... 77
Acta Pharmac eutica Hungari ca
2007/2 Acta Pharmaceutk a Hungarica 7'7 77-81. 2007
Prof.
dr~
Rácz István tudom ányos kutató i pályáj ának méltat ása• MARTON SYlVIA, PlACHY JÁNOS Semmelweis Egyetem Gyógyszerészeti Intézet, Budapest, Hőgyes E u. 7 - 1092
Összefoglalás
Sum1nary
M a r t a n, S / P l a e h y, J„. Appreciation aj scientific researcher life of Prof. Dr: I Rácz Authors sunimarized the scientific career aj Proj Dr. István Rácz, who died last year His 1nany-sided work was shown first of all emphasizing-J:is research activity The innovative solutions ofhim concerning tá.the preparation aj new, controlled release dosage fonns, allows nowadays the production of such drugs, which are still on national and international 111arket. At one thne professor of the Pharmaceutical Institute he gained long term 1nerit on the ficld of pharmaceutical technology
Bevezet és , Egy tudomán yos életpály a mindenr e kiterjedő áttekinté se nem könnyű feladat, főleg, ha egy sok oldalú kutatóró l van szó Proj dr Rácz István ilyen karakterű tudós volt, aki a gyógysz er technoló gia, biofarmá cia területén számos témában dolgozo tt és végzett innovatí v tevéken ységet Ezért a követ kezőkben csak tudomán yos életútján ak fontosab b mozzana tait idézzük fel a teljesség igénye nélkül Tudomá nyos munkás ság Tanulmá nyait a Budapes ti Orvostu domány i Egyetem en 1956-ban fejezte be és ezt követően kötelezt e el magát a gyógysz ertechno lógia tudományter ülete felé. Az egyetem Gyógysz erészeti Intézeté ben tanárseg édként a napi rutinfela datok mellett a gyógysz ergyártá sban alkalma zott segéd anyagok vizsgála tával, minősítésével kezdett fog lalkozni és rövidese n publikál ta eredmén yeit rangos külföldi szakfoly óiratban a Iween típusú felületak tív anyagok , általa kifejlesztett mérőmód szer segítség ével történő fizikai jellemzőinek meg határozá sáróL Ez a metodik a akkor újdonsá gnak
* A sztrzóK megkülönböztetett sztretettel és tisztelettel adóznak ezzel
az összeállítással prof dr. Rácz István e1nlékének
összefoglalták a tavaly elhunyt kiváló kutató, dr. Rácz tudo1nányos pályájának fó'bb állomásait, élet professzor István útjának jelle1nző tevékenységeit összegyűjtötték sokoldalú munká jának néhány jellemző mozzanatát, elsősorban a kutatási ered111ények tükrében. Bemutatták azokat a ne1nzetközileg is elis111ert innovációs 1negoldásokat, 1nelyek révén megvalósított, jelenleg is forgalomban lévő készít7nények találhatók a hazai és q külföldi gyógyszerpiacokon is A Gyógyszerészeti Intézet egykori vezetője ezzel a tevfkenységével is elévülhetetlen érdemeket szer zett a gyógyszertechnológia területén Szerzők
számíto tt és számos elismeré st kapott az újszerű eljárás megvaló sításáért fövábbi kutatása i során a gyógysz ervegyü letek bomlási mechani zmusait , egyéb stabilitá si kérdéseket és a stabilizá lás lehetőségeit kezdte vizsgáln i A bomláso k útjának és hőmérsékletfüggésének tanulmá nyozása kapcsán elsődleges feladatk ént jelölte meg az ún. bomláss pecifiku s mérőmód sze rek kifejlesztését, mely analitika i meghatá rozások vélemén ye szerint kellően érzékeny ek (szenzitívek) és kellően egyedie k (szelektívek) kell, hogy legyenek az anyaveg yület mellett sokszor igen csekély mennyis égben keletkező és kémiai szerkeze tben igen hasonló molekul ák pontos meghatá rozásáho z Az analitika i módszer ek rohamos fejlődése lehe tővé tette ennek a célkitűzésnek a ,negvaló sítását, és a kezdetek ben alkalma zott spektrof otometri ás, spektros zkópiás vizsgála tok köre fokozato san bő vült a mai legkorszerűbb nagyműszeres mérések ig Munkás sága során többek között tisztázta olyan, a hazai gyógysz erkutatá s eredmén yeként létrehozott gyógyszervegyűletek bomlási mechani zmusát, stabilizá lási lehetőségeit, mint a prenoxd iazin és a deprena lin (selegilin), amelyek metabol izmusának útjait is kutatta. Gyógysz erstabili tási vizsgála taiban foglalko zott egyebek mellett a drotaver in, papaver in, szulfona mid származ ékok, homopir imidazol származ ékok, dexhán, simethic on, fenobarbitál, klorálhi drát, nifedipi n, doxicikl in és prosz-
78
Acta Pharmaceutica Hungarica
taciklin kémiai bomlási mechanizmusainak meghatározásával is Biofarmáciai kutatásai során tisztázta többek között a drotaverin, különféle homopirimidazol származékok, prenilamin származékok, nitrofuran toin biotranszformációját és foglalkozott ezek farmakokinetikai elemzésével is A bécsi nemzetközi Atomenergia Ugynökséggel kötött többéves szerződés keretében eredményesen vizsgálta gyógyszerek sugársterilezés hatására bekövetkező változásait, valamint egyes gyógyszerés segédanyagok DNS-repair mechanizmusokra kifejtett hatását Korán felismerte, hogy a gyógyszerkészítmények szervezetben történő hasznosíthatóságának előfeltétele a hatóanyag oldott állapotba jutása, mely a vegyületek oldódási sebességével jellemezhető Különbséget tett ún. intrinsic és extrinsic oldódási jellemzők között, melyeket sok tényező befolyásolhat Ezeknek a faktoroknak a szerepét kisérel~ meg tisztázni modell vegyületek alkalmazásáv<'!I Vizsgálta több hatóanyag oldódási sebességét a részecskeméret függvényében, illetve doktorjelöltjei körében mindig megkövetelte a ha tó anyagleadás kinetikai értelmezését is Gyakorlati gyógyszerformulálási tevékenysége főként a nyújtott, szabályozott, ill pulzáló hatóanyag leadású készítmények fejlesztése során valósult meg Kandidátusi értekezésében (,,Oxytetraciklin tartalmú készítmények formulálása és stabilitása", 1975) egy antibiotikum hatóanyagú készítmény fejlesztésével foglalkozott és feltárta a kristályszerkezet befolyásoló hatásának jelentőségét a gyógyszerforma tulajdonságaira Számos esetben kapott felkérést hazai és külföldi gyógyszergyáraktól gyógyszerforma fejlesztésre és készítmények reformulálására. A Chinoin gyógyszergyár megbízása alapján az egyetemi Gyógyszerészeti Intézet vezetőjeként munkacsoportja végezte a gyár akkori szilárd gyógyszerkészítmény palettájának teljes áttekintését a gyártási technológiák korszerűsítése szempontjából. Javaslatot kértek a már elavult technológiák (pl. Bilagit drg esetén), összetételek megváltoztatására, a készítmények tulajdonságainak javítására, a gyártás gazdaságosabbá tételére, új gyártástechnológiák kidolgozására Megoldotta többek között egy folyékony hatóanyag, a klofibrát szilárd gyógyszerformában, tablettaként való elő állítását A gyógyszerészeti tudományok doktora tudományos fokozatot „Savközömbösítő gyógyszerek far
'
2007/2
mulálása" című doktori értekezésében (1988) kifej tett, antacid hatású készítmények formulálására vonatkozó új, innovatív megoldásért nyerte el A készítmények hatásosságát az oldódási és neutralizációs sebesség reakciókinetikai mérésére alapozva növelte meg a hatásidőtartam optimális szabályozásával Az elmúlt évtizedekben ez a terület volt elsődleges kutatási tevékenységében Számos hazai és nemzetközi szabadal.maik alapján széleskörű vizsgálatok során munkatársaival nemzetközileg elismert új eljárásokat dolgozott ki szabályozott hatóanyagleadású készítmények elő állítására Így több, ma is forgalomban lévő antacid gyógyszerkészítmény került kifejlesztésre, pi a Nilacid tabletta, az Antagel és Antagel A szuszpenziók ill tabletta. A hasonló megfontolások alapján kifejlesztett Polantac tabletta Venezuelában került forgalomba Szabályozott hatóanyagleadású készít mé nyek kifejlesztését megvalósító .szabadalmi eljárása alapján gyártják a retardizált teofillin hatóanyagú, különböző hatáserősségű Iheophtard tablettakészítményeket Pulzáló hatóanyagleadó rendszerű, tünetorientált, intelligens, on-off műkö désű diffúziózáras részecskéket tartalmazó összetételével lehetővé vált a hiperaciditás kezelése a nemkívánt másodlagos savtermelés kiküszöbölé sével, mellyel az antacidok új generációját alapozta meg Mintegy 200 tudományos közleményéből több mint 80 külföldi szakmai folyóiratokban jelent meg Előadásainak száma meghaladta a 160-at Számos esetben kérték fel hazai és nemzetközi tudományos kongresszusok plenáris előadójaként, mivel mindig naprakész témákkal és saját kutatási eredményeinek bemutatásával vett részt a rendezvényeken Igen jó előadói készségekkel rendelkezett, így mindenki számára érthető módon tartotta magas tudományos igényű előadásait Ezenkívül 26 hazai, illetve nemzetközi szabadclei1r1 szerzője, társszerzője, igen sok egyetemi és to' ábbképző jegyzet írója, illetve szakmai számítógépes program kidolgozásának irányítója volt A Gyógyszerészeti Intézetben készült közel 200 doktori értekezés jelentős részének témavezetője volt A PhD képzés keretén belül „A gyógyszerészeti tudományok korszer kutatási irányai" című program vezetője volt Ebben a programban 50 Ph.D. értekezés készült el, ebből hatnak volt témavezetője 50 éves tudományos pályafutása alatt sok munkatárssal dolgozott itthon és kül földön, több kollegáját, tanitványát indította el és segítette a tudományos kutatói pályán, közülük többen jelentős eredményeket értek el
2007/2
Acta Pharmac eutica Hrmgari ca
Számos szakkön yvet, egyetem i tanköny vet írt, amelyek közül kiemelkedő és nemzetk özi elismerést is kiváltott a John Wiley & Sons kiadó (London, New York) gondozá sában 1989-ben megjele nt „Drug F01mulation" című műve, amely az 1984-ben írt „Gyógyszerformulálás" című könyvén ek (Medicina, Budapes t) angol nyelvű átdolgoz ása Hazai viszony latban a gyógysz ertechno lógia tantárgy egyik alapköv ének tekinthető a „Gyógyszer technológia" című háromkö tetes mrmkája, amelyet dr Selmeczi Béla professzorral, a szegedi Gyógyszer technoló giai Intézet tanszékvezetőjével közö sen írtak Ez a mű négy kiadást ért meg a Medicin a (Budapest) kiadónál , többször ösen bővítették és az utolsó alkalom mal mintegy 40%-át teljesen átirták, aktualiz álták Mindig szívügy ének tekintett e a gyógysz erészeti tudomán y akadémi ai képviseletének megvaló sítását, mivel vélemén ye szerint - melyet számos hazai szakemb er is osztott - a gyógysz erészet önálló tudomán yként funkcion ál Dr Magyar Kálmán akadémi kussal és dr Vincze Zoltán gyógyszerészk ari dékánna l közös tanulmá nyt készítettek, amelybe n tényekkel támaszto tták alá, hogy a gyógyszerésze ti tudomá ny az élő tudomá nyok közé ·sorolha tó, nem tekinthető a határterü leti tudományok összessé gének, hanem egy speciális szemlélettel kialakíto tt, az élő szerveze tben alkalma zott, terápiás hatást kifejtő anyagre ndszer kifelesztésével, vizsgála tával és előállításával foglalkozó tudomány nak Erőfeszítéseik eredmén yeként jött létre az Orvosi és a Kémiai Osztály felügyelete alatt működő Gyógysz erészeti Komple x Bizottsá g, mellyel megvaló sult az akadém iai jelenlét és az önálló tudomán yágként történő elismeré s is Kutatóm unkája során szerzett sokrétű, alapos tudását mindvég ig igyekez ett átadni a jövő nemzedékén ek, a graduáli s és a posztgra duális oktatási tevékeny sége révén. Számos jól felkészü lt szakembert nevelt ki utánpótl ásként, akik ma is megálljá k helyüke t a tudomán yos életben és bizonyá ra nem felejtik el tanítóm esterük emberi hozzáál lását és szakmai tanácsai t Külföld ön megjele nt legfonto sabb közlemé nyek 1
2
.
,
I. Rácz, E Orbán: Calorime tric Determin ation of the Hydroph ile-lipoph ile Balance of Surface-A ctive Substan ces, joumal of Colloid Science, 20, 99 (1965) I. Rácz, P Spiegl: ReaktionskiI1etische Unterschu chungen über die Curcumin - und Desmetho xycu1cum in zersetzung in lösung, Scientia Pharmace utica, 40, 4 (1972)
,,,,~
79
3 I. Rácz, J Mezei, M Farkas, L Gyannati: Stabilitat sprüfung des wirksame n Virostatik ums 5-Jód-2, -DesoxyUridin in Lösung I, Acta Pharm. Iechn, 25, 29 (1980) 4. A Dávid, P J\Tagy, J Pogány, I. Rácz, G Takács: C.ontribution to the methodol ogy of optimizat ion and inprocess control of some physical propertie s of pharmaceutica l bulk substance s and granulate s, J Biomed Anal' 1, 439-467 (1983) 5 A. Dévay,] UderszJcy, I. Rácz: Optimiza tion of operational paramete rs in fluidized bed granulati on of effervescent pharmace utical preparati ons, Acta Pharm fechn, 30, 239 (1984) 6. ] Mezei, S. Küttel, I Rácz: A procedur e develope d for manufact uring ferrous sulphate tetrahydr ate, Acta Pharm fechn, 30, 253 (1984) 7 I. Rácz, S Marton.: Stability indicating test methods for drugcontr ol, Int ). Pharm Techn. Prod Mfr, 2, 16 (1984) 8 J Mezei, S Küttel, P Szentmiklósi, S Marton, I Rácz: A new method for high-perf ormance liquid chromato graphic determin ation of drotaveri ne in plasma, J Pharm Sci, 73, 1489 (1984) 9 P Szentmiklósi, S Marton, M Hajdú, I Rácz: Ihe influence of formulati on upon 1eso1ptio n of active ingredients from ointments , Int. J Pharm I€chn Prod Mfr, 5, 15 (1984) 10. A Dévay, P Kovács, I Rácz: Optimiza tion of chemical stability of diazepam in the liquid phase means of factorial experime ntal design, Int J Pharm I€chn. Prod Mfr, 6, 5-9 (1985) 11 ] Mezei, 5 Küttel, I Rácz, M Farkas: Compute r Assisted Inshuctio n : How to Solve Drug Formulat ion Problerns , Am. j Pharmace ut Educ, 54, Spring (1990) 12. J Plachy, /. Antal, I Rácz, K Adorján, P. Szentmiklósi: ln Vit10 Biopharm aceutical Study of Bismuth Dissolution of Inorganic Bi Compoun ds, The Bulletin of the Bismuth Institute, 59, 9 (1990) 13 R Zelkó, E Bihari, E Balogh, I Rácz: Influencin g the neutra lization effect of antacids using pharmace utical methods, Proceedin gs of"lstWorld MeetinI~ on Pha1ma ceutics, Biopha1m aceutics and Pharmace utical Technology, APGI/ APV, p 181-182, Budapest (1995) 14. 1 Rácz, R Zelkó, E Bihan, M Bucsek: Effect of Eudiagit type polymers in the d1ug release from magnesiu m oxide granules producte d by laborator y fluidizatio n, Drug Developm ent and Industriol Pha-r·macy, 21, 20852096 (1995) 15 ] Drcdán, I Antal, I Rácz: Evaluatio n of Mathema tical Models Describin g D1ug Release from lipophilic Matrices, Int j Pharm, 145, 61-64, (1996) 16 A Dávid, E Balogh, G Csóka, I Rácz: Methodol ogical aspects of examinat ion of the polymorp hism of vin_ cristine sulfate, Scientia Pharmace utica, 64, 311-318 (1996) 17. 1. Rácz, R Zdkó, E Bilwri: Mathema tical Modellin g of Magnesiu m Oxide Release from G1anules Produced by Laborator y Fluidizati on, D1ug Developm ent and Industrial Pharmacy , 22, 225-230 (1996) 18 I Rácz, E Bihari, R Ztlkó: Influence of auxiliary materials in the dissolutio n characteri stics of magnesiu m oxide granules produced by laborator y fluidizati on, s t p Pharma Sciences, 6, 179-181 (1996)
80
19, R Zelkó, E Bihari, I. Rácz: Effect of starting material on the dissolution characteristics of magnesium oxide granules, Pharmaceutical Sciences, 2, 169-171 (1996) 20 I Rácz, J Dredán, I Antal, E Gondár: Comparative evalutaion of microcapsules prepared by fluidization atomisation and melt coating rnethods, Drug Dev Ind Pharm, 23, 6, 583-587 (1997) 21 I Antal, R Zelkó, N Rőczey, J Plachy, I Rácz: Dissolution and diffuse reflectance characteristics of coated theophylline particles, Int). Pharm, 15, 83-89 (1997) 22. E Balogh, G Csóka, I Rácz: Interaction phenomena in
solutions contaning methyl p-hydroxybenzoate and 23
24
25
26
27.
28
29
30
31
32
33
34
35
36
2007/2
Acta Pharmaceutica Hungarica
auxiliary substances, Die Pharmazie, 53, 260-264 (1998) R Fekete, R Zelkó, 5 Marton, I Rácz: Effect of the formu lation parameters on the characteristics of pellets, Drug Devc Ind. Pharm, 2, 1073 (1998) E Bihari, R Zelkó, I. Rácz: Effect of the formulation factors on the dissolution characteristics of magnesium oxide granules, Die Pharmazie, 53, 497-498 (1998) A David, E Balogh, G Csóka, I Rácz: Ihe preparation and examination of polymotphous vincristine sulphate, Int J Pharm, 161, 245-251 (1998). J Dredán, R Zelkó, l Antal, E Bihan, I. Rácz: Effect of chemical properties on drug release from hydrophobic matrices, Int J Pharm, 160, 257-260 (1998) J Dredán, R Zelkó, I Antal, E Bihari, I Rácz: Effect of the Particle Size and the Coating Level on the Diffuse Reflectance of Wax Mahices, J. Pharm Pharmacol, 50, 139-142 (1998). T Dredán, R Zelkó, E Bihari, I Rácz: Effect of Polysorbates on the Drug Release from Wax Mahices, Drug Dev Ind. Pharm, 24, 573-576 (1998) R Fekete, 5 Marton, E. Farkas, I Rácz: Physical properties pellets manufactured in the high shear mixer afte1 optimizing the process parameters, Pharmazie, 54, 2002002 (1999) G Csóka, J Dredán, 5 Marton, I Antal, 1 Rácz: Evaluation of different mathernatical methods describing drug liberation from new, „soft-patch" type mahix systems, Pharm Devc Iechnol., 4, 285-288, (1999) G Csóka, E Balogh, 1 Rácz: Formulation of Novel SoftPatch I ype Gel Systems Containig Non-steroidal Antiinflammatory Dmgs, Pharm Ind, 6, 88, (1999) R Zelkó, Z Budavári, 5 Marton, I Rácz: The effect of so1id-liquid interfacial interactions on the content uniformity of tray-d1ied granule fractions, s t. p Pha1ma Sciences, 9, 215-217, (1999) E J Biró, I Antal, I Rácz: Effect of combination of suspending agents on the dissolution and stability of albendazole suspension, stp Pharma Sciences, 10, 195-198 (2000) G Csóka, 5. Marton, R Zelkó, I Rácz: Stability of diclofenac sodium and piroxicam in nevv „soft-patch" type gel systems, stp Pharma Sciences, 1, 415-418 (2000) J Dredán, R Fekete, R Zelkó, I Rácz, 5. Marton: Effect of wettability cha1acte1istics of polyethylene glycol de1iva tives on the d1ug 1elease of wax matrices, Die Pha1mazie, 5, 925-927 (2000) E. Farkas, R Zelkó, Zs Németh, J Pálinkás, 5 Marton, I Rácz· Ihe effect of liquid c1ystalline structure on the chlorhexidine diacetate release, Int J Pharm, 193, 239-245 (2000)
37 Z. Riedl, Gy 5zklenárik, R Zelkó, 5. Marton, T Rácz: Ihe effect of tempe1ature and polyme1 concent1ation on dynamic sruface tension and wetting ability of Hydroxypropylmethylcellulose solutions, Drug Dev Ind Pharm, 26, 1321-1323 (2000) 38 R Zelkó, I Antal, T Dredán, Á Dávid, 1 Rácz.: Diffuse ref lectance spectroscopy in the analysis of drug distribution in tray-dried granules, s.t p Pharma Sciences, 10, 210212, (2000) 39 R Zelkó, K Süvegh, 5. Marton, I Rácz: Effect of storage conditions on the free volume of polyvinylpyrrolidone: Compa1ison of positron lifetime data with the tensile shength of tablets, Pharm Res, 17, 1028-1030 (2000) 40 Z Budavári, R Zelkó, 5. Marton, T Rácz: Study of the theophylline content of single coated particles by Gas Chromatography /Mass Spectrometry, Drug Dev Ind Pharm, 27, 393-397, (2001) 41 E Farkas, R Zelkó, Zs Németh, Gy Török, 5 Marton 1 Rácz: lnluence of chlorhexidine species on the liquid crystalline structure of vehicle, Int J Pharm, 213, 1-5, (2001). 42 R Zelko, A Orban, J Nagy, G Csóka, 1 Rácz: Coating polymer-plasticizer interaction in relation to the entalphy relaxion of polyme1, J Ihermal Analysis and Calorimehy, 68, 531-537, (2002) 43 S Marton, G Csóka, I Rácz: Development and Application of Intelligent Drug Delivery Systems in Dermatology and Cosmetics, IFSCC Magazine, 6, 29-36, (2003) Jelentősebb
könyvek
1 Rácz I · Gyógyszerforrnulálás, Egyetemi Tankönyv, Medicina, Budapest (1984) 2 I Rácz · Drug Formulation, Akadémiai Kiadó Budapest (1989) 3 I Rácz· Drug Formulation, Wiley, New York (1989) 4 De ChiUel R, Rácz { (szerk ): Gyógyszeres terápia, Unió Könyvkiadó, Budapest (1993) 5 de Chlltel R., Rácz 1. (szerk )· Pharmindex, Medimedia, Budapest (1996). 6 Rácz I, Selmeczi B: Gyógyszer-teclmológia I-111 kötet, Egyetemi Tankönyv, negyedik, bővített, átdolgozott kiadás, Medicina Könyvkiadó, Bud;~pest (2001)
Fó'bb szabadalmak 1
2
3
4
Gyannati L, Rácz 1., SzentJniklósi P., Plachy J: Solid oral pharmaceutical product with increassed efficacy and predetermined steady state of solubility, US Patent No 4,199550 (1980) Gyarn1ati L , Rácz I, Szentntiklósi P., Plachv J: Feste Depotarzneimittelpreparate und Verfahren zu deren Herstellung, German Patent No. 2,907215 (1980) Gyarmati L , Rácz I, SzentJniklósi P., Plachy J: Eljárás szabályozott hatástartamú hatóanyagkioldódású, szilárd, orális gyógyszerkészíhnények előállitására, 1\1agya1 szabadalom No. 179474 (1987) Rácz I, Szentmiklósi P, Plachy J: Proceeding for the production of pharmaceutical preparations of high gastric
2007/2
Acta Pharmaceutica Hungarica
acid binding capacity, of retarded effect and of increased bioavailability, Australian Patent No 604721 (1987) 5. Rácz I., Szentmiklósi P., Plachy J: Eljárás nagy savmegkötő kapacitású, időben elnyújtott hatástartamú, megnövelt biohasznosítású gyomorsavközömbösítő gyógyszerkészítmények előállítására, Magyar szabadalom No 196711 (1989) 6 Dávid Á, D Kenéz M, Rácz I.: Process for measuring and determining Zeta-potencial ina laminarly flowing medi-
7
8
81
um for practical purposes, US. Patent No 5 022 972 (1991) Rácz I., Plachy J, Antal J. .: Eljárás az alumínium felszívódását gátló, szabályozott hatóanyag-leadású, alumínium tartalmú antacid és egyéb gyógyszerkészítmény ek előállítására, Magyar szabadalom No 215442 (1993) Rácz I., Marton S : Process for the production of stable liquid farm of beta-blocker containing medicaments with controlled release of the active constituent for oral adminishation, US. Pat, No 5 484 776 (1996)
[Érkezett:2007 06 13]
