacci M, Meccugni B, et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet 2006;367:1328-34. 9. Pai M, Menzies D. Interferon-g release assays: what is


v o o r


their role in the diagnosis of active tuberculosis? Clin Infect Dis 2007;44:74-7. 10. Brock I, Weldingh K, Lillebaek T, Follmann F, Andersen P. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:65-9. 11. Ewer K, Deeks J, Alvarez L, Bryant G, Waller S, Andersen P, et al. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak. Lancet 2003;361:1168-73. 12. Connell TG, Curtis N, Ranganathan SC, Buttery JP. Performance of a whole blood interferon gamma assay for detecting latent infection with Mycobacterium tuberculosis in children. Thorax 2006;61:616-20. 13. Nakaoka H, Lawson L, Squire SB, Coulter B, Ravn P, Brock I, et al. Risk for tuberculosis among children. Emerg Infect Dis 2006;12:1383-8. 14. Arend SM, Thijsen SF, Leyten EM, Bouwman JJ, Franken WP, Koster BF, et al. Comparison of two interferon-g assays and tuberculin skin test for tracing tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:618-27. 15. Ewer K, Millington KA, Deeks JJ, Alvarez L, Bryant G, Lalvani A. Dynamic antigen-specific T-cell responses after point-source exposure to Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:831-9. 16. Cehovin A, Cliff JM, Hill PC, Brookes RH, Dockrell HM. Extended culture enhances sensitivity of a gamma interferon assay for latent Mycobacterium tuberculosis infection. Clin Vaccine Immunol 2007;14:796-8. 17. Leyten EM, Arend SM, Prins C, Cobelens FG, Ottenhoff TH, Van Dissel JT. Discrepancy between Mycobacterium tuberculosis-specific interferon-g release assays using short versus prolonged in vitro incubation. Clin Vaccine Immunol 2007;14:880-5. 18. Arend SM, Van Meijgaarden KE, De Boer K, De Palou EC, Van Soolingen D, Ottenhoff TH, et al. Tuberculin skin testing and in vitro T cell responses to ESAT-6 and culture filtrate protein 10 after infection with Mycobacterium marinum or M. kansasii. J Infect Dis 2002;186:1797-807. 19. Lee JY, Choi HJ, Park IN, Hong SB, Oh YM, Lim CM, et al. Comparison of two commercial interferon gamma assays for diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection. Eur Respir J 2006;28:24-30. 20. Nardell EA, Wallis RS. Here today--gone tomorrow: the case for transient acute tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:734-5. 21. Pai M, Riley LW, Colford JM Jr. Interferon-gamma assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2004;4:761-76. 22. Dietrich J, Aagaard C, Leah R, Olsen AW, Stryhn A, Doherty TM, et al. Exchanging ESAT6 with TB10.4 in an Ag85B fusion molecule-based tuberculosis subunit vaccine: efficient

vol.

3

nr.

5 - 2008

188


protection and ESAT6-based sensitive monitoring of vaccine efficacy. J Immunol 2005;174:6332-9. 23. Buddle BM, Parlane NA, Keen DL, Aldwell FE, Pollock JM, Lightbody K, et al. Differentiation between Mycobacterium bovis BCG-vaccinated and M. bovis-infected cattle by using recombinant mycobacterial antigens. Clin Diagn Lab Immunol 1999;6:1-5. 24. Vordermeier HM, Chambers MA, Cockle PJ, Whelan AO, Simmons J, Hewinson RG. Correlation of ESAT-6-specific gamma interferon production with pathology in cattle following Mycobacterium bovis BCG vaccination against experimental bovine tuberculosis. Infect Immun 2002;70:3026-32. 25. Doherty TM, Demissie A, Olobo J, Wolday D, Britton S, Eguale T, et al. Immune responses to the Mycobacterium tuberculosis-specific antigen ESAT-6 signal subclinical infection among contacts of tuberculosis patients. J Clin Microbiol 2002;40:704-6. 26. Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Niemann S, Nienhaus A. Predictive value of a whole blood IFN-gamma assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1164-70. 27. Andersen P, Doherty TM, Pai M, Weldingh K. The prognosis of latent tuberculosis: can disease be predicted? Trends Mol Med 2007;13:175-82. 28. Mazurek GH, Jereb J, Lobue P, Iademarco MF, Metchock B, Vernon A. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, United States. MMWR Recomm Rep 2005;54:49-55. 29. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London: Royal College of Physicians. Te raadplegen op: www.nice.org. uk/page.aspx?o=CG033 (bekeken op 3 juni 2008). 30. IGRA-werkgroep Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding. Plaatsbepaling van de Interferon Gamma Release Assays bij de diagnostiek van tuberculose. Te raadplegen op: www.kncvtbc.nl (bekeken mei 2008). 31. Winje BA, Oftung F, Korsvold GE, Mannsaker T, Jeppesen AS, Harstad I, et al. Screening for tuberculosis infection among newly arrived asylum seekers: comparison of QuantiFERON® TB Gold with tuberculin skin test. BMC Infect Dis 2008;8:65. 32. Menzies D. Interpretation of repeated tuberculin tests. Boosting, conversion, and reversion. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:15-21. 33. Arend SM, Breedveld FC, Van Dissel JT. TNF-a blockade and tuberculosis: better look before you leap. Neth J Med 2003;61:111-9. 34. Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate an old topic. Rheumatology (Oxford) 2005;44:714-20.

189

vol.

3

nr.

5 - 2008

35. Munoz P, Rodriguez C, Bouza E. Mycobacterium tuberculosis infection in recipients of solid organ transplants. Clin Infect Dis 2005;40:581-7. 36. Rose DN. Benefits of screening for latent Mycobacterium tuberculosis infection. Arch Intern Med 2000;160:1513-21. 37. Rangaka MX, Wilkinson KA, Seldon R, Van Cutsem G, Meintjes GA, Morroni C, et al. Effect of HIV-1 infection on Tcell-based and skin test detection of tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:514-20. 38. Kobashi Y, Mouri K, Obase Y, Fukuda M, Miyashita N, Oka M. Clinical evaluation of QuantiFERON TB-2G test for immunocompromised patients. Eur Respir J 2007;30:945-50. 39. Bocchino M, Matarese A, Bellofiore B, Giacomelli P, Santoro G, Balato N, et al. Performance of two commercial blood IFN-gamma release assays for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection in patient candidates for anti-TNF-alpha treatment. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008 (epub ahead of print). 40. Ponce de Leon D, Acevedo-Vasquez E, Alvizuri S, Gutierrez C, Cucho M, Alfaro J, et al. Comparison of an interferon-gamma assay with tuberculin skin testing for detection of tuberculosis (TB) infection in patients with rheumatoid arthritis in a TB-endemic population. J Rheumatol 2008;35:776-81. 41. Codeluppi M, Cocchi S, Guaraldi G, Di Benedetto F, De Ruvo N, Meacci M, et al. Posttransplant Mycobacterium tuberculosis disease following liver transplantation and the need for cautious evaluation of Quantiferon TB GOLD results in the transplant setting: a case report. Transplant Proc 2006;38:1083-5. Ontvangen 28 augustus 2007, geaccepteerd 12 juni 2008.

Correspondentieadres Mw. dr. S.M. Arend, internist-infectioloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Infectieziekten, C5P-39 Postbus 9600 2300 RC Leiden Tel.: 071 526 26 20 E-mailadres: [email protected] De auteur is lid van de werkgroep ‘Plaatsbepaling IGRA bij de diagnostiek van tuberculose’ van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.


v o o r


De waarde van interferon-γ-testen bij de diagnostiek van infectie met Mycobacterium tuberculosis

Recommend Documents