Az autoimmun betegségek pathogenezise, általános sajátosságai Prof. Dr. Dankó Katalin/Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék
Hallgatói előadás 2012/2013 II. félév, III. évf. (Tárgy: immunológia/reumatológia) www.3bel.dote.hu
Autoimmunitás - Immuntolerancia Autoimmunitás: saját antigénnel szembeni reakció 2. A szervezetben folyamatosan autoimmun reakciók zajlanak 3. Autoimmunitás – biológiai jelenség 4. Hibás immunológiai szabályozás – autoreaktív T és B sejtek-betegségek 5. Autoantigén: a, a szervezet felépítésében résztvevő struktúrák b, felismerésükre a szervezet specifikus T és B sejt receptorokkal rendelkezik c, aktív immunválasz alakul ki ellenük 6. Immunválasz a, tolerancia b, támadó típusú reakció 1.
a.
Immunológiai tolerancia: (válaszképtelenség)
*Passzív
*Aktív
Passzív tolerancia: a., az antigén felismerése nem történik meg
b., felismerésre kerül az antigén, de nem tudja az immunválasz további lépéseit beindítani Pl. az antigénprezentáló sejtek elől elzárt helyen lévő szöveti komponensek esetén
Aktív tolerancia a szerzett immunválasz részeként, mint tanult funkció, folyamatosan alakul ki. Állandó korrekciókra képes állapot formájában létezik.
PI.: Az antigén felismerése aktív immunválaszt indukál,
Immunológiai homunculus -fiziológiás autoimmunitás Védelmi funkció, CD5+B sejtek, gamma/delta T sejtek Az alacsony affinitású, polyspecifikus,lgM izotípusú ellenanyagok konzervatív antigénekkel reagálnak.
Az autoimmun reaktivitás mechanizmusa Szöveti antigének megváltozása Az antigén-prezentáció elől elzárt helyeken lévő antigének kiszabadulása (sympathias ophthalmopathia, autoimmun orchitis). A szöveti antigének kémiai szerkezetében történő változás (gyógyszer indukálta agranulocytosis) Szöveti antigének fokozott stimulációja
Ép immunszabályozás mellett, másodlagos következményként lépnek fel autoimmun betegségek
1. Limfocita differencialodasi zavarok • A thymusban nem válogatódnak ki és pusztulnak el a saját AG-ket magas affinitással felismerő autoreaktív T sejtek. • Poliklonális aktiváció következtében az anergizált autoreaktív limfoid sejtek (T és B limfociták) proliferációja jöhet létre, autoimmun betegség alakulhat ki.
Ép immunszabályozás mellett, másodlagos következményként lépnek fel autoimmun betegségek
• Szöveti citokin-egyensúly megbomlása másodlagos módon autoreaktív T és következményes B sejt aktivációt eredményez • Külső antigén homológ szekvenciái ellen kialakult „keresztreagáló„ ellenanyagok és T sejtek szerepet játszhatnak az autoimmun betegségek kialakulásában /Bakteriális és virális antigének-molekuláris mimikri/
• Infektív ágensek-Th1/Th2 egyensúly befolyásolás, immuntolerancia megváltozása • Infektív ágensek-szuperantigének aktiválása – autorektív sejtek aktiválódása gyógyszerek, toxikus anyagok, szerves oldószerek
Multifactorial control of immune tolerance. This figure schematically represents the different genetic, molecular and cellular factors regulating immune tolerance. Both central tolerance and peripheral tolerance pathways are influenced by polymorphisms in autoimmunity susceptibility genes, regulatory cell subsets, T-cell intrinsic mechanisms of regulation, pathogenic cell subsets, and a combination of environmental and immunological factors that depend on the site of the immune response and immunological state of the individual. It is the balance of these inflammatory versus regulatory signals that ultimately determines the outcome of autoimmunity versus tolerance.
Cellular interactions and soluble factors involved in tolerance. Activation of antigen-presenting cells by different pro-inflammatory signals (pathogen-associated molecular patterns, damage associated molecular patterns, cytokines, etc.) leads to the presentation of antigen to effector T cells in an immunogenic manner. Natural and adaptive Tregs can regulate this process through many immunosuppressive mechanisms, including production of regulatory cytokines and direct contact-dependent regulation of effector T cells and antigen-presenting cells.
Genetikai predispositio
MHC II. gének Más MHC gének többszörös nem-MHC gének Környezeti tényezők
CD8 T-sejt
Autoreaktív CD4 T-sejt
Autoreaktív B-sejt
Nem-T-sejt effektor sejtek (aktivált makrofág)
IgG autoantitestek
Sejt-mediálta szervkárosodás
Autoantitest-mediálta Szervkárosodás (Immunkomplexek)
A patogen autoimmunitás kialakulásának fázisai
Genetikai tényezők
Normal Immunitás
Benignus Autoimmunitás
Patológiás Autoimmunitás
Környezeti tényezők
Autoimmun betegség Nem differenciált – Definitív Autoimmun NDC
Az autoimmun betegségek patogenetikai láncolata 1. A poligénes – multifaktoriális okok vezetnek ahhoz a tolerancia-zavarhoz, 2. amely: patológiás autoimmunitási folyamatot indít el – exogen és endogén induktív tényezők
3. az immunológiai mechanizmus progrediál – epitóp spreading-memória sejtek 4. aminek a klinikai megnyilvánulása az effektor
autoreaktív reakció immunoinflammacióval.
Autoimmun betegségek csoportosítása •Előfázis – nem differenciált kórállapotok •Átmeneti, tranzitorikus – autoimmun állapotok, kórképek •Primer – autoimmun betegségek
Az autoimmun betegségek csoportosítása Poliszisztémás
(mag-citoplazma-ubiquiter-antigének)
Szövetspecifikus Szervspecifikus
(szervspecifikus antigének)
Sejtspecifikus Poliszisztémás:
SLE, Ss, MCTD, DM/PM, PSS, RA
Szervspecifikus:
SM, Hashimoto thyreoiditis Nincs tekintettel a valódi okokra, immunregulációs zavarokra
Autoimmun betegségek – Genetikai háttér
Epidemiológiai adatok Prevalencia Ikertestvér
rizikó
MHC allélek asszociációja
Az autoimmun betegségek családi halmozódásának gyakorisága Betegségek Populációs Testvér Testvér gyakoriság Rizikó relatív rizikó (%) (%) s* Rheumatoid Arthritis (RA) 0,8 3,6 4,5 Graves-Basedow kór 0,5 7,5 15 Diabetes mellitus I. típus 0,4 6 15 Szisztemas lupus 0,1 2 20 erythematosus (SLE) Sclerosis multiplex (SM) 0,1 2 20 Primer biliaris cirrhosis 0,008 0,8 100 (PBC) s*:
testvér rizikó populációs gyakoriság
Iker konkordancia autoimmun betegségekben Betegség Konkordancia Konkordancia Monozygota dizygota ikrekben (%) ikrekben (%) Rheumatoid arthritis 15-16 3,6 Graves – Basedow kór 50 5-10 Diabetes mellitus I. típus 36-60 5
Szisztemas lupus erythematosus (SLE) Sclerosis multiplex (SM) Colitis ulcerosa Crohn betegség Celiakia
24-58
2-5
26 6 45 70
2 1,2 4 10-20
MHC allélek asszociációja autoimmun betegségekkel Betegség HLA-DR allél HLA-DQ allél Rheumatoid DRB1*0401, *0404 arthritis DRB1*0101 Diabetes mellitus DR4a DQ8 (DQB1*0302) I.típus DR3a DQ2 (DQB1*0201, DQA1*0501) Sclerosis multiplex DRB1*1501 Pemphigus DRB1*0402 vulgaris Celiakia DR3* DQ2 (DQB1*0201, DQA1*0501) * DR típusok a betegséggel asszociálódnak a: A DRB1 alléllel kötötten jelentős mértékben hozzájárulnak a betegség kialakulásához
Korai diagnosztika Genetikai háttér – szabályozási rendellenesség Autoantigen specifikus T- B-sejtek Immunológiai predikció Korai funkcionális teszt
„ Rizikó”-csoportok szűrése
Autoantitestek, mint betegség markerek Tartósabb autoantitest pozitivitások prediktív értéke Szűrővizsgálatok Terhesség Infektív betegségek
Szervspecifikus betegségek
Szisztémás betegségek
antigén Addison-kór 21 hydroxylase SLE Coelica betegség szöveti transzglutaminase Diabetes mellitus I. típus GAD-65, insulin, IA-2A Sjögren szindróma Gravis B kór TSHR Hashimoto thyreoiditis TPO, TG RA Myasthenia Gravis ACTH-R DM/PM Goodpasture szindróma Collagen IV Pemphigus Desmoglein 3 PSS (diffúz) Anaemia gravis H/KATPase, IF Limitált SS PBC E2 PDC (CREST) Vitiligo Tyrosinase Sclerosis multiplex Oligodendritic gp
antigén SmRNP, Ro/La, hiszton natív DNA Ro/La, muscarin R CCP, IgM RNA szintetaz Topoizomeraz
Centromer
Nem-MHC-gének és az autoimmun betegségek kapcsolata •Humán genom vizsgálata
•Betegséghez kötött genetikai lókuszok kromoszóma pozícióinak feltérképezése Betegség fogékony gének
DNS microarray: Génexpressziós vizsgálatokkal a szervezet immunválaszát nyomonkövetni az antigén felismeréstől az autoantitest termelésig.
Betegségérzékeny allélek felderítése Kapcsoltsági analízisek: testvérpárok Többes előfordulású családok vizsgálata Linkage disequilibrium (LD) szűkítés Kandidáns gének száma sem kevés Identifikált haplotípusok / pl. SLE: 3 Szűkíteni a betegség érzékeny allélra! (PDCD1-gén, PARP, AIRE, FoxP3…)
Az autoimmun betegségek poligénes, multifaktoriális jellegének értelmezése Betegséghajlam: külső és belső tényezők által befolyásolt betegségérzékeny allélek kumulativ tartama. Autoimmun betegség kialakulhat, ha a betegség hajlam egy bizonyos hipotetikus küszöböt meghalad. A modell alapjait: NOD (non-obese diabetic) és az NZM2410 inbred egértörzsek jelentik.
Génexpressziós vizsgálatok SLE SLE RA SM DM
Lupus szignatúra (IFN-α szerepe) Sok vonatkozásban hasonló gének expressziója (apoptosis, sejtciklus, differenciálódás citokinek)
Autoimmun betegségek
Autoimmun szignatúra
hasonló : szabályozási zavarok betegség specifikus
Autoimmun-hajlam (Autoimmun szignatúra) + Specifikus (SLE) betegség szignatúra + Epigenetikai tényezők + Környezeti faktorok
Toleranciavesztés a nukleáris antigénekkel szemben Az immunszisztéma diszregulációja
Autoimmun-hajlam + SLE szignatúra
C1q C4 Sle1
Antinukleáris autoantitestek
(2-5% ANF+) FasL, Blys, FcγRIIb
Patogén Szerv-orientáció
autoimmunitás
vaszkulitisz idegrendszer artritis nephritis
FcγRIII
