Prof. Zeher Margit

2015. XVII. évfolyam 2. szám

FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék Bevezetés........................................................................................................................... 2 /Introduction/ Prof. Zeher Margit Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben ............. 3 /Gastrointestinal symptoms and characteristics in autoimmune patients/ Prof. Sütő Gábor Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben ................................................................................................................. 7 /Characteristic articular deviations in autoimmune and autoinflammatory diseases/ Dr. Horváth Ildikó Fanny Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben .................................................... 13 /The inflammation of muscles in autoimmune disorders/ Dr. Griger Zoltán Szemészeti eltérések szisztémás autoimmun kórképekben ................................ 19 /Ophthalmological deviations in systemic autoimmune disorders/ Dr. Kemény-Beke Ádám Az oralis mucosa érintettsége autoimmun betegségekben................................... 24 /Affection of the oral mucosa in autoimmune diseases/ Prof. Nagy Gábor, Dr. Dézsi Anna Az autoimmun betegségek bőrtünetei...................................................................... 32 /Skin symptoms of autoimmune diseases/ Prof. Szegedi Andrea

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: 2015. évre 2015,- Ft + 5% áfa

1


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE

Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! Szeretettel ajánlom figyelmébe a Focus Medicinae jelenlegi számát, melyben az autoimmun és az immun-inflammatoricus betegségek egyes aspektusaival foglalkozunk. Mivel ezen kórképek tünetei sokfélék, szerteágazóak, általában több szakember találkozhat velük. A tünetek sokszor az egyes betegségekben nagyon hasonlóak, ugyanakkor egy-egy tünet csak az adott betegségre specifikus. Ezért választottuk a jelenlegi formát a leggyakoribb tünetek bemutatására. A szakma jeles képviselőinek írásaiból megismerhetjük a gastrointestinalis tüneteket és jellegzetességeket, az ízületi és izomgyulladásos folyamatokat, a szemészeti-, szájnyálkahártya-, és bőrtüneteket. Az autoimmun betegségek tüneteinek ilyen formában történő leírása ritka, egy-egy idegen nyelvű könyvben található meg. Úgy gondolom, hogy a cikksorozat az adott szakterületen hiánypótló és a szakmai továbbképzést szolgálja. Remélem, hogy a kedves olvasók is hasznosnak találják a cikkeket, és a mindennapi gyakorlatban segíteni fogják a munkájukat. Prof. Zeher Margit

ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg.

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk.

A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők:

Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön.

A kézirat sorrendje: • magyar nyelvű cím, szerzővel, intézettel együtt • magyar nyelvű absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvű absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesztőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

2

Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]


Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben

Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben Prof. Sütő Gábor PTE KK Reumatológiai és Immunológiai Klinika, Pécs Összefoglalás: Az immunológiai és gyulladásos folyamatok egyre részletesebb megismerése lehetővé tette a gyomorbélrendszer immunológiai betegségeinek pontosabb leírását. Az autoimmun folyamatok egyrészt primeren a gyomor bélrendszert károsítják, és egyéb szervek, szervrendszerek megbetegedése másodlagos. Ebbe a csoportba tartozik az anaemia perniciosa, a coeliakia, az autoimmun enteropathia és a colitis ulcerosa. Nagyobb csoportot alkotnak a szisztémás autoimmun betegségek, amelyek során a gastrointestinum érintettsége a sokszervi gyulladásos megbetegedés részjelensége. Ezek az elváltozások nagyon szerteágazók. Neuropathia, a neurotransmissiot gátló antitestek, vasculopathia vagy vasculitis okozta perfúziós zavarok, lokális gyulladás, kötőszövet képződés vezet változatos funkcionális és morfológiai eltérésekhez. A klinikai megjelenési formák is széles spektrumot ölelnek át, enyhe funkcionális következménytől - mint oesophagus reflux betegség -, egészen az életet veszélyeztető állapotokig - mint gastrointestinalis perforáció acut hassal – terjednek.

Summary: The more detailed knowledge about the immunological and inflammatory processes led to the possibility to understand autoimmune diseases of the gastrointestinal tract. Autoimmune inflammation may directly damage the gastrointestinal system resulting in secondary organ dysfunction or failure. These diseases include pernicious anaemia, celiac disease, autoimmune entropathy, ulcerative colitis. Sytemic autoimmune diseases form a larger group of diseases, where the gastrointestinal inflammation is part of multiorgan involvement. The pathology of organ damage is diverse. Neuropathy, antibodies inhibiting neural transmission, vasculopathy, vasculitis impairing blood flow, local inflammation, connective tissue deposition lead to a broad spectrum of functional and morophological disorders. The clinical appearance of these diseases form a broad spectrum. Either mild functional consequences such as esophageal reflux disease or severe life threatening conditions such as gastrointestinal perforation can be observed.

Kulcsszavak: autoimmun, gyulladás, gastrointestinalis, colitis

Key words: autoimmune, inflammation, gastrointestinal, colitis

Bevezetés

hajlamosít az ECL-dagnatok és adenocarcinoma kialakulására. Állatkísérletekből ismert, hogy a parietalis sejt protonpumpája szerepel autoantigénként, és számos gyulladásos mediátor (TNF-α, IL-17, IL-21) mennyisége megemelkedik a mucosaban, valamint felgyorsul a mucosa sejtek apoptosisa. Mivel a Helicobacter plyori és a protonpumpa között van molekuláris mimikri és a betegek 30-65%-a H. pylori hordozó, ennek a baktériumnak lehet szerepe a gyulladás elindításában. A betegség klinikai jellemzője a parietalis sejt ellenes és az intrinsic faktor ellenes antitestek jelenléte. Ez utóbbiak vezetnek a B12 vitamin hiányához.

Annak ellenére, hogy sok információ áll rendelkezésre a gyulladásos folyamatokról, az autoimmun betegségek kialakulása és a hátterében álló okok nem ismertek. A gyomor bélrendszer számos patológiás folyamatában lehet felismerni autoimmun gyulladásos mechanizmusokat. Ezek egy része primeren, a gyomor-bélrendszert érinti, de sokszor társulnak szisztémás autoimmun betegségekhez.

A gastrointestinalis tractus autoimmun betegségei Ezek a kórképek a gyomor-bélrendszert betegítik meg, a gyulladásos folyamat elsődlegesen itt zajlik. Sokszor társulhatnak más betegségekhez, illetve másodlagosan pl. felszívódási zavart okozva károsítják a szervezetet (2).

Autoimmun atrophiás gastritis Az autoimmun gyulladás a corpust és a fundust érinti. Hosszabb távon a mucosa sorvadásához, gastricus atrophiához vezet. Ugyanakkor hypergastrinaemia miatt a mirigyek nyakában lévő éretlen nyáksejtek hyperplasiaja és enterochromaffin-szerű (ECL) sejt irányban történő differenciálódása jön létre. Ez a folyamat

Coeliakia Krónikus autoimmun betegség (5). Genetikailag fogékony (HLA-DQ2, -DQ8 hordozó) egyénekben a lisztben található glutén akár teljes boholyatrophiához vezető gyulladást hoz létre a vékonybél területén. Típusos esetben a betegség gastrointestinalis tünetekkel jár: laza, nagy mennyiségű széklet, steatorrhea jelentkezik fogyással, gyermekeknél a fejlődésben való elmaradással. Felnőttben gyakran jár atípusos megjelenéssel. Immunológiai jelentőségét az adja, hogy gyakran társul egyéb immunológiai betegséggel: IgA hiány, 1-es típusú cukorbetegség, pajzsmirigy gyulladás, májbetegség, Sjögren szindróma. A betegséget immunszerológiai vizsgálat (szöveti transzglutamináz, gliadin, deamidált 3



gliadin, endomysium ellenes antitestek), valamint vékonybél biopszia (gyulladás és villus atrophia) erősíti meg. A glutén megvonására az esetek jelentős részében a betegség gyógyul, a társult betegségek is regrediálhatnak. Terápia refrakter esetekben immunszuppresszió bevezetése is indokolt lehet.

Autoimmun enteropathia Az autoimmun enteropathia elsősorban csecsemőkben fordul elő, de felnőttkorban is kialakul. A vékonybél szövettana villosus atrophiát mutat, valamint a betegek szérumából anti-enterocyta antitestek mutathatók ki immun-diszreguláció jeleivel. Az enteropathia része lehet veleszületett szindrómáknak. Immun diszreguláció, polyendocrinopathia, enteropathia, amely X kromoszómához kötött (IPEX) az egyik kórkép, a másik az autoimmun polyendocrinopathia, candidiasis, ectodermalis dystrophia (APECED). Az IPEX hátterében a FOXP3 gén, az APECED mögött az AIRE gén mutációját írták le.

Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa a vastagbél krónikus gyulladása. Kialakulásában a nyálkahártya kóros immunválasza áll, amely a megnövekedett intestinalis permeabilitás következtében jön lére. Ez utóbbi a felgyorsult mucosalis apoptosis eredménye, és a submucosalis immunrendszer luminális antigénekkel való fokozott expozíciójához vezet. A betegség létrejöttében az autoimmunitásnak is szerepet tulajdonítanak mivel különféle autoantitesteket lehet kimutatni ezeknél a betegeknél. Klinikai jelentősége a pANCA-nak van, de ez nem az anti-MPO ellenes autoantitest, hanem atípusos pANCA, rendszerint a bakteriális permabilitást fokozó protein elleni antitest.

A szisztémás autoimmun kórképek gastrointesztinalis vonatkozásai Ezek a kórképek egyszerre sok szervet, szervrendszereket támadnak meg. A gyomor-bélrendszer megbetegedése nem izolált, hanem a sokszervi érintettség része.

Scleroderma A szisztémás sclerosis (SSc) ismeretlen eredetű krónikus autoimmun betegség. Jellegzetessége a kötőszövet lerakódása a bőrben és a belső szervekben. Habár elsősorban a bőr érintettsége hívja fel a figyelmet a betegségre, a kimenetelt a belső szervek érintettsége határozza meg. Ezek közül is a cardiopulmonalis és renalis érintettség a meghatározó. A gyomor-béltraktus bármely része érintett lehet. Az alapbetegségre jellemző vasculopathia és kötőszövet lerakódás mellett a simaizom sorvadása, neuropathia, autoimmun jelenségek, így kolinerg transzmissziót gátló 4

M3 receptor allenes autoantitestek felelősek a betegség kialakulásáért (8). A tápcsatorna legfelső szakasza a szájüreg. A szájnyílás aperturájának csökkenése, a csökkent nyáltermelés, a fogágybetegség megnehezítik a táplálkozást. A nyelőcső megbetegedése a leggyakoribb, elsősorban az ACA (anti-centromer-antitest) pozitív betegeknél fordul elő. A nyelőcsőtest dysmotilitása és az alsó nyelőcső sphinchter elégtelen zárása nyelészavarhoz és oesophagus reflux betegség kialakulásához vezet. Ez utóbbi gyomorégés formájában jelentkezik, de súlyosabb esetekben, amikor erosiok, fekélyek alakulnak ki, erősebb fájdalom, korai teltség érzés, émelygés, hányinger is fellép. Előrehaladott állapotban vérzés, fistulaképződés valamint stricturák is előfordulnak. A gyomorban egyrészt mucosalis eltérések, másrészt dysmotilitás alakul ki. A gastricus vascularis ectasia (GAVE) vagy „görögdinnye gyomor” endoscopos vizsgálattal látható az antrumban a hossztengellyel párhuzamos erythemas csíkozottság formájában. A lamina propria tágult, thrombotisalt kapillárisai hozzák létre ezt a képet. Társulhat anaemia perniciosaval, és gyakran okoz occult vérzést és következményes mikrocyter anaemiát. A dysmotilitas ritkán vezet teljes gastroparesishez, legygyakrabban elhúzódó gyomorürülés okozta korai teltség, dyspepsia a panasz. A vékonybél megbetegedése elsősorban szintén dysmotilitas formájában jelentkezik. A vékonybél mikrobialis kontaminációját a perisztaltika illetve annak hiánya határozza meg leginkább. A vékonybél hypomotilitas bakteriális túlnövéshez vezet. Ez nem mindig okoz súlyos panaszokat, de hidrogén kilégzési teszttel kimutatható. Ha a bakteriális túlnövés jelentős, puffadás, hasi distensio, gázképződés, hasi fájdalom, laza széklet, fogyás, a hízás képtelensége, malabsorptio (vas, B12, D-vitamin) képezi a panaszokat. A nagyon súlyos esetek vékonybél pseudo-obstructio formájában jelentkeznek. A gastrointestinalis dysmotilitas egyik igen ritka komplikációja a pneumatosis cystoides intestinalis, amely intramuralis gázképződést jelent. Klinikai következmény ritka, rupturája pneumoperitoneum kialakulásához vezet. A vastagbél hypomotilitása a colon tranzitidejének megnyúlását, székrekedést és székűrítési panaszokat okoz. A széles alapú vastagbél diverticulumok rendszerint radiológiai mellékleletként észlelhetők, klinikai következmény nélkül. Az anorectum érintettsége gyakori. A székletürítési nehezítettség mellett széklettartási zavarok rontják jelentősen a betegek életminőségét. Ezek hátterében lehet organikus ok (pl. rectalis prolapsus, rectokele, invaginatio, a belső anális sphincter atrophiája) de az innervatio károsodása (sacralis neuropathia) is szerepet játszik. A betegek jelentős része a passzív incontinentiatól szenved, a széklet csorgása alakul ki elégtelen belső anus sphinchter tónus miatt. „Urge” típusú incontinentia során heves székelési inger jelentkezik, amely oka leggyakrabban a szenzoros és a motoros innervatio károsodása. A hepatobiliaris rendszer érintettsége primer biliaris cirrhosis formájában szokott jelentkezni transzamináz eltérésekkel és antimitokondrialis antitest pozitivitással.



Inflammaticus myopathiák A polymyositis és a dermatomyositis az inflammatoricus myopathiák közé tartozó szisztémás autoimmun betegség. Mindkét betegség a proximális izomzat gyengeségével, a dermatomyositis ezen túlmenően jellegzetes bőrjelenségekkel jár. Az inflammatoricus myopathiák szisztémás betegségek, az izomzat és a bőr megbetegedése mellett gyakran járnak a tüdő, a szív és a gyomor-bélrendszer gyulladásos elváltozásaival. A dermatomyositis az esetek körülbelül egy ötöd részében paraneoplasias eredetű. Emiatt a betegség felfedezésekor és azt követően legalább 2 évig tumorkutatás szükséges, beleértve a gyomor-bélrendszer átvizsgálását daganat irányában. Pancreas, gyomor vagy vastagbél daganat egyaránt állhat a háttérben. A gyomor-bélrendszer érintettségének leggyakoribb jele a dysphagia (1). A garat és a felső nyelőcső izomzata harántcsíkolt izom, amelynek gyulladása nyelési nehezítettséget okoz. Mivel az aspiratio veszélye nagyon nagy, ezeknél a betegeknél enterális táplálást kell bevezetni nasogastricus szonda vagy percutan gastroenteralis stoma formájában. Adekvát kezelés hatására az izomerő javulásával a nyelés helyre szokott állni. A nyelészavar kialakulhat a simaizom érintettség következtében is, de ezekben az esetekben ez inkább a társuló scleroderma vagy vasculitis következménye.

Primer vasculitisek A vasculitis az érfal gyulladása, amely az általános gyulladásos tünetek mellett az érintett szerv vérkeringésének megváltozásával és annak károsodásával jár. A vasculitisek jelentkezhetnek önállóan (primer vasculitisek), de társulhatnak kötőszöveti betegségekhez, fertőzésekhez, gyógyszerszedéshez, daganatokhoz (secunder vasculitisek). A gyomor-bélrendszer érintettsége leggyakrabban a csökkent vérátáramlás okozta hypoxiából fakad (3). A nagyerek vasculitisei közül a Takayasu arteritis a mesenteriális erek vasculitisével jár, amely tünete hasi fájdalom, étkezések utáni angina abdominalis. A középnagy erek vasculitisei közül a polyarthritis nodosa érinti a mesenterialis érrendszert ischemiat, infarctust okozva. Az enyhe hasi fájdalomtól a bélinfarctus okozta akut hasi katasztrófáig terjed a klinikai kép. A közép és kis erek vasculitisei közül a granulomatosus polyangiitis és a microscopicus polyangiitis ritkán jár gastrointestinális megjelenéssel. A Churg-Strauss szindróma eosinophyl gastroenteritissel társulhat, sokszor mesenterialis vasculitis kíséretében. A Henoch-Schönlein purpura kialakulását a kiserekben lerakódó IgA tartalmú immunkomplexek jellemzik. A bőr érintettsége a legszembetűnőbb, de a vesék és a bélrendszer is megbetegszik. Gyakori prezentáló tünet a súlyos hasi fájdalom, az intestinalis kis erek és kapillárisok rupturája és a fekélyek kialakulása hematochesia megjelenését okozza. A Behcet szindróma a necrotisalo vasculitisek közé tartozik. Genitális és oralis fekélyek mellett bőrelválto-

zásokat, uveitist és ízületi gyulladást okoz. A betegség szisztémás jellegét mutatja, hogy sokszor alakulnak ki gyomor-bélrendszeri panaszok. Elsősorban a nyelőcsőben és az ileocoecalis régióban alakulnak ki fekélyek, amelyek perforációhoz vezethetnek. A vasculitisek okozta gyomor bélrendszeri gyulladások diagnózisa nehéz feladat. Az endoscopos kép sokszor jellegzetes, petechiák, sokszor a bél hossztengelyével párhuzamos fekélyek jelennek meg, de az endoscopos vizsgálatok nem minden esetben érhetők el sürgősséggel. Hasi CT ki tudja mutatni a bélfali oedemat, illetve angiográfia a középnagy erek érintettségére jellemző tágulatokat és szűkületeket ír le.

Szisztémás lupus erythematosus A betegség a szisztémás autoimmun kórképek közé tartozik. Habár a gyomor-bélrendszer lupus eredetű megbetegedései nem tartoznak hozzá a klasszifikációs kritériumaihoz, ezek a manifesztációk gyakoriak (6). Friss SLE vagy a betegség fellángolása mindig általános tünetekkel jár, amelyek közé tartozik az étvágytalanság, a fogyás, a rossz közérzet, émelygés, hasi fájdalom. Ezek hátterében a hasi erek megbetegedése áll, amely megjelenhet mesenterialis vasculitis, hepatobiliaris betegség, pancreatitis, peritonitis formájában. A hasi fájdalomról beszámoló aktív lupus betegek több, mint felében hasi vasculitis áll a panaszok mögött. A bélischaemia súlyos esetekben infarctushoz, fekélyképződéshez és következményes vérzéshez, perforációhoz, peritonitishez, akut hasi katasztrófához vezet. A nyelőcső érintettsége gyakori, de kevés panaszt okoz a betegeknek. Önmagában a lupus betegséghez is társulhat a nyelőcső alsó 2/3 részét érintő dysmotilitas dysphagiával, nyelőcső reflux betegséggel, de panaszok inkább ott alakulnak ki, ahol egyéb társult autoimmun betegségek is vannak. Sjögren szindróma okozta csökkent nyáltermelés, scleroderma vagy inflammatoricus myopathia miatt tovább romló peristaltica súlyosabb dysphagiahoz és oesophagealis reflux betegséghez vezetnek. A gyomor primer megbetegedése lupusban ritka. Vascularis eredetű pepticus fekélyek fordulhatnak elő vérzéssel és perforációval. Gyakoriak a kezelés következtében kialakuló gastrointestinalis léziók, ezért főleg a nem szteroid gyulladáscsökkentők és a szteroid készítmények kombinációja óvatosságot igényel, minden esetben protonpumpa gátló védelem adása szükséges. Habár a lupus önmagában nem befolyásolja a B12 vitamin szintet, gyakran társul anaemia perniciosaval. A vékony és a vastagbél érintettsége nagyon ritka. Olyan kórképek jelentkezhetnek, mint a pneumatosis cystoides intestinalis vagy az intestinalis pseudoobstructio. Ez utóbbi a bélelzáródás klinikai képével jár, de mechanikus ok nem azonosítható. Kísérheti hydronephrosis, interstitialis cystitis, epeúti vagy pancreasvezeték dilatatio. A betegek kis részében alakulhat ki malabsorptio és fehérjevesztő enteropathia. Ez sokszor másodlagos, például társuló coeliakia, mesenterialis vasculitis okozza, de leírtak valódi lymphangiectasiat 5



is a villusok oedemajával gyulladásos infiltárciójával. A hasnyálmirigy gyulladása szintén nem gyakori szövődmény, de előfordul lupusos betegeknél. Primer sclerotisalo cholangiitis mellett akut acalculosus cholecystitis alakulhat ki. Ez utóbbi szteroidra is jól reagál, nem szükséges cholecystectomia. A lupus betegség egyik jellegzetessége a serositis, amely egyik megjelenési formája a peritonitis. A differenciáldiagnosztika nagyon fontos, mivel hasűri folyadékgyülem számos más okból is kialakulhat: infekció, pancreatitis, mesenterialis keringészavar okozta gyulladás, bélinfarctus, perforáció, nephrosis szindróma, bal kamra elégtelenség, hasi és kis medencei daganatok is hasűri folyadékgyülemhez vezethetnek. A máj nekroenzimek gyakran emelkedettek. Ezek egy része másodlagos: alkoholos hepatitis, steatosis, nodularis regeneratív hyperplasia, vena hepatica thrombosis és pangás, autoimmun hepatitis irányában kell vizsgálni a betegeket.

Antifoszfolipid szindróma Az antifoszfolpid szindróma (APS) jelentősen emelkedett titerű antifoszfolipid antitestek mellett visszatérő thrombosissal, emboliával, koraszüléssel és terhességmegszakadással jellemezhető. A típusos megjelenés mellett számos egyéb a gyomor-bélrendszert is érintő szövődmények alakulhatnak ki (9). A Budd-Chiari szindróma (BCS) a vena hepatica thrombosisa miatt kialakuló következményes máj és mesenterialis pangás. Hasi fájdalom mellett a máj feszülő megnagyobbodása és érzékenysége, valamint ascites kialakulása jellemzi. A BCS megjelenése gyakran az első megjelenése a betegségnek. Habár nagyon sok nem thromboticus betegségben (májcirrhosis, nodularis regeneratív hyperplasia, portalis hypertonia, autoimmun hepatitis, biliaris cirrhosis) felvetették az antifoszfolipid antitestek szerepét, ezekben a szerepük kérdéses. Vascularis hepatológiai kórképekben (csontvelőátültetést követő venoocclusiv betegség, májinfarctus főleg terhesekben, májátültetés utáni graft vesztés) valószínűleg szerepet játszhatnak az antifoszfolipid antitestek, ezért ezek szerepére gondolni kell ezeknél a betegeknél. A vékonybelek érintettsége jóval gyakoribb. Ennek kialakulásában mind az artériás, mind a vénás oldal érintettsége szerepet játszhat. Krónikus vasculopathia angina abdominalis formájában jelentkezik, de mesenterialis thrombosis akut hasi katasztrófa kialakulásához vezet. Bélinfarctus, fekély, vérzés és perforáció alakul ki ezekben az esetekben. A pancreas akut gyulladását számos esetben leírták APS mellett. Elsősorban SLE mellett kell megfontolni ennek jelentőségét. A katasztrofális antifoszfolpid antitest szindróma életveszélyes állapot, amelyben kiterjedt thrombosisok észlelhetők. A hasi erek érintettsége folytán gyakori a gastrointestinum érintettsége: infarctus, vérzés, perforáció, akut pancreatitis, lépinfarctus alakul ki. Nagyon sokszor a hasi tünetek képezik a prezentációs képet.

6

Sjögren szindróma A Sjögren szindróma a nyálmirigyek autoimmun megbetegedése, rendszerint száraz szem és száj tünetét okozza. A glandularis érintettség mellett gyakori az extraglandularis megjelenési forma, beleértve a gastrointestinalis traktust (4,7). A csökkent nyáltermelés gyakran okoz nyelési zavart, de ismert a nyelőcső primer motilitás zavara is Sjögren szindrómában. Gyakran társul a betegség achlorhydriával, anaemia perniciosaval. A nyombélfekély szintén gyakoribb, valószínűleg a csökkent nyáltermelés következében alakul ki. A vastagbélben a lymphocytas colitis gyakoribb előfordulása ismert. A pancreas érintettsége ritka, elsősorban az exocrin funkciók csökkenését írták le krónikus pancreatitis formájában. Gyakran jelentkezik transzamináz emelkedés. Ez lehet elsődleges a Sjögren szindrómához kapcsolódó eltérés, de autoimmun hepatitis, primer biliaris cirrhosis társulása is ismert. A szisztémás autoimmun betegségekhez társuló hasi érintettség sokszor enyhe fokú vagy rejtett, ezért nem mindig kerül felismerésre. Ugyanakkor az is előfordulhat, hogy szinte ez az egyedüli megjelenési forma, ezért a gyomor-bélrendszer olyan jellegű betegségeinél, amelyek nyilvánvaló okkal nem magyarázhatók vagy gyulladásos eltérések kísérik, gondolni kell szisztémás autoimmun betegségekre. Irodalomjegyzék

1. Callen J.P., Wortmann R.L.: Dermatomyositis. Clin. Derm., 24, 363-373, 2006 2. Di Sabatino A., Lenti M.V., Giuffrida P. et al.: New insights into immune mechanisms underlying autoimmune diseases of the gastrointestinal tract, Autoimm. Rev., in press 2015 3. Hokama A., Kishimoto K., Ihama Y. et al.: Endoscopic and radiographic features of gastrointestinal involvement in vasculitis. World J. Gastrointest. Endosc., 4, 50-56, 201 4. Horvath I.F., Szanto A., Papp G. et al.: Clinical course, prognosis, and cause of death in primary Sjögren’s syndrome. J. Immunol. Res., 2014, 8, 2014 5. Kelly C.P.: Celiac Disease: Clinical spectrum and management, Gastroenterol., 148, 1175-1186, 2015 6. Luman W., Chua K.B., Cheong W.K. et al.: Gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus. Singapore Med. J., 42, 380-384, 2001 7. Ma’sli’nska M., Przygodzka M., Kwiatkowska B. et al.: Sjögren’s syndrome: still not fully understood disease. Rheumatol. Int., 35, 233-241, 2015 8. Tian X.P., Zhang X.: Gastrointestinal complications of systemic sclerosis. World J. Gastroenterol., 19, 70627068, 2013 9. Uthman I., Khamashta M.: The abdominal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 46, 1641-1647, 2007


Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben

Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben Dr. Horváth Ildikó Fanny Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, ÁOK, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: Az autoimmun betegségek heterogén betegségcsoportjába közel 90 kórkép tartozik. Közös jellemzőjük a mozgásszervek gyakori érintettsége, mely gyakran kezdeti manifesztáció lehet. A szisztémás autoimmun betegségek mozgásszervi manifesztációinak fő targetje a synovium, bár az erosiv strukturális károsodás a rheumatoid arthritis kivételével ritka. Az ízületi érintettség az alapbetegségtől függően változó, leggyakoribbnak a non-erosiv polyarthritis tekinthető. Az utóbbi években, a képalkotó technikák fejlődésével az ízületek vizsgálati lehetőségei kibővültek. Az ízületi UH érzékeny és megbízható vizsgálati módja az ízületek morfológiai, strukturális változásainak, akár a gyulladásos betegség szubklinikus eseteiben is. A korai terápia bevezetése a későbbi deformitások kialakulásának megelőzése érdekében fontos. Az immunszerológiai vizsgálatok prediktív és prognosztikus értéke rheumatoid arthritis kivételével egyelőre pontosításra vár.

Summary: Autoimmune diseases form a very heterogeneous group of nearly 90 disorders. Their common feature is the frequent musculoskeletal involvements, which can often be the initial manifestation. The synovium is the main target of musculoskeletal manifestations of systemic autoimmune diseases; although erosive structural damages develop rarely, save for rheumatoid arthritis. The joint involvement is considered to be variable, depending on the underlying disease; non-erosive polyarthritis is the most frequent one. In recent years, the development of imaging techniques expanded options of joint examinations. The joint UH is a sensitive and reliable way to test morphological and structural changes of joints even in asymptomatic cases of inflammatory diseases. The introduction of early therapy is important for the prevention of subsequent deformities. The predictive and prognostic value of immunological tests, except for rheumatoid arthritis, has yet to be clarified.

Kulcsszavak: szisztémás autoimmun betegségek, non-erosiv polyarthritis, deformitás, immunszerológiai vizsgálatok, ízületi UH, korai terápia

Keywords: systemic autoimmune diseases, non-erosive polyarthritis, deformity, immunoserological examinations, musculoskeletal ultrasonography, early therapy

Bevezetés

károsodás a rheumatoid artritis kivételével ritka. Több, mint 10 éve elfogadott álláspont, hogy az előfázis betegek közel 2/3-a 2 éven belül gyógyul, 25%-ból definitív rheumatoid arthritis, 16%-ból szisztémás autoimmun betegségek részét képező arthritisek, dominálóan nem erosiv polyarthritis alakul ki (8,20). Az utóbbi években, a képalkotó technikák ugrásszerű fejlődésével az ízületek vizsgálati lehetőségei jelentősen kibővültek, így a korábban nem-erosivnak tartott manifesztációk megítélése megváltozott. Az ízületi ultrahang (UH) érzékeny és megbízható vizsgálati módja az ízületek morfológiai, strukturális változásainak, akár a gyulladásos betegség szubklinikus eseteiben is, a Doppler kiegészítés pedig a synovialis szövetek perfúziójának vizsgálatát, a gyulladás indirekt jeleinek keresését jelenti. Egyes tanulmányok szisztémás lupus erythematosus (SLE) betegek II-III. metacarpophalangealis (MCP) ízületeiben, csuklóiban, ciklikus citrullinált peptid elleni antitest (anti-CCP) szeronegatív Sjögren-szindrómás betegek MCP és proximalis interphalangealis (PIP) ízületeiben ultrahanggal erosiokat detektáltak negatív összehasonlító kézfelvétel ellenére. A leggyakoribb ultrahang eltérések a synovium proliferáció (5,1%), az ízületi folyadékgyülem (3,4%), ritkább a csonterosio (0,2%). Az erosiok kialakulásában felmerült fokozott osteoclast aktivációval járó aktív csontresorpció, ín tractio és a demineralizált csont ischaemias csontresorpciójának lehetősége, de a kérdés még nem

Az autoimmun betegségek heterogén betegségcsoportjába a felnőtt lakosság közel 5%-át érintő, 90-nél több kórkép tartozik. Közös jellemzőjük a betegségenként más-más autoantigén, köztük általános sejtalkotók ellen irányuló krónikus gyulladás, melyben sejtes elemek (lymphocyták, plazmasejtek) mellett a reakció során képződő patológiás autoantitestek vesznek részt. Az idült gyulladás során a saját sejtek, szövetek károsodnak, mely az érintett szervek funkcióvesztését eredményezi. Az autoimmun betegségek sok tekintetben hasonlóak, ugyanakkor számos egyedi sajátosságuk van, mely a szervi érintettségükben, ezáltal a klinikai tünetekben és immunszerológiai eltérésekben nyilvánul meg (30). A közös jellemzők közzé tartozik a mozgásszervek gyakori érintettsége, mely az esetek jelentős részében kezdeti manifesztáció lehet. Az érvényben lévő konszenzus kritériumoknak megfelelő definitív autoimmun betegségeket gyakran előfázis előzi meg, mely megfelelhet nem differenciált arthritisnek, illetve bizonyos tünetek együttállása esetén nem differenciált collagenosisnak (NDC). Tekintettel arra, hogy utóbbiak között nagy az átfedés és évek telhetnek el valamely definitív kórkép kialakulásáig, egyes szerzők javasolták előbbieket korai arthritisek gyűjtőnév alatt összefoglalni. A szisztémás autoimmun betegségek mozgásszervi manifesztációinak fő targetje a synovium, bár az erosiv strukturális

7



tisztázott. A pontosabb megítélést mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) segítheti (3,11,27,28). A továbbiakban a leggyakoribb szisztémás tünetekkel járó autoimmun és autoinflammatoricus betegségekhez társuló musculosceletalis tüneteket ismertetjük.

Ízületi eltérések rheumatoid arthritisben Rheumatoid arthritisre (RA) karakterisztikus a csuklók, a kéz és a láb kisízületeinek (MCP, PIP, MTP) szimmetrikus arthritise, ugyanakkor a distalis interphalangealis (DIP) ízületek megkíméltek. Dominálóan a térdízületi arthritis és a Baker-cysta jelenti a nagyízületi érintettséget, a többi nagyízület és a nyaki szakasz (atlantoaxialis subluxatio=AAS) kivételével a gerinc általában intakt. Az erosiv polyarthritisre a duzzanat, nyomásérzékenység (kézfogáskor, a lábhát megszorításakor), passzív mozgatáskor jelentkező fájdalom és meleg tapintat, enyhe bőrpír, egy órát meghaladóan tartó reggeli ízületi merevség (RIM) jellemző. Az ízületi aktivitást általános tünetek (hőemelkedés, fáradékonyság, izomfájdalmak, fogyás), emelkedett gyulladásos paraméterek és immunszerológiai eltérések (rheumatoid faktor=RF, anti-CCP, anti-perinuclearis faktor=APF, antikeratin antitest=AKA, anti-citrullinált peptid/protein antitest = ACPA család) kísérik. Az újabb képalkotó diagnosztikai eljárások, mint az ízületi ultrahangvizsgálat és a csukló-kéz MRI a synovitist és az erosiok kialakulását korán, a hagyományos összehasonlító kétirányú röntgenvizsgálatot megelőzően jelezhetik. Részben a javuló diagnosztikus lehetőségeknek, részben a betegségmódosító (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) és biológiai terápiáknak köszönhetően ma már ritkán találkozhatunk a rheumatoid arthritisre jellemző klasszikus ízületi deformitásokkal, melyek hátterében a krónikus gyulladás, fibrosis következtében kialakult kontraktúrák, subluxatiok állnak. Az ujjak PIP ízületeinek hyperextensioját kísérő DIP ízületi flexio a „hattyúnyak”, a PIP flexios kontraktúrával járó DIP ízületi hyperextensio a „gomblyuk” deformitás. Jellegzetes az MCP ízületek ulnaris deviatioja csökkent szorítóerővel és korlátozott ökölképzéssel, valamint a csuklók volaris subluxatioja a „bajonettállás”. A kéz jellemző deformitásait az 1. ábra mutatja be. Előfordul

1. ábra: Deformált kéz rheumatoid arthritisben

8

továbbá csukló tenosynovitis és extensor ínruptura, olecranon bursitis, könyök flexios kontraktúra, glenohumeralis arthritis, supraspinatus ínruptura, a boka valgus deformitása, a metatarsusfejek plantaris subluxatioja, hallux valgus, kalapácsujj. A rágóízület érintettsége a mindennapi életet (rágás, beszéd) jelentősen korlátozó manifesztáció. Ritka a gégeporcok (articulatio crycoaritenoidea) és a hallócsontocskák közötti ízületek érintettsége, rekedtséggel, hallászavarral. A nyaki gerincszakaszon kialakuló atlantoaxialis subluxatio (AAS) ritka, de súlyos, életet veszélyeztető szövődmény, melynek hátterében az atlas elülső ívén tapadó szalag pusztulása miatti pozícióváltozás áll. Tarkótáji fejfájás, nyaki fájdalom, szédülés esetén kell gondolni rá, kizárni oldalirányú röntgenfelvétellel lehet (1,26,27).

Ízületi eltérések Sjögren-szindrómában A Sjögren-szindróma mozgásszervi tüneteiről már az első klinikai leírásokban említést tettek Bloch és munkatársai, napjainkban pedig ezeket tartjuk az egyik leggyakoribb, legfontosabb, mindkét nemet érintő extraglandularis manifesztációnak, 45-90% közötti megjelenési gyakorisággal. A különböző irodalmakban a gyakoriság megjelölésében észlelt eltéréseket a különböző diagnosztikus kritériumok alkalmazásával és a figyelembe vett tünetek sokszínűségével magyarázták, az Európai-Amerikai Konszenzus (EACG) kritériumok kidolgozói szerint 45%. Leírták, hogy a korai gyulladásos polyarthralgiát követően a betegek 5%-ában Sjögren-szindróma jelentkezik. Saját átfogó retrospektív vizsgálataink során kimutattuk, hogy a magyar férfi páciensek körében szignifikánsan gyakoribb a polyarthritis megjelenése, mint a nőknél, melyet a RF és az anti-CCP magasabb előfordulási gyakorisága is jellemez. A Sjögren-szindróma prognózisát befolyásoló tényezők keresésekor statisztikailag alátámasztottuk, hogy a polyarthritis korai megjelenése negatívan befolyásolja a túlélési és a mortalitási mutatókat pácienseink körében. Saját és irodalmi adatok is arra utalnak, hogy az ízületi manifesztációk számos alkalommal, az EACG szerint 17%-ban megelőzik a siccas tünetek megjelenését. A Sjögren-szindróma ízületi manifesztációinak patomechanizmusa, pontos klinikai megjelenése, kezelési módjai, hosszú távú kimenetele, a RA irányú progresszió lehetőségének esélye egyelőre vizsgálatok tárgyát képezi. Napjainkban a leggyakoribb mozgásszervi manifesztációnak a kis- és nagyízületi polyarthralgiát és a kisízületek intermittáló, szimmetrikus, non-erosiv polyarthropathiáját tartják. Az esetek 10-20%-ában recurrens mono- és oligoarthritist észleltek. A synovitis ritka (a betegek 30%-át érinti) és enyhe, a synovium biopsziás minták szövettani eredménye szerint nem specifikus mononuclearis sejt infiltrációval jellemezhető. A Sjögren-szindróma és az SLE mozgásszervi tünetei nagy átfedéseket mutatnak az érintett ízületek lokalizációja (az MCP, a PIP ízületek és a csuklók érintettek a leggyakrabban, de megjelenhetnek térd, boka, váll, csípőízületi panaszok is) és a szimmetria tekintetében. A nem destruktív polyarthritisben



(2. ábra) szenvedő Sjögren-szindrómás betegek 50-80%-a RF pozitív. Egyes tanulmányok statisztikai összefüggést írtak le a polyarthritis és a visszatérő parotidomegalia, a Raynaud-jelenség, a cutan vasculitis, a RF pozitivitás, a hypergammaglobulinaemia, a cryoglobulinaemia, az anti-SS-A, vagy anti-SS-B, illetve az anti-CCP pozitivitás között. Az ízületi manifesztációk és az immunszerológiai profil összefüggése, valamint utóbbiak prognosztikai értéke még vitatott. Három független kutatás nem talált RA irányú progressziót, ugyanakkor rögzítették, hogy a Sjögren-polyarthritis 75%-a jól reagál chloroquin bázisterápiára (7,9,12,14,15,21,24).

3. ábra: Jaccoud-arthropathia SLE-ben

2. ábra: Non-erosiv kisízületi polyarthritis

Ízületi eltérések szisztémás lupus erythematosusban Az arthritis az egyik leggyakoribb tünete az SLE-nek, kórtörténetük során a betegek 60-90%-ában megjelenik, általában a kórkép korai szakaszában. A leggyakrabban érintett ízületek a kéz kisízületei (MCP, PIP és DIP is), a térdek és a csuklók. Az SLE betegek 10-13%-ának van tenosynovitise, ezen belül epicondylitise, rotator köpeny-, Achilles-, tibialis posterior tendinitise, plantaris fasciitise. Ritka az infrapatellaris és az Achilles-ín ruptura, a kristály arthropathia, a subcutan kalcifikáció, az inflammatorikus myopathia. A probléma krónikus, s jelentős befolyása van a betegség lefolyására, valamint az életvitelre, életminőségre. A lupus arthropathia széles spektrumot ölel fel az enyhe, tranziens arthritistől a súlyos deformáló formáig. A klasszikus forma kismértékű funkcionális következményekkel járó nem-erosiv, nem deformáló arthropathia. Az enyhe deformáló arthropathiás SLE betegek érdemben nem különböznek az arthropathia által nem érintett SLE páciensektől. Vugt munkacsoportja szerint e betegekre jellemző a kezek funkcióbeszűkülése, az ujjak synovitise, a hattyúnyak deformitás, illetve 1-4 ujj ulnaris deviatioja. Kisebb részükre jellemző a kezek hypermobilitása, a nyomásérzékenység, Z-deformitás a hüvelyk- és az öregujjakon, kialakulhat hallux valgus és kalapácsujjak. Nem jellemző azonban az ízületi rés beszűkülés, a gomblyuk deformitás, az erosio, vagy a cisztikus felritkulás. Az SLE betegek kis százalékában jelenik meg deformáló Jaccoud-arthropathia (3. ábra),

vagy a rheumatoid arthritishez hasonló erosiv forma, melyet Rhupusnak nevezünk. Jaccoud-arthropathia esetén a deformitásért az ínak és szalagok pusztulása, flexibilitásának változása, míg RA-ban a synovialis pannusképződés, az ankylosis, a csont- és porcdestrukció a felelős. A pathomechanizmus és a rizikótényezők utóbbiak kifejlődésére máig nem pontosan tisztázottak. Jaccoud-arthropathia hátterében synovialis vasculitis és periarticularis fibrosis a legvalószínűbb, magas keringő RF és immunkomplex szint észlelhető. 1971-ben először Schur használta a Rhupus nomenklatúrát azon betegek megjelölésére, akik mind az SLE, mind az RA kritériumait teljesítették. A Rhupus erosiv, szimmetrikus, deformáló polyarthritisként definiálható, mely az SLE klinikai jelei és magas specificitású autoantitestjei (anti-DNA és anti-Sm) mellett jelentkezik. Hasznos lenne olyan szerológiai markerek meghatározása, melyek a különböző típusok korai differenciálásában, ezáltal a terápia és a prognózis meghatározásában segítenének. Az anti-CCP nagy szenzitivitású és specificitású marker az RA diagnosztikában, kisebb prevalenciával és alacsonyabb titerben egyéb autoimmun betegekben, így SLEben is megtalálható. Az elmúlt 15 évben néhány szerző felvetette, hogy az anti-CCP jelenléte kapcsolható az erosiv arthritis megjelenésével SLE-ben, de a megállapítás még bizonyításra vár. Egy nagy létszámú tanulmányban kimutatták, hogy a betegek 7%-ában jelen lévő anti-CCP antitest szignifikánsan gyakrabban jelentkezett erosiv arthritis esetén (erosiv arthritises betegek 55%-ában, nem-erosiv arthritiseseknek mindössze 15%-ában). Az erosiv formák 22%, míg a nem erosiv formák 2%-ában írtak le RF és anti-CCP kettős pozitivitást. Mindezek alátámasztották, hogy az anti-CCP hasznos diagnosztikus markere az SLE-ben megjelenő erosiv arthritisnek és az érzékenység a RF egyidejű meghatározásával növelhető. Egy vizsgálat kapcsolatot vélt felfedezni az anti-hiszton antitestek és az SLE arthritis jelenléte között. Az ultrahanggal kimutatott szubklinikus synovitist az esetek felében 6 hónapon belül manifeszt klinikai tünetek követték. Az ízületi ultrahanggal jelzett synovitis és 9



a betegség aktivitási paraméterek (aktivitási indexek, We, anti-DNA antitest szint) között korrelációt észleltek (2,4,10,11,16,22,23,25,28).

Ízületi eltérések kevert kötőszöveti betegségben Kevert kötőszöveti betegségben, MCTD-ben szenvedő betegek 2/3-ánál jellemzően szimmetrikus, az MCP és a PIP sort érintő polyarthritist találhatunk, melynek kb. 30%-a erosiv. A polyarthralgia gyakori, korai tünet, az MCTD betegek 60%-ában megjelenik. A kéz extensor inainak tenosynovitise, kézhát- és ujjduzzanat gyakori, jellegzetes az ujjak kolbászujjszerűvé válása (a szeronegatív spondylarthropathiákkal szemben ez nem egy-egy, hanem minden ujjat érint). Az alkarokon kis peritendinosus nodulusok képződésével is számolni kell. A proximalis végtagizmok szimmetrikus gyengesége MCTD-ben az ízületi érintettségnél gyakoribb, a páciensek 80-90%-t érinti, kreatin-kináz (CK) enzimszint emelkedéssel járó fokális myositisszel magyarázható, melyet sokszor kísér Raynaud-jelenség (20).

articularis szövetek fibrosisa formájában. Korai diffúz sclerodermára jellemző, fontos tünet a tapintható ínhüvely crepitatio (tendon friction rubs). Gyakran érintett területek az ujjak kisízületei, a könyök, a térd és a boka. Az ízületi mozgásokat (range of motion=ROM) goniometriával, ízületi szögmérővel lehet objektíven megítélni. A betegség előrehaladtával a többszörös ízületi kontraktúrák, súlyos kézdeformitások (4. ábra) uralják a képet, melyeket a megvastagodott bőr feszülése, az inak megrövidülése, az utolsó ujjperc csontjának resorptioja okoznak. Utóbbiak a mozgás, majd a mobilitás beszűküléséhez vezetnek, ezáltal rontva a beteg funkcionális kapacitását, hétköznapi tevékenységeit és életminőségét. A mozgás funkcionális kapacitását hasonlóan a pulmonaris érintettséghez, 6 perces sétateszttel javasolt vizsgálni (18).

Ízületi eltérések poly-, dermatomyositisben A polymyositis-dermatomyositis klinikumát az izomzat érintettsége uralja. A legfrissebb irodalom szerint súlyos, erosiv ízületi eltérésekre ACPA pozitív anti-szintetáz szindrómában kell számolni. Az ACPA pozitív anti-szintetáz szindrómás betegekre egy a rheumatoid arthritisre emlékeztetően dominálóan a kisízületeket érintő polyarthritis jellemző, CRP emelkedéssel, gyakran RF pozitivitással, Raynaud-jelenség, interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) társulással, a kezek összehasonlító röntgen felvételén megjelenő erosiokkal. Magas az ízületi destrukció kialakulásának esélye, és jelentős hányaduk a szokásos betegségmódosító (DMARD) terápiákra refrakter. Az ACPA pozitív és negatív betegek extraarticularis tüneteiben az egyetlen differencia az ILD-ben és az annak megítélésére szolgáló szénmonoxid diffúziós kapacitásvizsgálat eredményeiben (DLCO-ban, diffusing capacity of the lung for carbon monoxide) volt, mely jó prognosztikus faktorként is funkcionál. Az ACPA erős asszociációt mutat a HLA-DRB1 SE jelenlétével és a dohányzással, szinte minden ACPA pozitív anti-szintetáz szindrómás betegekre jellemző. Tekintettel arra, hogy ezen esetek a DMARD terápiára gyakran refrakterek, ezért biológiai terápiát javasolnak a szerzők. Az anti-TNF-α biologikumok alkalmazása azonban potenciálisan triggerelhet myositist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, ezért inkább az anti-CD20 rituximab alkalmazását javasolják (19).

Ízületi eltérések progresszív szisztémás sclerosisban A progresszív szisztémás sclerosis betegek 4697%-ában figyeltek meg ízületi érintettséget arthralgia, fibrosus tenosynovitis, nem-erosiv polyarthritis, a peri10

4. ábra: Sclerodermás kéz

Ízületi eltérések szeronegatív spondylarthropathiákban A szeronegatív spondylarthritisek (SNSA) közül az immunológiai gyakorlatban a gyulladásos bélbetegségekhez társuló ízületi manifesztációkkal és az arthropathia psoriaticával találkozunk. A gyulladásos bélbetegség leggyakoribb extraintestinalis manifesztációja a migráló nagyízületi polyarthralgia, ritkábban arthritis. Crohn-betegségben jellemző az axialis (sacroiliacalis és lumbosacralis gerinc) érintettség, mely csak a ritka, súlyos esetekben társul HLA-B27 jelenlétével. A perifériás ízületek érintettségére 2 mintázat jellemző az akut lefolyású, 6 hét alatt szanálódó oligoarthritis és a krónikus dominálóan nem-erosiv polyarthritis, a nagyízületek mellett a kéz MCP és PIP ízületeinek érintettségével. Az ízületi aktivitás colitis ulcerosában függ az alapbetegségtől, colectomia után a betegek 50%a panaszmentessé válik. Crohn-betegségben jellemző még a csípő suppuratív gyulladása. Az extraintestinalis manifesztációk között a csontanyagcsere zavara gyakran jár csontfájdalommal és érzékenységgel. Az extensiv demineralizáció kompressziós deformitásokat, kyphoscoliosist és törékenységet okoz (5). Az arthritis psoriatica előfordulási gyakorisága 20-35%, klinikai megjelenése rendkívül változatos, az



egy ízületet érintő, enyhe panaszokat okozó formától a nagyon súlyos, nagy aktivitással járó, sok ízületet érintő, destruktív, terápia refrakter formáig. A psoriasis túlnyomórészt megelőzi az ízületi gyulladást, az esetek egy részében a bőr és az ízületi tünetek együtt jelentkeznek, 10-15%-ban pedig az ízületi gyulladás előzi meg a bőrtünetek megjelenését. A Moll- és Wright klasszifikáció alapján 5 megjelenési formát különböztetünk meg. Az esetek 70%-a az egy-egy nagyízület mellett DIP, PIP és MTP ízületi érintettséggel járó aszimmetrikus oligoarthritis. A jellegzetes sugárirányú terjedéssel járó tenosynovitis, dactylitis következtében gyakori az egy-két ujjra kiterjedő kolbászujjképződés. Az esetek kevesebb, mint 20%-át kitevő distalis interphalangealis ízületeket érintő formában gyakori a körömérintettség. A szimmetrikus polyarthritis forma rheumatoid arthritisszerű tünetekkel jár. Az esetek kb. 5%-ában fordul elő arthritis mutilans, mely gyorsan progrediáló, súlyos, destruktív ízületi gyulladást követően súlyos kéz- és lábdeformitásokkal jellemezhető. A csontresorptio miatt megrövidült ujjak vizsgálat során kihúzhatóak, ez az ún. teleszkóp-deformitás. Az ötödik, sacroileitisszel és spondylarthritisszel járó forma a spondylitis ankylopoeticától (SPA) differenciálható el nehezen. A sacroileitis gyakran aszimmetrikus, egyidejű perifériás ízületi érintettséggel járhat. Ebben a formában a leggyakoribb az enthesitis, főleg az Achilles-ín tapadásánál, a plantaris fasciában és a medencén tapadó inak esetében. A betegség egyes típusai átmehetnek egymásba (6). Összefoglalóan elmondhatjuk, hogy az ízületi érintettség általánosan előforduló manifesztáció a szisztémás autoimmun megbetegedések körében. A klinikai tünetek keresése fontos, hiányukban – a korai terápia bevezetésének és a későbbi deformitások kialakulásának megelőzése érdekében – a modern képalkotó vizsgálatokkal elvégzett szűrővizsgálatok megfontolandóak. Az immunszerológiai vizsgálatok prediktív és prognosztikus értéke rheumatoid arthritis kivételével egyelőre pontosításra vár. A poliszisztémás immunbetegségek ízületi manifesztációi az esetek nagy részében a hagyományos DMARD kezelésre jól reagálnak, azonban a biológiai terápiák a súlyosabb formákban jobb hatékonysági fokkal alkalmazhatóak, ezért bevezetésük indokolt. Irodalomjegyzék

1. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al.: Rheumatoid Arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology /European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthr. Rheum., 62(9), 2569-2581, 2010 2. Amezcua-Guerra L.M.: Overlap between systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: is it real or just an illusion? J. Rheum. 36(1), 4-6, 2009 3. Amezcua-Guerra L.M., Hofmann F., Vargas A. et al.: Joint Involvement in Primary Sjögren’s Syndrome: An Ultrasound ‘‘Target Area Approach to Arthritis’’ BioMed Research International, Article ID 640265, 9 pages, 2013

4. Amezcua-Guerra L.M., Márquez-Velasco R., Bojalil R.: Erosive arthritis in systemic lupus erythematosus is associated with high serum C-reactive protein and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. Inflamm. Res.; 57, 555-557, 2008 5. Atzeni F., Defendenti C., Ditto M.C. et al.: Rheumatic manifestations in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev. 13(1), 20-23, 2014 6. Bazsó A., Szodoray P., Szappanos Á. et al.: Systemic Autoimmune, Rheumatic Diseases and Coinciding Psoriasis: Data from a Large Single-Centre Registry and Review of the Literature. Mediators Inflamm., 657907, 9 pages, 2015 7. Bloch K.J., Buchanan W.W., Wohl M.J. et al.: Sjögren’s syndrome: a clinical, pathological and serological study of sixty-two cases. Medicine, 44, 187-231, 1965. 8. Bodolay E., Szegedi Gy.: Nem differenciált collagenosis. LAM, 15(3), 198-205, 2005 9. Fauchais A.L., Ouattara B., Gondran G. et al.: Articular manifestations in primary Sjögren’s syndrome: clinical significance and prognosis of 188 patients. Rheumatology, 49, 1164-1172, 2010 10. Fernández A., Quintana G., Restrepo J.F. et al.: Lupus arthropathy: historical evolution from deforming artritis to rhupus. Clin. Rheumatol., 23, 523-526, 2004 11. Gabba A., Piga M., Vacca A. et al.: Joint and tendon involvement in systemic lupus erythematosus: an ultrasound study of hands and wrists in 108 patients. Rheumatology, 51, 2278-2285, 2012 12. Gottenberg J.E., Mignot S., Nicaise-Rolland P. et al.: Prevalence of anti-cyclic citrullinated peptide and anti-keratin antibodies in patients with primary Sjögren’s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 64, 114-117, 2005 13. Grossman J.M.: Lupus arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 23, 495-506, 2009 14. Horváth I.F., Szántó A., Papp G. et al.: Clinical course, prognosis, and cause of death in primary Sjögren’s syndrome. J. Immunol. Res., 8, 2014 15. Horváth I.F., Szodoray P., Zeher M.: Primary Sjögren’s syndrome in men: Clinical and immunological characteristic based on a large cohort of Hungarian patients. Clin. Rheumatol., 27(12), 1479-1483, 2008 16. Iagnocco A., Ossandon A., Coari G. et al.: Wrist joint involvement in systematic lupus erythematosus. An ultrasonographic study. Clin. Exp. Rheum., 22(5), 621-624, 2004 17. Kaneko Y., Hanaoka H., Hirakata M. et al.: Distinct arthropathies inpatients with anti-aminoacyl-tRNAsynthetase antibodies: utility of autoantibody profiles in Discrimination. Arthr. Rheum., 65(10), 881, 2013 18. Lemos Lima T.R., Guimaraes F.S., Silva LA. et al.: Relationship between functional capacity, joint mobility and pulmonary function in patients with systemic sclerosis. J. Bodywork Movement Ther., 19, 17-24, 2015 19. Meyer A., Lefevre G., Bierry G. et al.: In Antisynthetase Syndrome, ACPA are associated with severe and erosive arthritis an overlapping rheumatoid arthritis 11


20.

21.

22.

23.

24.


and antisynthetase syndrome. Medicine, 94(20), P8, 2015 Ortega-Hernandez O.D., Shoenfeld Y.: Mixed connective tissue disease: An overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 26, 61-72, 2012 Pertovaara M., Pukkala E., Laippala P. et al.: A longitudinal cohort study of Finnish patients with primary Sjögren’s syndrome: clinical, immunological and epidemiological aspects. Ann. Rheum. Dis., 60, 467472, 2001 Pipili C., Sfritzeri A., Cholongitas E.: Deforming arthropathy in systemic lupus erythematosus. Eur. J. Int. Med., 19, 482-487, 2008 Qing Y.F., Zhang Q.B., Zhou J.G. et al.: The detecting and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 18, 713-717, 2009 Ramos-Casals M., Cervera R., Yague J. et al.: Cryoglobulinemia in primary Sjögren’s syndrome: prevalence and clinical characteristics in a series of 115 patients. Semin. Arthr. Rheum., 28, 200-251, 1998

25. Santiago M.B., Galvão V.: Jaccoud’s arthropathy in systemic lupus erythematosus: analysis of clinical characteristics and review of the literature. Medicine (Baltimore), 87, 37-44, 2008 26. Scott D.L., Wolfe F., Huizinga T.W.: Rheumatoid arthritis. Lancet, 376(9746), 1094-1108, 2010 27. Solau-Gervais E., Legrand J.L., Cortet B. et al.: Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study. J. Rheumatol., 33, 1760-1765, 2006 28. Wright S., Filippucci E., Grassi W. et al.: Hand arthritis in systemic lupus erythematosus: an ultrasound pictorial essay. Lupus, 15(8), 501-506, 2006 29. Yoon H.S., Kim K.J., Baek I.W. et al.: Ultrasonography is useful to detect subclinical synovitis in SLE patients without musculoskeletal involvement before symptoms appear. Clin. Rheumatol., 33, 341-348, 2014 30. Zeher M.: Szemléletváltás az immunológiai betegségek kialakulásában. Orvostovábbk. Szle., 20 éves jubileumi szám, 51-56, 2013

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2016. évre, ............ példányban. A folyóirat éves előfizetési díja: 2016,- Ft + 5% Áfa. Megrendelő neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) 262-8688 E-mail: [email protected]

12


Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben

Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben Dr. Griger Zoltán Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, ÁOK, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: Az izmok gyulladásos elváltozásai igen gyakoriak különböző autoimmun kórképekben és kezelés nélkül progresszív proximalis izomgyengeséghez vezethetnek. Az izomérintettség manifesztációinak körültekintő és alapos vizsgálata ezért kulcsfontosságú minden autoimmun beteg esetében, hiszen kezelés nélkül visszafordíthatatlan károsodás és súlyos életminőség-romlás alakulhat ki. Az utóbbi időben a laboratóriumi és képalkotó módszerek fejlődésével párhuzamban számos új ismeretre tettünk szert a myositiseket illetően. Jelen összefoglaló célja a különböző szisztémás autoimmun betegségekben előforduló myositisek tulajdonságainak ismertetése.

Summary: Myositis is a very frequent manifestation of different autoimmune diseases, which may lead to progressive proximal muscle weakness. Thus, careful and thorough evaluation of muscle involvement is essential in any autoimmune diseases, because irreversible damage and poor quality of life might progress without treatment. Recently our knowledge has been developed in parallel with the improvement of laboratory and imaging techniques. The aim of this summary is to review the features of myositides in different autoimmune diseases.

Kulcsszavak: myositis, autoimmun betegségek, gyulladásos myopathia, szisztémás sclerosis

Key words: myositis, autoimmune diseases, inflammatory myopathy, systemic sclerosis

Bevezetés

Idiopathiás inflammatoricus myopathiák

A szisztémás autoimmun megbetegedések számos különböző klinikai tünet formájában nyilvánulhatnak meg, melyek közül az egyik leggyakoribb az izmok érintettsége, a myalgia, myositis. A myositisek az izombetegségek egy olyan heterogén betegségcsoportját képezik, amelyek közös tulajdonsága a krónikus szimmetrikus, általában proximalis izomgyengeség, ami kezelés nélkül maradandó funkciókieséshez és rokkantsághoz vezethet. A különböző autoimmun betegségek esetén a diagnózis felállításához megfelelő diagnosztikai, illetve klasszifikációs kritériumrendszerben szereplő klinikai tünetek, illetve laboratóriumi eltérések együttes jelenléte szükséges. A betegségek egy részében a myositis önmagában is része a diagnosztikai kritériumrendszernek, más esetekben nem tartalmazza azt. Ennek ellenére, gyakorlatilag szinte minden szisztémás autoimmun betegségnél találkozhatunk izom-érintettséggel, de ez különböző mértékben vesz részt a teljes klinikai tünetegyüttes kialakításában. Az autoimmun myositisek prototípusának az idiopathiás inflammatoricus myopathiák (IIM) tekinthetőek, amelyekben a myositis jelenléte uralja a klinikai képet, de mellette szinte minden esetben találkozunk extramuscularis érintettséggel is. Ezzel szemben más szisztémás autoimmun betegségben, úgymint szisztémás sclerosisban (SSc), Sjögren szindrómában (SS) szisztémás lupus erythematosusban (SLE), kevert kötőszöveti betegségben (MCTD), vagy rheumatoid arthritisben (RA) a myositis társult szervi érintettségként nyilvánul meg, illetve előfordulnak overlap esetek is. Jelen összefoglaló célja, a különböző szisztémás autoimmun betegségekben előforduló myositisek tulajdonságainak ismertetése (14).

Patomechanizmus, klinikai tünetek A gyulladásos myopathiákat a klinikai megnyilvánulásuk, illetve szövettani sajátosságaik alapján hagyományosan három alcsoportba sorolhatjuk, úgymint polymyositis (PM), dermatomyositis (DM), és zárványtestes myositis (IBM). Az idiopathiás inflammatoricus myopathiák a ritka betegségek közé tartoznak, etiológiájuk jelenleg ismeretlen. Az incidencia 2,8-7,7/1 millió lakosra, a prevalencia pedig 5-10/1 millió lakosra becsülhető. A patomechanizmust tekintetében PM esetében T-sejt mediált betegségről beszélhetünk. A citotoxikus CD8 pozitív T-sejtek betörnek a felszínükön MHC-I antigéneket hordozó izomrostokba, és az így kialakuló endomysealis infiltráció az izomrostok necrosisát okozza (1. ábra). A DM egy komplement mediált microangiopathia, ami a bőrt és az izmot is érinti. Az immunfolyamat célpontja az izmokban lévő erek endotheliuma, így a gyulladásos beszűrődés perivasculáris elrendeződést mutat. A folyamatban helper T-sejt által kiváltott citokin mechanizmusok, valamint B-sejtek mediálta humoralis mechanizmusok a lényegesek. IBMben szintén CD8 pozitív T-sejtek és makofágok általi endomysealis gyulladás észlelhető, de itt az előző két csoporttal ellentétben vacuolaris amyloid depozitumok is megjelenhetnek (3,6,11). Ennek következtében izomgyengeség, gyakran izomfájdalom alakul ki, ami szimmetrikus és döntően a proximalis végtagizmokat érinti. A tünetek leggyakrabban szubakut, lappangó formában jelentkeznek, a betegeknek leginkább a székből való felkelés, lépcsőzés, fésülködés okoz nehézséget, ami fokozatosan progre13



emellett további szervek gyulladásos érintettségeivel is gyakran társul, aminek következtében arthralgia, arthritis, interstitialis tüdőbetegség, carditis, reflux, obstipatio alakulhat ki (20).

Diagnózis

a. Polymyositis: endomysealis infiltráció

b. Dermatomyositis: perivascularis infiltráció

c. Zárványtestes myositis: vacuolumok 1. ábra: Polymyositis (a.), dermatomyositis (b.) és zárványtestes myositis (c.) mikroszkópos képei (HE festéssel) (20)

diál és kezelés nélkül súlyos mozgáskorlátozottsághoz vezet. Ehhez gyakran társul nyelési nehezítettség, ami a nyelésben résztvevő izmok érintettségére utal, alultápláltsághoz, rekedtséghez, félrenyeléshez és életet veszélyeztető aspirációs pneumoniához vezethet. Az izomtüneteken kívül számos extramuscularis megnyilvánulás fordul elő, melyek közül leggyakoribb a bőr érintettsége (Heliotrop rash, Gottron papulák, Gottron jel, V jel, sál jel, Holster jel, periungualis kapilláris laesio, mechanikus kéz, erythroderma, fekélyek). A myositis 14

A diagnózis felállításához az utóbbi időben több új klasszifikációs kritériumrendszer került kidolgozásra, melyek különböző specificitással és szenzitivitással bírnak, de széles körű elterjedésük és elfogadásuk nem valósult meg. Éppen ezért jelenleg folyamatban van egy nemzetközi klasszifikációs kritériumrendszer kialakítása, ami egy valószínűségi modellként funkcionál és különböző súlyozással tartalmazza a klinikai és laboratóriumi paramétereket, szövettani sajátosságokat. Jelenleg ugyanakkor még hagyományosan a Bohan és Peter által kidolgozott diagnosztikai kritériumrendszert használjuk, ami klinikai, laboratóriumi, elektromiográfiai (EMG) és szövettani sajátosságokat tartalmaz: 1. proximális végtagizmok szimmetrikus gyengesége; 2. izomenzimek szérumszintjének az emelkedése (beleértve CK, aldoláz, AST, ALT, vagy LDH); 3. Az elektromyogrammon jellegzetes eltérések: myopathiás triász megjelenése (kis ingadozású, polifázisos hullámok; magas frekvenciájú tüskék; spontán fibrilláció, pozitív meredek hullámok); 4. izombiopszia pozitivitása (mononuclearis sejtes infiltráció, necrosis, fagocitózis, izomrostok degenerációja és regenerációja, kapilláriselzáródás, kötőszövet felszaporodása); 5. dermatomyositisben specifikus bőrtünetek jelenléte (Gottron-jel, Gottron-papula, Heliotrop rash) (5,22,27). A dermatomyositis diagnózisa definitív, ha a jellegzetes bőrtünet mellett az 1-4. szempontok közül 3 teljesül, míg 2, illetve 1 feltétel megléte esetén valószínű, illetve lehetséges DM-ről beszélünk. Ehhez hasonlóan definitív a polymyositis, ha az 1-4 szempontok közül mind a 4 fennáll, valószínű, ha 3, és lehetséges, ha 2 kórjelző feltétel teljesül. A myositis diagnózisának megállapításához a fent említett kritériumok megléte mellett ki kell zárnunk az egyéb myopathiákat, izomdystrophiákat, endokrin toxikus és infektív myopathiát is (5). Az izomgyengeség megállapításához a manuális izomerő-vizsgálatot (MMT) alkalmazzuk, ami során összesen nyolc izomcsoport (axiális, proximalis, distalis izmok) erejét osztályozzuk egy tízes skálán. A diagnózis felállításának egyik legfontosabb része az izombiopszia, ami nélkül nem lehetséges különböző myositist utánzó kórképek, úgymint dystrophiák, metabolikus myopathiák kizárása, illetve a PM és az IBM elkülönítése. A negatív izombiopszia ugyanakkor nem zárja ki a myositist, hiszen gyakran focalisan találhatók csak gyulladásos eltérések. A myositis lokalizálására az utóbbi időben egyre gyakrabban alkalmazzuk az MRI-t, amely több szempontból is hasznosnak bizonyult a diagnózis, kezelés, követés során. Nevezetesen: • a STIR (short tau inversion recovery), illetve kombinált T1 és T2 súlyozott képekkel alkalmas az aktív gyulladást jelző myooedema és a normál


izom elkülönítésére, így a biopszia lokalizációjához nyújt segítséget • Több izom egyszeri vizsgálata lehetőséget nyújt az aktivitás mértékének, kiterjedtségének megállapításához • Elkülöníthető az egyaránt izomgyengeséghez vezető aktív gyulladást mutató izom az atrophiás, fibroticus izomszövettől és a zsírszövettől (aktivitás és károsodás elkülönítése) • Alkalmas a követés során a terápiára adott válasz lemérésére Mindazonáltal fontos megjegyezni, hogy az MRI nem helyettesítheti az izombiopsziát, hiszen a leképezett gyulladásos eltérések nem specifikusak, pl. dystrophiában is hasonló oedema mutatkozik, emellett nem ismert a szenzitivitása, valamint korlátozott az elérhetősége és viszonylagosan drágának tekinthető (20,21).

Klinikoszerológiai szindrómák Míg korábban mindössze 50%-ban volt kimutatható különböző autoantitest jelenléte a gyulladásos izombetegségekben szenvedők szérumában, manapság, a detektálási módszerek fejlődésének köszönhetően ez a szám meghaladja a 80%-ot. Az antitesteken belül két fő csoportot különíthetünk el, a myositis specifikus (MSA), és a myositis asszociált (MAA) autoantitesteket. A MAA-kre jellemző, hogy a myositis mellett egyéb kötőszöveti betegségekben (szisztémás sclerosis, Sjögren szindróma, SLE) is megjelenhetnek a betegek szérumá-


ban, ide tartoznak: anti PM-Scl, anti-Ku, anti-U1, U2, U3-RNP, anti-SSA, anti-SSB autoantitestek. A MSA-k ettől jóval specifikusabbnak tűnnek, az irodalmi adatok alapján kizárólag IIM-ben jelennek meg: anti-ARS, anti-SRP, anti-Mi-2, anti-p155/140 (TIF1), anti-SAE, anti-CADM-140, anti-p140 (NXP2), anti-p200/100 (HMGCoA). A MSA-k célpontjai lehetnek citoplazmatikus és nukleáris komponensek egyaránt, amik a géntranszkripcióban, a fehérje transzlokációban, vagy a vírus ellenes válaszban vesznek részt. Az a kérdés, hogy az antitestek csak epiphenomenonként, azaz másodlagos tünetként jelennek meg, vagy közvetlenül részt vesznek a betegség patomechanizmusában még nem tisztázott. Az egyes antitestek megjelenésekor azonban, jellegzetes szervi érintettségek alakulnak ki, ami klinikoszerológiai szindrómákat eredményez (2. ábra). A leggyakoribb klinikoszerológiai szindrómák közé tartozik az antiszintetáz és anti PM-Scl szindróma, anti-SRP és anti-HMG-CoA szindróma, Anti-Mi2, anti-TIF1, anti-SAE, anti-MDA5, és anti-NXP2 szindróma, melyek tulajdonságait az 1-es táblázat mutatja be. Ezen klinikoszerológiai szindrómák sajátossága, hogy általában genetikai fogékonyság (bizonyos HLA genotípusok jelenléte) és környezeti faktorok (pl. napfény, gyógyszerek, dohányzás) együttes hatása révén jönnek létre. Minden jellegzetes antitest (szerotípus) ehhez társuló szövettani sajátosságokkal, szervi érintettségekkel, bőrtünetekkel, súlyossággal és prognózissal jellemezhető, bár vannak területi, rasszbeli különbségek is. Ennek következtében manapság egyre gyakrabban használjuk a klinikoszerológiai klasszifikációt a korábbi tradicionális felosztás helyett (2,13,26).

2. ábra: Klinikoszerológiai szindrómák (26)

15



Autoantitestȱ

Célȱautoantigénȱȱ

Klinikaiȱtünetekȱȱ

Gyakoriságȱ(%)ȱ

AntiȬARSȱȱ

AminoacylȬtRNAȱsynthetaseȱȱ

Antiszinetázȱszindróma:ȱȱ

Összesen:ȱ30Ȭ40ȱȱ

ȬȱJoȬ1ȱȱ

HistidylȱȬȱȱ

Myositisȱȱ

JoȬ1:ȱ15Ȭ20ȱȱ

ȬȱPL7ȱȱ

TheronylȱȬȱȱ

Interstitialisȱtüdæbetegségȱ(ILD)ȱ

PL7:ȱ<5ȱȱ

ȬȱPL12ȱȱ

AlanylȱȬȱȱ

Raynaud’sȱjelenségȱȱ

PL12:ȱ<5ȱȱ

ȬȱOJȱȱ

IsoleucylȱȬȱȱ

Arthritisȱȱ

OJ:ȱ<5ȱȱ

ȬȱEJȱȱ

GlycylȱȬȱȱ

Mechanikusȱkézȱȱ

EJ:ȱ<5ȱȱ

ȬȱKSȱȱ

AsparaginylȱȬȱȱ

Lázȱ

KS:ȱ<5ȱȱ

ȬȱHaȱȱ

TyrosylȱȬȱȱ

Ha:ȱ<1ȱȱ

ȬȱZoȱȱ

PhenylalanylȱȬȱȱ

Zo:ȱ<1ȱȱ

AntiȬMiȬ2ȱȱ

NucleosomeȱRemodellingȱ

Dermatomyositisȱjellegzetesȱ

DeacetylaseȱComplexȱ(NuRD)ȱȱ

bærtünetiȱdominanciávalȱȱ

AntiȬTIF1Ȭgammaȱ

TranscriptionalȱIntermediaryȱȱ

JuvenilisȱDM:ȱDMȱésȱbærfekélyekȱȱ

(p155/140)ȱȱ

ȱ1ȱȱ

Felnættek:ȱDMȱésȱmalignitásȱȱ

<10ȱȱ

13Ȭ21ȱȱ

Gamma/Alfaȱ(TIF1ȱgamma/alfa)ȱȱ AntiȬNXP2ȱȱ

NuclearȱMatrixȱProteinȱ2ȱ(NXP2)ȱȱ

(p140)ȱȱ AntiȬSAEȱȱ

JuvenilisȱDM:ȱDMȱésȱCalcinosisȱȱ

<5ȱȱ

Felnættek:ȱDMȱésȱmalignitásȱȱ SmallȱUbiquitinȬLikeȱModifierȱ

DMȱȱ

<5ȱȱ

<5ȱ(50Ȭ70ȱaȱCADMȬben)ȱȱ

ActivatingȱEnzymeȱ(SAE)ȱȱ AntiȬMDA5ȱ

MelanomaȱDifferentiationȱ

JuvenilisȱDM:ȱDMȱésȱILDȱȱ

(CADM140)ȱȱ

AssociatedȱGeneȱ5ȱ(MDA5)ȱȱ

Felnættek:ȱCADMȱésȱILDȱȱ

AntiȬSRPȱȱ

SignalȱRecognitionȱParticleȱ(SRP)ȱȱ

NecrotisaloȱMyopathiaȱȱ

5Ȭ10ȱȱ

AntiȬHMGCRȱȱ

3ȬHydroxyȬ3ȬMethylglutarylȬCoAȱ

StatinȬindukáltȱNecrotisaloȱ

<10ȱȱ

Reductaseȱȱ

Myopathiaȱȱ

1. táblázat

Kezelés A myositisek kezelése során legfőbb célunk, hogy csökkentsük az akut izomkárosodást, megakadályozzuk az ízületi kontraktúrák, illetve a relapszusok kialakulását, növelve ezzel a páciens életminőségét. PM/DM kezelésére első vonalban nagy dózisú kortikoszteroidot alkalmazunk. Sajnos nem minden beteg válaszol megfelelően erre a kezelésre, illetve ezek a szerek számos iatrogén mellékhatással is rendelkeznek, úgymint az osteoporosis, a szteroid myopathia, vagy a cataracta. Klinikai tapasztalatok alapján a PM/DM-es betegek többségénél egyéb immunszuppresszív bázisterápia (methotrexate, azathioprine, cyclosporine, cyclophosphamide) alkalmazására is szükség van a kezelés során. Számos szakértő azt javasolja, hogy bizonyos rossz prognózisú esetekben, a bázisterápiás szereket már a betegség korai szakaszában be kell építeni a terápiába, ezzel ugyanis hatékonyabbá tehetjük a szteroid dózis redukcióját, így 16

megelőzhetjük a nagydózisú szteroid kezelés hosszú távú mellékhatásait. Az immunszuppresszív kezelésre refrakter esetekben másodvonalbeli kezelési módok is szóba jöhetnek, így a fenti lehetőségeken kívül használhatunk intravénás immunglobulint (IVIG), vagy biológiai terápiát, melyek az autoimmun folyamatban részt vevő molekulákat megcélozva fejtik ki hatásukat. Manapság az egyik legígéretesebb szernek a CD20 pozitív B-sejteket gátló rituximab tűnik. A T-sejtek és ezáltal a kostimuláció gátlására alkalmas abatacept alkalmazásával és jótékony hatásával kapcsolatban is vannak esetriportok, de a klinikai bevezetéséhez még további kontrollált vizsgálatok szükségesek (10,11,16,19,20,24). A megfelelő gyógyszeres kezelés mellett kulcsfontosságú, hogy a myositises betegek részesüljenek egyénre szabott fizioterápiában és gyógytornában is. Ezek segítenek az izomerő fokozásában, valamint az ízületek mozgásterjedelmének megtartásában, biztosítva a páciensek jobb életminőségét (11,20).


Myositis szisztémás sclerosisban Számos nemzetközi tanulmány eredményei alapján a szisztémás sclerosisos esetek 5-96%-ában találkozunk vázizom-érintettséggel. A prevalencia ilyen széles keretek közötti mozgása annak köszönhető, hogy nincsenek egyértelműen definiálva a myopathia diagnosztikai kritériumai a betegségben. Emellett nincsen konszenzus abban a tekintetben sem, hogy mikor beszélünk a SSc izomérintettségéről, illetve mikor SSc-myositis overlapről. Mindenesetre az izomérintettség tünetei leggyakrabban itt is szimmetrikus proximális végtaggyengeség formájában jelentkeznek, ami nem különböztethető meg a IIM-ben leírtaktól. Distalis izomgyengeség szintén előfordul, bár ezt nehéz differenciálni a bőr sclerosisa miatti mozgáskorlátozottságtól. Az izomérintettség igazolásához a következő módszereket használjuk: anamnézis, MMT, izomenzimek, antitestek, EMG, MRI és izombiopszia. Az antitesteket illetően az anti-PM/Scl, anti-Ku, anti-U3-RNP és az anti-Scl70 jelenléte gyakran társul myositissel, míg centromer elleni antitest pozitivitás ritkábban. A szövettan tekintetében az izombiopszia eredményei nagymértékben hasonlóak az IIM-ben látottakhoz. A prognózist illetően a myopathia jelenléte nem befolyásolja szignifikáns mértékben a SSc-os betegek prognózisát, fontos ugyanakkor megjegyezni, hogy a myositis jelenléte egyértelműen összefüggést mutatott a szívérintettséggel, myocarditissel, így javasolt a myopathiás SSc-s betegek ezirányú szűrése panaszmentesség ellenére is (9,12,18,23,25).

Myositis Sjögren szindrómában Sjögren szindrómában az izomérintettség szintén myalgia, illetve proximalis izomgyengeség formájában jelentkezik. Az incidencia itt is széles keretek között mozog (2,5-47%), attól függően, hogy milyen tünet/ lelet alapján került megállapításra a myositis. Egy svéd tanulmány során az izombiopsziás leletek 72%-ában volt kimutatható gyulladásos eltérés, de csak a betegek 14%ának volt klinikai myositises tünete. Ezen túlmenően a betegek 22%-ában pedig zárványtestes myositist igazolt a szövettan, de a klinikai kórlefolyás egy beteg esetében sem felelt meg ennek. A valódi myositis mellett ugyanakkor gyakoribb a fibromyalgia, illetve fibromyalgia szerű tünetcsoport is primer Sjögren szindrómában, amely a diagnózis felállításakor differenciál-diagnosztikai feladatnak is minősülhet (17,28).

Myositis szisztémás lupus erythematosusban A musculoskeletalis rendszer érintettsége szisztémás lupus erthematosusban igen gyakori, amelyek fő manifesztációi az arthralgia, arthritis, avasculáris csontnekrosis és a myopathia. Myalgia, izommerevség, vagy izomgyengeség az esetek csaknem 70%-ában előfordulhat és gyakran ez a közvetlen oka annak, hogy


a beteg orvoshoz fordul. Mindazonáltal súlyos izomgyengeség, vagy myositis ritkán fordul elő, az EURO Lupus cohort adatai alapján mintegy 4,3%-ban, más, korábbi tanulmányok is 7-15%-ot mutattak. A myositis ennek ellenére az arthritissel szemben nincsen jelen a diagnosztikai kritériumokban, ugyanakkor az aktivitást jelző indexek tartalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy el kell különíteni az izomgyengeség hátterében a myositist az SLE-ben gyakran alkalmazott szteroidok okozta myopathiától. Itt nagy segítséget jelent a szövettani vizsgálat, de azt elkerülendő is számos jel utalhat a szteroid myopathiára, ugyanis ott általában normális a CK szint, az EMG-n és MRI-n nincsen aktív gyulladást mutató eltérés és a beteg a szteroid dózis csökkentése mellett mutat javulást. Nem szabad elfelejteni, hogy az SLE-ben szintén gyakran alkalmazott kiváló antimaláriás szernek, a hydroxichloroquinnak szintén van myopathiát okozó mellékhatása és a tünetek gyakran csak hónapokkal a gyógyszer megvonása után szűnnek meg (1,8,15,20).

Myositis kevert kötőszöveti betegségben és nem differenciált colleganosisban Bár a terminológia félrevezető lehet, a kevert kötőszöveti betegség (MCTD) egy különálló szisztémás autoimmun betegség, amely négy önálló kötőszöveti betegség klinikai tulajdonságait hordozza, nevezetesen az SLE, SSc, RA és a PM. Ehhez magas titerű anti-U1-RNP pozitivitás társul. A diagnóziskor az esetek 28%-ában fordul elő myositis, míg ennek az 5 év alatti kumulatív előfordulása 51%-ot ér el. Ezzel ellentétben nem differenciált collagenosisban (NDC) a myositis sokkal ritkább, 0-1% közöttinek mondható. A myositis klinikai megjelenése nem különbözik az IIM-ben látottaktól a szövettani vizsgálatok során pedig ennek megfelelően perivascularis és endomysealis lymphocyta infiltrátumok észlelhetőek (4,7,14).

Összefoglalás Összefoglalásként elmondható, hogy az izmok gyulladásos elváltozásai igen gyakoriak a különböző autoimmun kórképekben. A diagnózis felállításához a fizikális vizsgálaton, laborokon (izomenzimek, MSA, MAA) túlmenően az EMG, MRI és az (MRI-vel célzott) biopszia nyújt segítséget. Fontos elkülöníteni a gyulladásos kórformákat az egyéb myopathiáktól (szteroid, toxikus, statin). A kezelés alappillérét a mai napig a szteroidok és egyéb immunszuppresszív szerek jelentik, amelyek az autoimmun betegség diagnózisától függetlenül alkalmazhatók, természetesen a többi szervi érintettséget és társult betegségeket is figyelembe véve, egyénre szabottan. Vannak ígéretes új gyógyszerek is a piacon, amelyek ezidáig kecsegtető eredményeket mutattak, de hatásuk igazolásához még további vizsgálatok szükségesek. 17

2015. XVII. évfolyam 2. szám Irodalomjegyzék

1. Bertsias G., Cervera R. and Boumpas D.T.: Systemic lupus erythematosus: pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis: in EULAR Textbook on rheumatic diseases, 2012 2. Betteridge Z.E., Gunawardena H., McHugh N.J.: Pathogenic mechanisms of disease in myositis: autoantigens as clues. Curr. Opin. Rheumatol., 21(6), 604-9, 2009 3. Bodoki L., Vincze M., Griger Z., et al.: Az idiopathiás inflammatorikus myopathiák osztályozása. Imm. Szle/Immunology Quarterly, V. évfolyam, 1. szám, 4-12, 2013 4. Bodolay E., Csiki Z., Szekanecz Z. et al.: Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin. Exp. Rheumatol., 21(3), 313-320, 2003 5. Bohan A., Peter J.B.: Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N. Engl. J. Med., 292, 344-347, 1975 6. Briani C., Doria A., Sarzi-Puttini P. et al.: Update on idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity, 39(3), 161-170, 2006 7. Burdt M.A., Hoffman R.W., Deutscher S.L., et al.: Longterm outcome in mixed connective tissue disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthr. Rheum., 42(5), 899-909, 1999 8. Cervera R., Abarca-Costalago M., Abramovicz D. et al.: Systemic lupus erythematosus in Europe at the change of the millennium: lessons from the „Euro-Lupus Project”. Autoimm. Rev., 5(3), 180-186, 2006 9. Clements P.J., Furst D.E., Campion D.S. et al.: Muscle disease in progressive systemic sclerosis: diagnostic and therapeutic considerations. Arthr. Rheum., 21, 62-71, 1978 10. Dalakas M.C., Hohlfeld R.: Polymyositis and dermatomyositis. Lancet, 362, 971-982, 2003 11. Dankó, K., Ponyi, A., Constantin, T.: Újabb adatok a gyulladásos izombetegségekről. Lege Art. Med., 16, 445-452, 2006 12. Follansbee W.P., Zerbe T.R., Medsger T.A.Jr.: Cardiac and skeletal muscle disease in systemic sclerosis (scleroderma): a high risk association. Am. Heart J., 125, 194-203, 1993 13. Gunawardena H., Betteridge Z.E., McHugh N.J.: Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic significance in disease expression. Rheumatology (Oxford), 48(6), 607-612, 2009 14. Ioannou Y., Sultan S., Isenberg D.A.: Myositis overlap syndromes. Curr. Opin. Rheumatol., 11(6), 468-474, 1999

18


15. Isenberg D.A., Snaith M.L.: Muscle Disease in systemic lupus erythematosus: a study of its nature, frequency and cause. J. Rheumatol., 8(6), 917, 1981 16. Khan S., Christopher-Stine L.: Polymyositis, dermatomyositis, and autoimmune necrotizing myopathy: clinical features. Rheum. Dis. Clin. North Am., 37, 143-58, 2011 17. Lindvall B., Bengtsson A., Ernerudh J. et al.: Subclinical myositis is common in primary Sjögren’s syndrome and is not related to muscle pain. J. Rheumatol., 29(4), 717, 2002 18. Lóránd V., Czirják L., Minier T.: Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. Presse Med., 43(10 Pt 2), e315-328, 2014 19. Lundberg I.E., Vencovsky J., Alexanderson H.: Therapy of myositis: biological and physical. Curr. Opin. Rheumatol., 26(6), 704-711, 2014 20. Lundberg I.E., Cooper R.G., Chinoy H.: Polymyositis, dermatomyositis, inflammatory diseases of muscle and other myopathies: in EULAR Textbook on rheumatic diseases, 568-593, 2012 21. Maurer B., Walker UA.: Role of MRI in Diagnosis and Management of Idiopathic Inflammatory Myopathies. Curr. Rheumatol. Rep., 17(11), 67, 2015 22. Pilkington C., Tjärnlund A., Bottai M. et al.: A47: progress report on the development of new classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheumatol.; 66 Suppl 11, S70-71, 2014 23. Rozman B., Cucnik S., Sodin-Semrl S. et al.: Prevalence and clinical associations of anti-Ku antibodies in patients with systemic sclerosis: a European EUSTAR-initiated multi-centre case-control study. Ann. Rheum. Dis., 67, 1282-6128, 2008 24. Sem M., Molberg R., Lund M.B., et al.: Rituximab treatment of the anti-synthetase syndrome – a retrospective case series. Rheumatology, 48, 968-971, 2009 25. Steen V.D.: Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin. Arthr. Rheum., 35, 35-42, 2005 26. Tansley S., Gunawardena H.: The evolving spectrum of polymyositis and dermatomyositis – moving towards clinicoserological syndromes: a critical review. Clin. Rev. All. Immunol., 47(3), 264-273, 2014 27. Targoff I.N., Miller F.W., Medsger T.A. et al.: Classification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr. Opin. Rheumatol., 9, 527-535, 1997 28. Tzioufas A.G., Mitsias D.I., Moutsopoulos H.M.: Sjögren’s Syndrome. In Rheumatology, M.C. Hochberg, et al., Editors, Elsevier, Philadelphia, 2008


Szemészeti eltérések szisztémás autoimmun kórképekben

Szemészeti eltérések szisztémás autoimmun kórképekben Dr. Kemény-Beke Ádám Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, ÁOK, Szemklinika, Debrecen Összefoglalás: Szisztémás autoimmun betegségben szenvedő pácienseknél gyakran fordulnak elő szemészeti tünetek. Leggyakrabban Sjögren-syndromában, rheumatoid arthritisben, szisztémás lupus erythematosusban, sarcoidosisban, Wegener granulomatosisban, polyarteritis nodosában, primer antiphospholipid szindrómában, Behçet kórban, Kawasaki betegségben, és Cogan szindrómában találkozunk szemészeti eltérésekkel. Ezekben a betegségekben a szemészeti érintettség nemcsak a szisztémás betegség megjelenését, illetve jelenlétét jelzi, hanem az alapbetegség súlyosságának is markere lehet. A legtöbb autoimmun betegség szemészeti szövődményei elsősorban a szem elülső részét érintik, de a szem mélyebb rétegeinek érintettsége is előfordulhat. Ezek a manifesztációk – amelyek a szem különböző szöveteit érinthetik, pl. a conjunctivát, a sclerát, a corneát, a retinát, a szemkörnyéki szöveteket, és a szemen belüli ereket – különböző szemészeti komplikációkat okozhatnak, és közülük több magában hordozza a súlyos látáscsökkenés veszélyét is. A szemészeti tünetek közül a páciensek a következő panaszokról számolnak be: szemszárazság, vörös szem, idegentest-érzés, (szem)viszketés, fényérzékenység, szemfájdalom, látóélesség-változás, vagy akár a látás teljes elvesztése is. Mivel az autoimmun betegségek egy része szemészeti elváltozásokkal kezdődik, ezért gondolni kell az időben történő diagnózisra. A legtöbb ilyen beteg speciális szemészeti ellátást igényel, ezért szemész orvoshoz kell őket irányítani. A szemészeti panaszok kivizsgálása során fontos, hogy részletes szemészeti kivizsgálásra kerüljön sor, amely magában foglalja a visus, a pupilla reakciók, a szemmozgások, a látótér vizsgálatát, a szem külső megtekintését, a szaruhártya fluorescein festését, a szemfenék megvizsgálását is. Az olyan betegek esetében, akik szemszáradásra vagy vörös szemre panaszkodnak, az olyan egyszerű vizsgálatok, mint a Schirmer-teszt vagy phenylephrin csepp becseppentése hasznos lehet a diagnózis felállításában. A különböző szisztémás autoimmun betegségekhez kapcsolódó szemészeti eltérések megjelenési formáinak megismerése fontos ahhoz, hogy eredményesen lehessen diagnózist felállítani és kezelni a beteget, hogy megőrizzük a szem funkcióit. Az alábbiakban néhány szisztémás autoimmun betegség szemészeti tüneteinek felsorolására kerül sor a teljesség igénye nélkül.

Summary: Patients suffering from systemic autoimmune diseases often develop ocular symptoms. Ophthalmic manifestations are most often seen in the following autoimmune diseases: rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, sarcoidosis, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, polyarteritis nodosa, primary antiphospholipid syndrome, Behcet’s disease, Kawasaki disease, and Cogan syndrome. Appearance of ophthalmic involvements in these diseases does not only indicate the presence of a systemic disease, but may also be a marker of the severity of the disease. Most of the ocular complications of an autoimmune disease primarily affect the anterior segment of the eyeball, but the deeper layers of the eye may also be involved. These manifestations – which affect different tissues of the eye, for example, conjunctiva, sclera, cornea, retina, tissues around the eyes, and the intraocular blood vessels of the eye – can cause various ocular complications, and several of them carry the risk of severe visual impairment. Among ocular symptoms patients report the following complaints: dry eye, red eye, foreign body sensation, itching, sensitivity to light, eye pain, changes in visual acuity or even complete loss of vision. Since the presence of an ocular impairment can be the first symptom of a systemic autoimmune disease, therefore in this case the diagnosis of an autoimmune disease should be considered. Most of these patients require specialized ophthalmologic care, so they should be referred to a specialized eye doctor. During the investigation of ocular symptoms it is important that a detailed ophthalmological examination should be performed which includes measurement of visual acuity, pupil reactions, eye movements, visual field test, an external inspection of the eye, corneal fluorescein staining, and examination of the fundus as well. In the management of patients who complain of dry eye or in the differential diagnosis of red eye simple tests such as Schirmer test or phenylephrine drop instillation can be beneficial. Understanding ocular manifestations associated with various autoimmune diseases is important to effectively establish the correct diagnosis and to treat the patient in order to maintain the functions of the eye. In this report some ocular manifestations of systemic autoimmune diseases will be discussed.

Kulcsszavak: szisztémás autoimmun betegség, cornea, keratoconjunctivitis sicca, keratitis, episcleritis, scleritis, uveitis

Key words: systemic autoimmune disease, cornea, keratoconjunctivitis sicca, keratitis, episcleritis, scleritis, uveitis

Rheumatoid arthritis (RA)

az Amerikai Rheumatológiai Kollégium határozta meg a kritériumokat (1). A keratoconjunctivitis sicca (KCS), vagy száraz szem szindróma (DES) az RA leggyakoribb szemészeti megnyilvánulása, akár betegek 25%-ában is előfordul. Ezek az elváltozások lehetnek keratoconjunctivitis sicca (1. ábra), scleritis, episcleritis (2. ábra), szaruhártya-gyul-

A rheumatoid arthritis egy krónikus szisztémás autoimmun betegség, mely főként az ízületeket érinti, de jelentős extraarticularis manifesztációi is vannak. Nők háromszor gyakrabban betegednek meg ebben a betegségben, mint férfiak. A korrekt diagnózis felállításához

19



3. ábra

1. ábra

2. ábra

ladás, perifériás szaruhártya fekély, és kevésbé gyakori megnyilvánulások is előfordulnak, mint például chorioiditis, retinalis vasculitis, episcleralis csomók, és a macula oedemája. A rheumatoid arthritis betegség önmagában is predisponáló tényezőt jelent a száraz szem szindróma tüneteinek kialakulására, de további rizikótényezők lehetnek az ötven év feletti életkor, az alacsony környezeti páratartalom, valamint egyes szisztémás gyógyszerek szedése is. A keratoconjunctivitis sicca tünetei súlyosbodnak a téli hónapokban a fűtési szezon indulásával, illetve száraz vagy szeles időjárás esetén. A tünetei napszaki ingadozást mutatnak, általában a későbbi napszakokban fordulnak elő, mert akkor manifesztálódik a könnyfilm párolgása. A tünetek súlyossága általában független az alapbetegség aktivitási értékeitől (5). A könnytermelés mérésére egyszerű és könnyen végezhető teszt a Schirmer teszt (3. ábra). A száraz szem kezelésében elsődleges cél, hogy pótoljuk, vagy megőrizzük a könnyfilmet. A betegeket meg kell tanítani az egyszerű intézkedésekre, mint például a napszemüveg és a szobapárásítók használatára, mielőtt elkezdjük a műkönnyek használatát. A műkönynyek segíthetnek enyhíteni, csillapítani a súlyosabb tüneteket, de a legtöbb ilyen készítmény tartalmaz tar20

tósítószert, amely toxikus lehet a szaruhártyára. Súlyos esetekben műtéti megoldások is szóba jönnek, mint pl. a könnypont elzárása vagy szemhéjműtétek, pl. tarsorrhaphya. A keratitis a szaruhártya gyulladását jelenti, és RA-ban típusosan perifériás ulcerativ keratitis (PUK) (4. ábra) formájában jelenik meg. A scleritis pedig a sclera gyulladásos elváltozását jelenti és RA-ban legtöbbször elülső scleritissel találkozhatunk, azonban nekrotisaló scleritis is előfordulhat, amely a legsúlyosabb formája a scleritises elváltozásoknak. Ilyenkor a perifériás cornea elvékonyodása következik be a matrix metalloproteázok és komplementek aktivitásfokozódása miatt és gyakran társulnak hozzá egyéb scleralis betegségek (13). PUK esetén a normális körülmények között avascularis cornea a limbus-széli erek felől ereződni fog és immunológiai válaszreakciókat fog provokálni. Habár az elváltozás általában nem éri el közvetlenül az optikai zónát, a páciensek mégis csökkent látásról számolnak be a könnyezésen, szem irritáción és fájdalmon kívül. Ilyenkor a cornea hám fluoresceinnel festődik, a cornea vastagságának mintegy 90%-át adó stroma pedig elvékonyodik. Ha a folyamatot nem sikerül megállítani, akkor a cornea a széli részén nagyon elvékonyodhat, a kialakuló súlyos gyulladás következtében pedig a kollagénrostok annyira károsodhatnak, hogy akár perforáció is bekövetkezhet. Fontos megjegyezni, hogy PUK, nemcsak RA-ban fordulhat elő, hanem más szisztémás alapbetegségekkel összefüggésben is.

4. ábra

A scleralis érintettségek között RA-ban episcleritis is előfordulhat, amely az episcleralis szövetek gyulladását jelenti. Az ebben a betegségben szenvedők – összehasonlítva a scleritissel – kevésbé súlyos fájdalomról és


szemirritációról, valamint könnyezésről és belövelltségről számolnak be.

Szisztémás lupus erythematosus (SLE) A szisztémás lupus erythematosus egy ismeretlen etiológiájú multiszisztémás krónikus autoimmun betegség, melyben a páciensek a saját szervezetük elleni antitesteket termelnek. A betegség előfordulása nők körében négyszer gyakoribb, mint férfiak esetében, főleg szülőképes korban. Mivel az SLE az egész szervezetet érintheti, ezért a tünetek extrém nagy variabilitásával találkozhatunk a gyakorlatban, különösen gyakran változhatnak az aktivitás és a remisszió fázisai (3). A szervspecifikus elváltozások leggyakrabban a bőrt, az ízületeket, és az életfontos szervek közül pedig a veséket érintik. A betegség kritériumaira vonatkozóan az Amerikai Rheumatológiai Kollégium által 1982-ben kiadott ismérveket 1997-ben módosították (9,14). A szemészeti eltérések különbözőek lehetnek attól függően, hogy a szem melyik szövete érintett. Az RA-hoz hasonlóan az SLE-ben lehetnek cornealis tünetek, amelyek KCS illetve keratitis formájában jelentkezhetnek leggyakrabban, a sclerát érintő elváltozások közül pedig episcleritis vagy scleritis alakulhat ki. A DES kialakulásának prevalenciája 25%, ami összevethető az RA-ban tapasztalt értékekkel. Ellentétben az RA-val, SLE-ben a hátsó szegment eltérései is gyakrabban megfigyelhetőek, így frekventáltabb a retinopathia előfordulása, amely megjelenése az alapbetegség súlyosságával korrelál (6,11). A hátsó szegmentet érintő elváltozások között SLE-ben retinális vasculitisek is előfordulhatnak, amelyek irreverzíbilis visuscsökkenést eredményezhetnek, és sajnos ezek az elváltozások a betegnél hirtelen és fájdalmatlan formában alakulnak ki. A szemfenéken levő egyéb elváltozások között meg kell említeni a gyapottépés-szerű gócok, arteriolás elzáródások, ischemias retino- és chorioidopathia esetleges megjelenését. SLE-ben a retinopathia megléte a központi idegrendszer aktív megbetegedésének a jele, és ebben az esetben a betegség agresszív kezelését kell megkezdeni még akkor is, ha nincs nyilvánvaló szisztémás jele az aktivitásnak. Az alapbetegség kezelésében sokféle lehetőség áll rendelkezésre, a szemészeti elváltozások megoldásában a tüneti kezelés nem mindig tudja megszüntetni a panaszokat, a szemészeti manifesztációk gyógyításában az alapbetegség kezelése és aktivitás visszaszorítása nyújt megoldást.

Primer antifoszfolipid szindróma (PAPS) Az antifoszfolipid antitestek kifejezés a sejtmembránok felszínén levő foszfolipid-protein komplexek ellen termelt antifoszfolipideket jelenti. Ha ezek meglétéhez klinikai tünetek megjelenése is párosul, akkor olyan patológiás autoimmun választ kell feltételezni az arra predisponalo egyéneknél, amely artériás és vénás thrombosist okozhat. Mivel antifoszfolipid szindróma (APS) gyakran fordul elő számos betegségben, pl. SLE-


ben, ezért megkülönböztetjük a primer antifoszfolipid szindróma (PAPS) diagnózist. A diagnózis bizonyos klinikai kritériumok meglétén és laborparaméterek együttes jelenlétén nyugszik (12,16). A szemészeti tünetek megjelenése nagyon változatos képet mutat APSben, a látásproblémák/szubjektív tünetek megjelenése nagyon széles spektrumot fog át, magában foglalja akár még a következőket is: diplopia, tranziens látótérkiesés, látáscsökkenés, amaurosis fugax. Az objektív tünetek közül azonban feltétlenül meg kell említeni a retinalis érelzáródást. Ezért ha a retinán ismeretlen etiológiájú akár arteriolát, akár venulát érintő érelzáródást találunk, akkor mindig gondolni kell a háttérben fellelhető APSre oki tényezőként. Szokatlan intraocularis gyulladás esetén főként fiatalok esetén szisztémás rizikófaktor megléte nélkül szintén felmerül APS lehetősége.

Sjögren szindróma (SS) A Sjögren-szindróma elsődleges szemészeti megnyilvánulása a keratoconjunctivitis sicca. A betegek 90%a nőbeteg, és elsősorban a 40 és 50 év közötti populációt érinti. A tünetek hasonlóak az RA-nál említettekhez. A szájszárazság mellett szemszárazság fordul elő leggyakrabban, de az orr, a garat, a vagina és a bőr érintettsége is megfigyelhető. A szemészeti eltérések típusosan cornealis érintettséget jelentenek. Enyhe esetben DES fordul elő, de a betegség progressziójában felszíni keratopathia, a precornalis könnyfilmben hámsodralékok és epithelialis erosiok is megjelenhetnek. A diagnosztikus eljárások közül ki kell emelni a Schirmer-tesztet, mely a könnytermelés mennyiségéről ad információt, a könnyfilm-felszakadási idő (BUT) pedig a minőségét jellemzi. A könnyfilm-festési eljárások közül a rose-bengal, a fluoresceines és lissamin-zöld festés terjedt el, melyekkel a conjunctivalis és cornealis felszíni eltéréseket lehet detektálni. A kezelésben az első választandó szer nappali használatra a tartósítószer-mentes műkönnyek, esti használatra pedig – amikor fiziológiásan is csökken a könnytermelés – a szemfelszínt nedvesítő kenőcsök. Ugyancsak hasznos lehet a könnypont elzárása könnypontdugókkal vagy kauterizációval, valamint a saját szérumból készített „műkönny” is hasznos lehet. A lokálisan alkalmazott cyclosporin gyulladáscsökkentő hatást fejt ki, ezért hatásosnak bizonyult a könnytermelés fokozásában. A betegség súlyos eseteiben a szisztémásan alkalmazott cyclosporin lehet hatásos. Az előzőekben említetteken kívül egyes országokban az oralis 5 mg pilokarpin-származék naponta többszöri adását is használják a kezelés részeként, de amellett, hogy ez a szer javíthatja a száraz szem és a szájszárazság tüneteit, a betegeket figyelmeztetni kell mellékhatások előfordulására, mint pl. izzadás és a rossz éjszakai látás a pupillaszűkület miatt. A kezelés során amennyiben intraocularis gyulladás van, akkor kortikoszteroidokat kell alkalmazni akár immunszuppresszív szerekkel együtt is (4). Fontos kihangsúlyozni, hogy a SS-sel összefüggő szemelváltozások önmagában „mindössze” az életminőséget rontó panaszokat okoznak a pácienseknek, azonban ebben 21



a betegségben szenvedőknél más, élettel összeegyeztethetetlen elváltozások kialakulása is nagyobb valószínűséggel következik be, pl. non-Hodgkin lymphoma kialakulásának incidenciáját 44-szer nagyobbnak találták a normális populációhoz viszonyítva (17).

Sarcoidosis A sarcoidosis egy ismeretlen etiológiájú immunmediált betegség, amelyben T-sejtek és makrofágok proliferálnak és gyűlnek össze az érintett szövet(ek)ben. A betegség leggyakrabban, mintegy 95%-ban a tüdőket érinti, ez magyarázza a morbiditás és mortalitás nagyobb részét. A tüdők után a bőr és a nyirokcsomók érintettek leggyakrabban a betegségben, de a gyakoriságot tekintve a 4. helyen a szem áll (8). A betegség egyébiránt jelentős rassz- és földrajzi eltérésbeli különbséget mutat, pl. a rasszok közül az afroamerikai rasszban, földrajzi elhelyezkedést illetően az észak-európai országokban nagyobb a prevalencia. A pulmonológiai eltérések után a szemészeti panaszok is gyakoriak sarcoidosisban, ezeket az ilyen betegségben szenvedők 20-33%-ában látunk (7). Mivel a betegség mind az elülső-, mind a hátsó szegmentet érinti, ezért tekintet nélkül a panaszokra teljes szemészeti kivizsgálás szükséges (10,15).

Wegener granulomatosis (granulomatosus polyangiitissel) A granulomatosis polyangiitissel név jobban kifejezi a betegség lényegét, mivel ez olyan immunmediált folyamat, amelynek eredményeképpen necrotisaló granulomás elváltozások és a kiserek vasculitise alakul ki. A legkülönbözőbb szervek lehetnek érintettek a betegségben, de leggyakrabban a légúti rendszer és a vesék. A szemészeti elváltozások közül leggyakoribb a DES, de az orbita és a sclera is érintett lehet. Előbbiek közül a szemgolyó dülledése, diplopia, nervus opticus kompresszió vagy csökkent látás manifesztálódhat. Sokkal ritkábbak a cornealis, a scleralis, és a könnyelvezető rendszert érintő elváltozások (2).

5. ábra

Sclerosis multiplex A sclerosis multiplex (SM) szemészeti tünetei afferens és efferens megbetegedésekre oszthatók. Az SM-es betegek 75%-ában diagnosztizálnak látóidegfő-gyulladást, és ez a betegek 14-25%-ában hosszú ideig perzisztálhat. Az ebben a betegségben jellegzetes látótérkiesés a látópálya mentén kialakuló demyelinizáció következtében jön létre. Különböző szemmozgás-zavarokban is megnyilvánulhat ez a betegség, ezt is szinte mindig demyelinizációs elváltozás okozza. Különböző neurológiai elváltozások kapcsán szemészeti manifesztációk is lehetnek, pl. ritmusos szemtekerezgés (nystagmus), és szemmozgásokat érintő agyidegbénulások.

Endocrin orbitopathia (EOP) Exophthalmus alakul ki körülbelül a pajzsmirigy-betegek 50%-ában. Ez erős összefüggést mutat a dohányzással, és megtalálható euthyreoid vagy hypothyroid betegekben is. Ha a látóideg kompresszió fordul elő, akkor látásélesség-csökkenés, látótérkiesés, relatív afferens pupillaris blokk, vagy színlátás-zavar alakulhat ki, ilyenkor a CT- vagy MRI vizsgálat elvégzése ajánlott.

Spondyloarthropathiák

Összegzés

A szeronegatív spondyloarthropathiák között, a spondylitis ankylopoeticaban előforduló uveitis (5. ábra) a leggyakoribb szemészeti megnyilvánulás. Ez a betegek mintegy 25%-ában fordul elő, de Reiter-szindrómás betegekben ez lehet akár 37% is. Arthritis psoriaticaban mintegy 20%-ban, enteropathiás arthritises betegekben (Crohn-betegség, colitis ulcerosa) kb. 9%-ban fordul elő. A szemészeti tünetek lehetnek egy-vagy kétoldaliak. Ez a betegség járhat erős fájdalommal is a ciliaris izom görcse miatt, és jelentős gyulladás alakulhat ki az elülső csarnokban. Azokat a betegeket, akiknél uveitisre van gyanú, sürgősen szemész orvoshoz kell utalni, mert ez az elváltozás súlyos látásvesztéssel és látótérkieséssel járhat. A szövődmények közé a glaukóma (zöldhályog), szürke hályog, vagy akár a teljes vakság is tartozhatnak.

A szemészeti manifesztációk szisztémás autoimmun betegségekben nemcsak egy elváltozás kezdeti tünetét jelentik, hanem az alapbetegség aktivitására vonatkozóan fontos információt is szolgáltathat. Habár ezeknek az elváltozásoknak különböző megjelenési formái vannak, de néhány általános sajátosságot is meg kell említeni. A szisztémás autoimmun betegségek leggyakoribb szemészeti manifesztációja a DES. A DES súlyos esetben a másodlagos cornealis elváltozásokon keresztül tartós látáscsökkenést is okozhat. Egyes esetekben nem is elegendő a pácienst általános szemorvoshoz utalni, hanem cornea-specialistát is igénybe kell venni. A szemészeti elváltozások jelezhetik az alapbetegség súlyosbodását, és a terápia módosításnak igényét még

22



8. Herbort C.P., Rao N.A., Mochizuki M.: International criteria for the diagnosis of ocular sarcoidosis: Results of the first International Workshop On Ocular Sarcoidosis (IWOS). Ocul. Immunol. Inflamm., 17(3), 160-169, 2009 9. Hochberg M.C.: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum., 40(9), 1725, 1997 10. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al.: ATS/ ERS /WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/ European Respiratory Society/ World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis. Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 16(2), 149-173, 1999 11. Klinkhoff A.V., Beattie C.W., Chalmers A.: Retinopathy in systemic lupus erythematosus: Relationship to disease activity. Arthr. Rheum., 29(9), 1152-1156, 1986 12. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al.: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost., 4(2), 295-306, 2006 13. Riley G.P., Harrall R.L., Watson P.G. et al.: Collagenase (MMP-1) and TIM P-1 in destructive corneal disease associated with rheumatoid arthritis. Eye. (Lond), 9(6), 703-718, 1995 14. Tan E.M., Cohen A.S., Fries J.F. et al.: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 25(11), 1271-1277, 1982 15. Thomas K.W., Hunninghake G.W.: Sarcoidosis. JAMA, 289(24), 3300-3303, 2003 16. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. et al.: International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: Report of an international workshop. Arthr. Rheum., 42(7), 1309-1311, 1999 17. Zufferey P., Meyer O.C., Grossin M. et al.: Primary Sjögren’s syndrome (SS) and malignant lymphoma. A retrospective cohort study of 55 patients with SS. Scand. J. Rheumatol., 24(6), 342-345, 1995

panaszmentes beteg esetén is. Amennyiben a gyulladás intraocularisan helyezkedik el, abban az esetben ennek a hatásos kezelése problémásabb, mert a terápia során alkalmazott szerek célba jutása nehezebb a vér-retina gát jelenléte miatt. Az ilyen betegeknél esetlegesen használt immunszuppresszív szerek opportunista fertőzések kialakulásához vezethetnek. A szemészeti elváltozásra panaszkodó vagy szemészeti elváltozásokkal rendelkező betegeket szemész szakorvoshoz kell utalni, hogy részletes vizsgálat után lehessen pontos diagnózist felállítani, mely az alapbetegség igazolásában és aktivitásában is segítségére lehet a társszakmák képviselőinek. Irodalomjegyzék

1. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al.: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthr. Rheum., 62(9), 2569-2581, 2010 2. Bullen C.L., Liesegang T.J., McDonald T.J. et al.: Ocular complications of Wegener’s granulomatosis. Ophthalmology., 90(3), 279-290, 1983 3. Cervera R., Khamashta M.A., Font J. et al.: Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: A comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine. (Baltimore), 82(5), 299-308, 2003 4. Fox R.I., Chan R., Michelson J.B. et al.: Beneficial effect of artificial tears made with autologous serum in patients with keratoconjunctivitis sicca. Arthr. Rheum., 27(4), 459-461, 1984 5. Fujita M., Igarashi T., Kurai T. et al.: Correlation between dry eye and rheumatoid arthritis activity. Am. J. Ophthalmol., 140(5), 808-813, 2005 6. Gold DH, Morris DA, Henkind P: Ocular findings in systemic lupus erythematosus. Br. J. Ophthalmol., 56(11), 800-804, 1972 7. Heiligenhaus A., Wefelmeyer D., Wefelmeyer E. et al.: The eye as a common site for the early clinical manifestation of sarcoidosis. Ophthalmic. Res., 46(1), 9-12, 2011



23


Az oralis mucosa érintettsége autoimmun betegségekben

Az oralis mucosa érintettsége autoimmun betegségekben Prof. Nagy Gábor1, Dr. Dézsi Anna2 Semmelweis Egyetem, Fogorvostudományi Kar, Fogászati és Szájsebészeti Oktató Intézet1, Propedeutikai Tanszék2, Budapest Összefoglalás: A szájnyálkahártya érintettsége számos immunológiai kórképben kimutatható. Sok esetben a szájtünetet megelőzik, és felhívják a figyelmet valamilyen mukokután vagy szisztémás autoimmun kórképre, ezért ismerete az általános orvosi gyakorlatban is elengedhetetlen. A leggyakoribb vesiculobullosus autoimmun betegségek gyakran érintik a szájnyálkahártyát és/vagy a bőrt. Ezek közül a leggyakoribb a lichen planus, erythema exsudatum multiforme, pemphigoid, pemphigus és néhány ritkán előforduló kórkép (Behcet-kór, Reiter szindróma, Wegener granulomatosis). A szájnyálkahártya léziók lehetnek erythemas foltok, ulceratív, hyperkeratotikus foltok, ritkábban vesiculák, bullák. A szisztémás autoimmun betegségekben is gyakran észlelhetünk hasonló nyálkahártya elváltozásokat, melyek differenciál-diagnosztikus problémákat jelenthetnek, figyelembe véve a szisztémásan alkalmazott gyógyszerek mellékhatásait is. Alapvető az egyes subdiszciplinák (belgyógyász, immunológus, fogorvos, bőrgyógyász, szemész) jól egybe hangolt tevékenysége.

Summary: Involvement of oral mucosa could be detected in numerous immunological diseases. In many cases, the oral symptoms could precede the others, and can call the attention on the possibility of a mucocutan or systemis autoimmune disease, so their knowledge is very important for general practitioners as well. The most frequent vesiculobullous autoimmune diseases very frequently affects the oral mucosa and/or skin. The most common diseases are lichen planus, erythema exsudativum multiforme, pemphigoid, pemphigus, and few rare clinical syndromes (Behcet sy., Reiter sy., Wegener granulamatosis). The mucosal lesion are: erythematosus pathces, ulcerations, hyperkeratosis, rarely vesicles, bullae. In presence of systematic autoimmune diseases similar mucosal lesions could be detected, giving differential -diagnostic difficulties, regarding the side effects of systematic medications. It is very important to stress the cooperation between different subdisciplines (internist, immunology, dentistry, dermatology, ophthalmology etc.).

Kulcsszavak: vesiculobullosus és szisztémás autoimmun kórképek, szájnyálkahártya érintettség, intraoralis gyógyszer mellékhatás, interdiszciplináris kooperáció

Key words: vesiculobullous and systemic autoimmune diseases, involvement of oral mucosa, mucosal side effects of drugs, interdisciplinary cooperation

Bevezetés

Vesiculobullosus autoimmun betegségek

A vesiculobullosus autoimmun betegségek (mucocutan kórképek) gyulladásos elváltozások képében gyakran jelentkeznek a szájnyálkahártyán. A szájüregben való megjelenési formájuk erythemás foltok, melyeket keratotikus, ulcerált (eroziv), desquamativ, és ritkábban bullosus elváltozások kísérnek. Bár külső, irritatív faktorok súlyosbíthatják a meglevő elváltozásokat, etiológiájuk alapvetően idiopathiás (feltételezhetően autoimmun) eredetű. Ezen betegségek megjelenhetnek krónikusan, vagy akut fellobbanások formájában, amikor a léziók önmagukban, vagy egymással társulva érintik a szájnyálkahártyát, ajakpírt, és/vagy a bőrt is. Egyéb nyálkahártya felszínek is érintettek lehetnek. Leggyakoribb képviselőjük az oralis lichen planus, ezt követi gyakoriságban az erythema exsudativum multiforme, a pemphigoid és a pemphigus. A szisztémás autoimmun betegségek stomatológiai jelentőségét részben az alapbetegség orofacialis megnyilvánulásainak diagnosztikai és terápiás problémái, részben az alapbetegség kezelésében alkalmazott gyógyszerek orális mellékhatásainak felismerése és kezelése, valamint a rutin fogorvosi kezelések módosításának szükségessége adja (4,5)

Lichen planus (LP)

24

A lichen planus relative gyakori, krónikus mucocutan gyulladásos betegség, mely a bőr, a szájnyálkahártyák, és a genitáliák érintettségével járhat. A szájnyálkahártya elváltozásaira leggyakrabban a „faág”, vagy „szarvasagancsszerű” fehér rajzolat (Wickham striák) jellemző, ez az ún. reticularis forma. Ritkábban atrófia, ulceratio, plakk, erosio és bulla formájában is megjelenhet, de az egyes formák egyidejűleg is jelentkezhetnek. Epidemiológia Prevalenciája pontosan nem ismert, a becslések szerint a felnőtt lakosság 1-5%-át érintheti. A szájsebészeti és szájbeteg osztályok anyagában a nem fertőzéses eredetű elváltozások közül a leggyakoribb, alapvetően a felnőtt korosztályban (40 év felett) fordul elő. Etiopatogenezis Alapvetően ismeretlen, feltételezik szisztémás gyógyszerek, vagy egyes, főleg fogászati anyagokkal való direkt kontaktus szerepét. Bár a stressz oki szerepe is felmerült, de objektív vizsgálatok azt nem igazolták. A legújabb feltételezések szerint a T-sejtek által mediált autoimmun folyamat áll a háttérben, melyben az autocytotoxicus CD8+ T-sejtek a nyálkahártya hámsejt-


jeinek apoptosisát indukálják. A LP-ban kimutatható lymphocytás infiltrátum majdnem kizárólag T-sejtekből áll, és azok döntő része a hámban és a károsodott basalis keratinocyták szomszédságában aktivált CD8+ lymphocyta. Az antigén forrása, vagy a külső környezet, vagy a keratinocyták által expresszált autoantigén. Jellegzetes elváltozás a basal membrán mentén lerakódott nagy mennyiségű fibrinogén, aminek kimutatása direkt immunfluoreszcenciával diagnosztikus értékű. A léziók alatti submucosaban az angiogenesis és vasodilatatio jelentősen fokozott. Lichenoid lézió A klinikailag és szövettanilag a lichent utánzó elváltozásokat lichenoid lézióknak nevezzük. Ilyenkor feltételezések szerint az autoantigén expresszióját, vagy demaszkírozását valamilyen külső behatás váltja ki. Példa erre a különböző gyógyszerek okozta bőr és nyálkahártya elváltozások (lichenoid gyógyszerreakció). A fogászati anyagok és bizonyos szájhigiénés termékek, rágógumi alkotói okozhatnak kontakt hyperszenzitivitást. A leggyakoribb a fogászatban alkalmazott amalgámtömésekkel kontaktusban lévő nyálkahártya lichenoid elváltozása, ami az amalgám eltávolítása után gyógyul. Hasonló reakciót észleltek pl. a rágógumi ízesítésére szolgáló fahéj esetén is. A lichenoid reakciók hátterében felmerült még mechanikus trauma (Köbner jelenség), vírus fertőzés szerepe is. Klinikai tünetek Az esetek döntő részében a reticularis forma semmilyen panaszt nem okoz. A plakk és erosiv/atrófiás formára a kórtörténetben a páciensek nyálkahártyájuk durvaságát panaszolhatják, vagy fájdalmas sebekről, fekélyekről számolnak be. Ínyük, szájnyálkahártyájuk sokszor érzékeny, fűszeres, csípős ételek, szájápolási termékek (fogkrém, szájöblítő) fokozhatják ezt. Főleg az atrofiás és erosiv típusban panaszkodnak orális diszkomfortról a betegek. A betegek kb. 15%-ában bőrléziók, valamint genitális elváltozások is kimutathatók a lichen orisban szenvedő nők 25, a férfiak 2-4%-ában. A diagnózisban alapvető a szájnyálkahártya gondos áttekintése, extraoralis tünetek esetén bőrgyógyászati vizsgálattal kiegészítve. A nyálkahártya elváltozások változatosak, fehér hálózatos rajzolat (Wickham striák), fehér papulák, plakkok, erythemás foltok (nyálkahártya atrófia), eróziók, ritkábban hólyagok láthatók. Az elváltozások lokalizációt tekintve a bukkális nyálkahártyán a leggyakoribbak, majd a nyelv és az íny következik, más területek ritkábban érintettek, az elváltozások általában bilaterálisak. Lefolyása krónikus, az elváltozások több éven át fennállnak, nyugalmi időszakok váltakoznak akut fellobbanásokkal. Az akut szakaszban az erythemás, eróziós területek megnőnek, fokozottan érzékenyek, fájdalmasak, míg a nyugalmi periódus szubjektív panaszoktól akár teljesen mentes is lehet. A pszichés stressz, szorongás kiválthatja az akut fellobbanást. A diagnózis felállításához a tipikus nyálkahártya elváltozások, a kórtörténet, valamint a bőrléziók megléte


általában elegendő, de a biopszia, és kétes esetekben a direkt immunfluoreszcens vizsgálat segít elkülöníteni a klinikailag hasonló kórképektől (pl.: pemphigus, pemphigoid). Epicutan teszt a kontakt allergia kimutatására néhány esetben hasznos lehet, elsősorban fogászati anyagokkal (pl. amalgám). Jellegzetes a hisztológiai kép a subepithelialis, sávszerű mononuclearis infiltratio, mely döntően T-sejtekből és histiocytákból áll, valamint intraepithelialisan is számos T-sejt látható. Ezenkívül jellemző vonások még a hyperorthokeratosis, vagy hyperparakeratosis, acanthosis, basalis sejtek elfolyósodása, kolloid testek. Differenciál-diagnózis Pemphigus vulgaris, pemphigoid, lineáris IgA betegség, dermatitis herpetiformis, lichneoid kontakt allergia. Az oralis lichen alapvetően krónikus lefolyású betegség, mely akár évtizedekig is fennállhat. A plakk és reticularis forma eltűnése ritka, a tünetekkel járó atrófiás és erosiv típus eltűnhet, bár a fehér foltok ekkor is megmaradnak. A megfelelő terápiával a kórkép prognózisa kedvező. A kiújuló nyálkahártya fekélyek elkülönítésének szempontjait az 1. ábrán foglaltuk össze. Kezelés Oki kezelés nincs, kezelésünk alapvető célkitűzése a fájdalom megszüntetése, a fekélyek, eróziók begyógyulása, a szájüregi rák rizikófaktorainak csökkentése, a jó szájhigiéne fenntartása. Fájdalmas léziók esetén a tünetmentes időszakok megnyújtására törekszünk. Fontos a lokális irritáló tényezők kiiktatása. Ha valamilyen szisztémásan adott gyógyszer (pl. béta blokkoló, NSAID) feltételezhető a lichenoid reakció hátterében, akkor a gyógyszer cseréje megpróbálható. A lokálisan alkalmazott szteroidok jelentik a gyógyszeres terápia alapjait, bár ritkán intralaesionalis és szisztémás adagolás is szóba jön. A szteroid kezelés gyakori, bár nem jelentős szövődménye a candidosis, ami azonban a szokványos lokális antimycoticus szerekkel uralható. Az aktív periódus alatt a beteget havonta ellenőrizzük, monitorozzuk az erythemát, ulceratiot és a szubjektív panaszokat, majd ezt követően 6 havonta ellenőrizzük. Az orális carcinoma fokozott veszélye miatt rendszeres stomatoonkológiai vizsgálat, a candida fertőzés fokozott veszélye miatt időnként mikrobiológiai vizsgálat, és gombaellenes kezelés is szükségessé válhat. A dohányzás és alkoholfogyasztás megszüntetése alapvető (5,8,9).

Erythema exsudativum multiforme (EM) A minor EM esetében lokalizált bőrkiütések mellett alig, vagy egyáltalán nincs nyálkahártya érintettség. Major formájában és a Stevens-Johnson szindrómában (SJS) súlyos bőr és nyálkahártya elváltozások láthatók. Nyálkahártya léziók, típusos „céltábla” erupciók és epidermalis leválás a testfelület kevesebb, mint 10%-ában 25



Rekurráló fekély

Egyedülálló fekély, mely azonos helyen recidivál

Egy v. több nyálkahártya fekély, mely rendszeresen kiújul. A fekélyek spontán gyógyulnak.

Több orális lokalizáció

FeltehetĘen traumás eredet. Rutin fogorvosi vizsgálat, lehetséges okok kiküszöbölése. Ha nem gyógyul: biopszia a ritka okok kizárása.

Lokalizáció: szájüreg, ajkak. A fekélyek 1-3 hétig tartanak. Néha 5-10 nappal vírusos (herpeses) fertĘzés vagy gyógyszer adagolás elĘzi meg. BĘr, genitális, szem érintettség is lehet

A fekélyek az alábbi kategóriák valamelyikébe illenek

1-5 fekély a nem – keratinizált nyálkahártyán; gyógyulás 7-10 napon belül.

1-2 fekély átmérĘ akár cm felett; gyógyulás hetek, hónap: lágyszájpad gyakran érintett.

Erythema exsudativum multiforme Minor (Mikulicz) afták

Major (Sutton) afták

Fekélyek, melyek egyik kategóriába sem illenek

Erythemás alapon sok összeolvadó fekély; gyakran a nyelv ventrális felszínén, gyógyulás 2-3 hét.

EllenĘrizni, hogy valóban kiújulnak-e? Krónikus fekélyek (pl.vesiculo bullosus kórképek kizárása

Cooke-f herpetiform ulceráció

Szérum vas, folsav, B12 szint ellenĘrzése; coeliakia, Crohn betegség, Reiter sz., Behcet-kór, neutropenia és HIV fertĘzés kizárása

1. ábra: A rekurráló szájnyálkahártya fekélyek differenciál-diagnózisa Nagy.G., in L.Czirják szerk.: Klinikai immunológia. Medicina Könyvkiadó Zrt. 2006., 304-307.

jellemzik a herpes vírus indukálta EM majort. A gyógyszerek indukálta SJS-ben a nyálkahártya elváltozások mellett testszerte „céltábla” léziók, vagy vérzéses makulák láthatók, a bőrfelület több, mint 10%-ának leválásával. Az erythema exsudativum multiforme (EM) immunkomplex mechanizmus következményeként létrejövő mukokután megbetegedés. A nyálkahártya érintettsége a betegek 70%-ában megfigyelhető, leggyakoribbak a szájnyálkahártya elváltozásai. A következő kórképektől kell elkülönítenünk: Behcet-kór, gyógyszer exanthemák, Kawasaki betegség (mucocutan nyirokcsomó szindróma), paraneoplastikus pemphigus, urticaria, vasculitis, lichenoid reakció, gingivostomatitis herpetica. Az EM minor esetében a gyógyulás 2-4 hét alatt, heg nélkül történik. A kiújulás viszont gyakori, főleg tavasszal és ősszel (évente többször, 1-6 havonta előfordulhat). A súlyosabb major formában a letalitás kb. 5 (2-10)%, a gyógyulás elhúzódó (3-6 hét), de csak másodlagos fertőzés esetén fordul elő hegesedés. A szemelváltozások vaksághoz is vezethetnek, szerencsére az urogenitalis komplikációk (vaginalis, urethralis stenosis, hematocolpos) ritkák. A terápiát tekintve a kiváltó okot igyekszünk kimutatni és megszüntetni, ha lehetséges. A tüneti kezelés: fájdalomcsillapítás, lokális antiszeptikus szájöblítők (pl. Chlorhexamed, Corsodyl), a fekélyek bevonása (pl.: sucralfattal) alapvető. Helyi szteroidok alkalmazása is szóba jön kiterjedtebb lézióknál. A szisztémás szteroid kezelésről megoszlanak a vélemények (4,5,9,10). 26

Pemphigoid A klinikai képet a cicatrizáló nyálkahártya pemphigoid esetén a bulla képződés és az erythemás nyálkahártya felszín jellemzi, melyet gyakran rupturált bullákból származó, álhártyával fedett eróziók tarkítanak (leggyakrabban a száj és a szem). A szájüregen belül leggyakrabban az íny érintett: a klinikai leíró diagnózis ez esetben az ún. desquamatív gingivitis, a szem érintettségekor az alsó szemhéj és a conjunctiva közötti hegesedés (symblepharon) jelent súlyos komplikációt. A klinikai kép jellegzetességei mellett a biopszia indokolt, mely a bulla vagy erózió melletti ép nyálkahártyát is tartalmazza. A Nikolsky tünet gyakran, kb 10%-ban pozitív, a szike alatt elváló hámfelszín miatt gyakran jelent technikai nehézséget biopszia elvégzésekor. A bulla képződésre jellemző a hám elválása a basalmembran mentén, amit az immunfluoreszcens technikával kimutatott folyamatos IgG és C3 sáv lerakódása mutat. Differenciál-diagnózis Pemphigus vulgaris, linearis IgA betegség, epidermolysis bullosa, erythema exsudativum multiforme, dermatitis herpetiformis. Kezelés A kezelés fő célkitűzése a hólyagképződés csökkentése, minimális gyógyszerelés mellett. A társszakmák közötti együttműködés is igen fontos (dermatológus,



stomatológus, fül-orr-gégész, szemész). A leggyakrabban használt készítmények a szteroidok, tetracyclinek, melyek súlyosabb esetben szisztémásan is alkalmazhatók. Azokban az esetekben, amelyek az előbbiekre nem reagálnak, immunszuppresszív szerek (Imuran, Azathioprim) is hasznosak lehetnek (4,8,10).

felületes ulceratiok láthatók, elsősorban a laza, nem keratinizált nyálkahártyán, ritkábban a gingiván és a palatum nyálkahártyáján is előfordulhat. Általában (1-2 hét alatt) spontán is gyógyulnak. A kiújuló aftákat hagyományosan három csoportba osztjuk, minor, major és herpetiform afták csoportjára.

Pemphigus

Epidemiológia A populáció kb. 10-25%-át érintik, gyakoribbak a jó szociális körülmények között élőknél. A kezdet jellemzően a fiatal gyermekkorra esik, enyhe női predispositio figyelhető meg. Világszerte előfordul, a fejlett országokban gyakoribb.

A pemphigus vulgaris (PV) a leggyakoribb megnyilvánulási forma, mely a szájnyálkahártyát is gyakran érinti. Jelentősége, hogy ez a krónikus kórkép a szteroidok bevezetését megelőzően letális volt, főleg a dehidráció és a másodlagos fertőzések miatt. A paraneoplasztikus pemphigust (PNP) mucocutan bullák és ulceratiok jellemzik, melyek predilekciós helyei az ajkak és a conjunctiva. A PNP betegek valamilyen malignus betegségben szenvednek, ami leggyakrabban lymphoma. A betegség általában az ötvenes-hatvanas életévekben kezdődik. A PV a betegek 50-70%-ában jár orális elváltozással és szinte valamennyi páciensben jelentkezik nyálkahártya érintettség. A nyálkahártya elváltozások akár fél évvel is megelőzhetik a bőrtüneteket, a betegség önálló tünetei is lehetnek. A szájnyálkahártyán intakt bullát ritkán látunk, általában szabálytalan alakú, fájdalmas és lassan gyógyuló eróziók a jellemzők, melyek perifériásan növekednek. Az elváltozások elsősorban a buccara, ajkakra, palatumra lokalizáltak, a gingiva csak ritkán érintett. Az eróziók a garatot, gégét is érinthetik, rekedtséget, nagyfokú táplálkozási nehézséget okozva. Ritkábban más nyálkahártyák is megbetegedhetnek (conjunctiva, oesophagus, vagina, urethra, anus). A Nikolsky tünet pozitív. A diagnózis felállításához a fent ismertetett klinikai képen kívül szükség van az elváltozások biopsziájára is. A mintavétel a hólyag/erózió széléből és a környező ép nyálkahártyából (bőrből) történik. A hisztopatológiai vizsgálat a rutin fénymikroszkópos vizsgálaton kívül a direkt immunfluoreszcens vizsgálatot is magába foglalja. Az elkülönítésben az egyéb vesiculobullosus betegségek jelentősek (lichen oris bullosus formája, erythema exsudativum multiforme, pemphigoid). A kezelés célkitűzése hasonlóan az egyéb vesiculobullosus betegségekhez, a hólyagképződést csökkenteni, az eróziók gyógyulását elősegíteni, mindezt a betegség kontrolljához szükséges minimális gyógyszermennyiséggel. A legáltalánosabban használt gyógyszerek a szteroidok, ezeket részben lokálisan az eróziókra alkalmazzuk, alapvetően azonban szisztémásan kerülnek adagolásra. Ha a szteroidokra nem reagál a beteg, immunszuppressziv szerek is alkalmazásra kerülhetnek. A szájnyálkahártya elváltozások kezelésére a lokális szteroidokon kívül, (magisztrálisan elkészített ecsetelő, gél), antiszeptikus szájöblítők a felülfertőzések kivédésére és a fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású benzidamin alkalmazhatók (4,5,9).

Rekurráló stomatitis aphtosa A kiújuló aftás fekélyek a leggyakoribb szájnyálkahártya betegségek közé tartoznak. Jellegzetes

Prediszponáló tényezők Egyes HLA antigének (HLA-A2, A11 B12, DR2) gyakoribbak aftás betegekben. Bizonyos hiány állapotok (vas, fólsav, B-vitaminok hiánya) a betegek kb. 20%ában kimutatható. Gastrointestinalis kórképekben (pl.: coeliakia, Crohn-betegség) is halmozottan fordulnak elő. Több más tényező, így a stressz, trauma, endokrin tényezők, lokális szerek (fogkrémekben alkalmazott lauryl-szulfát), és egyes gyógyszerek (főleg nem-szteroid gyulladás csökkentők) provokáló szerepét leírták. Etiopatogenezis A stomatitis aphtosa legkorábbi elváltozása a T-lymphocyták beáramlásával jellemzett gyulladásos góc a hámon belül. Feltételezik, hogy a cytotoxikus T-sejtek a keratinocyták antigénjei ellen irányulnak. A különböző immunreaktív cytokinek és kemokinek sejtközvetített választ indukálnak, mely feltehetőleg a keratinocyták lízisét eredményezi. Bármi is az antigén stimulus, rövid élettartamú és focalis, mivel a léziók jól elhatárolódnak az érintetlen mucosától és csak rövid ideig (10-14 napig) állnak fenn. Az oki tényezők között felmerült hematológiai eltérések (vas, folsav, B12 vitaminhiány) szerepe, mely kétszer gyakoribb aftás egyénekben, ugyanakkor dohányosokban ritkábban fordulnak elő. Klinikai tünetek Egy vagy több fájdalmas sebről számolnak be a páciensek. A betegek egy része a prodromalis stádiumban viszkető, égő érzésről számol be („aura”). Ezek a „sebek” 1-2 hét múlva gyógyulnak, de időnként kiújulnak. Kiváltó tényezőként sokszor említenek fizikai, vagy mentális stresszt, esetleg mechanikai traumát. A fekélyt erythemás folt előzi meg, mely közepén tűhegynyi, fehéres fekély képződik, mely laterálisan terjed kb. 3-7 napig. A gyógyulás során a vörös udvar (halo) eltűnik, és apró, piros pontok jelennek meg a fekély alapján (a fekélyágy alatti granulációs szövet erei). Néhány nap múlva a fekély fehér színe vöröses lesz, általában heg nélkül gyógyul. Klinikailag a minor (v. Mikulicz) afta a leggyakoribb, körülbelül 80%-át adja az összes esetnek. Erre a típusra a különálló, fájdalmas, sekély ulceratiok jellemzőek, melyek átmérője 1-2 mm-től kb. 1 cm-ig terjed, egyszerre több (1-10) is jelen lehet. Általában a 27


labiális és buccalis nyálkahártyán, valamint a szájfenéken láthatók, heg nélkül gyógyulnak. A major afták (más néven Sutton-afta, periadenitis mucosae oris) ritkábbak, általában 1-3 cm átmérőjű, ovális fekély képében jelennek meg. A fekélyek nemcsak nagyobbak, hanem mélyebbek is, gyakran felhányt szélűek, gyógyulásuk akár 4-6 hetet is igénybe vehet, és heggel történik. Az ajkakat, lágyszájpadot, garatíveket érinti a leggyakrabban. A herpetiform ulceratio (Cooke) átmérője a legkisebb, 1-2 mm. Többszörösen, 10-100 afta formájában jelentkezik, a szájüregben predilectios hely nincs, és heg nélkül gyógyul. Diagnózis A következő vizsgálatok elvégzése javasolt: kvalitatív vérkép, We, szérum vas, ferritin, folsav, B-12 vitamin szintek meghatározása. Herpeses fertőzés kizárására Tzank sejtek kimutatása a fekélyből vett kenetben, valamint vírustenyésztés alkalmazható, a Helicobacter pylori kimutatására a fekélyben PCR-t végezhetünk. Gastrointestinalis kórkép gyanúja esetén colonoscopia indikált, egyéb ulceratioval járó kórkép esetén pedig biopszia és szövettani vizsgálat segíti az elkülönítést. Differenciál-diagnózis El kell különítenünk a rosszindulatú daganatoktól, Bechet-kórtól, herpes simplex fertőzéstől, syphilistől. Lichen erosiva, pemphigus, pemphigoid, lupus erythematosus, kéz-láb-száj betegség, ciklikus neutropenia is szóba jöhet a differenciál-diagnózis során. Kezelés A gyakorlatban a lokális fájdalomcsillapítást, dezinficiens szájöblítőket és ritkábban a helyi szteroid kezelést alkalmazzuk, ami főleg a major afták esetén hatásosan szünteti a panaszokat. A fekélyek általában 1-2 hét alatt spontán is gyógyulnak a minor és Cooke-f. afták esetén, a major aftáknál a gyógyulás hosszabb (2-4 hét). Rosszindulatú elfajulásuk nem ismert. Coeliákiás betegben a gluténmentes diéta az orális afták kiújulását is ritkítja. A táplálkozásban kerülni kell a csípős, fűszeres ételeket, a mechanikai irritáció csökkentésére puhább táplálék fogyasztása javasolt. Bizonyos provokáló ételek (pl. dió, ananász) kerülendők (4,8,9).

Behçet szindróma A Behçet szindróma (BSS), más néven Behçet betegség a következő három tünet együtteséből áll: rekurráló aftosus stomatitis (RAS) a genitaliák ulceratiojával és a szem érintettségével társulva (főleg iridocyclitis), bár a felsoroltakon kívül számos más szisztémás manifesztáció jelentkezhet még. A betegség általában a 20-30. életév között jelentkezik és kétszer olyan gyakori férfiakban, mint nőkben. A BS ritka, incidenciája 1/100.000 a fejlett világban, de kb. 10x gyakoribb a Közép-keleten. Leggyakoribb a mediterrán országokban, Kelet-Ázsiában, Kínában, Koreában, Japánban. 28


Etiopatogenezis A Behçet szindrómáról nem sikerült kimutatni, a fertőző, vagy szexuális úton való terjedést. Számos, a rekurráló aftákéhoz hasonló immunológiai tünet található Behçet betegségben: a T-lymphocyták eltérései (főleg a T-szuppresszor sejtek eltérései), fokozott polimorfonuclearis leukocyta motilitás. A felelős antigént még nem sikerült meghatározni. Klinikai jellemzők Alapvetően krónikus lefolyású, több szervrendszert érintő, néha akár az életet is fenyegető kórkép. Fő jellemzői: • Rekurráló, aftosus stomatitis (RAS) az esetek 90100%-ában előfordul, sokszor a betegség bevezető tünete. Fájdalmas, kiújuló genitális fekélyek, melyek heggel gyógyulnak, ezek főleg nők között gyakoriak. • A szemek léziói: kezdetben uveitis és conjunctivitis, később hypopyon is kialakulhat. A leggyakoribb elváltozás a kiújuló iridocyclitis, de a retina elváltozásai és a n. opticus atrophiája is előfordul. • A központi idegrendszer károsodásai (meningoencephalitis, agyidegek bénulása, cerebellaris és gerincvelői léziók). • Erythema nodosum szerű, papulo-pustularis és acne-ra emlékeztető bőrléziók. • Egyéb szervrendszerek érintettsége (ízületek, mellékherék, szív- és érrendszer) is előfordulhat. Diagnózis A Behçet szindróma ritkasága és a tünetek számos más betegséggel való átfedése miatt a diagnózis felállítása nehéz. Az „International Study Group for Behçet ’s Disease” kritériumai szerint a diagnózis klinikai alapja a RAS és a következő tünetek közül kettő vagy több megléte esetén állítható fel. • rekurráló genitális fekélyek • szem elváltozásai • bőrléziók Differenciál-diagnózis Sweet szindróma, erythema exsudativum multiforme, pemphigoid, pemphigus, Reiter szindróma, colitis ulcerosa, HSV fertőzés, syphilis, LE, kevert kötőszöveti betegség. Kezelés A kórkép krónikus lefolyású, legjelentősebb problémát a szem elváltozásai jelentik, melyek vakságot eredményezhetnek. A szájüregi fekélyek kezelésére lokálisan tetracyclin tartalmú szájöblítőt, szteroid tartalmú géleket alkalmazhatunk. A szisztémás kezelésben eddig a következő készítményeket alkalmazták, változó eredménnyel: szteroidok, azathioprin, cyclophosphamid, dapson, α-interferon, levamisol, thalidomid.

Reiter szindróma Az arthitis, urethritis és balanitis, valamint conjunctivitis tünetegyüttese. Elsősorban férfiakban fordul


elő, főleg a szexuális úton terjedő betegségekben szenvedőkön, és a HLA-B27 antigénnel mutat kapcsolatot. Az orális elváltozások a lingua geographica-ra emlékeztetnek, de a szájüreg egyéb részei is érintettek lehetnek, pl. a palatum, ahol körülhatárolt papulákat láthatunk. A bőr elváltozásai a psoriasisra emlékeztetnek, főleg a tenyéren és sarkokon fordulnak elő (keratoderma blennorrhagica). A kezelés alapját non-szteroid gyulladáscsökkentők jelentik (1,4,8).

A szisztémás autoimmun kórképek stomatológiai vonatkozásai A következőkben a leggyakoribb poliszisztémás autoimmun kórképek stomatológiai vonatkozásait tekintjük át (1. táblázat). Kórkép

Orofacialis manifesztáció

1. Rheumatoid arthiritis

Temporomandibularis izület: - csökkent szájnyitás - ízületi fájdalom, nyomásérzékenység - radiológiai jelek Sjögren-szindróma Gyógyszermellékhatás 2. Sjögren-szindróma Xerostomia (nyálmirigy-hipofunkció) Nyálmirigyduzzanat 3. Szisztémás lupus Nyálkahártya-elváltozások erythematosus discoid laesio erózió Sjögren szindróma Gyógyszermellékhatás Bőrtünetek (pillangó alakú erythema az arcon) 4. Szisztémás sclerosis Mimika korlátozottsága Szájnyitás korlátozottsága Teleangiectasia (arcbőr, szájnyálkahártya) Fokozott pigmentáció Nyelvmozgások korlátozottsága Radiológiai jelek parodontalis rés kiszélesedése, csontreszorpció Calcinosis Sjögren-szindróma Gyógyszermellékhatás Izomzat 5. Polymyositis, dysphagia dermatomyositis dystonia rágási nehézség Szájnyálkahártya ulceratio lichenoid reakció erythema teleangiecectasia Calcinosis Sjögren-szindróma Gyógyszermellékhatás Nyálkahártya fekélyek 6. Wegener Hyperplasticus gingivitis granulomatosis 1. táblázat: A poliszisztémás autoimmun betegségekben jelentkező orofacialis manifesztációk


Rheumatoid arthritisben a leglényegesebb orofaciális tünet a temporomandibularis ízület érintettsége. Bár az ízület általában fájdalmatlan, a szájnyitás korlátozott lehet. A radiológiai elváltozások gyakoriak (fejecs ellaposodása, eróziók, marginális proliferációk). Fontos, hogy más ízületek (pl. a metacarpo-phalangealis ízületek) deformitásai, a kéz mozgásait gátolva akadályozhatják a betegek szájhigiénés tevékenységét. Ilyenkor szükséges lehet speciális segédeszköz (pl. elektromos fogkefe), antibakteriális szájöblítő, helyi fluoridkészítmény alkalmazása. Problémát okozhat a kivehető fogsorok használata. RA esetén gyakori a hyposalivatio (Sjögren szindróma). Az alapbetegség terápiájában használatos gyógyszerek számos orális mellékhatást okozhatnak: ulceratiok, lichenoid reakciók, ízérzés zavarai, szájszárazság formájában. Kortikoszteroid terápia esetén fokozott a fertőzések iránti fogékonyság, lassúbb a sebgyógyulás (2. táblázat). Gyógyszer

Orofacialis mellékhatás

Kortikoszteroidok

Candidiasis Osteoporosis lassú sebgyógyulás

Nem szteroid gyulladáscsökkentők

lichenoid reakció fekélyképződés

Aranytartalmú készítmények

lichenoid reakció

D-penicillamin

fekélyképződés ízérzés zavara

Antimaláriás szerek

lichenoid reakció

Cyclosporin Azathioprin

gingiva hyperplasia myelosuppressio-fekélyek

Cyclophosphamid

alopecia mucositis myelosuppressio-fekélyek nyálkahártya fekélyek

Methotrexat

2. táblázat: Az autoimmun betegségek kezelésében használt gyógyszerek orofacialis mellékhatásai

Sjögren szindrómában az orofacialis tüneteket alapvetően a nyálmirigy hypofunctio okozta szubjektív panaszok és a csökkent nyálszekréció következményeként létrejövő kóros elváltozások adják. Kiemelkedő a szájszárazság szubjektív érzete (xerostomia), a beszédben, a táplálkozásban és nyelésben jelentkező nehézség. Ez azonban nem mindig korrelál az objektív szekréciós rátával. Fokozott a caries aktivitás, a szuvasodások jellegzetes lokalizációja a fognyak. A szájnyálkahártya súlyos hyposalivatioban száraz, fénytelen, a nyelv sima, depapillált. Gyakori a candidiasis, és a cheilitis angularis előfordulása. A nagy nyálmirigyek (főleg a parotisok) duzzanata gyakori, ennek tartós fennállása esetén mindig gondoljunk a malignus lymphoma előfordulására. A csökkent nyáltermelés hajlamosít 29


ascendaló sialoadenitisre is, főleg idősebb, dehidrált egyének esetében. A diagnózis megállapításában fontos az alsó ajakból vett kisnyálmirigy biopszia lelete. A betegek rendszeres fogászati ellenőrzése és gondozása az előbbiek miatt alapvető. A nyáltermelés indukciójával akkor lehet eredményeket elérni, ha van még működőképes mirigyszövet, pl. mucoliticus szerek (carbocystein, N-acetyl cystein), pilocarpin, cukormentes rágógumi alkalmazásával. Feltétlenül kerülendők azonban a savas táplálékok fogyasztása, citrom szopogatása. Az újabban javasolt szerek (anetholtrition és evoxac) terapiás hatásosságára még nincs elegendő adat. Ha a nyálmirigyek a stimulációra nem reagálnak, a szubjektív panaszok enyhítése műnyál készítmények segítségével megkísérelhető, bár ezek hatásossága szubjektív, egyénenként változik, és túl nagy sikerrel nem kecsegtet (5,7). SLE-ben a szájnyálkahártyán megjelenő „klaszszikus” discoid lézió képe a centrálisan elhelyezkedő atrophiás vörös folt, amelyet papulákból álló fehér gyűrű övez, ezt a középpontból kiinduló fehér csíkok és teleangiectasiák ölelik körül. Az elváltozás a lichen planushoz igen hasonlít, sokszor csak szövettani vizsgálat segít az elkülönítésben. A szájnyálkahártyán megjelenő fekélyeket jellegzetesnek mondják – melyek predilectios helye a palatum, – ezeken kívül nyálmirigy hypofunctio is kialakulhat, annak következményeivel (lásd előbb). A szájnyálkahártya discoid lézióit nehéz kezelni. Helyi antiszeptikus készítmények segítik a gyógyulást, sokszor azonban lokális, (néha szisztémás) szteroid kezelésre van szükség. A következő szempontok nehezítik az SLE-s betegek fogászati kezelését: 1. vérzékenység: a szájsebészeti beavatkozások után számolni kell a postoperativ vérzés lehetőségével a thrombocytopenia miatt; 2. bacterialis endocarditis: ha az endocardium is érintett, számolni kell az infectiv endocarditis veszélyével, és a vérzéssel járó fogászati beavatkozás előtt antibiotikus profilaxis szükséges; 3. Az alapbetegség fellángolása gyógyszer hatására: egyes gyógyszerek az alapbetegség kiújulását okozhatják (penicillin, szulfonamid), a tetracyclinek pedig a fényérzékenységet fokozhatják (2. táblázat). Systemás sclerosisban a perioralis lágyrészek fibrosisa miatt a szájnyitás korlátozottá válik (a maximális orális apertura csökken), microstomia jön létre. Az arckifejezés jellegzetes megváltozása, a szemrések szűkülete, a mimikai izmok korlátozottsága miatt kialakul a jellegzetes maszkszerű arckifejezés az ún. „Dante-arc”, melyet teleangiectasiák, pigmentált és depigmentált területek tarkítanak. A nyelv és a nyelőcső izmait involváló fibroticus folyamat eredményeként a nyelv lemerevedik, a nyelés és az étkezés szinte lehetetlenné válik. A fogászati radiológiai vizsgálat alkalmával megfigyelhető az angulus mandibulae resorptioja, valamint a parodontalis rés kiszélesedése. Ezek a folyamatok nagyon megnehezítik a betegek mindennapos szájhigiénés tevékenységének elvégzését, a kivehető fogpótlások használatát. Nő a caries, a parodontitis, a candidiasis gyakorisága, az ese30


tek egy részében nyálmirigy-hypofunctio észlelhető. A betegek rendszeres fogászati gondozása elengedhetetlen (3. táblázat). I. Funkcionális eltérések, szubjektív panaszok - nehézség - beszéd - nyelés - rágás - dysgeusia - foetor ex ore II. Lágy szövetek patológiás elváltozásai gingvitis, parodontitis mucositis (candidiasis!) fekélyképződés nyálmirigyek purulens gyulladása cheilitis III. Fogazat - fokozott carieshajlam 3. táblázat: A nyálmirigy-hypofunkció kóros következményei

Gyulladásos myopathiákban a szájnyálkahártyán gyakori jelenség a teleangiectasia, itt is megfigyelhető a hyposalivatio. A betegek nagy részében csökken a rágóerő, gyakori a temporomandibularis ízület érintettsége. Dermatomyositisben gyakori az arcon jelentkező periorbitalis lilásvörös exanthema („heliotrope rush”). Fontos a fogorvosi gondozás, és a betegek rendszeres stomato-onkológiai szűrése. Polyarteriitis nodosaban a szájtünetek között a nyálkahártyán submucosus csomók, erythemás foltok, fekélyek, petechiák jelenhetnek meg, ezen kívül a terápiás szerek orális mellékhatásaival, fertőzések iránti fogékonysággal kell számolnunk. Wegener granulomatosisban klinikailag a légzőtraktus granulomatosisa jelentkezik először, melyre az orr váladékozása hívja fel a figyelmet. Az orrnyereg és a septum nasale destrukciója jelentkezhet később. A szájüregben a terhességi ínygyulladásra emlékeztető, fájdalmatlan ínyduzzanat látható, a papillák is duzzadtak. Az íny felszíne granulált szerkezetet mutat, melynek jellegzetes ún.”eper”-szerű megjelenése van. A diagnózis felállításához az érintett gingiva szövet biopsziája elengedhetetlen (1,2,4,6,7). Irodalomjegyzék

1. Cawson R.A., Odell E.W.: Oral pathology and oral medicine 6th edition Edinburgh, Churchill Livingstone, 1998 2. Márton K., Hermann P., Dankó K. et al.: Evaluation of oral manifestations and masticatory force in patients with polymyositis and dermatomyositis. J. Oral. Pathol. Med., 34, 164-169, 2005 3. Nagy G.: Nyálmirigybetegségek. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 45-54, 2000 4. Nagy.G. in L.Czirják szerk.: Klinikai immunológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., 304-307, 2006.



5. Nagy G. in Fejérdy P. szerk.: Orális diagnosztika. Medicina Könyvkiadó Zrt., 129-172, 2011 6. Nagy G., Kovács J., Zeher M. et al.: Analysis of the Oral manifestations of systemic sclerosis. Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol., 77, 141-146, 1994 7. Nagy G., Zeher M., Madléna M. et al.: A poliszisztémás autoimmun betegségek orofacialis vonatkozásai. LAM, 5, 970-975, 1995 8. Scully C.: Oral and maxillofacial medicine. Edinburgh Wright, 241-249, 261-271, 2004 9. Silverman S., Eversole L.R., Truelove E.L.: Essentials of oral medicine. Hamilton-London,BC Decker Inc., 206-218, 2001

10. Wood N.K., Goaz P.W. (eds).: Differential diagnosis of oral and maxillofacial lesions. 5th edition. St. Louis; Mosby, 1997

Ajánlott Web helyek http://www.behcets.com http://emedicine.medscape.com http://dentistry.usc.edu http://www.aarda.org http://www.sjogrens.org http://www.drymouth.info

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány .......................... .................... számát, ............ példányban 990,- Ft + 5% Áfa/pld. áron. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

31


Az autoimmun betegségek bőrtünetei

Az autoimmun betegségek bőrtünetei Prof. Szegedi Andrea Debreceni Egyetem ÁOK, Bőrgyógyászati Tanszék, Bőrgyógyászati Allergológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: A szisztémás autoimmun betegségek majdnem minden formája jellegzetes bőr és nyálkahártya tünetekkel jár, mely tünetek részben a betegség diagnosztikájában nyújtanak segítséget, részben prognózisát is befolyásolhatják. A közleményben elsősorban ezen bőrmanifesztációk klinikai jellegzetességei és az alkalmazható terápiás lehetőségek kerülnek bemutatásra.

Summary: Systemic autoimmune diseases nearly always show characteristic skin and mucous membrane manifestations, which lesions can help in the diagnosis of the syndromes and can have influence also on the prognosis of the diseases. The aims of this manuscript are to describe the skin alterations and also to show the therapeutical approaches.

Kulcsszavak: autoimmun betegségek, bőrtünetek

Key words: autoimmune diseases, skin manifestations

Bevezetés

és csupán 5%-ban alakulnak ki szisztémás tünetek. A betegség rendszerint 20 és 40 éves kor között kezdődik. A klinikai tünetekre jellemző az élesen körülhatárolt, erythemás, néhány cm átmérőjű, szélén lassan terjedő kerek, ovális plakkok jelenléte, melyeket erősen tapadó follicularis hámlás fed (1. kép). A plakkokban atrophia, hegesedés, számos teleangiectasia alakul ki széli hámlással és hyperaemiával, gyakran hiper- vagy hipopigmentációval gyógyul. Jellegzetes lokalizáció az arc, itt az orcák, az orr, a homlok, a szemöldök területe, valamint a fülek és a hajas fejbőr. Ritka a betegség generalizált formája, amikor egyéb testtájakon is multiplex DLE-s plakkok észlelhetők. A DLE-s betegek 60%-ában foltos vagy torzító, kiterjedt hegesedő alopecia látható a hajas fejbőrön. A betegek 10-15%-ában a nyálkahártyákon fájdalmatlan erythemás plakkokat láthatunk, amelyek kifekélyesedhetnek. Ezek a tünetek az orrnyálkahártyán, conjunctiván vagy a genitalis mucosán is megjelenhetnek. Az ajakpír határát nem respektáló gyulladásos papulák is gyakoriak.

Az autoimmun betegségeket két fő csoportra lehet osztani: elkülöníthetünk szisztémás és szervspecifikus autoimmun betegségeket. A különbség a megtámadott autoantigének eltérő sajátosságaiból adódik. A szisztémás autoimmun betegségekre jellemző, hogy az autoimmun támadás célpontjai általános sejtalkotórészek (sejtmag, citoplazma, membrán), és ennek következtében sokszervi érintettség figyelhető meg, míg a szervspecifikus autoimmun kórképek esetén egy adott szerv ellen indul támadás, így a klinikai tünetekben az adott szerv károsodása dominál. A bőr mind szisztémás, mind pedig szervspecifikus autoimmun betegségekben lehet célszerve az immunológiai gyulladásnak. Míg az első kórképcsoportban a betegség tüneteit és prognózisát dominálóan inkább az egyéb szervi eltérések határozzák meg és irányítják a terápiás gyakorlatot is, addig a bőr szuverén autoimmun betegségeiben (pemphigus, pemphigoid csoportok, alopecia areata, vitiligo, autoimmun urticaria stb.) csak bőr vagy nyálkahártya tüneteket okoz a gyulladás. A következőkben a szisztémás autoimmun kórképekkel járó bőrtünetek kerülnek ismertetésre (1,2,3).

Cutan lupus erythematosus A cutan lupus erythematosus (CLE) lehet csak a bőrt megbetegítő folyamat és ezáltal önálló kórkép, vagy szisztémás autoimmun betegség, leginkább szisztémás lupus erythematosus (SLE) bőrmanifesztációja. A CLE 3 különböző lefolyású és a fentiek miatt is eltérő prognózisú formája különíthető el: krónikus CLE (CCLE), melynek legismertebb formája a discoid LE (DLE), a szubakut CLE (SCLE) és akut CLE (ACLE). Bár SLE-ben a legjellemzőbb az ACLE megjelenése, előfordulhatnak az SCLE vagy a CCLE bőrtünei is.

Krónikus cutan lupus erythematosus A DLE a leggyakoribb CCLE kórforma. A DLE-ben szenvedő betegek szinte csak bőrtünetekben szenvednek 32

1. kép: A CCLE leggyakoribb formája a DLE

Terápiája során fontos felhívni a beteg figyelmét a következetes fényvédelemre és a napfény kerülésére. Lokális szteroidok alkalmazása igen hatásos, ebben az esetben adhatunk erős hatású szteroidot az arcra. Az erősen gyulladt, hypertrophiás formáknál szóba jöhet intrafokálisan adott szteroid injekció. Lokális retinoi-


dok, krioterápia szintén alkalmazhatók. A betegség standard szisztémás kezelését a hydroxychloroquin vagy chloroquine bevezetése adja. Magyarországon az utóbbi érhető el. Kezdetben napi 500 mg két hétig, majd napi 250 mg dózisban javasolt a kezelést folytatni. Az antimaláriás szerek ismert retinakárosító hatása miatt rendszeres szemészeti ellenőrzés szükséges. Ugyancsak szükséges a vérkép ellenőrzése a thrombocytopenia és neutropenia esetleges veszélye miatt.

Szubakut cutan lupus erythematosus Az SCLE a fiatal vagy középkorú fehér bőrű nőkön fordul elő leggyakrabban, de gyermekkori és időskori esetek is ismertek. A betegek kb. 70%-a nő. SCLE-ben erythemás maculák, papulák, majd alig beszűrt, 2-3 cm átmérőjű kerek, ovális vagy gyűrű alakú, finoman hámló plakkok jelennek meg szimmetrikusan a fénynek kitett bőrterületeken, elsősorban a mellkason, vállakon, karok feszítő felszínén, nyakon, a hát felső részén (2. kép). Az arc ritkábban érintett. A plakkok hegesedés nélkül, gyakran hipo- vagy hiperpigmentációval gyógyulnak. A hajas fejbőrön általában specifikus tünet nem látható, de diffúz alopecia gyakori. A nyálkahártyák érintettsége ritka.


ki, az ilyen esetek gyakran átmenetet mutatnak SLE-be. A betegek 15-40%-ában a tünetek idővel kimerítik az SLE diagnosztikai kritériumait. Az SCLE társulhat más autoimmun kórképekkel, leggyakrabban Sjögren-szindrómával, rheumatoid arthritisszel, pajzsmirigy-betegségekkel. A provokáló tényezők közül legfontosabb az UV-fény. A betegek közel 70-100%-a fényérzékeny, de a napfényhatás vagy fénytesztelés után gyakran csak 1 hét elteltével jelentkeznek a klinikai tünetek. Számos gyógyszer ismert, amely provokálhat SCLE-t, pl. tiazid diuretikumok, Ca-csatorna-blokkolók, ACE-inhibitorok, nem szteroid gyulladásgátlók stb. A gyógyszerindukált formáknál 4-20 hét gyógyszerszedés után jelennek meg a klinikai tünetek. Kezelése hasonló a DLE kezeléséhez, azonban a gyakoribb szisztémás tünetek miatt többször alkalmazunk szisztémás immunszuppressziót. Lokális kezelés során kémiai és fizikai fényvédők és szteroidtartalmú kenőcsök alkalmazása javasolt. Amennyiben provokáló faktorként gyógyszer szerepe merül fel, fontos elhagyni a készítményt, bár a tünetmentesség gyakran csak 2-8 hónap után alakul ki. A dohányzás szintén hozzájárulhat a rossz terápiás válaszhoz. A helyileg alkalmazott készítmények között szóba jön retinoid, D-vitamin-analóg, kalcineurininhibitorok használata is elsősorban makacs esetekben. A szisztémás kezelésben első lépésként antimaláriás készítmény (delagil) alkalmazása javasolt. Kezdetben napi 500 mg két hétig, majd napi 250 mg dózisban javasolt a kezelést folytatni. A kezelésre nem reagáló betegeknél thalidomid kezelés, dapson- vagy per os retinoid terápia javasolt. Jelentős szisztémás tünetek fennállása esetén kortikoszteroid adása szükséges, általában az előbb felsorolt készítmények hatásának kialakulásáig (2-3 hónapig), majd a szteroid elhagyható.

Akut cutan lupus erythematosus

2. kép: SCLE típusos bőrtünetei

Gyakori a gyengeség, rossz közérzet, hőemelkedés, arthritis, arthralgia, melyhez enyhe izomfájdalom társulhat. A tünetek legtöbbször diszkrétek. Súlyosabb vesevagy központi idegrendszeri érintettség ritkán alakul

Az SLE krónikus, hullámzó lefolyású, számos szervet, illetve szervrendszert érintő poliszisztémás autoimmun kórkép, amelynek tünetei enyhék, középsúlyosak, de gyakran igen súlyosak, az életet is veszélyeztetők lehetnek. Számos bőr- és nyálkahártyatünettel járhat, melyek lehetnek lupus-specifikusak és nem lupus-specifikusak. A specifikus tünetek közül legjellemzőbb az ACLE, melynek gyakoribb, az arcra lokalizált formáját pillangó erythemának is nevezzük, ritkább, generalizált formáját fotoszenzitív lupusdermatitisnek. SLE-s betegnél is láthatunk azonban CCLE-s vagy SCLE-s lupus-specifikus bőrtünetet. A nem lupus-specifikus bőrtünetekre jellemző, hogy nem csupán lupusos betegekben fordulnak elő, de náluk igen gyakran. SLE-ben a bőr- és nyálkahártyatünetek nagyon gyakoriak, a specifikus tünetek közül leggyakoribb a betegek 30-60%-ában előforduló pillangó alakú erythema (lokalizált ACLE), mely fényérzékeny, felületes, nem hegesedő, rendszerint nyomtalanul elmúló macula az arc két oldalán és az orrháton. A betegeknél SCLE-s és DLE-s tünetek is kialakulhatnak (15-30%). A fényérzékenység igen jellemző. A nem specifikus tünetek közül ki kell 33


emelni a livedo reticularist, az ujjbegy vagy körömágy körüli erythemát, az ujjakon gyakori purpurákat, sebeket, vasculitises necrosisokat, Raynaud-jelenséget, urticariát, vasculitist és a diffúz vagy foltos alopeciát. Az SLE kezelése a betegség aktivitásától, valamint a szervi érintettség formáitól függ. A betegek többnyire komplex terápiát igényelnek, amely a provokáló tényezők kerülését, illetve eliminálását, nem specifikus gyulladásgátlást (kortikoszteroidok, immunszuppresszió), különböző immunmoduláns eljárások alkalmazását (plazmaferezis, nagy dózisú immunglobulin, biológiai terápiás készítmények, autológ őssejt terápia), valamint szupportív terápiát foglal magába. Az SLE-s betegek kezelése egyénre szabott, központokban való gondozásuk indokolt. Bőrtüneteik kezelésében antimaláriás szerek, thalidomid, lokális vagy szisztémás kortikoszteroidok, dapson, fényvédelem jön szóba.

Szisztémás sclerosis A szisztémás sclerosis (SSc) a súlyos, poliszisztémás autoimmun kórképek közé tartozik, ahol nem csupán a bőr megvastagodása és keményedése, de az érfalak, ízületek, inak, vázizomzat és a belső szervek (leggyakrabban a gastrointestinalis tractus, tüdő, szív, vesék) érintettsége jellemző. A gyulladással majd fibrosissal járó folyamat az érintett szerveket pusztítja, és funkciójukat károsítja. Aktivitása és lefolyása változó, gyakran kiszámíthatatlan, megrövidítheti az élettartamot, rontja az életminőséget. A betegségcsoporton belül a bőrtünetek és szisztémás manifesztációk kiterjedése és lefolyása alapján limitált cutan szisztémás sclerosist és diffúz cutan szisztémás sclerosist különítünk el. Limitált cutan szisztémás sclerosis esetén a Raynaud-szindróma évekkel megelőzi a bőrtüneteket, amelyek az arcra, kezekre és alkarra lokalizálódnak. Későn jelentkezik a pulmonalis hypertonia interstitialis tüdőbetegséggel vagy ritkábban gastrointestinalis érintettséggel. Gyakori az anticentromer antitestek jelenléte (70-80%), a bőrcalcificatio és teleangiectasiák kialakulása. Kapillármikroszkóppal az ujjbegyeken tágult kapilláriskacsok észlelhetők, de azok pusztulása nem látható. Bizonyos felosztások elkülönítik a CREST (calcinosis, Raynaud, oesophaguseltérés, sclerodactylia, teleangiectasia) szindrómát, mint a szisztémás sclerosis külön formáját, amelyre kifejezetten jellemző a calcinosis jelenléte. Diffúz cutan szisztémás sclerosisos betegeknél a Raynaud-szindrómás tüneteket egy éven belül már követik a bőrfibrosissal járó eltérések, amelyek a végtagok distalis és proximalis területét, illetve a törzset is érintik. Korán megjelennek a súlyos belszervi tünetek, mint az interstitialis tüdőbetegség, veseelégtelenség, diffúz gastrointestinalis érintettség, szívizom-eltérések. Hiányoznak az anticentromer antitestek, gyakori az anti-Scl-70 antitest pozitivitás. Kapillármikroszkóppal a körömágy kapillárisainak dilatatiója, egy-egy óriáskapilláris és destrukció, avascularisatio látható. 34


A betegség bőrtüneteinek legfőbb klinikai jellegzetessége a bőr fibrosisa, mely kezdetben oedemával indul, majd egy fibroticus induratio, végül atrophia alakul ki. A folyamat általában az ujjakon kezdődik, amelyek bőre duzzadt, tömött, indurált, scleroticus, nehezen mozgatható, később proximalis terjedés figyelhető meg. A bőrt nem lehet ráncolni, az ujjak mozgása a bőr feszessége miatt beszűkül, az ízületek hajlított állásba merevednek. A kötőszövet, izmok, csontok nyomási atrophiát szenvednek. Az ujjbegyeken apró fekélyek keletkeznek, az ujjvég kihegyeződik, majd a destruktív folyamatok következtében mutilálódik. Gyakori a hiper-, vagy sötét bőrűekben a hipopigmentáció, a bőr szárazsága. Az arcra a mimikaszegénység, kihegyezett orr, számos teleangiectasia jellemző. A száj nehezen mozgatható, az ajak elvékonyodik. A Raynaud-szindrómánál az ujjak 5-30 percig tartó elfehéredése, esetleg cyanosisa észlelhető hideg vagy emocionális hatásra, majd reaktív hyperaemia jelentkezik. Subcutan calcificatio elsősorban az ujjakon alakul ki fájdalmas fekélyek formájában. A száj korlátozott nyithatósága miatt gyakran a fogak ápolása nehézzé válik, gyakori a caries. A szájnyálkahártyán scleroticus és atrophiás területek alakulhatnak ki. A frenulum megvastagodása miatt a nyelv nehezen mozog, felszíne sima. Diffúz effluvium, alopecia gyakran fordul elő. Az alapbetegség befolyásolására bizonyítottan alkalmas szer jelenleg nem áll rendelkezésre. Diffúz cutan szisztémás sclerosisban a microvascularis abnormalitások és az immunrendszer befolyásolása, valamint a fibrosis gátlása a jelenlegi terápiás célpontok. A primer vasodilatatiót célzó Ca-antagonisták, foszfodiészterázgátlók (sildanefil, tadalafil, vardenafil), pentoxiphyllin, prosztaciklin-analógok és angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazásával történnek nem túl eredményes próbálkozások. Pulmonalis hypertoniában az endothelinantagonista bosentan sikeresen adható. A korai stádiumban methotrexat vagy fibrotisalo alveolitisben kúraszerűen cyclophosphamid hatásos lehet. A kortikoszteroid szisztémás adása csak ritkán javasolt (alveolitis, myositis, pericarditis esetén) a vesekrízist provokáló hatása miatt. A sclerosis csökkentésére UVA1- vagy PUVA-terápia, esetleg D-penicillamin, extracorporalis photopheresis, IFN-γ jön szóba. A fekélyek kezelésére váltott lokális terápia alkalmazandó. Fontos a fizioterápia, illetve szervi érintettségtől függő szervspecifikus kiegészítő terápia.

Dermatomyositis A dermatomyositis (DM) a gyulladásos izombetegségek, az idiopathiás inflammatoricus myopathiák (IIM) közé tartozó poliszisztémás autoimmun betegség, amely a bőr, az izomzat és számos más szerv érintettségével jár. DM-ben számos jellegzetes bőrtünet ismert. A szemek körüli halvány, livid erythema, amelyhez oedema is társulhat az úgynevezett heliotrop rash. A betegek arca gyakran álmos, fáradt, szomorú benyomást kelt. A Gottron-papulák elsősorban a kéz MCP és IP ízületei


felett jelentkező erythemás-livid papulák, felszínükön psoriasiform hámlást vagy teleangiectasiákat láthatunk (3. kép). Bizonyos irodalmi adatok ettől elkülönítve említik a Gottron-jelet, amely ugyancsak a csontot borító felszíneken (olecranon, patella, medialis malleolus, kéz IP ízületek) látható livid, atrophiás macula.

3. kép: Gottron-papulák a kézháton

A Gottron-papula, a Gottron-jel és a Heliotrop rash pathognomicus bőrtünetei a DM-nek. Ugyancsak karakterisztikus, bár nem pathognomicus bőrtünet az arcon, mellkason, a ruhakivágásnak megfelelően, a felkarok, az alkarok feszítő felszínén látható erythema, mely gyakran atrophiával, poikiloderma tüneteivel jelentkezik, kifejezetten fénynek kitett helyeken, bár a betegek nem mindig panaszkodnak fényérzékenységről. Jellegzetes a körömágyak hyperkeratosisa, bevérzések, infarctusok, teleangiectasiák a köröm körül, illetve a körömágyban. Egyéb, ritkábban előforduló bőrtünetek az intenzív erythema, az ehhez társuló subepidermalis bullák, néha lichenoid papulák, panniculitis, plakkszerű mucinosis, lokalizált hypertrichosis, gingivalis teleangiectasiák. A csontos felszíneken sokszor ulcerálódó calcinosis cutis fiatalokban különösen gyakori, idősebbekben az ujjbegyeken, erek falában is kialakulhat. A hajas fejbőr tünetei viszonylag gyakoriak: erythema, livid papulák, infiltráció, diffúz hámlás, amely psoriasisra vagy seborrhoeás dermatitisre emlékeztet, és erősen viszket. Diffúz alopecia kísérheti. Az első vonalbeli terápiát ma is a szisztémás kortikoszteroidok jelentik. Nagy dózisú kezdő adag 3-4 hétig javasolt (0,5-3 mg/tkg), majd a dózis fokozatos leépítése szükséges. A szteroidot egyéb immunszupprimáló készítménnyel gyakran ki kell egészíteni, ilyenkor azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat, cyclosporin A, intravénás gamma-globulin jön szóba. Fontos a betegek fizioterápiája és a gyógytorna is. A bőrtünetek kezelésére fényvédelem, szteroidtartalmú krémek lokális alkalmazása, szükség esetén chloroquin javasolt.

Sjögren-szindróma A Sjögren-szindróma lassan progrediáló autoimmun kórkép, amelynek legfőbb tünete az autoimmun gyulladás következtében létrejövő exokrin mirigy


károsodás, de számos extraglandularis szisztémás eltéréssel, jellegzetes autoantitest-mintázattal (anti-SS-A/ Ro, anti-SS-B/La) és lymphomák kialakulására való fokozott hajlammal is jellemezhető. Gyakran fordul elő szervspecifikus autoimmun kórképekkel együtt, mint pl. Hashimoto-thyreoiditis, autoimmun májbetegségek. A primer Sjögren-szindróma mellett el kell különíteni a szekunder Sjögren-szindrómát, amikor más poliszisztémás autoimmun kórképhez társul. A bőrtünetek a Sjögren-szindróma egyik legtipikusabb extraglandularis tünetei, amelyek vascularis és nem vascularis csoportra oszthatók. Leggyakoribb a bőr szárazsága, mely 23-68%-ban fordul elő. Primer Sjögren-szindrómában a bőrszárazság mértéke szignifikánsan erősebb, mint a szekunder formában, és erős viszketést okoz. A vascularis tünetek közül leggyakoribb a Raynaud-szindróma, mely a betegek 1/3-ában alakul ki. Cutan vasculitis kb. 5-10%-ban fordul elő. Tapintható purpura formájában mutatkozó leukocytoklasticus vasculitis kialakulása a leggyakoribb, de cryoglobulinaemiás vasculitisről is beszámol az irodalom. Urticaria vasculitis szintén gyakran alakul ki, ilyenkor 24 óránál tovább fennálló urticák észlelhetők, amelyek hyperpigmentáció hátrahagyásával gyógyulnak. Nem tapintható purpurák képében jelentkező hypergammaglobulinemiás purpura elsősorban a rheumafaktor-pozitív esetekben figyelhető meg. Az annularis erythema a Sjögren-szindrómának elsősorban ázsiai betegekben mutatkozó bőrtünete. Gyűrű alakú vörösesbarna plakkok jelennek meg az arcon, törzsön, ritkábban a végtagokon, centrifugális terjedést mutatva. Hypo- vagy hyperpigmentációval gyógyulnak. Ritkábban, de láthatunk cheilitis angularist, vitiligot, alopecia areatát. Az exokrinopathiás tünetek (xerostomia, keratoconjunctivitis sicca) kezelésében elsődleges szerepe a szubsztitúciónak van (műkönny, antikolinerg szerek, dohányzás elhagyása). Immunmoduláns terápiára szisztémás tünetek jelentkezésekor van szükség (nem szteroid gyulladáscsökkentők, szteroidok, chloroquin, methotrexat, sulfosalazin, cyclophosphamid).

Kevert kötőszöveti betegség A kevert kötőszöveti betegség (mixed connective tissue disease-MCTD) elnevezés arra utal, hogy több klasszikus, poliszisztémás autoimmun kórkép tünetei keverednek ebben az egy betegségben (SLE, szisztémás sclerosis, polymyositis és bizonyos vélemények szerint a rheumatoid arthritis). Első leírói Sharp és mtsai voltak 1972-ben. Ma a nemzetközi irodalom már önálló entitánsként fogadja el. A betegekben magas titerben vannak anti-ENA (extrahálható nukleáris antigén) antitestek. Gyakori, hogy a betegség lefolyása során később SLE, vagy szisztémás sclerosis alakul ki. Bőrtünetei elsősorban a felsorolt négy autoimmun kórképnek megfelelők. A Raynaud-szindróma gyakori és korán megjelenő tünet. A kézhát és az ujjak duzzanata a kórkép jellegzetes velejárója. Az ujjak kolbászujjszerűvé válnak, elkülönítése nehéz a kezdődő sclerosistól. 35



és a belső szervekben is, elsősorban tüdőben. Cutan vasculitis 5-15%-ban, gyakrabban a súlyosabb esetekben (magasabb titerű RF és egyéb autoantitestek) jelentkezik, elsősorban immunkomplex-vasculitis formájában: néha fekélyes elváltozások, máskor körömágytünetek alakulnak ki. Lokalizált körömágyi vasculitisben gombostűfejnyi bevérzések láthatók a körömágyakban. A RA-hoz neutrophil dermatosisok is társulhatnak, mint pyoderma gangraenosum, Sweet-szindróma, Sneddon-Wilkinson-betegség vagy neutrophil lobularis panniculitis. A bőrtünetek kezelése alapvetően a RA aktivitásának megszüntetésén alapszik.

Később sclerodactylia is kialakulhat ujjbegyi ulceratiókkal. Az arcon, nyakon fény hatására provokálódó erythema, hajhullás, hipo- és hiperpigmentáció, teleangiectasia, ritkábban dermatomyositis bőrtünetei láthatók. Nyálkahártya-érintettség nem jellemző. Alapvetően a kezelés hasonló az SLE, a szisztémás sclerosis, a PM vagy rheumatoid arthritis kezeléséhez. Nem szteroid gyulladásgátlók, vasodilatatorok és szükség esetén immunszuppresszív szerek alkalmazandók. Ezek kiválasztását, dózisát a fennálló tünetek jellege, súlyossága dönti el. A legsúlyosabb tünet, a pulmonalis hypertonia kezelésénél kortikoszteroidok és cyclophophamid kúraszerű alkalmazása, valamint az endotelinantagonista bosentan adása jön szóba.

Összefoglalva elmondható, hogy a szisztémás autoimmun kórképeket változatos bőrtünetek kísérhetik, melyek kezelése alapvetően az alapbetegség kezelésével párhuzamosan, ahhoz szorosan kapcsolódva és gyakran azonos támadáspontú készítményekkel történik. A tünetek diagnosztizálásakor azonban javasolt a területen jártas bőrgyógyász szakvéleményét kérni, hiszen a betegeknél egyéb, az alapbetegségtől független bőrgyógyászati kórkép is kialakulhat és ez differenciáldiagnosztikai problémát jelenthet.

Rheumatoid arthritis A rheumatoid arthritis (RA) krónikus, progreszszív lefolyású, főként a perifériás kis ízületeket érintő polyarthritis, amelynek legfőbb jellegzetességei a szimmetricitás, a kezelés nélkül rendszerint kialakuló ízületi destrukciók és a nemritkán kialakuló extraarticularis manifesztációk. Az RA klasszikus bőrmanifesztációját a rheumatoid csomó jelenti, amely a betegek 25-30%-ában található meg. Nem diagnosztikus értékű a betegségre nézve, ugyanis más kórképekben is előfordulhat. A csomók tömött tapintatúak, nem érzékenyek, subcutan kiindulásúak, főleg a feszítő felszíneken, gyakran az ízületek közelében találhatók. Leggyakrabban a könyök feszítő felszínén jelentkeznek, de előfordulhatnak az ujjakon, a sacrum felett, a fejbőrön occipitalisan, az Achilles-ínon

Irodalomjegyzék

1. Burgdorf W.H.C., Plewig G., Wolff H.H. et al.: BraunFalco’s Dermatology. Springer Medizin Verlag, 2009 2. Hertl M.: Autoimmune diseases of the skin. Pathogenesis, diagnosis, management. Springer Wien New York, 2011 3. Kárpáti S.: Bőrgyógyászat és Venerológia. Medicina, 2013



36

Prof. Zeher Margit

Recommend Documents