Productbeleid Opleiding CLP voor formulatoren

Productbeleid Opleiding ‘CLP voor formulatoren’ Achtergrond humane toxiciteit Koen Van Deun

1. Inleiding: A. B.

Richtlijnen Principes

2. Toxicologiestudies A. B. C. D. E. F.

Acute toxiciteit (Sub)chronische toxiciteit Lokale tolerantie (irritatie, corrosie, sensitisatie) Genetische toxiciteit Reproductietoxiciteit Carcinogeniciteit

2

1. Inleiding A. Richtlijnen REACH: Registration, Evaluation, Authorisation/Restriction Chemicals http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/informati on_requirements_en.htm OECD : Organisation for Economic Cooperation & Development Guidance for the testing of chemicals http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdguidelinesforthetes tingofchemicals.htm FDA: Food and Drug Administration (US) http://www.fda.gov/default.htm GLP: Goede Laboratoriumpraktijken http://www.glp.be/home.htm

3

1. Inleiding: A. B.




4

1. Inleiding B. Principes

5

1. Inleiding B. Principes: Metabolisme & Excretie (Eliminatie)

6

1. Inleiding B. Principes: Individuele dosis-respons

Respons (% verlies van reactievermogen) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Dosis (glazen)

7

1. Inleiding B. Principes: Populatie dosis-respons % effect

% toxiciteit

40 35 30 25 20 15 10 5 0 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Dosis (g)

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Dosis (g)

25 20 15 10 5 0

8

1. Inleiding B. Principes: Populatie dosis-respons  overlap

9

1. Inleiding B. Principes: Cummulatieve dosis-respons curven (2 levels)

ED50 = Effectieve dosis bij 50% van de individuen TD50 = Toxische dosis bij 50% van de individuen

10

1. Inleiding B. Principes: Cummulatieve dosis-respons curven (3 levels)

LD50 = Letale dosis bij 50% van de individuen NO(A)EL = No Observed (Adverse) Effect Level 11

1. Inleiding: Richtlijnen Principes

VVV / RRR principes proefdiergebruik:

2. Toxicologiestudies

Vermindering (Reduction)

A. B. A. B. C. D. E. F.

  

Verfijning (Refinement)

Vervanging (Replacement) Acute toxiciteit (Sub)chronische toxiciteit Lokale tolerantie (irritatie, corrosie, sensitisatie) Genetische toxiciteit Reproductietoxiciteit Carcinogeniciteit

12

2. Toxicologiestudies A. Acute toxiciteit OECD nr. 401: Acute orale toxiciteit (afgeschaft!) •

Min. 2 species: M&V; rat & muis (of andere)

•

5 dieren/sex/groep (Totaal: min. 40 dieren) Min. 3 dosissen + controlegroep

•

Observaties gedurende 2 weken: - mortaliteit, observaties (dagelijks) - gewichten, voederopname (2x/week) - macroscopische letsels (terminaal) - bij letsels: microscopisch onderzoek.

•

Eindpunt: LD50

OECD nr. 402: Acute dermale toxiciteit (bestaat nog) OECD nr. 403: Acute inhalatietoxiciteit (bestaat nog) 433: idem, stapsgewijze (Vermindering)

13

Cat 1


<5

Cat 2 >5-50

Cat 3

Cat 4

>50300

(Cat 5)

>3002000

>20005000

A. Acute toxiciteit OECD nr. 420: Fixed dose Procedure (FDP) - in vivo (VV) •

1 species; 1 sex: vrouwelijke rat

•

Start met 1 dier/dosis. Vb. 5, 50, 300 of 2000 mg/kg Herhaal de dosis die net niet letaal is bij 4 vrouwelijke ratten

! Eindpunt: hoogste nietletale dosis of geschatte LD50

OECD nr. 423: Acute Toxic Class test 5ACT) - in vivo (VV) •

1 species; 1 sex: vrouwelijke rat

•

Start met 3 dieren bij 1 dosis. - 2-3 : lager doseren - Geen of 1 dier : 3 dieren = dosis - Er moeten minstens 6 dieren aan gelijke dosis gedoseerd worden. - Vb. 50 mg/kg: 1/3 . 50 mg/kg: 1/3  50 mg/kg: 2/6  LD50 >50 mg/kg bw 14

Cat 1


Cat 2

<5

Cat 3

>5-50

>50300

Cat 4 >3002000

(Cat 5) >20005000

A. Acute toxiciteit OECD nr. 425: Up & Down Procedure (UDP) - in vivo (VV) Voorbeeld nr.

1

2

3

4

5

Dosis (mg/kg): effect

175: 0 550: 0 2000: 0 2000: 0 2000: 0 STOP!

175: 0 550: 0 1750: 0 5000: 0 5000: 0 5000: 0 STOP!

175: + 55: + 17.5: + 5.5: + 1.75:+ 0.55: + STOP!

175:+ 55: + 17.5: 0 55: + 17.5: 0 55: + 17.5: 0 STOP!

175: 0 550: 0 1750: + 550: 0 1750: + 550: 0 1750: 0 5000: 0 1750: + STOP!

Geschatte LD50

>2000 mg/kg …

<0.55 mg:kg

40 mg/kg

…

0: geen sterfte; +: sterfte

15

1. Inleiding: A. B.




16

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit OECD nr. 407: 1 week tot 1 maand oraal - in vivo OECD nr. 408/409: 3 maanden oraal- in vivo OECD nr. 410: 21/28 dagen dermaal- in vivo OECD nr. 411: 90 dagen dermaal- in vivo OECD nr. 412: 28 dagen inhalatie- in vivo OECD nr. 413: 90 dagen inhalatie- in vivo OECD nr. 452: 6-9 maanden- in vivo

17

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit •

Species: rat, hond (of ander); M&V

•

Dosering: zoals klinische dosering Min. 3 dosissen + controlegroep Rat: 5-20 dieren/sex/groep (rat)

•

Eindpunt: NOEL: No Observed Effect level NOAEL: No Observed Adverse Effect level of LOEL: Lowest Observed Effect level LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect level

18

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Parameters: • Klinische observaties • Gewichten en voederconsumptie • Electrocardiografie (ECG) niet-knaagdier • Hematologie, serum- en urine-analyse • Toxicokinetiek • Macroscopisch onderzoek • Orgaangewichten • Microscopisch onderzoek • Extra aandacht voor immunotoxiciteit • Screening voor hormoonverstoring (sinds 2008) Vb. plasma/serum bewaren voor T3, T4 & TSH (OECD 407, 2008). 19

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Dosering:

Oberservaties: 20

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Gewicht:

21

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Gewicht:

22

2. Toxicologiestudies A. (Sub)chronische toxiciteit Gewicht:

23

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Voederopname:

24

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Voederopname:

25

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Laboanalyse:

Parameter

Voorbeelden

Hematologie

hematokriet, hemoglobine, erytrocyten witte bloedcellen en differentiële telling bloedplaatjes, stollingstests

Klinische chemie

ionen (natrium, kalium) suikers & vetten (glucose, cholesterol) eiwitten (totaal eiwit, albumine) nierparameters (creatinine, BUN) lever/ galenzymen (ALT, AST, ALP, GGT, SDH) totaal bilirubine (hond)

Urineanalyse

uitzicht & volume osmolaliteit of densiteit pH, proteinegehalte, glucose en bloedcellen

Toxicokinetiek

Begincurve (Cmax,Tmax, AUC0-24h, dosis-lineariteit) Eindcurve (Cmax,Tmax, AUC0-24h, dosis-lineariteit) Weefseldistributie

26

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit • Vb hematologie: A. Rode bloedcellen, hemoglobine, hematocreit, reticulocyten + Indices van Winthrobe: MCV = mean cellular volume (Hct/Hgb x 10) - fl MCH = mean cellular hemoglobin (Hgb/RBC x 10) - pg MCHC = mean celluar hemoglobin concentration (Hgb/Hct x 100) - % B. B. Witte bloedcellen: neutrofielen, lymphocyten, monocyten, eosinofielen basofielen C. Bloedplaatjes D. Stollingsparameters: Prothrombin time (PT): stollingsfactoren II, V, VII and X Activated partial thromboplastin time (APTT): stollingsfactoren II, V, VIII, IX, X, XI and XII

27

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Vb serumanalyse (klinische chemie): • Leverschade • ALT = alanine aminotransferase (hepatocyten) ! • AST = aspartaat aminotransferase (hepatocyten, spiercellen) • SDH = sorbitol dehydrogenase (cytosol) - optioneel • GDH= glutamaat dehydrogenase (mitochondriën) - optioneel • Hepatobiliaire schade • ALP = alkaline phosphatase (cholestase) • GGT = gammaglutamyl transferase • Totaal bilirubin • Verminderde leverfunctie • Albumin, triglyceriden, cholesterol, glucose, Blood urea nitrogen (BUN) 28

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Vb urineanalyse: -

Volume: polyuria , oliguria, anuria pH Ketonen Dichtheid Bilirubine Urobilinogeen Proteine Glucose Cellen Kristallen Cylinders Bacteriën

29

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Postmortem: Parameter

Voorbeelden

Orgaan-

Bijnieren, hart, hersenen, hypofyse, lever, milt, nier, ovaria, prostaat, testes &

gewichten

epididymides, thymus, thyroide & parathyroide,, uterus

Macroscopisch

Aorta, bijnieren, been (femorotibiaal gewricht), borstbeen (incl. merg),

&

beenmerguitstrijkjes, caecum, cervix, colon, duodenum, epididymides, hart, hersenen

microscopisch

(cerebrum, cerebellum & hersenstam), hypofyse, huid & onderhuid, ileum (incl.

onderzoek

Peyerse platen), jejunum, larynx, lever, lymfeknopen, (mesenterisch, submandibulair), maag (cardia, fundus), melkklier, milt, nier, ogen + oogzenunwen, oviduct, pancreas, prostaat, rectum, skeletspier, speekselklieren (parotis, submandibulair, sublinguaal), thymus, thyroide & parathyroide, tong, trachea, urineblaas, uterus, vagina, verlengde merg (cervicaal, thoracaal & lumbaal), zaakblaasjes, zenuwen (sciaticus)

30

2. Toxicologiestudies B. (Sub)chronische toxiciteit Postmortem: Vb. lever

31

1. Inleiding: A. B.




32

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (irritatie, corrosie, sensitisatie) OECD 404: Dermale irritatie/corrosie (konijn)  OECD 431 & 439 … (VVV) OECD 405: Oog irritatie/corrosie (konijn)  OECD 437, 438, HETCAM … (VVV) OECD nr. 406: Sensitisatie (cavia of muis) OECD nr. 429: LLNA Radio-active label (muis) (VV) or

OECD 442C (VVV)

OECD nr. 442A: LLNA Bioluminescentie (muis) (VV) or

OECD 442D (VVV)

OECD nr. 442B: LLNA BrdU - ELISA (muis) (VV)

OECD …

33

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (irritatie, corrosie) OECD nr. 404: Dermale irritatie/corrosie (konijn) - in vivo Algemeen testprincipe Rug scheren 24 h voor doseren (+ 25 cm2) Blootstelling: 0.5 ml of 0.5 g (+ 6 cm2 ) Bedekking met doekje semi-occlusieve afsluiting gedurende 4h Wassen met water of solvent Observatie: 1h, 24h, 48h, 72h (uiterlijk 14 dagen) Scores: Erytheem (roodheid): 0-4 Oedeem (zwelling): 0-4

34

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (irritatie, corrosie) OECD nr. 404: Dermale irritatie/corrosie (konijn) - in vivo Algemeen principe: stop als positief! 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Is er reeds bestaande informatie bij mens of dieren? Zijn er structuuractiviteitsrelaties (SAR) met andere irriterende of corrosieve stoffen? Wat is de pH en bufferende capaciteit van de teststof ? (pH <2 of >11.5). Zijn er gegevens van dermale toxiciteitsstudies? Voer een in vitro of ex vivo test uit voor huidcorrosie. Voer een in vitro of ex vivo test uit voor huidirritatie. Voer een initiële in vivo test uit op 1 konijn. Bevestig in 1 of 2 konijnen indien negatief in voorgaande stappen

35

OECD 431: Human skin model = HSM (in vitro corrosion) – 2014 EpiSkin™, EpiDerm™, SkinEthicTM RHE, epiCS® 1. Voorbereiding: Groei van huid

uitgaande van keratinocyten

2. Blootstelling

3. Kleuring Gedurende 3 3min., 1 uur en uren met MTT 4 uren kleurstof aan de teststof :

4. Meting van de absorbantiebij 540‐595 nm

Trechtervormige houders voor huid

Medium.........Methyl Tetrazoliumkleurstof Formazan 2

5. Berekening van de viabiliteit

3 1. 2. 3.

(absorbantie teststaal t.o.v. controle)

Hoornlaag (Corneum) Diverse lagen epidermis Basaal‐ membraam 12‐well plaat

36

OECD 439: Human skin model = HSM (in vitro irritation) – 2013 EpiSkin™, EpiDerm™ SIT, SkinEthicTM RHE, LabCyte Epimodel 24 SIT 1. Voorbereiding: Groei van huid

uitgaande van keratinocyten

2. Blootstelling

3. Kleuring Gedurende 3 15‐60 min. en uren Met MTT‐ 42h postincubatie kleurstof aan de teststof :

4. Meting van de absorbantiebij 540‐595 nm

Trechtervormige houders voor huid

Medium.........Methyl Tetrazoliumkleurstof Formazan 2

5. Berekening van 1. 2. 3.

3

de viabiliteit

Hoornlaag (Corneum) Diverse lagen epidermis Basaal‐ membraam

(absorbantie teststaal t.o.v. controle) >50%  Niet irriterend 12‐well plaat

37

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (irritatie, corrosie) OECD nr. 405: Oog irritatie/corrosie (konijn) Algemeen testprincipe: Blootstelling: 0.1 ml of max. 0.1 g in één oog (ander oog = controle) (of aerosol gedurende 1 sec. van 10 cm afstand) 24 h blootstelling Wassen met fysiologisch water (optioneel) Observatie: 1h, 24h, 48h, 72h (uiterlijk 21 dagen) Scores: Cornea (opaciteit): 0-4 Iris (verminderde reactie op licht): 0-2 Conjunctiva (roodheid, doorbloeding): 0-3 Chemosis (zwelling van de oogleden): 0-4

38

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (irritatie, corrosie) OECD nr. 405: Oog irritatie/corrosie (konijn) - in vivo Algemeen principe: stop als positief! 1. Is er reeds bestaande informatie bij mens of dieren? 2. Zijn er structuuractiviteitsrelaties (SAR) met andere irrit. of corr. stoffen? 3. Wat is de pH en bufferende capaciteit (pH <2 of >11.5)? 4. Zijn er gegevens van de dermale toxiciteitsstudies? 5. Voer een in vitro of ex vivo test uit voor oogcorrosie. 6. Voer een in vitro of ex vivo test uit voor oogirritatie. 7. Bekijk het potentiëel voor huidirritatie. 8. Voer een initiële in vivo test uit op 1 konijn. 9. Bevestig in 1 of 2 konijnen indien negatief.

39

OECD 437: Bovine Cornea Opacity Permeability (ex vivo)

Niet Verder testen

40

HETCAM: Hen egg Test ChorioAllantois Membrane (in ovo)

41

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (huidsensitisatie) OECD nr. 406 (1992): Huidsensitisatie (Magnussen & Kligman) - in vivo  Guinea-pig Maximisation Test (GMPT; met FCA) of Buehler test (zonder FCA) Algemeen testprincipe: Vb. GPMT Min. 10 cavia’s/sex/groep Herhaaldelijke blootstelling in de huid: • Dag 0:Inductie (na scheren) Immuun0,1 ml intradermaal reactie? • Dag 5-7: Inductie (irritatie dosis) 48 h topicaal (ganse zone) • Dag 20-22: Challenge 24h, topicaal (1 flank) Observaties: • Irritatie • plaatselijke zwelling & roodheid

Controle

Behandeld

Schouder zone links rechts

Schouder zone links rechts

1:1 mixture (v/v) FCA/water

1:1 mixture (v/v) FCA/water

Onverdund vehicle

Test item in vehicle (…%)

50% w/v vehicle in 1:1 mixture (v/v) FCA/water

Test item (…%) in 1:1 mixture (v/v) FCA/water

FCA: Freund Complete Adjuvans

42

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (huidsensitisatie) OECD nr. 429/442A or B: Locale lymfekliertest (LLNA) - in vivo (VV) Algemeen testprincipe: Min. 4 vrouwelijke muizen/groep Herhaaldelijke blootstelling op de oren (dag 1, 2, 3) IV dosering van een radioactief (of ander) label (dag 6) Observaties Irritatie Verzameling van de auriculaire lymfeklieren (5h later) Stimulatie Index (SI) versus controle (>3 = positief, mits dosis-repons)

43

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (huidsensitisatie) OECD nr. 442C: Direct peptide reactivity assay (DPRA) - in chemico (VVV) Algemeen testprincipe: • Mimic the covalent binding of electrophilic chemicals to nucleophilic center in skin proteins. Observaties • Quantify the reactivity of test chemicals towards peptides containing lysine or cysteine. • Categorise the substance in one of four classes of ‘reactivity’ (no, low, moderate, high). • This is further used as WoE (weight of Evidence). 44

2. Toxicologiestudies C. Lokale tolerantie (huidsensitisatie) OECD nr. 442D: ARE-Nrf2 Luciferase Test (KeratinoSens TM) - in vitro (VVV) Algemeen testprincipe: • Ability of a chemical to activate the Nrf2 electrophilic and oxidative-stress response signalling pathway in Keratinocytes (skin)  inflammation respons. Observaties • quantitative measurement (luminescence detection > 1,5 fold versus control). • Categorise the substance in combination with the DPRA outcome as further WoE. 45

1. Inleiding: A. B.




46

In vitro

OECD 471 Genmutatie in bacteriën (Ames) OECD 476 Genmutatie in zoogdiercellen

OECD 473 Chromosoom aberrratietest OECD 487 Micronucleustest !

In vivo

OECD …

OECD 474 Micronucleustest in vivo OECD 475 Chromosoom aberratietest

…

47

2. Toxicologiestudies D. Genetische toxicologie OECD nr. 474: Micronucleus test in vivo

48

2. Toxicologiestudies D. Genetische toxicologie OECD nr. 474: Micronucleus test

49

1. Inleiding: A. B.




50

2. Toxicologiestudies E. Reproductietoxicologie OECD nr. 415: fertiliteitsstudie (rat) (vruchtbaarheid) OECD nr. 414: teratogeniciteitsstudie (rat & konijn) (prenatale ontwikkeling) OECD nr. 426: ontwikkelingstoxiciteitsstudie (rat) (postnatale ontwikkeling) OECD nr. 416: 2-generatietoxiciteitsstudie (rat) (geïntegreerde test)

51


20‐25 M ratten/groep: 4 weken dosering

E. Reproductietoxicologie OECD nr. 415: fertiliteitsstudie- in vivo

20‐25 V ratten /groep: 2 weken dosering

Paring: 1Mx1V of 1Mx2V

Dracht (21‐22 dagen): Laparohysterec‐ tomie dag 15

‐28 ‐14 0 ...dag... 0 +15

In vivo observaties M & V ratten: ‐ Klinische observaties, duur tot bevruchting: dagelijks ‐ Vaginale uitstrijkjes: dagelijks vanaf 10 dagen < paring ‐ Gewichten & voederconsumptie: 2 maal per week Post mortem observaties M ratten: ‐ Testes, epididymides, hypofyse, hersenen: gewicht (histologie*) ‐ Zaadblaasjes, prostaat: uitzicht (histologie*) ‐ Sperma: aantal, motiliteit, morfologie

Post mortem observaties V ratten: ‐ Ovaria: gewicht, aantal corpora lutea (histologie*) ‐ Hypofyse, hersenen: gewicht (histologie*) ‐ Uterus: aantal drachtigen, aantal levende/dode foeti, implantaties, resorpties

* Histologisch onderzoek indien macroscopische of orgaanveranderingen

52


Dracht: 21‐22 dagen (rat); 30‐32 dagen (konijn)

E. Reproductietoxicologie

20‐25 V/groep: dosering

OECD nr. 414: teratologiesstudie

0 rat +6 organogenese

+16 +19‐20

- in vivo

0 konijn +7 organogenese

+20 +28‐29

In vivo observaties F0 moeders: ‐ Klinische observaties: dagelijks ‐ Gewichten & voederconsumptie: 2 maal per week ‐ Toxicokinetiek: eerste en laatste dag van doseren Post mortem observaties F0 moeders: ‐ Aantal dieren drachtig ‐ Macroscopisch uitzicht buikorganen ‐ Uterus: gewicht (met/zonder foeti) & aantal implantaties ‐ Ovaria: corpora lutea ‐ Pre‐implantatieverlies *

Post mortem observaties F1 pups: ‐ Foeti: gewicht, aantal (levend/dood) ‐ Resorpties: aantal (vroeg/ laat) ‐ Post‐implantatieverlies ** ‐ Abnormaliteiten: variaties en malformaties (extern, visceraal en skeletaal)

53

Dracht: 21‐22 dagen (rat) 20‐25 V/groep: dosering 0

+6

+21‐22 0

pups +21 ... +60‐70

In vivo observaties F0 (moeders): ‐ Klinische observaties: dagelijks ‐ Gewichten & voederconsumptie: 2 x/week ‐ Toxicokinetiek: 1e & laatste dag van doseren In vivo observaties alle beschikbare F1 pups: ‐ Aantal pups/worp (levend & dood) ‐ Klinische observaties: dagelijks; overleving d 4 & 21 ‐ Gewichten: vanaf geboorte; verder 2x/week

2. Toxicologiestudies E. Reproductietoxicologie

1M+1F/worp (< spenen) ‐ Sensoriek + motoriek ‐ Leergedrag + geheugen

OECD nr. 426: postnatale Ontwikkelingstoxiciteitsstudie - in vivo

Post mortem F1 (pups): ‐ Hersenen: gewicht & ‐ Hersenen, ruggenmerg, oog, oogzenuw ..;: histologie (kleuringen)

1M+1F/worp (na spenen) ‐ Sensoriek + motoriek ‐ Cognitieve functies 25d ‐ Sexuele maturatie 1M+1F/worp (na spenen) ‐ Cognitieve functies 60d 1M+1F/worp (na spenen) ‐ Andere testen

54


E. Reproductietoxicologie: OECD nr. 416: 2- generatietoxiciteitsstudie- in vivo Week

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42

Parents Daily dosing

F0

F1

Daily observations

incl. sexual devel.

Weekly BW/FC Vaginal cytology Cohabitation Gestation

Organ weights

Lactation

Sperm evaluation

Postmortem

Gross pathology incl. implantations/CL histopathology

Litters Litter size/ sex ratio

F1

F2

Observations /death

PND

PND/(AGD)

Culling Regular BW/FC Weaning/Selection Postmortem

Organ weights Gross pathology incl. implantations/CL histopathology

PND: Postnatal development

AGD: Anogenital distance

CL: Corpora lutea

55

1. Inleiding: A. B.




56

2. Toxicologiestudies F. Carcinogeniciteit OECD nr. 451: Klassieke kankerstudies (24 m. rat/muis) - in vivo 24 maand dosering & observatie Alternatieve kankerstudies: Transgene muizen P53 (6maanden) TgRasH2(6 maanden) TgAC (6maanden) Neonatale muizen 12 maanden observatie (2 x doseren) Initiatie-promotiemodellen

57

Hartelijk dank voor uw aandacht • Vragen? • Meer info: • •

•

Contact: 0486/373988 [email protected] Handboek: Toxicologiestudies in evolutie ISBN: 97890356.1237 http://www.campiniamedia.be/fondslijst.asp Hands-on toxicologie workshop 3 dagen: 18-20 januari 2016 Kleinhoefstraat 4, 20240 Geel http://www.thomasmore.be/hands-toxicologie 58

Productbeleid Opleiding CLP voor formulatoren

Recommend Documents