Praenatalisan diagnosztizált craniospinalis rendellenességek jellegzetességeinek retrospektív vizsgálata. Ph.D. értekezés

Praenatalisan diagnosztizált craniospinalis rendellenességek jellegzetességeinek retrospektív vizsgálata

Ph.D. értekezés

Készítette: Dr. Joó József Gábor Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (vezető: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár) Magzati és Újszülöttkori Orvostudomány (programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, 2005. Szigorlati bizottság:

Hivatalos bírálók:

Dr. Szende Béla egyetemi tanár

Dr. Tóth Zoltán egyetemi tanár

Dr. Csapó Zsolt egyetemi docens

Dr. Garami Miklós egyetemi adjunktus

Dr. Tiba János osztályvezető főorvos

TARTALOMJEGYZÉK

ÖSSZEFOGLALÁS

4

SUMMARY

6

BEVEZETÉS

8

CÉLKITŰZÉSEK

18

BETEGANYAG ÉS MÓDSZER

20

EREDMÉNYEK

22

Anyai és apai életkor

22

A terhesség sorszáma (graviditas)

28

A magzatok nemi megoszlása

30

Anamnesis

34

A diagnosis felállításának időpontja

36

A vizsgált rendellenességekhez társuló, egyéb központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek

43

A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszeri rendellenességek

47

Egyes vizsgált craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikai jellemzői

54

Az anyai serum alfa-fetoprotein meghatározás

59

Intrauterin karyotipizálás

63

TORCH-serologiai vizsgálatok

65

A terhességek kimenetele

66

A vizsgált rendellenességek gemini terhességekben

69

A vizsgált terhességet követő terhességek kimenetele

71

Speciális magzati kockázat, ismétlődési kockázat az egyes rendellenességek esetén

74

MEGBESZÉLÉS

82

Anyai életkor

86

Apai életkor

87

A terhesség sorszáma

88

2


88

Anamnesis

89

A diagnosis felállításának időpontja

90

A vizsgált rendellenességekhez társuló egyéb, központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek

92

A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszeri rendellenességek

93

Egyes vizsgált craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikai jellemzői

95

Az anyai serum alfa-fetoprotein meghatározás

96

Intrauterin karyotipizálás

98

TORCH-serologiai vizsgálatok

99

A terhességek kimenetele

100

A vizsgált rendellenességek gemini terhességekben

101

A vizsgált terhességet követő terhességek kimenetele, speciális magzati kockázat, ismétlődési kockázat az egyes rendellenességek esetén 102

KÖVETKEZTETÉSEK

104

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

110

IRODALOM

112

A SZERZŐ PERINATOLÓGIA TÉMAKÖRBEN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEI

133

3

ÖSSZEFOGLALÁS A craniospinalis rendellenességek mind morphológiájukat, mind etiológiájukat tekintve a veleszületett fejlődési rendellenességek heterogén csoportját jelentik. A szerző vizsgálatai során a Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának, valamint a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának Genetikai Tanácsadásán 25 év alatt (1976-2001) előfordult 1678 craniospinalis rendellenesség adatait retrospektíve dolgozta fel. Az egyes, nagyobb esetszámú rendellenesség-típusokat vizsgálva megállapította, hogy spina bifida+hydrocephalus, illetve hydrocephalus esetén az anya 30 évnél gyakrabban idősebb, mint a többi vizsgált rendellenességben. A nagyobb esetszámú rendellenességek között, a leánymagzatok minden esetben gyakrabban fordultak elő, mint a fiúmagzatok. Az összes eset ¼-ében (25%) terhelő szülészet-nőgyógyászati anamnesis igazolódott, míg a terhelő genetikai előzmény előfordulási gyakorisága 9%-nak, a terhelő általános orvosi előzményé pedig 2,5%-nak bizonyult. A szerző a corpus callosum eseteinek közel 53%-ában észlelt társuló központi idegrendszeri rendellenességet. Velőcsőzáródási rendellenességek esetén – a diagnosis időpontjától függően - az esetek több mint 98%-ában a terhesség indukált befejezésére került sor. Corpus callosum dysgenesisben az esetek 24%-ában a terhességmegszakításra került sor, ugyanakkor 76%-ban a gravida a terhességét tovább viselte. Az esetek 48%-ában a Klinika Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán elvégzett intelligenciatesztek normális mentalis fejlődést, 20%-ban szellemi visszamaradást igazoltak. Velőcsőzáródási rendellenességek, valamint hydrocephalusszal kombinálódott spina bifida esetén, az egyes 5 éves időszakokat vizsgálva az ismétlődési kockázat értékei csökkenő tendenciát mutattak. Az eredmények alapján a szerző megállapítja, hogy a genetikai tanácsadás hagyományos javallatain túl - terhesség esetén - önmagában a terhelő szülészeti előzmény is a genetikai tanácsadás javallatát jelentheti. Megállapitja továbbá, hogy azokban a terhességekben, melyekben az agykamratágulat előfordulási esélye valamilyen okból meghaladja az átlagpopulációs értéket, a praenatalis genetikai utánkövetés -lehetőség szerinta terminus közeléig javasolt. További következtetés, hogy corpus callosum dysgenesis esetén

4

a társuló központi idegrendszeri rendellenességek mielőbbi kizárására kell törekedni, hiszen izolált rendellenesség mellett a születést követő életkilátások az esetek számottevő részében jónak mondhatók, noha az e rendellenességben szenvedő gyermekek között is gyakran fordulnak elő neurológiai szövődmények és maradványtünetek. Ez a postnatalis utánkövetést kiemelt jelentőségűvé teszi.

5

SUMMARY Retrospective study of the characteristics of craniospinal disorders diagnosed prenatally Written by: Joó József Gábor MD. Consultant: Papp Zoltán MD, PhD, DSc As far as their morphology and aetiology are concerned, craniospinal malformations present a heterogeneous group of congenital disorders. In his study, the author has processed the data of 1689 craniospinal malformations that were diagnosed at the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University School of Debrecen and the Genetic Counselling Unit of the 1st Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of General Medicine of Semmelweis University, in 25 years (1976 – 2001). Comparing the different disorders with high incidence the author has concluded that in cases of spina bifida+hydrocephalus or hydrocephalus alone, the maternal age over 30 was more common than in the other disorders. In malformations with high incidence it could be observed that the number of female fetuses exceeded that of the male ones in each disorder. In approximately a quarter (25%) of all of the cases there was a positive obstetricalgynecological history while positive genetic history and positive general medical history were found in approximately 9% and 2.5%, respectively. Anencephaly was typically diagnosed in the 17-20th gestational weeks, i.e. after ultrasonography, performed in the possession of the maternal AFP-findings, while the cases of hydrocephalus were recognized between the 16th and 32nd gestational weeks, the time of diagnoses showing an almost even distribution. The author has found the association of corpus callosum cases with some disorders of the central nervous system in approximately 53%. On investigating the occipitofrontal diameter (OFD), the incidence of values above 90 percentile was 51% compared to the given gestational age of pregnancies. In 98% of the cases with neural tube closure defects – depending on the time of diagnosis – the pregnancies were terminated via induced abortion. Induced abortions were performed in 24% of pregnancies with corpus callosum dysgenesis, while the pregnancies were carried further in 76%. The intelligence tests

6

conducted at the Neonatology Follow-up Unit at our Department showed normal mental development in 48% of the children; in 20% mental retardation was found, while in the rest of the cases cerebral atrophy, periventricular leucomalacia and holoprosencephaly were found. Examining five-year-periods in the cases of neural tube closure defects and combined spina bifida-hydrocephalus malformations, the author found a decrease in the risk of repetition, while in the case of hydrocephalus, the risk of repetition was more or less constant.

7

BEVEZETÉS A craniospinalis rendellenességek mind morphológiájukat, mind etiológiájukat tekintve a veleszületett fejlődési rendellenességek heterogén csoportját jelentik. Kialakulásuk hátterében számos faktor kóroki szerepe felmerül. Ezek egy része ismert, ám a genetikai szabályozás pontos szerepe egyelőre nem tisztázott. A rendellenességek leggyakrabban multifaktorialis kóreredetűek, ugyanakkor chromosoma-aberratiók, illetve egyéb multiplex malformatiós syndromák, associatiók (99) részeként is előfordulhatnak. Ezen kívül monogénes öröklésmenet (pl. hydrocephalus) is ismert, míg egyes esetekben intrauterin fertőzés (pl. Toxoplasma gondii) kóroki szerepe igazolható. Bár az ultrahangdiagnosztika fejlődésének már a korai szakaszaiban mód nyílt bizonyos craniospinalis rendellenességek kórismézésére, e rendellenesség-csoport azóta is az érdeklődés középpontjában áll. Ezt elsősorban viszonylag magas előfordulási gyakorisága, illetve a többnyire meglehetősen súlyos prognosis magyarázza. Mivel a craniospinalis malformatiók elsődleges preventiója egyelőre csak részben megoldott, különösen nagy jelentősége van a structuralis anomaliák minél korábbi praenatalis felismerésének. Dolgozatom témaválasztásában szerepet játszott az a törekvés, hogy minél jobb és áttekinthetőbb összefoglalását adjam a craniospinalis malformatiók főbb klinikai jellegzetességeinek, hiszen ezek ismerete mind a diagnosztikában, mind a genetikai tanácsadás kapcsán a házaspárok döntéshozatalában nagy jelentőséggel bír. Az alábbiakban igyekszem áttekinteni az anencephalia, a corpus callosum dysgenesis, az

encephalocele,

a

holoprosencephalia,

a

hydranencephalia,

a

hydrocephalus/ventriculomegalia, a microcephalia, a spina bifida, valamint a spina bifida+hydrocephalus főbb jellemzőit, demográfiai, diagnosztikai, illetve prognosztikai szempontok alapján egyaránt. A fogantatástól számítva a terhesség 3. hetének legfontosabb eseménye a gastrulatio, melynek kapcsán létrejön a három csíralemez, az ectoderma, a mesoderma és az endoderma. Ekkor az ectoderma lapos, korongformájú, cranialis vége szélesebb mint a caudalis. A chorda dorsalis inductiv hatására a chorda feletti ectoderma megvastagszik, létrehozva ezzel a velőlemezt (Carnegie 6-10. stádium) (48, 156, 185). A velőlemez sejtjeiből alakul ki a neuroectoderma, mely a neurulatio megindulását biztosítja. Az említett inductiv hatás eredményeként az elongált velőlemez fokozatosan megnagyobbodik, velőredők, illetve

8

közöttük a velőbarázda jön létre. A 3. terhességi hét végén a velőredők fokozatos összeolvadása révén alakul ki a velőcső, mely felett a felszíni ectoderma záródik és ezzel kialakul a központi idegrendszer telepe. A velőcső cranialis és caudalis vége eleinte nyitott, később, a 24. napon előbb az elülső (neuroporus anterior) (Carnegie 11. stádium), majd két nappal később a hátulsó (neuroporus posterior) (Carnegie 12. stádium) is záródik. A velőcső fala gyorsan vastagodik, kialakítva az agyvelőt, illetve a gerincvelő szürke- és fehérállományát, miközben lumene agykamrákká, valamint a gerincvelő canalis centralisává alakul át. A canalis centralist igen nagy mitoticus aktivitású neuroepithel béleli, mely felett a gerincvelő szürkeállományának tényleges kiindulópontját jelentő zona nuclearis helyezkedik el. Itt differenciálódnak a neuroblastok és a glioblastok egyaránt. A zona nuclearis körül a zona marginalis helyezkedik el, melyből a későbbiekben a fehérállomány alakul ki. Az ébrényben a gerincoszlop előfutára a chorda dorsalis, mely a gerinc kialakulása során feldarabolódik és a csigolyákat elválasztó intervertebralis discusok belső nucleus pulposusaivá alakul. A definitiv gerinc az axialis mesenchymából fejlődik, melyet az ún. sclerotom képez; ez azonban nem teljesen azonos egy-egy végleges csigolya telepével, hiszen minden egyes sclerotom caudalis és cranialis félre válik szét. Mindegyik cranialis fél a felette elhelyezkedő sclerotom caudalis felével összenőve hozza létre az egyes csigolyákat. E folyamatot áttagolódásnak nevezzük. Az újratagolt gerincoszlop-telepen a 2. terhességi hónapban indul meg a porcosodás, mely aztán a 3. hónapban csontosodási folyamattá alakul. Minden csigolyatelepnek három csontosodási magja van: egy a csigolyatestnek, kettő pedig a dorsalis

ívnek

megfelelően.

Epiphysis

csontmagvak

jelennek

meg

a

tövis-

és

harántnyúlványok telepeiben is. A csigolyaívek magjai egymással az első életévben, a csigolyaív csontosodási magjai a csigolyatest magjával pedig a 4-6. életévben nőnek össze. A csigolyatestek további növekedése - a csöves csontokhoz hasonlóan - az epiphysisporckorongok útján történik. Az ébrényben eleinte a gerincvelő az egész gerinccsatornát kitölti, később a gerincoszlop növekedése meghaladja a gerincvelő növekedését, ezért utóbbi caudalis vége egyre cranialisabban található. A 24. terhességi hét körül a gerincvelő még eléri az S1 csigolyát, születéskor az L3 csigolyát, míg felnőttben az L1 csigolyánál végződik. A velőcső cranialis végén 3 primer agyhólyag képződik: prosencephalon, mesencephalon, rhombencephalon (Carnegie 14. stádium). Az 5. héttől kezdve az előagyhólyag tovább tagozódik (Carnegie 15. stádium) és kialakulnak a páros nagyagyhólyagok (telencephalon) és a páratlan köztiagyhólyag (diencephalon). A 9

rhombencephalon további fejlődése a metencephalont és a myelencephalont eredményezi. Az utóagy és a gerincvelő határát a tarkóhajlat jelöli. A myelencephalonból alakul ki a nyúltvelő, míg a metencephalonból a híd és a kisagy. A rhombencephalon üregéből a IV. agykamra jön létre, melynek caudalis folytatása a a gerincvelő canalis centralisa. A mesencephalon ürege az aquaeductus cerebrivé szűkül, amely a III. és IV. agykamrát köti össze. Az előagyhólyag hátsó részéből a diencephalon, üregéből a III. agykamra alakul ki, amelynek elülső részét a telencephalon képezi. A telencephalon páratlan, középvonali része az ún. telencephalon impar, melynek ürege a III. agykamra legbelső része, míg a nagyagyféltekék üregei az oldalkamrák (Carnegie 19. stádium). Ezt követően a nagyagyféltekék fokozatosan hólyagszerűvé tágulva egymás után befedik a közti-, közép- és utóagyat. A nagyagyféltekék előre, hátra és lefelé növekedve létrehozzák a frontalis, occipitalis és temporalis lebenyt. Az agykéreg differenciálódása során kialakulnak a két félteke megfelelő részeit összekötő, ún. comissuralis rostok is. A legnagyobb comissuralis rostrendszer a corpus callosum, mely neocorticalis mezőket köt össze egymással. A neurocranium váza három szakaszban a mesenchymából alakul ki: minden koponyacsont telepe kezdetben embryonalis kötőszövetből áll; ezt a kötőszövetes koponyát desmocraniumnak nevezzük. Később, egyes telepek elporcosodásával létrejön a cranium primoridiale Jacobsoni (porcos-hártyás koponya), melynek aztán mind a kötőszövetes mind a porcos része elcsontosodik, létrehozva ezzel az osteocraniumot (csontos koponya). Az egyes csontok több, nem egy esetben 10-14 csontmagból fejlődnek. Az os occipitale és az os temporale nagy része, valamint az os ethmoidale, illetve az alsó orrkagyló porcos fejlődésű, míg a koponyatető döntően kötőszövetes csontosodású. Az idegi koponya újabb részletei (neocranium) és az arckoponya váza a kopoltyúívek mesodermájából fejlődik. A zsigerívek területén is, csakúgy mint az osteocranium esetében porcos fejlődésű és kötőszövetes csontosodású csontok egyaránt vannak (221). A velőcsőzáródási rendellenességek igen gyakori, súlyos, veleszületett malformatiók. Akkor alakulnak ki, ha a velőlemez velőcsővé záródásának folyamata zavart szenved. Három fő típusa ismert: anencephalia/exencephalia, spina bifida, encephalocele.

10

1. ábra Anencephalia

11

Az anencephalia, mely az összes velőcsőzáródási rendellenesség közel 95%-át teszi ki (1. ábra), a velőcső cranialis pólusának záródási zavara következtében alakul ki, élettel összeegyeztethetetlen rendellenességet eredményezve (születési prevalencia: 0,63-3,05/1000 (28, 115, 121, 198). Az anencephalia esetenként gerinczáródási rendellenességben folytatódik (craniorachischis), esetleg alsó segmentumot érintő spina bifida társul hozzá. A rendellenesség létrejöttének elsődleges oka a velőcső záródásának elmaradása, melynek következtében az agyállomány kihelyeződése, illetve fokozatos degeneratiója jön létre. Az anencephal magzatok részben méhen belül, élveszületés esetén pedig néhány órán belül meghalnak. Spina bifida (2. ábra) a csontos gerinccsatorna középvonalbeli záródási zavara következtében alakul ki (születési prevalencia: 0,23-4,13/1000 (28, 57, 121, 198,). Kiterjedését tekintve beszélhetünk rachischisisről, amikor a gerincoszlop teljes hosszában hasadást mutat, illetve csak bizonyos segmentumot(okat) érintő laesioról. Ha a hasadékban az agyburok cysticusan tágult részlete jelenik meg, meningocele a diagnosis, míg ha a herniálódott területen agyburok és gerincvelő együttesen van jelen, meningomyeloceléről van szó. Igen gyakran megfigyelhető társulása hydrocephalussal (születési prevalencia: a két kombinálódott rendellenesség szélsőértékei közötti gyakoriság) (3. ábra), melyet önálló entitásként, az egyszerűség kedvéért, SB+HC elnevezéssel szerepeltetek dolgozatomban. A spina bifida az esetek jelentős részében újszülöttkorban halálhoz vezet; azokban az esetekben ahol műtéti kezelésre lehetőség van, maradandó károsodás lehetőségével kell számolni. A leggyakoribb tünetek közül az alsó végtagok bénulása, a vizelet- és székletincontinentia, illetve a mentalis retardatio érdemel említést.

12

2. ábra Spina bifida (SB)

3. ábra Spina bifida és hydrocephalus (SB+HC) Az encephalocele (4. ábra) az agyállomány és/vagy az agyburkok sérvszerű előboltosulása a koponya valamilyen pathologiás nyílásán át (születési prevalencia: 0,632,5/1000 (28, 121, 198). Leggyakrabban az occipitalis regioban fordul elő, esetenként frontoethmoidalis, sphenopharyngealis illetve sphenoorbitalis típusa is kórismézhető (144, 157). A rendellenesség műtéti kezelése is csak az esetek kisebb részében biztosít túlélést.

13

4. ábra Encephalocele Az egyéb, nem a velőcsőzáródási rendellenességek körébe tartozó rendellenességek közé tartozik a hydrocephalus, mely abban az esetben alakul ki, ha az intracranialis térben felesleges mennyiségben liquor halmozódik fel (5. ábra) (születési prevalencia: 0,3-2,0/1000 (95, 168, 188, 222). Az agyfolyadék többnyire a kamrarendszerben halmozódik fel; ilyenkor hydrocephalus internusról van szó, míg ha a liquorszaporulat a subarachnoidealis térben alakul ki, hydrocephalus externus a diagnosis. Fontos megjegyezni, hogy a morphologiai eltérések (fejkörfogat-növekedés) kialakulását mindig megelőzi az agykamrák dilatatiója. Amennyiben csak az utóbbi áll fenn, ventriculomegaliáról beszélünk (207). Azon újszülöttek esetén, akik születésüket követően életben maradnak mielőbbi shuntműtét végzése szükséges, mert az idejekorán végrehajtott operáció az esetek 75%-ában jó életkilátásokat, illetve normális mentalis fejlődést tehet lehetővé.

14

5. ábra Hydrocephalus Az agyféltekék veleszületett hiányát hydranencephaliának (6. ábra) nevezzük, mely feltehetően az arteria carotis internák korai elzáródása következtében jön létre (születési prevalencia: 0,1/1000 (27). A hemispheriumok helyén mindössze egy gliaszövet eredetű hártya található, melyet a liquor a koponyacsontok belső falához nyom. Ugyanakkor az ún. hátsó agyi arteriák által ellátott területek (agytörzs, cerebellum, basalis ganglionok, középagy) kialakulása zavartalan (158, 202). A rendellenesség a postnatalis élettel összeegyeztethetetlen.

6. ábra Hydranencephalia ultrahangképe Holoprosencephalia (7. ábra) esetén a praechordalis mesoderma migratiójának hiánya miatt a prosencephalon kettéhasadása elmarad, s ez rendellenességek sorozatát (sequentia) eredményezi (születési prevalencia: 0,04-0,625/1000 (36, 163). Az egységes cortex és thalamus mellett közös agykamra alakul ki, ezenkívül az olfactoricus és opticus bulbusok 15

kialakulása is zavart szenved. Ezzel egyidejűleg a nasofrontalis nyúlvány differenciálódási zavara pedig az arcközép képleteinek fejlődési rendellenességeihez vezet (202). A rendellenesség alobaris esetei az élettel nem összeegyeztethetők, semilobaris, illetve lobaris formáiban súlyos somaticus és mentalis következmények várhatóak.

7. ábra Holoprosencephalia Amennyiben normálisnál kisebb fejkörfogat-értékhez kóros neurologiai tünetek és mentalis retardatio társulnak microcephaliáról (8. ábra) beszélünk (születési prevalencia: 0,10-0,16/1000 (71). Általában a legkifejezettebb érintettséget a prosencephalon mutatja. Külső ártalom (pl. TORCH-infectiók), chromosoma-aberratiók (pl. 18-trisomia), illetve érrendszeri malformatio következtében ugyanúgy kialakulhat, mint multiplex malformatiós syndromák részjelenségeként, ugyanakkor izolált formája is ismert (202).

8. ábra Microcephalia 16

A két hemispheriumot összekötő fehérállomány-köteg a 8. és a 20. terhességi hét között, tehát meglehetősen későn alakul ki. E folyamat elmaradása a corpus callosum agenesia komplett, illetve részleges (corpus callosum dysgenesis) (9. ábra) formáinak kialakulásához vezethet (születési prevalencia: 3-7/1000 (27, 168). A rendellenesség többnyire dysgenesis formájában megfigyelhető, hiszen teljes hiányáról szinte sohasem beszélhetünk. (A továbbiakban a rendellenességet corpus callosum dysgenesisként tárgyalom.)

Társulhat

chromosoma-rendellenességekhez,

fertőzésekhez,

előfordulhat

syndromák részjelenségeként, ám leggyakrabban egyéb idegrendszeri malformatiókkal együtt fordul elő (7, 8, 73, 76).

9. ábra Corpus callosum dysgenesis ultrahangképe

17

CÉLKITŰZÉSEK A Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján (1976-1990), valamint a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján (1990-2001) működő Genetikai Tanácsadás 1976-2001 közötti beteganyaga bőséges adatot nyújtott a craniospinalis rendellenességek kapcsán vizsgálatok elvégzésére, illetve következtetések levonására. A Klinikánkon működő Genetikai Tanácsadás 1990 óta Magyarország egyik legnagyobb genetikai centruma. A progresszív betegellátás keretében tanácsadásunkra irányított házaspárokon kívül, egyre nagyobb a saját kezdeményezés alapján jelentkező várandósok száma. Egyik

legjelentősebb

feladatunk

–többek

között-

a

veleszületett

fejlődési

rendellenességek minél korábbi felismerése, kiszűrése. Tekintettel arra, hogy a craniospinalis rendellenességek a leggyakoribb malformatiók közé tartoznak, kóreredetük, demográfiai jellemzőik alapos ismerete ugyanúgy alapfeltétele a megfelelő hatékonyságú kórismézésnek, mint az ultrahang-, illetve labordiagnosztika helyes alkalmazása és értékelése. Vizsgálataim céljául a következő kérdések megválaszolását tűztem ki: 1. Van-e összefüggés a szülői életkor és a vizsgált craniospinalis rendellenességek előfordulása között, illetve játszik-e bármilyen szerepet a graviditas, vagyis az adott terhesség sorszáma? 2. Milyen nemi megoszlás figyelhető meg az egyes craniospinalis rendellenességek kapcsán? 3. Mekkora jelentősége van a terhelő előzménynek a rendellenességek kialakulásában? 4. Milyen különbségek vannak az egyes rendellenesség-típusok kórismézésének időpontjai között? 5. Az egyes központi idegrendszeri malformatiók milyen gyakoribb társulásai fordulnak elő, illetve melyek a tipikus társuló, nem központi idegrendszeri eltérések a vizsgált rendellenességek egyes formáiban?

18

6. Mi a jelentősége az ultrahang-diagnosztikának, és mi az anyai serum alfa-fetoproteinérték meghatározásának a tárgyalt malformatiók diagnosztikájában? 7. Mekkora a chromosoma-rendellenességek aránya a vizsgált esetekben? 8. Mekkora jelentősége van az intrauterin fertőzéseknek az egyes craniospinalis fejlődési rendellenességek kóreredetében? 9. Mi volt a terhesség kimenetele a vizsgált terhességekben, különös tekintettel a corpus callosum dysgenesis eseteire? 10. Mi volt az érintett terhességeket követő terhesség(ek) kimenetele, hogyan alakult az egyes rendellenességekre vonatkozó speciális magzati kockázat, illetve ismétlődési kockázat 5 éves időbeli bontásban?

19

BETEGANYAG ÉS MÓDSZER Vizsgálataim

során

a

Debreceni

Orvostudományi

Egyetem

Szülészeti

és

Nőgyógyászati Klinikájának valamint a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának Genetikai Tanácsadásán 25 év alatt (1976-2001) előfordult 1678 craniospinalis rendellenesség adatait dolgoztam fel. Nagy hangsúlyt fordítottam a demográfiai jellemzők feltérképezésére ugyanúgy, mint a genetikai, szülészet-nőgyógyászati, illetve általános orvosi anamnesis minél pontosabb megismerésére. Igyekeztem a craniospinalis rendellenességgel szövődött terhességeket követően kialakult újabb terhességeket illetően is adatokat nyerni, különös tekintettel az ismétlődési kockázat meghatározásának fontosságára. A

diagnosztikában

kulcsfontosságú

ultrahangvizsgálatokra

a

Debreceni

Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának - illetve Klinikánk Ultrahang Laboratóriumában került sor. A vizsgálatok a Magyar Szülészeti és Nőgyógyászati Ultrahang Társaság (MSZNUT) által kidolgozott szakmai protokollok alapján történtek. (214). Az ultrahangvizsgálatok kapcsán a házaspárokat minden esetben részletesen tájékoztattuk a vizsgálat során felállított kórisméről a rendellenesség prognosisáról, módot adva ezzel a terhesség további sorsáról való döntésre az érvényben lévő jogszabályok figyelembevétetével. A craniospinalis rendellenességek diagnosztikájában ugyancsak jelentős az anyai serum-AFP szint (alfa-fetoprotein) meghatározása, melyre Klinikánk Laboratóriumában került sor; az élettani tartományt 0,9-2,5 MoM között értelmeztük, míg magasnak a 2,5 MoM feletti értéket tekintettük (205). A diagnosztika során legtöbbször más okból (pl. szülői életkor) végzett chromosomavizsgálatok többsége ultrahangvezérelt transabdominalis genetikai amniocentesis (GAC) volt, melyre a terhesség 15-21. hete között került sor (215). Az intrauterin karyotipizálások kisebb része chorionboholy-mintavétel (chorionic villi sampling; CVS) révén történt, melyekre részben az első trimester végén, részben a második trimesterben, a terhesség 18-23. hete között került sor. Utóbbi esetekben a terhesség nagysága, illetve egyéb okok a genetikai amniocentesist nem tették lehetővé (159).

20

Az infectio gyanúját felvető craniospinalis rendellenességek (pl. ventriculomegaliahydrocephalus) esetén az ún. TORCH serologiai vizsgálat (Toxoplasma, Others, Rubeola, Cytomegalovirus, Herpesvirus) elvégzésére került sor (68, 143). A corpus callosum dysgenesis eseteinek követése során, a terhességek kimenetele kapcsán a kisgyermekek psychomotoros fejlődését Klinikánk Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán a Binet-Simon-, illetve a Brunet-Laisine-teszt révén értékelték, s ennek adatait használtam fel vizsgálataimnál (12, 114, 139). Az adatok statisztikai feldolgozása során a Genetikai Tanácsadás számítógépes adatbázisának adatait használtam fel. A számítógépes adatbázis részletesen tartalmazza a vizsgált terhes előzményi adatait ugyanúgy, mint a diagnosztika során nyert eredményeket, illetve a terhességek kimenetelét. Ennek megfelelően módot adott arra, hogy a tárgyalt rendellenességeknek megfelelően összeállíthassam és részletesen megvizsgálhassam az előfordult eseteket. Egyes numerikus adatok feldolgozása során statisztikai számításokat, így medián-,

átlagérték-,

illetve

szignifikancia-számítást,

SD-meghatározást,

valamint

sensitivitas-meghatározást is végeztem. A szignifikancia számításához a Chi-négyzet (χ2-) próbát használtam fel. Azokban a táblázatokban, melyekben rövidítések használatára volt szükség, azokat az alábbi módon alkalmaztam: Anencephalia – An Corpus callosum dysgenesis – CCD Encephalocele – Enc Holoprosencephalia – Holo Hydranencephalia – Hydran Hydrocephalus – HC Microcephalia - Micro Spina bifida – SB Spina bifida + hydrocephalus – SB+HC

(A ventriculomegalia/hydrocephalus eseteiben a továbbiakban – az egyszerűség kedvéért a hydrocephalus elnevezést használom.)

21

EREDMÉNYEK

Anyai és apai életkor

A genetikai tanácsadás gyakorlatában a szülői életkor ismerete nagy jelentőséggel bír. Dolgozatomban megvizsgáltam a craniospinalis rendellenességek diagnosztizált eseteiben az anyai és az apai koreloszlás alakulását. Ahogy az 10. ábrából látható, a 18 évnél fiatalabb anyai életkor előfordulása az összes vizsgált rendellenességhez viszonyítva alig haladta meg a 2,5%-ot, míg a 40 év felett korosztály előfordulása az 1%-ot sem érte el. Az összes eset 2/3-a a 21-30 közötti anyai életkorcsoporthoz társítható. Az anyai koreloszlás főbb statisztikai jellemzői közül (11. ábra) a 24 év körül alakuló átlagos életkorérték érdemel említést; ettől számottevő eltérést csak a spina bifida és hydrocephalus kombinációja, illetve a hydrocephalus esetei mutatnak. Az anyai életkor mediánértékei minden esetben 23 és 25 év közé esnek, míg a szélső korértékek 14 és 46 év között alakulnak. 11. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekben az anyai életkor alakulásának főbb statisztikai jellemzői Esetszám (n) Átlag (év) SD Mediánérték (év) Minimum érték (év) Maximum érték (év)

Anencephalia

CCD

Encephalocele

SB+HC

Microcephalia

Hydranencephalia

SB

Holopros.

HC

384 24,59 5,84 23 14 43

28 24,18 3,2 25 18 29

51 24,96 5,19 24 18 43

371 26,13 5,74 25 16 43

64 24,14 3,65 24 17 38

9 25,89 7,49 25 16 38

306 24,78 4,64 24 16 39

50 25,82 5,03 25,5 18 39

411 26,59 5,95 25 16 46

Az apai életkor tekintetében a szélső értékeket magában foglaló életkorcsoportok reprezentáltsága az egész vizsgálati anyaghoz képest nagyjából hasonló az anyai koreloszláshoz, azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben a 40 év feletti apai életkor előfordulása gyakoribb. Az esetek 2/3-a itt a 26 és 40 év közötti apai életkorcsoportba tartozik (12. ábra). A főbb statisztikai jellemzők kapcsán (13. ábra) mindenképpen említést érdemel a 30 év feletti apai életkor, mely hydranencephalia, spina bifida, valamint hydrocephalus esetén fordult elő. A mediánértékek 27 és 31 között, míg az életkori szélsőértékek 17 és 59 év között változtak.

22

10. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekre vonatkozó anyai koreloszlás Rendellenességek

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

-18

19

0

0

10

0

1

7

0

7

18-20

70

2

3

66

4

2

37

4

55

21-25

171

12

24

134

36

2

149

13

139

26-30

91

14

17

94

20

1

90

18

99

31-35

23

0

4

48

3

2

20

12

62

36-40

9

0

2

19

1

1

4

3

41

40-

2

0

1

1

0

0

0

0

9

összesen:

385

28

51

372

64

9

307

50

412

összesen:

Anyai életkor (év)

23

44 (2,622%) 243 (14,481%) 680 (40,524%) 444 (26,46%) 174 (10,369%) 80 (4,767%) 13 (0,774%) 1678

12. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekre vonatkozó apai koreloszlás Rendellenességek

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

összesen:

-18

2

0

0

1

0

0

0

1

1

5 (0,297%)

18-20

22

0

1

15

0

2

18

1

7

66 (3,933%)

21-25

115

7

15

83

12

1

72

5

84

394 (23,48%)

26-30

124

14

14

123

27

2

113

20

128

565 (33,671%)

31-35

84

6

15

91

22

1

73

16

109

417 (24,851%)

36-40

29

1

4

37

3

1

16

3

57

151 (8,998%)

40-

9

0

2

22

0

2

15

4

26

80 (4,767%)

összesen:

385

28

51

372

64

9

307

50

412

1678

Apai életkor (év)

24

13. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekben az apai életkor alakulásának főbb statisztikai jellemzői Esetszám (n) Átlag (év) SD Mediánérték (év) Minimum érték (év) Maximum érték (év)

Anencephalia

CCD

Encephalocele

SB+HC

Microcephalia

Hydranencephalia

SB

Holopros.

HC

384 28,09 6,26 27 17 48

28 28,36 3,7 28 22 36

51 29,71 5,9 29 20 47

371 29,39 6,39 29 17 59

64 28,02 4,81 28 21 42

9 30,44 8,82 31 19 44

306 30,87 5,47 30 17 57

50 29,48 6,61 28 18 49

411 30,42 6,54 29 19 59

Az egyes, nagyobb esetszámú rendellenességtípusokat vizsgálva az anyai életkor tekintetében érdekes különbség figyelhető meg az anencephalia és spina bifida, illetve a spina bifida+hydrocephalus és hydrocephalus esetei között: az első két malformatio esetén a 30 évesnél idősebb anyai életkor előfordulása számottevően ritkább, mint a második két rendellenesség esetén. Míg anencephalia és spina bifida esetén a 30 évesnél idősebb anyai életkor előfordulási gyakorisága 9 illetve 8%-os, addig ugyanez az érték SB+HC, illetve hydrocephalus esetén 18 illetve 28% (14., 15., 16., 17. ábra). Érdekes módon hasonló jellegű, ám talán kevésbé markáns különbség az apai életkor tekintetében is tehető a négy előbb említett, nagy esetszámú rendellenesség kapcsán. Anencephalia és spina bifida esetén a 30 év feletti apai életkor 31 illetve 33%-os gyakorisággal fordult elő, míg ugyanez az arányszám SB+HC esetén 40, hydrocephalus esetén 46%.

25

14. ábra Anyai és apai koreloszlás anencephalia esetén 45,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0%

-18

18-20

21-25

26-30

31-35

36-40

40-

Apai életkor (év)

0,519%

5,714%

29,870%

32,207%

21,818%

7,532%

2,337%


4,935%

18,480%

44,415%

26,636%

5,974%

2,337%

0,519%

15. ábra

Anyai és apai koreloszlás spina bifida esetén 50,0% 45,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0%

-18

18-20

21-25

26-30

31-35

36-40

40-

Apai életkor (év)

0,000%

5,863%

23,452%

36,807%

23,778%

5,211%

4,885%


2,280%

12,052%

48,534%

29,315%

6,514%

1,302%

0,000%

26

16. ábra

Anyai és apai koreloszlás hydrocephalus esetén 35,0%

30,0%

25,0%

20,0%

15,0%

10,0%

5,0%

0,0%

-18

18-20

21-25

26-30

31-35

36-40

40-

Apai életkor (év)

0,242%

1,699%

20,388%

31,067%

26,456%

13,834%

6,310%


1,699%

13,349%

33,737%

24,029%

15,048%

9,951%

2,184%

17. ábra Anyai és apai koreloszlás spina bifida+hydrocephalus esetén 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0%

-18

18-20

21-25

26-30

31-35

36-40

40-

Apai életkor (év)

0,268%

4,032%

22,311%

33,064%

24,462%

9,946%

5,913%


2,688%

17,741%

36,021%

25,268%

12,903%

5,107%

0,268%

27

A terhesség sorszáma (graviditas) Az összes eset kb. 40%-ában primigraviditasról beszélhetünk, míg a második terhességek aránya kb. 33, a harmadiké közel 16%-os (18. ábra). Ha az egyes, nagyobb esetszámú rendellenességeket tekintjük (19. ábra), érdekes megfigyelés tehető az első, illetve a többedik terhességek előfordulását illetően. Míg SB+HC, valamint spina bifida esetén a primigraviditas előfordulása a leggyakoribb, addig anencephalia, illetve hydrocephalus esetén a második terhességekben történő előfordulás mutatta a legnagyobb gyakoriságot. Hydrocephalus esetén egyébként a 3., 4. illetve az ezt meghaladó terhességi sorszám előfordulása is gyakoribb volt. 19. ábra

Esetszám

A terhesség sorszámának alakulása a nagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességek esetén 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Anencephalia SB+HC SB HC

1.

2.

3.

4.

Terhesség sorszáma

28

>4

18. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek megoszlása a terhesség sorszáma szerint Rendellenességek

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

összesen:

1.

138

14

24

165

30

2

154

19

132

678

40,405%

2.

163

11

13

105

20

1

88

14

142

557

33,194%

3.

47

2

8

69

8

3

45

9

80

271

16,150%

4.

24

1

3

22

6

2

15

4

33

110

6,555%

>4.

13

0

3

11

0

1

5

4

25

62

3,694%

összesen:

385

28

51

372

64

9

307

50

412

1678

Terhesség sorszáma

29

%

100%

A magzatok nemi megoszlása A vizsgált esetek közül 1611-ben volt ismert a magzat neme. Minden rendellenesség-típust együtt vizsgálva a fiú-leány hozzávetőlegesen 47-53%-os volt (20. ábra). Amennyiben a nagyobb esetszámú rendellenességeket vizsgáljuk, látható, hogy a leánymagzatok előfordulása minden esetben meghaladja a fiúmagzatok előfordulását, ám a különbség mértéke jelentős eltéréseket mutat. Ugyanakkor a kisebb esetszámú rendellenességeket vizsgálva látható, hogy corpus callosum dysgenesis, microcephalia illetve holoprosencephalia esetén az érintett fiúmagzatok aránya meghaladja a leányokét. A legkisebb esetszámú hydranencephalia kapcsán a nemi megoszlás teljesen kiegyensúlyozottnak bizonyult. Anencephalia esetén ez a százalékos arány nagyjából 58:42 (21. ábra), SB+HC, illetve hydrocephalus esetén közel egyforma, 52:48 (22., 23. ábra), míg spina bifida kapcsán 54:46 (24. ábra), csakúgy mint encephalocele esetén.

30

20. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek nem szerinti megoszlása Rendellenességek An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

összesen:

Fiú

157

12

22

174

34

4

136

22

186

747

46,368%

Leány

216

10

26

192

30

5

158

20

207

864

53,631%

összesen:

373

22

48

366

64

9

294

42

393

1611

100%

%

Nemek

31

21. ábra

A magzatok nem szerinti megoszlása anencephalia esetén Fiú Leány 42,09% 57,91%

22. ábra A magzatok nem szerinti megoszlása SB+HC esetén Fiú Leány

47,54% 52,46%

32

23. ábra

A magzatok nem szerinti megoszlása HC esetén Fiú Leány

47,33% 52,67%

24. ábra

A magzatok nem szerinti megoszlása SB esetén Fiú Leány

46,26% 53,74%

33

Anamnesis Az előzmény tekintetében a vizsgált eseteket három szempontból dolgoztam fel. Vizsgálati szempontot jelentett a szülészet-nőgyógyászati előzmény alakulása, melynek kapcsán az anamnesisben szereplő spontán vetélés, missed abortion, méhenbelüli elhalás, koraszülés, valamint méhen kívüli terhesség eseteinek előfordulását vizsgáltam. A genetikai előzmény esetén vizsgálataim irányát a gravida adott rendellenességre, egyéb központi idegrendszeri rendellenességekre, valamint bármilyen egyéb genetikai rendellenességre vonatkozó előtörténete, illetve a családban esetlegesen előforduló terhelő genetikai előzmény jelentették. Terhelő általános orvosi előzmény tekintetében döntően az anyai diabetes mellitusra/diabetes gestationisra, az egyéb anyai betegségekre (az egyik hydrocephalussal járó terhességben a gravida ismert Noonan-syndromás volt (92, 98)), illetve az esetleges apai betegségekre összpontosítottam. Ahogy a 25. ábrán látható, az összes eset közel ¼-ében terhelő szülészetnőgyógyászati anamnesisről beszélhetünk; a terhelő genetikai előzmény előfordulási gyakorisága közel 9%, míg a terhelő általános orvosi előzményé kb. 2,5%. Amennyiben a nagyobb esetszámú rendellenességeket tekintjük (26. ábra) a terhelő szülészet-nőgyógyászati előzmény előfordulása általános, ez alól azonban a spina bifida kivételt jelent. A terhelő genetikai, illetve általános orvosi előzmény előfordulási gyakorisága mind a négy esetben nagyjából egyformának tekinthető. 26. ábra A terhelő előzmény alakulása a nagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességek esetén 120 100 80 Esetszám

60 40 20 0 Anencephalia

SB+HC

SB

Rendellenesség

34

HC

Terhelő szülészeti előzmény Terhelő genetikai előzmény Terhelő általános orvosi előzmény

25. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek megoszlása terhelő előzmény esetén Anamnesis

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

összesen:

Terhelő szülészeti előzmény

91 (23,636%)

5 (17,857%)

17 (33,333%)

92 (24,734%)

10 (24,731%)

7 (77,777%)

50 (16,286%)

17 (34%)

105 (25,485%)

394 (23,48%)

Terhelő genetikai előzmény

36 (9,35%)

2 (7,142%)

5 (9,803%)

23 (6,182%)

3 (4,687%)

1 (11,111%)

31 (10,097%)

8 (16%)

37 (8,98%)

146 (8,7%)

Terhelő általános orvosi előzmény

10 (2,597%)

0 (0%)

3 (5,882%)

7 (1,881%)

2 (3,125%)

1 (11,111%)

12 (3,908%)

3 (6%)

8 (1,941%)

46 (2,562%)

35

A diagnosis felállításának időpontja A kórismézés időpontjának vizsgálatakor a 12. és 35. terhességi hetek közötti időintervallumot vizsgáltam (27/a. ábra). A 12. hét előtt egyetlen esetben került rendellenesség kórismézésre: anencephalia kapcsán a 11. héten. A 35. hét utáni diagnosis előfordulása számottevően gyakoribb, több rendellenességtípus esetén is megfigyelhető. Érdekes, hogy míg anencephalia és SB+HC esetén csaknem a teljes vizsgált időintervallumban oszlottak meg a kórismézési időpontok, addig ez például spina bifida esetén a 17. és 33. hét közötti, míg corpus callosum dysgenesis esetén a 19. és 32. hét közötti időszakra korlátozódott. Említésre méltó az is, hogy a néhány vizsgált hydranencephaliás eset kórisme-időpontja milyen számottevő időbeli szóródást mutat. A 27/b. – 27/ j. ábrák az egyes rendellenességtípusokat ötévenkénti bontásban ábrázolva mutatják meg a diagnosis átlagos időpontjának alakulását. A nagyobb esetszámú rendellenességek vizsgálata kapcsán számos megfigyelés tehető: látható, hogy anencephalia esetén a diagnosis felállítására tipikusan a 17-20. hét között, vagyis az anyai serum AFP-lelet birtokában végzett ultrahangvizsgálat révén került sor (28. ábra). A 24. hét utáni kórisme előfordulási gyakorisága elenyésző; ennek jelentősége különösen a terhességmegszakítás jogi szabályozásának tükrében nagy. Spina bifida esetén a tendencia (29. ábra) némileg eltér az anencephalia kapcsán látottól, hiszen itt a kórismézés időpontja a 18. és 24. terhességi hét között lényegesen kiegyensúlyozottabb eloszlást mutat. A 25. hetet követően diagnosztizált esetek száma spina bifida esetén is számottevően visszaesik, ám ennek mértéke elmarad az anencephalia esetén tapasztalt mértéktől. A SB+HC esetek kórismézési időpontjainak tendenciája (30. ábra) kiegyensúlyozottság

tekintetében

még

kifejezettebb,

hiszen a

18-20.

hét

közötti

maximumértékek mellett, a diagnosztizált esetek száma a 22. és 35. terhességi hét között számottevően nem ingadozik. A vizsgált rendellenesség egyes jellegzetességeiről a legkarakterisztikusabb módon talán a hydrocephalus eseteinek diagnosis-időpontjait feldolgozó oszlopdiagram-sorozat árulkodik (31. ábra). A 16. és 32. hét közötti közel egyenletes eloszlás jól korrelál a rendellenesség igen összetett kóreredetével ugyanúgy, mint az intrauterin fejlődés igen különböző időpontjaiban való megjelenéssel. Ebben az esetben figyelhető meg, a legtöbb 35. hét feletti diagnosis is, ugyanakkor a 16. hét előtti felismerés előfordulása elenyésző.

36

27/a ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek megoszlása a diagnosis időpontja alapján Diagnosis időpontja (hét)

<12

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

An

1 (0,259%)

1 (0,259%)

2 (0,519%)

7 (1,818%)

10 (2,597%)

30 (7,792%)

62 (16,103%)

73 (18,961%)

8 (2,077%)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Enc

-

-

1 (1,96%)

-

-

-

-

1 (0,268%)

1 (1,96%) 6 (1,612%)

2 (3,921%) 11 (2,956%)

2 (3,921%) 23 (6,182%)

Micro

-

-

-

-

-

-

-

2 (3,921%) 24 (6,451%) 2 (3,125%)

Hydran

-

-

1 (11,111%)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

SB

-

-

-

-

-

-

Holo

-

-

-

-

-

-

HC

-

-

1 (0,242%)

-

3 (0,728%)

24 (5,825%)

17 (5,537%) 3 (6%) 24 (5,825%)

11 (21,568%) 49 (13,172%) 1 (1,562%) 2 (22,222%) 40 (13,029%) 3 (6%) 39 (9,466%)

1 (1,96%)

SB+HC

1 (1,96%) 4 (1,075%)

27 (7,012%) 1 (3,571%) 4 (7,843%) 34 (9,139%) 1 (1,562%)

14 (3,636%)

-

39 (10,129%) 3 (10,714%) 3 (5,882%) 37 (9,946%) 9 (14,062%)

28 (7,272%)

CCD

55 (14,285%) 3 (10,714%) 11 (21,568%) 42 (11,29%) 7 (10,937%)

45 (14,657%) 2 (4%) 33 (8,009%)

28 (9,12%) 8 (16%) 34 (8,252%)

32 (10,423%) 5 (10%) 31 (7,524%)

33 (10,749%) 2 (4%) 23 (5,582%)

32 (10,423%) 4 (8%) 22 (5,339%)

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

>35

összesen:

3 (0,779%) 2 (7,142%) 2 (3,921%) 10 (2,688%) 5 (7,812%)

3 (0,779%) 1 (3,571%) 2 (3,921%) 13 (3,494%) 11 (17,187%)

3 (0,779%) 6 (21,428%) 1 (1,96%) 11 (2,956%) 2 (3,125%)

4 (1,038%) 4 (14,285%)

1 (0,259%) 2 (7,142%)

2 (0,519%)

1 (0,259%)

-

385

-

-

-

-

28

-

51

8(2,15%)

372

-

-

-

-

11 (3,583%) 2 (4%) 16 (3,883%)

9 (2,931%) 3 (6%) 12 (2,912%)

5 (1,628%) 4 (8%) 20 (4,854%)

5 (1,628%) 1 (2%) 12 (2,912%)

7 (2,28%) 2 (4%) 13 (3,155%)

4 (1,038%) 1 (3,571%) 1 (1,96%) 12 (3,225%) 1 (1,562%) 1 (11,111%) 3 (0,977) 6 (12%) 21 (5,097%)

3 (0,779%)

10 (2,688%) 2 (3,125%)

2 (0,519%) 1 (3,571%) 1 (1,96%) 13 (3,494%) 3 (4,687%)

-

2 (0,519%) 4 (14,285%) 3 (5,882%) 20 (5,376%) 4 (6,25%) 2 (22,222%) 10 (3,257%) 1 (2%) 15 (3,64%)

Diagnosis időpontja (hét) An CCD Enc SB+HC Micro Hydran SB Holo HC

-

37

6 (1,612%) 1 (11,111%) 2 (0,651%) 13 (3,155%)

-

1 (1,96%) 11 (2,956%) 1 (1,562%)

10 (2,688%) 1 (1,562%)

1 (1,96%) 9 (2,419%) 1 (1,562%)

-

-

-

-

-

-

-

2 (0,485%)

6 (1,456%)

3 (0,977) 2 (4%) 12 (2,912%)

-

3 (4,687%) 1 (11,111%) 1 (2%) 6 (1,456%)

64 9 307 50 412

8(2,15%) 10 (15,625%) 1 (11,111%) 25 (8,143%) 1 (2%) 30 (7,281%)

27/b ábra A feldolgozott hydrocephalus esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

38 74 85 103 112 412

Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) 23,6 21,2 21,3 20,0 19,8

27/c ábra A feldolgozott anencephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

35 69 79 96 106 385


27/d ábra A feldolgozott SB+HC esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

27 71 80 90 104 372


27/e ábra A feldolgozott spina bifida esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

28 58 61 76 84 307


38

27/f ábra A feldolgozott holoprosencephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

0 14 19 7 10 50


27/g ábra A feldolgozott encephalocele esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

7 9 9 12 14 51


27/h ábra A feldolgozott microcephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

6 12 13 17 16 64


27/i ábra A feldolgozott corpus callosum dysgenesis esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

0 4 7 8 9 28

Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) 29,1 26,0 25,0 24,5

39

27/j ábra A feldolgozott hydranencephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak

Esetszámok

1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2001 összesen

1 3 1 2 2 9

Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) 36 28,3 32 18,5 18

40

28. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében anencephalia esetén 80 70 60

Esetszám

50 40 30 20 10

35

33

31

29

27

25

23

21

19

17

15

13

<1 2

0

Terhességi hét

29. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében spina bifida esetén 50 45 40

Esetszám

35 30 25 20 15 10 5 0 <12 12

13

14

15

16

17 18

19

20

21

22

23

24

25

Terhességi hét

41

26

27

28

29

30 31

32

33

34

35 >35

30. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében SB+HC esetén 60 50

Esetszám

40 30 20 10 0 <12 12

13 14

15

16

17

18

19

20 21

22

23

24

25

26 27

28

29

30

31

32

33 34

35 >35

Terhességi hét

31. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében hydrocephalus esetén 45 40 35

25 20 15 10 5

Terhességi hét

42

35

>35

34

33

32

31

30

29

28

27

26

25

24

23

22

21

20

19

18

17

16

15

14

13

12

0 <12

Esetszám

30

A vizsgált rendellenességekhez társuló, egyéb központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek A központi idegrendszeri rendelleneségek kombinálódásának vizsgálata során nem vettem figyelembe a spina bifida és a hydrocephalus együttes előfordulását, hiszen ez a társulás a kilenc vizsgált rendellenesség között önálló entitásként szerepel. A vizsgált, esetlegesen társuló rendellenességek körét természetesen nem csak a kilenc általam vizsgált malformatio-típus jelentette; bármilyen központi idegrendszert érintő rendellenességet figyelembe vettem. Ahogy a 32. ábrán látható a 385 vizsgált anencephalia esetből 101-ben (26%) fordult elő valamilyen társuló, egyéb központi idegrendszeri rendellenesség. Nagyságrendileg ennek megfelelő arány igazolható az encephalocele, spina bifida, valamint holoprosencephalia eseteiben is. Látható, hogy az SB+HC egyéb rendellenességgel való kombinálódási valószínűsége ugyanúgy csekély, mint hydrocephalus esetén. Ugyanakkor mindenképpen figyelemre méltó adat a corpus callosum eseteinek közel 53%-ában előforduló valamilyen központi idegrendszeri rendellenességhez való társulás. A nagyobb esetszámú rendellenességek külön vizsgálatából kitűnik, hogy az anencephalia szinte kizárólag spina bifidához társult (33., 34. ábra). Másfelől látható az is, hogy a SB+HC, illetve a hydrocephalus eseteinek egyéb központi idegrendszeri rendellenességhez való társulási hajlama meglehetősen csekély, amennyiben mégis előfordul, viszonylagos szóródást mutat (35., 36. ábra).

43

32. ábra Az egyes craniospinalis rendellenességekhez társuló központi idegrendszeri rendellenességek Craniospinalis rendellenességek

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

SB

23,636% (91)

0 % (0)

9,803% (5)

0 % (0)

3,125% (2)

0 % (0)

-

0 % (0)

-

HC

1,818 (7)

28,571% (8)

7,843% (4)

0 % (0)

3,125% (2)

0 % (0)

10% (5)

-

0,779% (3)

0 % (0)

-

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

1,628% (5)

0 % (0)

0,97% (4)

Holoprosencephalia

0 % (0)

7,142% (2)

0 % (0)

0 % (0)

3,125% (2)

0 % (0)

0 % (0)

-

1,213% (5)

Hypoplasia cerebelli

0 % (0)

3,571% (1)

0 % (0)

0,806% (3)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

Atrophia cerebri

0 % (0)

10,714% (3)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

SB+HC

0 % (0)

3,571% (1)

0 % (0)

-

9,375% (6)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

Anencephalia

-

0 % (0)

5,882% (3)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

29,641% (91)

0 % (0)

1,699% (7)

Microcephalia

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

1,612% (6)

-

0 % (0)

0,651% (2)

4% (2)

0,485% (2)

Arnold-Chiari malf.

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

1,344% (5)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

CCD

0 % (0)

-

0 % (0)

0,268% (1)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

4% (2)

1,941% (8)

Agenesia hypophyseos

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

0 % (0)

2% (1)

0 % (0)

385

28

51

372

64

9

307

50

412

Társuló központi i.r. rendellenesség

Encephalocele

Esetek száma:

44

Társuló rendellenesség

45

hy po

ia

ph ys eo s

dy sg .

ar im al f.

su m

-C hi

ca llo

sia

us

en e

or p

ph al

lia

C

i

5

Ag

C

lli

H

en ce ph a

SB +

M ic ro ce

Ar no ld

eb e

al ia

ce re br

ce r

ce ph

ph ia

An

At ro

la si a

se n

ce le

10

yp op

pr o

al o

C An en ce ph al ia M icr oc ep ha Ar l ia no ld -C hi C ar or im pu al s ca f. l lo su Ag m en dy es sg ia . hy po ph ys eo s

SB +H

H C En ce ph al H oc ol el op e ro se nc ep H ha yp l ia op la si a ce re be At ll i ro ph ia ce re br i 7

H

ol o

C

10

H

ce ph

H

SB

Esetszám 100

En

SB

Esetszám

33. ábra Az anencephaliához leggyakrabban társuló központi idegrendszeri rendellenességek

90 91

80

70

60

50

40

30

20

0 3


34. ábra A spina bifidához társuló leggyakoribb központi idegrendszeri rendellenességek

100

90 91

80

70

60

50

40

30

20

0

2

8

46

An en ce ph al ia M ic ro ce ph al Ar ia no ld -C hi ar C im or al pu f. s ca l lo su m Ag dy en sg es . ia hy po ph ys eo s

C

6

+H

HC

3

Társuló rendellenesség icr

oc ep ha l

ep ha lia

Ar ia no ld -C hi Co ar im rp us al f. ca llo su Ag m en dy sg es . ia hy po ph ys eo s

M

An en c

SB +H C

oc el op e ro se nc ep Hy ha po li a pl as ia ce re be ll i At ro ph ia ce re br i Ho l

En ce ph al

SB

Esetszám 3

SB

5

H C En ce ph al oc H el ol e op ro se nc ep ha H l ia yp op la si a ce re be l li At ro ph ia ce re br i

SB

Esetszám

35. ábra

Az SB+HC-hoz leggyakrabban társuló központi idegrendszeri rendellenességek

7

6 6

5 5

4

3

2

1 1

0


36. ábra A hydrocephalushoz társuló leggyakoribb központi idegrendszeri rendellenességek

9

7 8

7

4 5

4

2 2

1

0

A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszeri rendellenességek A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszert érintő malformatiók közül vizsgálataim során a cardiovascularis, respiratoricus, gastrointestinalis, urogenitalis és endocrin

szervrendszert, illetve az arcot, végtagokat, hasfalat/mellkasfalat érintő

rendellenességeket vettem figyelembe. Ahogy a 37. ábrán látható, a cardiovascularis rendellenességek közül a VSD, illetve az arteria umbilicalis singularis majdnem minden vizsgált központi idegrendszeri rendellenességhez társultan előfordult. A gastrointestinalis malformatiók közül a leggyakrabban - négy rendellenességhez társultan - a malrotatio intestinorum, míg az urogenitalis rendellenességek közül – hat eltéréstípushoz kapcsolódva - a pyelectasia fordult elő. A facialis rendellenességek közül a cheilognathopalatoschisis volt a leggyakoribb társuló nem központi idegrendszeri rendellenesség, míg a hasfali/mellkasi rendellenességek közül a hernia diaphragmatica, illetve az omphalocele asszociációja volt a leggyakrabban megfigyelhető. A 38. ábrán szereplő táblázatban igyekeztem összefoglalni az összes társuló nem központi idegrendszeri rendellenességet. A táblázatban a négy legnagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességen kívül a holoprosencephaliát tüntettem fel, lévén meglehetősen sok hozzá társuló nem központi idegrendszeri eredetű malformatio (94, 97, 101, 102). Szervrendszer-csoportonként

haladva

látható,

hogy

a

cardiovascularis

rendellenességek társulási hajlama általában 3-6% közé eső gyakorisággal jellemezhető; ez alól kivételt a holoprosencephalia jelent csupán 22%-os idevágó értékével. A respiratoricus rendellenességek társulása általában ritkának mondható, esetleg az anencephalia kapcsán beszélhetünk említésre méltó társulási tendenciáról. Ami a gastrointestinalis szervrendszert érintő malformatiókat érinti, nagyjából 2-7% közötti az asszociáció valószínűsége. Az urogenitalis rendellenességek kapcsolódása az előzőkénél lényegesen gyakoribb, hiszen - az anencephaliához való társulási hajlamtól eltekintve - 9% körüli vagy annál magasabb az előfordulási gyakoriságuk.

47

37/a. ábra Az egyes vizsgált craniospinalis rendellenességtípusok, illetve az egyes (nem központi idegrendszeri) szervrendszereket/anatómiai képleteket érintő rendellenességek leggyakoribb előfordulási formáinak kombinálódása Cardiovascularis VSD A.umbilicalis sing.

An 0,779% (3) 3,636% (14)

CCD -

Enc

SB+HC

Micro

3,921% (2) 3,921% (2)

1,612% (6) 1,881% (7)

4,687% (3) 4,687% (3)

Hydran -

SB

Holo

HC

1,302% (4) 1,954% (6)

4% (2) 10% (5)

0,97% (4) 0,728% (3)

HC

Gastrointestinalis

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

Atresia oesophagei

0,259% (1)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

3,376% (13)

-

-

-

-

3,583% (11)

2% (1)

-

An

CCD

Enc.

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

1,558% (6)

14,285% (4)

5,882% (3)

-

-

6,514% (20)

2% (1)

Agenesia renis

-

-

-

-

-

-

-

3,155% (13) 3,64% (15)

Megaureter

-

-

-

2,688% (10) 1,881% (7) 1,344% (5)

-

-

0,651% (2)

-

Atresia ani Malrotatio intest.

Urogenitalis Pyelectasia

0,268% (1) 0,806% (3)

48

0,728% (3) 0,728% (3)

-

37/b. ábra Facialis Cheilognathopalatoschisis Facialis dysmorphismus

Végtag Pes equinovarus Polydactylia

Hasfal/mellkasfal Hernia diaphragmatica Omphalocele

An

CCD

7,012% (27) 2,597% (10)

Enc

-

-

-

-

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

2,15% (8) 1,612% (6)

4,687% (3)

11,111% (1)

-

-

1,954% (6) 2,931% (9)

32% (16) 16% (8)

4,854% (20) 3,64% (15)

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

2,597% (10)

7,141% (2)

3,921% (2)

4,301% (16)

9,375% (6)

-

5,865% (18)

2% (1)

4,368% (18)

-

-

-

0,806% (3)

-

-

0,651% (2)

12% (6)

0,242% (1)

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

5,882% (3) 3,921% (2)

1,881% (7) 3,921% (2)

-

11,111% (1)

-

1,941% (8)

9,375% (6)

-

2,605% (8) 1,954% (6)

6% (3)

2,669% 11)

4,155% (16) 2,857% (11)

-

49

38/a. ábra A négy legnagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességhez, valamint a holoprosencephaliához társuló nem központi idegrendszeri malformatiók megoszlása An. CARDIOVASCULARIS RENDSZER ASD VSD Coarctatio aortae A. umbilicalis singularis Cor univentriculare Dextrocardia Nagyér-tranpositio PDA Hypoplasiás aortaív Stenosis ostii aortae Cor triloculare Dilatatio ventriculorum

SB+HC

25 (6,50%) 15 (4,04%)

UROGENITALIS RENDSZER Agenesia renis Pyelectasia Ren polycysticum Ren soleiforme Hydronephrosis Agenesia ureteris Megaureter Ureter bifidus Dilatatio vesicae urinariae Ectopia vesicae urinariae Hypoplasia penis Hypospadiasis Gonaddysgenesis Uterus bicollis Pseudohermaphroditismus

SB

HC

12 (3,91%) 15 (3,64%)

1 (0,26%) 3 (0,78%)

6 (1,62%)

2 (4%)

4 (1,31%)

4 (0,97%)

14 (3,64%) 7 (1,89%)

5 (10%)

6 (1,96%)

3 (0,73%)

6 (1,56%) 1 (0,26%)

1 (0,27%)

2 (0,66%)

1 (0,27%)

4 (0,97%) 1 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 2 (0,49%) 2 (0,49%)

15 (3,90%) 2 (0,54%) RESPIRATORICUS RENDSZER Hypoplasia pulmonum 7 (1,82%) Pulmo bilobatum 8 (2,08%) 2 (0,54%)

GASTROINTESTINALIS RENDSZER Atresia oesophagei Stenosis oesophagei Malrotatio ventriculi Atresia jejuni Malrotatio intestinorum Agenesia intestini crassi Megalosigma Atresia ani

Holo 11 (22%)

20 (5,20%)

9 (2,42%)

0

5 (1,63%)

3 (6%)

20 (6,52%)

1 (0,26%) 5 (1,30%)

0

5 (1,63%)

7 (1,70%) 3 (0,73%)

3 (0,81%)

7 (2,28%) 1 (2%)

1 (0,26%)

1 (0,25%)

13 (3,38%) 3 (0,81%)

1 (2%)

11 (3,59%)

2 (0,54%) 1 (2%) 1 (0,27%) 12 (3,12%) 34 (9,14%)

2 (0,66%)

3 (0,73%)

6 (12%)

34 (11,1%) 36 (8,74%)

6 (1,56%) 10 (2,69%)

1 (2%)

20 (6,52%) 13 (3,16%)

3 (0,78%)

1 (2%)

5 (1,22%)

7 (1,89%)

15 (3,64%)

1 (0,25%) 2 (0,52%)

2 (0,54%)

1 (2%)

7 (2,28%)

1 (0,26%)

2 (0,49%) 5 (1,35%)

2 (0,66%) 1 (2%) 2 (0,66%)

1 (0,27%) 3 (0,81%)

2 (0,66%)

3 (0,81%) 3 (0,81%)

1 (0,33%) 1 (2%) 1 (2%)

50

38/b. ábra An.

SB+HC

27 (7,02%) 2 (0,54%) ENDOCRIN RENDSZER 24 (6,24%) 2 (0,54%) Aplasia glandulae suprarenalis Agenesia hypophyseos 3 (0,78%)

FACIALIS ELTÉRÉSEK Cheilognatopalatoschisis Cheiloschisis Microstomia Micrognathia Macroglossia Protrusio bulbi Aplasia bulbi oculi Microophthalmia Cyclopia Hypertelorismus Hypotelorismus Proboscis Agenesia nasi Hypoplasia auriculae Facialis dysmorphismus VÉGTAG-RENDELLENESSÉGEK Pes equinovarus Pes calcarinus Lábujj-hypoplasia Polydactylia Oligodactylia Syndactylia manus Clinodactylia Phocomelia Egyéb végtagfejlődési rendellenesség HASFALI/MELLKASFALI RENDELL. Omphalokele Gastroschisis Hernia diaphragmatica Bordafejlődési rendellenesség Deformatio thoracis

Holo 0

SB

HC

2 (0,66%)

0

2 (0,66%)

74 (19,2%) 17 (4,57%)

50*

17 (5,54%) 47 (11,4%)

27 (7,02%) 8 (2,15%)

16

6 (1,96%) 20 (4,86%)

1

1 (0,25%)

1 1

10 (2,43%)

2 (0,52%) 9 (2,34%) 7 (1,82%)

1 (0,25%) 1 (0,27%)

5

2 (0,66%)

2 (0,52%) 1 (0,26%)

7

7 (1,82%)

1

6 (1,56%) 3 (0,78%)

6 1 (0,27%)

3 1

1 (0,27%) 10 (2,60%) 6 (1,62%)

8

9 (2,94%) 15 (3,64%)

16 (4,16%) 27 (7,24%)

9 (18%)

24 (7,82%) 25 (6,07%)

10 (2,60%) 16 (4,31%)

1 (2%)

18 (5,87%) 18 (4,37%)

3 (0,81%)

6 (12%)

2 (0,66%)

1 (0,27%)

1 (2%)

1 (0,27%) 1 (0,26%) 1 (0,25%)

1 (2%) 1 (0,27%)

1 (0,25%) 4 (1,31%)

5 (1,30%)

5 (1,35%)

5 (1,22%)

29 (7,54%) 22 (5,92%)

3 (6%)

24 (7,82%) 25 (6,07%)

11 (2,86%) 2 (0,54%)

3 (6%)

6 (1,96%) 11 (2,67%)

2 (0,54%)

10 (3,26%) 2 (0,49%)

16 (4,16%) 7 (1,89%) 2 (0,52%)

4 (1,04%) EGYÉB RENDELLENESSÉGEK Hygroma colli 4 (1,04%) Teratoma sacrococcygealis

8 (2,61%)

8 (1,95%)

6 (1,62%) 5 (1,35%)

5 (1,35%) 1 (0,27%)

4 (0,97%)

0

5 (1,63%)

0

5 (1,63%)

4 (1,08%)

Megjegyzés: Holoprosencephalia esetén a facialis rendellenességek többes társulása miatt %-os értékek nem szerepelnek.

51

Az arc rendellenességeit tekintve az anencephalia, a holoprosencephalia, illetve a hydrocephalus érdemel kitüntetett figyelmet, hiszen e rendellenességekre jellemző a facialis eltérések gyakori társulása. A holoprosencephaliát vizsgálva – a rendellenesség jellegéből adódóan - látható, hogy a facialis eltérések többes kombinációja gyakran fordul elő. A végtagokat, illetve a hasfalat/mellkasfalat érintő rendellenességek reprezentáltsága a társuló nem központi idegrendszeri malformatiók között nagyjából hasonló, átlagosan 6-8% körüli értékekkel jellemezhető. A 39., 40., 41., 42. ábra a legnagyobb esetszámú craniospinalis malformatiókhoz társuló rendellenességek egymáshoz viszonyított arányát mutatják szervrendszer-csoportonként. 39. ábra Az anencephaliához társuló nem központi idegrendszeri rendellenességek előfordulási gyakorisága szervrendszer-csoportonként

20 18 16 14 12 Gyakoriság (%) 10

Anencephalia

8 6 4 2 0 Cardiovasc.

Gastrointest.

Urogenit.

Facialis

Szervrendszer-csoport

52

Végtag

Hasfal

40. ábra A spina bifidához társuló nem központi idegrendszeri rendellenességek előfordulási gyakorisága szervrendszer-csoportonként

12

10

8

Gyakoriság (%)

6 SB

4

2

0 Cardiovasc.

Gastrointest.

Urogenit.

Facialis

Végtag

Hasfal


41. ábra A SB+HC-hoz társuló nem központi idegrendszeri rendellenességek előfordulási gyakorisága szervrendszer-csoportonként

10 9 8 7 6 Gyakoriság (%)

5 SB+HC 4 3 2 1 0 Cardiovasc.

Gastrointest.

Urogenit.

Facialis


53

Végtag

Hasfal

42. ábra A hydrocephalushoz társuló nem központi idegrendszeri rendellenességek előfordulási gyakorisága szervrendszer-csoportonként

12

10

8

Gyakoriság (%)

6

HC

4

2

0 Cardiovasc.

Gastrointest.

Urogenit.

Facialis

Végtag

Hasfal


Egyes vizsgált craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikai jellemzői Ultrahangdiagnosztikai szempontból részletesebben a holoprosencephaliát, a spina bifidát, az encephalocelét, illetve a hydrocephalust vizsgáltam. A holoprosencephalia kapcsán célszerű tisztázni a rendellenesség anatómiai típusát; az erre vonatkozó adatokat a 43. ábra tartalmazza. A 27 anatómiai szempontból osztályozható esetből 12-ben alobaris, 9-ben semilobaris, 6-ban lobaris típus fordult elő. 43. ábra A holoprosencephalia anatomiai típusainak megoszlása Alobaris típus Semilobaris típus Lobaris típus

12 (44,444%) 9 (33,333%) 6 (22,222%)

(Az anatómiai típus 27 esetben volt ismert.)

54

Hasonló jellegű megfontolás az encephalocele kapcsán is tehető (44. ábra), igaz ebben az esetben az egyik anatómiai típus (encephalocele occipitalis) előfordulási gyakorisága számottevően meghaladja a másik kettő előfordulási gyakoriságát. 44. ábra Az encephalocele anatomiai típusainak megoszlása Encephalocele occipitalis

38 (88,372%)

Encephalocele frontoethmoidalis

4 (9,302%)

Encephalocele sphenopharyngealis & sphenoorbitalis

1 (2,325%)

(Az anatomiai típus 43 esetben volt ismert)

A nyitott gerinc diagnosisa esetén lényeges a laesio pontos localisatiója, hiszen ez – elvonatkoztatva a praenatalis diagnosztikától - klinikai jelentőséggel is bír. Ahogy a 45. és 46. ábrán látható, az alsóbb gerinc-szegmentumok érintettsége számottevően gyakoribb, mint a magasabb gerincvelői szegmentumoké. Sacralis szakaszra lokalizálódó laesio az összes eset több mint 1/3-adában volt kórismézhető, ugyanakkor rachischisisről, vagyis a gerincoszlop teljes hosszában diagnosztizálható folytonossághiányról mindössze az esetek 2,3%-ában volt szó. 45. ábra Spina bifida esetén a laesio localisatiója SB cervicalis SB cervicothoracalis SB thoracalis SB thoracolumbalis SB lumbalis SB lumbosacralis SB sacralis Rachischisis

5 (1,644%) 2 (0,657%) 11 (3,618%) 52 (17,105%) 51 (16,776%) 70 (23,026%) 106 (34,868%) 7 (2,302%)

(A localisatio 304 esetben volt ismert)

55

46. ábra Spina bifida esetén a laesio localisatiója

7

5 2

11 52

106

SB cervicalis SB cervicothoracalis

51

SB thoracalis SB thoracolumbalis

70

SB lumbalis SB lumbosacralis SB sacralis Rachischisis

A hydrocephalus kapcsán - ellentétben az előző három tárgyalt rendellenességgel - számos numerikus paraméter is meghatározható. A biparietalis diameter (BPD) értékeinek alakulása az adott terhességi korhoz viszonyított percentilisérték függvényében a 47. ábrán szerepel. Az 50 percentilisnek megfelelő érték az összes eset csaknem ¼-ében fordul elő; közel ugyanekkora az előfordulási gyakorisága a 90 percentilisnél nagyobb BPD-értékeknek is. Ugyanezen elv alapján az occipitofrontalis diameter (OFD) alakulását is táblázatba foglaltam (48. ábra). Ebben az esetben az 50 percentilishez társítható értékek előfordulási gyakorisága nem érte el a 15%-ot, ugyanakkor a 90 percentilis feletti OFD-értékek arány az összes ismert esethez viszonyítva több mint 50% (96). A koponyaindex - mely a BPD- és OFD-érték hányadosaként határozható meg - 198 esetben volt megadható (49. ábra); a kapott értékek zöme a 70-86 közötti élettani tartományba esett. A 70 alatti, illetve 86 feletti tartományba az esetek közel 15%-a tartozott. A

fejkörfogat-értékei

(head

circumference;

HC)

[HC=(BPD+OFD)x1,57]

meglehetősen kiegyensúlyozott eloszlást mutattak, noha az 50 percentilisnek megfelelő HC értékek az összes eset kb. ¼-ében fordultak elő (50. ábra).

56

47. ábra A BPD-érték alakulása az adott terhességi kornak megfelelő percentilis értékek függvényében BPD percentilis érték <10 (<0,90) 10 (0,90-0,95) 30 (0,95-1,00) 50 (1,00) 75 (1,00-1,05) 90 (1,05-1,10) >90 (>1,10) összesen

% 19,014% 9,154% 22,887% 14,788% 11,971% 22,183%

n 0 54 26 65 42 34 63 284

(A BPD 284 esetben volt ismert)

48. ábra Az OFD-érték alakulása az adott terhességi kornak megfelelő percentilis értékek függvényében: OFD percentilis érték <10 10 30 50 75 90 >90 összesen

% 4,210% 7,894% 6,315% 13,157% 7,894% 8,421% 52,105%

n 8 15 12 25 15 16 99 190

(Az OFD-érték 190 esetben volt ismert)

49. ábra A koponyaindex (CI) értékeinek alakulása Koponyaindex (CI) <70 70-72 73-74 75-76 77-78 79-80 81-82 83-84 85-86 87-88 89-90 91-92 93-94 >94 összesen

% 5,050% 2,020% 21,717% 5,050% 24,272% 4,545% 17,171% 1,010% 7,575% 2,020% 2,020% 2,020% 2,020% 0,505%

n 10 4 43 10 54 9 34 2 15 4 4 4 4 1 198

(A CI 198 esetben volt ismert)

57

50. ábra A fejkörfogat értékeinek alakulása Fejkörfogat (HC) percentilis érték <10 10 30 50 75 90 >90 összesen

%

n

4,522% 11,557% 13,567% 24,120% 11,557% 19,597% 15,075%

9 23 27 48 23 39 30 199

(A fejkörfogat 199 esetben volt ismert)

A hydrocephalus vizsgált numerikus paramétereinek néhány statisztikai jellemzőjét az 51. ábra foglalja össze. Az agyi oldalkamra értékeinek alakulását 300 körüli esetszámmal, nemre lebontva ábrázolom. A BPD-, OFD- és HC-értékek is legalább 200 körüli esetszám alapján szerepelnek a statisztikai feldolgozásban.

51. ábra A hydrocephalus eseteinek ultrahangvizsgálata kapcsán nyert jelentősebb biometriai paraméterek főbb statisztikai jellemzői HC esetszám (n) átlag SD medián min. max.

OK(fiú) (mm) OK(lány) (mm) 294 304 16,93 16,95 5,50 5,60 17 17 9 9 41 41

58

BPD (cm) 284 6,46 1,59 6,1 4,1 12,1

OFD (cm) 190 7,73 1,77 7,3 4,3 11,4

HC (cm) 199 22,53 3,80 22,37 14,29 36,58

Az anyai serum alfa-fetoprotein meghatározás Az anyai serum-AFP érték alakulása az egyes rendellenességekben az 52. ábrán olvasható. Az egyes értékek négy különböző csoportba kerültek aszerint, hogy alacsony (<0,9 MoM), élettani (0,9-2,5 MoM), kissé emelkedett (2,5-3,0 MoM), vagy kifejezetten emelkedett (>3,0 MoM) AFP-leletről volt szó. A legtöbb emelkedett értéket az anencephalia kapcsán találtam, hiszen a 2,5 MoM feletti értekek aránya az összes eset több mint 2/3-a. Anencephalia esetén a normál tartományba eső értékek előfordulási gyakorisága kb. 30%, az alacsony értékeké elenyésző. A corpus callosum dysgenesis, az encephalocele, valamint a microcephalia vizsgálatakor látható, hogy az AFP-értékek zömmel az élettani tartományba tartozók. A holoprosencephalia, illetve a hydrocephalus kapcsán az emelkedett értékek aránya (25 illetve 29%) valamivel magasabb, ám nem az anencephaliáéhoz hasonlítható mértékű. Az agykoponyahiány mellett a másik két ún. nyitott laesióhoz, a spina bifidához, illetve a SB+HC-hoz társulva szintén a magasabb serum-AFP értékek túlsúlya igazolható (53 illetve 59%). Az anencephalia, nyitott gerinc, valamint spina bifida+hydrocephalus kapcsán végzett serum-AFP meghatározás a másik hat vizsgált rendellenességtípushoz képest, a módszer hatásfokát illetően minden összevetésben szignifikáns (p<0,02) különbséget mutat. Az egyes rendellenességtípusok AFP-értékeinek egymáshoz viszonyított alakulása az 53. illetve az 54. ábrán található. Az előbbi a nagyobb esetszámú rendellenességfajták egymással való összevetését mutatja meg, míg az utóbbi a kisebb esetszámú malformatiók összehasonlítását teszi lehetővé.

59

52. ábra Az anyai serum-AFP érték alakulása az egyes rendellenességtípusokban Rendellenességek

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

-0,9

7 (2,147%)

1 (4%)

2 (4,081%)

20 (6,006%)

7 (12,28%)

1 (12,5%)

23 (7,823%)

1 (2,325%)

24 (7,453%)

0,9-2,5

101 (30,981%)

24 (96%)

41 (83,673%)

116 (34,834%)

43 (75,438%)

4 (50%)

116 (39,455%)

31 (72,093%)

202 (62,732%)

2,5-3,0

53 (16,257%)

0 (0%)

3 (6,122%)

91 (27,327%)

4 (7,017%)

1 (12,5%)

48 (16,326%)

3 (6,976%)

28 (8,695%)

3,0-

165 (50,613%)

0 (0%)

3 (6,122%)

106 (31,831%)

3 (5,263%)

2 (25%)

107 (36,394%)

8 (18,604%)

65 (20,186%)

összesen

326

25

49

333

57

8

294

43

322

Anyai serum-AFP érték (MOM)

(A serum-AFP értéke 1457 esetben volt ismert)

60

53.ábra Az anyai serum-AFP érték alakulása a nagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességek esetén 250

200

150

Esetszám

-0,9

100

0,9-2,5

50

2,5-3,0

3,0-

3,0-

2,5-3,0 0,9-2,5 -0,9

Serum-AFP érték (MoM)

HC

SB

SB+HC

Anencephalia

0

Rendellenességtípus

54. ábra Az anyai serum-AFP érték alakulása a kisebb esetszámú craniospinalis rendellenességek esetén 45 40 35 30

Esetszám

25 20 15

-0,9

10

0,9-2,5

3,02,5-3,0

5 -0,9

Holoprosencephalia

Hydranenceph

Microcephalia

0,9-2,5

Encephalocele

Corpus callosum Dys.

0

Rendellenesség

61

2,5-3,0 Serum AFP-érték (MOM)

3,0-

Az anyai serum-AFP értékek főbb statisztikai jellemzőit az 55. ábra tartalmazza. Az átlagértékek, mediánértékek alakulása – miként az a korábbi, AFP-meghatározással foglalkozó táblázatokból is kitűnt - a módszer nyitott laesiók praenatalis diagnosztikájában betöltött szerepét hangsúlyozza. Ennek megfelelőek az 56. ábrán olvasható, egyes rendellenességtípusokra

vonatkoztatott

sensitivitas-értékek

is,

melyek

a

módszer

legkifejezettebb érzékenységét az anencephalia, a spina bifida, valamint a SB+HC kapcsán tükrözik. (Corpus callosum dysgenesis esetén e vizsgálatban a sensitivitas meghatározása értelmezhetetlen volt.) 55. ábra A vizsgált rendellenességtípusokban az anyai serum-AFP értékek főbb statisztikai jellemzői Serum-AFP (MoM)

An.

CCD

Enc.

SB+HC

Micro

Hydran.

SB

Holo

HC

esetszám (n)

326

25

49

333

57

8

294

43

322

átlag (MoM)

2,71

1,42

1,55

2,89

1,8

1,86

2,33

1,75

2,04

SD

1,53

0,38

0,65

1,4

0,78

0,99

1,18

1,1

1,46

medián (MoM)

2,4

1,4

1,3

2,7

1,9

1,65

2,15

1,6

1,6

minimum (MoM)

0,3

0,7

0,6

0,7

0,6

0,6

0,5

0,5

0,4

maximum (MoM)

9,8

2,1

3,9

8,9

4,8

3,7

7,6

6,8

9,1

56. ábra A serum-AFP meghatározás sensitivitasa az egyes rendellenességtípusok esetén

Sensitivitas

An.

CCD

Enc.

SB+HC

Micro

Hydran.

SB

Holo

HC

66,80%

0

12,20%

59,10%

12,20%

37,50%

52,70%

25,50%

29,10%

62

Intrauterin karyotipizálás Az 57. ábra az elvégzett chromosomavizsgálatok eredményét foglalja össze. A vizsgálatok genetikai amniocentesis, illetve chorionboholy-biopsia alkalmazásával történtek. Az összes eset kb. ¼-edében, pontosan 434 esetben történt intrauterin karyotipizálás. A vizsgálatok javallatát a chromosoma-rendellenességek egyéb okok alapján felmerült magasabb kockázata jelentette. A vizsgálatnak főleg azokban a malformatiókban van komoly jelentősége, melyekben a rendellenesség maga a postnatalis élettel nem feltétlenül összeegyeztethetetlen, így az egyéb genetikai eltérések kizárása nagy fontosságú (13). Amennyiben az egyes rendellenesség-típusok esetszámához viszonyítjuk a vizsgálati számokat látható, hogy a velőcsőzáródási rendellenességek kapcsán a chromosomavizsgálatok aránya

viszonylag

alacsony,

míg

például

corpus

callosum

dysgenesis

vagy

holoprosencephalia esetén magasabb. Az összes vizsgált rendellenesség-típusból öt esetében egyetlen vizsgálat sem mutatott kóros chromosoma-szerkezetet. Anencephalia és holoprosencephalia esetén két-két, hydrocephalus, illetve SB+HC kapcsán egy-egy esetben igazoltunk pathologiás karyotipust. A rendellenes hat leletből három 21-trisomia, egy 18-trisomia, valamint két mozaikállapot igazolódott. Utóbbiak közül az egyik mozaik triploid chromosoma-szerkezet volt (46,XX/69,XXX), míg a másik mozaik 20-trisomia (46,XY/47,XY+20) (93, 100).

63

57. ábra A vizsgált rendellenességtípusokban a karyotipizálás eredményeinek alakulása Rendellenességek An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

HC

Holo

77

13

7

88

23

1

62

134

29

75 (97,402%) 2 (2,598%) (47,XY+18; 46,XY/47,XY+ 20 )

13 (100%)

7 (100%)

87 (98,863%)

23 (100%)

1 (100%)

62 (100%)

132 (98,484%)

28 (96,551%)

0 (0%)

0 (0%)

1 (1,137%) (47,XY+21)

0 (0%)

0 (0%)

0 (0%)

2 (1,516%) (47,XY+21; 47,XY+21)

1 (3,449%) (46,XX/69,XX X)

Eredmények Vizsgálatszám Szabályos karyotípus

Kóros karyotípus

64

TORCH-serologiai vizsgálatok A TORCH-serologiai vizsgálat révén kimutatható fertőzések kóroki szerepe a vizsgált rendellenességek közül elsősorban a microcephalia, valamint a hydrocephalus kóreredetében jön szóba. Ennek megfelelően az 58 és 59. ábrán a két említett rendellenesség esetén végzett TORCH-serologiai vizsgálatok eredményeit foglaltam össze. Hydrocephalus mellett 276 esetben történt ilyen irányú vizsgálat, ezek közül friss Toxoplasma gondii fertőzés 12 esetben valószínűsíthető, ami alig több mint 4%-os aránynak felel meg. Friss cytomegalovirusinfectio három, friss rubeolavirus-fertőzés két esetben valószínűsíthető.

Az összes

hydrocephalus kapcsán végzett TORCH-serologiai vizsgálat tehát közel 6%-ban adott pozitív eredményt. (Hangsúlyozandó, hogy e vizsgálat anyai seroconversiót, de nem feltétlen magzati érintettséget igazolt.) Ehhez igen hasonló arányt mutatott a microcephalia eseteiben végzett TORCHserologiai vizsgálatok eredménye (59. ábra); a pozitív esetek aránya itt minimálisan haladja csak meg a 6%-ot. Minden esetleges friss fertőzés hátterében Toxoplasma gondii igazolódott. 58. ábra A hydrocephalus kapcsán végzett TORCH-serologiai vizsgálatok kimenetele Negatív lelet (friss fertőzés kizárható) Friss Toxoplasma-fertőzés lehetősége (ToxoIgM:pozitív) Friss CMV-fertőzés lehetősége (CMV-IgM: pozitív) Friss rubeola fertőzés lehetősége (rubeola-IgM: pozitív) Összes vizsgálat száma

HC 276 (94,197%) 12 (4,095%) 3 (1,023%) 2 (0,682%) 293

59. ábra A microcephalia kapcsán végzett TORCH-serologiai vizsgálatok kimenetele Negatív lelet (friss fertőzés kizárható) Friss Toxoplasma-fertőzés lehetősége (ToxoIgM:pozitív) Friss CMV-fertőzés lehetősége (CMV-IgM: pozitív) Friss rubeola fertőzés lehetősége (rubeola-IgM: pozitív) Összes vizsgálat száma

65

Microcephalia 31 (93,939%) 2 (6,060%) 0 (0%) 0 (0%) 33

A terhességek kimenetele A vizsgált terhességek kimenetelét a 60. ábrán foglaltam össze. Látható, hogy anencephaliában – a diagnosis időpontjától függően - az esetek több mint 98%-ában a terhesség indukált befejezésére került sor. Hasonló tendencia tükröződik az encephalocele kapcsán ábrázolt adatokból is, hiszen a vetélésinductio,

illetve

a

koraszülésinductio

aránya

100%.

A

spina

bifida,

a

holoprosencephalia, valamint a SB+HC esetén az előzőekhez hasonlóan szintén a terhességek idő előtti indukált befejezése volt túlnyomó többségben (kb. 96%). Microcephalia, valamint hydrocephalus kapcsán a tendencia nem ennyire egyértelmű, noha ezekben az esetekben is a vetélés- illetve koraszülésinductio adják az összes kimenetel túlnyomó többségét. Külön táblázatban (61. ábra) foglalom össze a 28 corpus callosum dysgenesissel járó terhesség kimenetelét. Ezen esetek közül hat végződött vetélésinductióval, míg további háromról nem áll rendelkezésre adat. A fennmaradó 19 esetből nyolcban a Klinikánk Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán elvégzett intelligenciatesztek (12) teljesen normális mentalis fejlődést, öt esetben szellemi visszamaradást igazoltak, egyebekben pedig atrophia cerebri, periventricularis leucomalatia, illetve holoprosencephalia állt fenn. (A közölt intelligenciahányados-értékek közül a Binetteszt eredményei 3 éves kor után végzett vizsgálatokból származnak, míg a Brunet-Laisineteszt eredményei – jellegéből adódóan - különböző korú csecsemők, gyermekek mentalis fejlődéséről szolgálnak információval.) Egy csecsemő két hónapos korában exitált.

66

60. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek esetén a terhesség kimenetele Rendellenesség Terhesség Kimenetele

Vetélésinductio Koraszülésinductio Szülésinductio Koraszülés Szülés

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

összesen

353 (91,688%) 28 (7,272%) 3 (0,779%) 1 (0,259%) 0 (0%)

6 (21,428%) 3 (10,714%) 3 (10,714%) 4 (14,285%) 12 (42,857%)

40 (78,431%) 11 (21,568%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

245 (65,86%) 113 (30,376%) 8 (2,15%) 2 (0,537%) 4 (1,075%)

30 (46,875%) 25 (39,062%) 1 (1,562%) 4 (6,25%) 4 (6,25%)

5 (55,555%) 3 (33,333%) 1 (11,111%) 0 (0%) 0 (0%)

254 (82,736%) 41 (13,355%) 1 (0,325%) 4 (1,302%) 7 (2,28%)

33 (66%) 15 (30%) 0 (0%) 1 (2%) 1 (2%)

231 (56,067%) 145 (35,194%) 5 (1,213%) 12 (2,912%) 19 (4,611%)

1197 (71,334%) 384 (22,884%) 22 (1,311%) 28 (1,668%) 47 (2,8%)

67

61. ábra

Corpus callosum dysgenesis esetén a postnatalis kimenetel alakulása Gyermek

Későbbi kimenetel

DQ (Brunet-Lezine) IQ (Bp. Binet)

1

enyhe spasticitas

80

86

2

mentalis retardatio

74

85

3

mentalis retardatio

58

70

4

2 hónaposan exitus

5

normális fejlődés

96

110

6

PVL

7


84

109

8


107

9

holoprosencephalia

10

mentalis retardatio

83

11


103

111

12


116

118

13

atrophia cerebri

14

atrophia cerebri

15


95

111

16


105

107

17

mentalis retardatio

73

84

18


102

106

19

mentalis retardatio

59

67

Megjegyzés: 6 esetben a diagnosis felállítását követően vetélésinductióra került sor. 3 esetről nem áll rendelkezésre adat.

68

A vizsgált rendellenességek gemini terhességekben Az 1678 vizsgált esetből 21 (1,25%) fordult elő gemini terhességhez társulva (62. ábra). Az érintett terhességek nagyobb részében a rendellenességben szenvedő magzat mellett a másik egészségesnek bizonyult, nyolc esetben azonban mindkét magzatnál craniospinalis malformatio volt igazolható. A legtöbb ikerterhesség – értelemszerűen - a nagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességekben jelentkezett. Abban a négy ikerterhességben, melyek anencephaliához társulva fordultak elő, a kórisme felállításának időpontja megfelelt a vizsgált singularis terhességekben tapasztalt 1819. terhességi hétnek. Mind a négy esetben a terhesség vetélésinductio révén került befejezésre, noha háromban az anencephal magzat mellett az ultrahangvizsgálat egészséges anatómiai fejlődést mutató magzatot is igazolt. A negyedik eset azért érdemel külön említést, mert az anenecephal „B” magzat mellett az ultrahangvizsgálat az „A” magzati hydrocephalust is kórismézett. Hasonló volt a helyzet az encephalocele esetén is, ahol az egyik magzat encephaloceléje mellett a másiknál szintén hydrocephalus igazolódott. A spina bifida kapcsán vizsgált ikerterhességek kimenetele azért érdemel külön említést, mert vetélésinductio, koraszülésinductio, illetve szülés egyaránt előfordult mint terhességi kimenetel. Ugyanilyen sokrétű a hydrocephalushoz társult gemini terhességek kimenetele is, hiszen itt még egy 22. terhességi héten végzett selectiv terhességmegszakításra is sor került.

69

62. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek kapcsán előforduló gemini terhességek kimenetele

Gemini terhességek száma

Gestatiós kor a diagnosis felállításakor (hét)

Terhesség kimenetele

Gestatiós kor a terhesség befejeződésekor (hét)

Magzati állapotok

An

Enc

SB+HC

SB

HC

Holo.

4

1

5

3

7

1

19

A:18, B:15, C:21, D:32, E:20

A: 19, B:18, C:22

vetélésinductio

A: szülés B:vetélésinductio C:vetélésinductio D:koraszülésinductio E:vetélésinductio

A:vetélésinductio B:vetélésinductio C:vetélésinductio

19

A: 38, B:15, C:21, D:32, E:20

A:19, B:18, C:22

"A":ENC; "B":HC

A: "A":norm; "B":SB+HC B: "A":norm; "B":SB+HC, C: "A":SB+HC; "B":norm, D: "A":SB+HC; "B":norm, E: "A"SB+HC; "B":HC

A:19, B:18, C:19, D:20

A:vetélésinductio B:vetélésinductio C:vetélésinductio D:vetélésinductio

A: 19, B:18, C:19, D:20

A: "A":HC; "B":AN, B: "A":norm; "B":AN, C: "A":AN; "B":norm, D: "A":AN; "B":norm

70

A: "A":SB; "B":norm, B: "A":SB; "B":SB, C: "A":SB; "B":norm

A:15, B:23, C:25, D:23, E:27, F:21, G:22 A: vetélésinductio B:vetélésinductio C:koraszülésinductio D:koraszülésinductio E:koraszülésinductio F: vetélésinductio G:selectiv feticid A:15, B:23, C:35, D:23, E:35, F:21, G:22/38

koraszülésinductio

A: "A":HC; "B":SB+HC, B: "A":HC; "B":AN, C: "A":norm; "B":HC, D: "A":HC; "B":SB+HC, E: "A"ENC; "B":HC, F: "A":HC; "B":HC, G: "A"norm; "B":HC

"A":Holo; "B":norm

20

36

A vizsgált terhességet követő terhességek kimenetele Az összes vizsgált rendellenességet tekintve, a diagnosztizált eseteket követően 613 újabb terhesség jött létre, melyek kimenetelét ismertem (63. ábra). Ahogy az várható volt, a legtöbb új terhesség a nagy esetszámú rendellenességek kapcsán volt feljegyezhető. Az anencephal eseteket követő terhességek közel 85%-a egészséges élő, érett újszülöttet eredményezett, 6%ban koraterhességi- vagy középidős szülészeti szövődmény (abortus spontaneus, missed abortion) lépett fel, genetikai rendellenesség pedig az összes eset több mint 9%-ában volt diagnosztizálható. A corpus callosum dysgenesissel járó eseteket követő, mindössze nyolc terhességből háromban (37,5%) valamilyen szülészeti szövődmény lépett fel, ugyanakkor ismételten kialakuló genetikai rendellenesség nem került leírásra. Az encephalocele eseteit követő terhességekben az élő, érett egészséges újszülöttek aránya (kb. 82%) megfelel az anencephalia kapcsán leírt hasonló adatnak. E rendellenességtípus kapcsán a szülészeti szövődmények aránya közel 14% volt. A SB+HC diagnosztizált eseteit követő 122 terhesség ¾-e egészséges, érett újszülött születésével végződött, ugyanakkor a fejlődési rendellenességek aránya több mint 13% volt. Még magasabb (közel 20%) a későbbi terhességekben előforduló fejlődési rendellenességek aránya microcephalia kapcsán, ráadásul ezekben az esetekben a koraterhességi-, illetve középidős szülészeti szövődmények aránya is magas, 8% körüli. Egyszersmind az is látható, hogy a terhesség élettani kimenetele – a holoprosencephalia mellett - a microcephaliával járó eseteket követő terhességekben a legalacsonyabb. Nyitott gerinc kapcsán, a későbbi élő, érett újszülöttet eredményező terhességek aránya szinte teljesen megegyezik az anencephalia esetén leírt értékkel. Az ismétlődően kialakuló genetikai rendellenességek aránya nem éri el a 6%-ot. A holoprosencephalia eseteit követő terhességekben előforduló koraterhességi- és középidős szülészéti szövődmények (abortus spontaneus, missed abortion, mors intrauterina) előfordulási gyakorisága meglehetősen magas, 21% feletti. A hydrocephalus kapcsán előforduló, ismétlődő fejlődési rendellenességek aránya 8, az élő, érett, egészséges újszülötteké közel 85%. Amennyiben

minden

rendellenességtípust

egyszerre

tekintünk,

a

későbbi

terhességekben az élő, érett egészséges újszülöttek aránya 82, a szülészeti szövődményeké 9,5, míg a fejlődési rendellenességeké 9%-nak bizonyult. Amennyiben a szülészeti szövődményeket részletezve tekintjük, a legnagyobb előfordulási gyakoriságot a missed

71

abortion, valamint a koraszülés, a legkisebbet a nagyobb terhességben előforduló, méhen belüli elhalás mutatta.

72

63. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességgel járó terhességeket követő terhességek kimenetele Rendellenességek Terhesség kimenetele Ismételten kialakult terhességek száma Abortus spontaneus Missed abortion Koraszülés Mors intrauterina A vizsgált rendellenesség ismétl. Egyéb craniospinalis rendellenesség Egyéb fejlődési rendellenesség Élő, érett, egészséges újszülött Összes rendellenesség

An

CCD

Enc

SB+HC

Micro

Hydran

SB

Holo

HC

130

8

22

122

26

5

145

19

136

1 (0,769%) 3 (2,307%) 2 (1,538%) 2 (1,538%) 5 (3,846%) 7 (5,384%) 0 (0%) 110 (84,615%)

0 (0%) 1 (12,5%) 2 (25%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 5 (62,5%)

2 (9,09%) 0 (0%) 1 (4,545%) 0 (0%) 1 (4,545%) 0 (0%) 0 (0%) 18 (81,818%)

2 (1,639%) 2 (1,639%) 8 (6,557%) 1 (0,819%) 6 (4,918%) 8 (6,557%) 2 (1,639%) 93 (76,229%)

1 (3,846%) 1 (3,846%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (3,846%) 2 (7,692%) 2 (7,692%) 19 (73,076%)

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (40%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (60%)

2 (1,379%) 4 (2,758%) 6 (4,137%) 2 (1,379%) 5 (3,448%) 2 (1,379%) 1 (0,689%) 123 (84,827%)

1 (5,263%) 2 (10,526%) 1 (5,263%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5,263%) 14 (73,684%)

2 (1,47%) 3 (2,205%) 4 (2,941%) 1 (0,735%) 6 (4,411%) 2 (1,47%) 3 (2,205%) 115 (84,558%)

385

28

51

372

64

9

307

50

412

73

Speciális magzati kockázat, illetve ismétlődési kockázat az egyes rendellenességek esetén Az ún. speciális magzati kockázat a tágabb családi előzmény alapján megbecsülhető genetikai kockázat értékére vonatkozik egy adott rendellenesség kapcsán. (Vizsgálataimban a már diagnosztizált esetek szélesebb anamnesticus hátterét szándékoztam visszamenőlegesen feltárni; vagyis a speciális magzati kockázat fogalmát ezúttal – a szokványos módtól eltérőennem prospektív hanem retrospektív módon értelmeztem.) Ahogy a 64/a-g. ábrán látható, az egyes rendellenességek kapcsán megfogalmazható speciális magzati kockázatot 5 éves időszakokra bontva, valamint az egész vizsgált időszakra vonatkoztatottan összesítve, az előzmény részletes feltárását követően határoztam meg; a terhelő előzmény pontos ismeretében a speciális magzati kockázat megbecsülhető (egy beteg gyermek az előzményben: kb. 5%-os speciális magzati kockázatot jelent). (A vizsgált adatok 5 éves bontása időbeli összehasonlítást tesz lehetővé a genetikai tanácsadás működését, illetve a beteganyag alakulását illetően. A 2001. január 1. és 2002. január 1. közötti időszakra vonatkozó táblázat –értelemszerűen- egy év eseteit dolgozza fel.) A legtöbb esetben a tanácsadás oka egy előző terhességben diagnosztizált malformatio volt, de viszonylag gyakori helyzetnek bizonyult, hogy az anamnesisben egy vagy két érintett családtagra derült fény, ugyanakkor nem egyszer minden előzmény nélkül is sor került genetikai tanácsadásra az adott rendellenességet illetően. A hydrocephalus, illetve a microcephalia egyes eseteiben az autosomalis recesszív (monogénes) öröklésmenet szabályainak megfelelően 25%-os speciális magzati kockázat (AR öröklésmenetű rendellenességben szenvedő gyermek az előzményben) volt megfogalmazható. Előzményben három érintett gyermek miatt egyetlen esetben sem történt tanácsadás. A corpus callosum dysgenesis összes esetében negatív előzményt találtam. Az ismétlődési kockázat (65. ábra) alakulása lényegében megfelel a multifaktoriális kóreredet kapcsán ismert értékeknek; a nyert ismétlődési kockázati értékek 3-6% között alakultak. Az ismétlődési kockázat 5 évenkénti alakulásának grafikus jellemzőit velőcsőzáródási rendellenességek, SB+HC, holoprosencephalia, valamint hydrocephalus tekintetében a 66-71. ábrák mutatják be. (A többi vizsgált időszakhoz képest kis esetszámra való tekintettel a 20012002 közötti időszakra vonatkoztatva nem végeztem számításokat.) A velőcsőzáródási rendellenességek, valamint a hydrocephalusszal kombinálódott spina bifida esetén az egyes 5 éves időszakokat vizsgálva az ismétlődési kockázat értékei csökkenő tendenciát mutattak, ugyanakkor pl. hydrocephalus tekintetében az ismétlődési kockázat nagyjából stagnáló értékű

74

volt. A vizsgált rendellenességek közül corpus callosum dysgenesis esetén e paraméter számítása nem volt értelmezhető.

75

64/a ábra A speciális magzati kockázat alakulása a vizsgált rendellenességekben 1976-1980 között An

CCD

Enc

SB

Holo

HC

0%

100%

0%

4,20%

8,30%

0%

1,10%

0%

4,30%

1 távoli rokon beteg

1,30%

0%

20%

4,20%

0%

0%

9,70%

0%

2,10%

1 testvér vagy szülő beteg

2,60%

0%

0%

0%

0%

50%

3,20%

0%

2,10%

1 gyermek beteg

80,30%

0%

80%

50%

74,20%

100%

85,10%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

6,60%

0%

0%

0%

4,20%

0%

4,30%

0%

2,10%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

4,30%

0%

2,10%

9,20%

0%

0%

8,30%

0%

0%

2,20%

0%

2,10%

Mind a terhes mind a férj beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

3 vagy több beteg a családban

0%

0%

0%

0%

0%

0%

1,10%

0%

0%

AR öröklésmenetű rendellenesség

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

3 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

Nincs érintett a családban

2 rokon beteg 1 gyermek beteg + 1 rokon beteg A terhes vagy a férje beteg 2 gyermek beteg

76

SB+HC Micro Hydran

83,30% 87,50%

64/b ábra A speciális magzati kockázat alakulása a vizsgált rendellenességekben 1981-1985 között An

CCD

Enc

SB

Holo

HC

0%

100%

0%

1,40%

17,20%

0%

0%

7,70%

8,70%


6,30%

0%

18,80%

4,10%

0%

40%

10,70%

0%

6,50%


2,80%

0%

0%

1,40%

0%

0%

7,30%

23,10%

6,50%

1 gyermek beteg

76,90%

0%

60%

49,10% 69,20% 64,40%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

2,10%

0%

2,20%

5,70%

0%

18,80%

2,70%

3,40%

0%

3%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

22,60%

0%

2,20%

4,50%

0%

0%

2,70%

0%

0%

3%

0%

5,10%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

2,10%

0%

0%

1,70%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

4,30%

3 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%


2 rokon beteg 1 gyermek beteg + 1 rokon beteg A terhes vagy a férje beteg 2 gyermek beteg Mind a terhes mind a férj beteg 3 vagy több beteg a családban

SB+HC Micro Hydran

62,50% 87,70% 79,30%

77

64/c ábra A speciális magzati kockázat alakulása a vizsgált rendellenességekben 1986-1990 között An

CCD

Enc

SB

Holo

HC


0,50%

100%

14,30%

3%

14,30%

25%

0,80%

3,80%

15,70%


7,10%

0%

9,50%

3%

8,60%

0%

15,60%

0%

11,80%


3,50%

0%

0%

4%

8,60%

25%

4,50%

19,20%

2,60%

1 gyermek beteg

78,30%

0%

76,20% 82,20% 62,90%

25%

45,20% 73,10% 62,10%

2 rokon beteg

2,50%

0%

0%

2%

0%

0%

0,80%

0%

0%

1 gyermek beteg + 1 rokon beteg

0,50%

0%

0%

2%

0%

25%

1,20%

0%

0,70%

A terhes vagy a férje beteg

0,50%

0%

0%

0%

2,90%

0%

24,30%

0%

0,70%

2 gyermek beteg

7,10%

0%

0%

2%

0%

0%

4,90%

3,80%

1,30%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

2,50%

0%

0%


0%

0%

0%

1%

0%

0%

0%

0%

0,70%


0%

0%

0%

0%

2,90%

0%

0%

0%

4,60%

3 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

78

SB+HC Micro Hydran

64/d ábra A speciális magzati kockázat alakulása a vizsgált rendellenességekben 1991-1995 között An

CCD

Enc

SB

Holo

HC


4%

100%

0%

8,70%

0%

0%

1%

7,70%

6,50%


4%

0%

0%

0%

0%

40%

16,70%

0%

4,80%


6%

0%

0%

17,40%

0%

0%

13,70%

0%

1,60%

1 gyermek beteg

76%

0%

100%

69,60%

100%

20%

37,20% 92,30% 69,40%

2 rokon beteg

2%

0%

0%

0%

0%

0%

1%

0%

0%


4%

0%

0%

0%

0%

40%

1%

0%

0%


2%

0%

0%

0%

0%

0%

22,50%

0%

3,20%

2 gyermek beteg

2%

0%

0%

4,30%

0%

0%

5,90%

0%

1,60%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

1%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

1,60%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

11,30%

3 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

79

SB+HC Micro Hydran

64/e ábra A speciális magzati kockázat alakulása a vizsgált rendellenességekben 1996-2000 között An

CCD

SB

Holo

HC


29,40%

100%

0%

5%

10%

42,40%


13,20%

0%

0%

7,70%

21,40%

0%

22,20%

0%

9,10%


1,50%

0%

0%

15,40%

7,10%

20%

8,30%

0%

6,10%

1 gyermek beteg

52,90%

0%

50%

20%

44,40%

90%

36,40%

2 rokon beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

1,70%

0%

0,80%


0%

0%

0%

0%

0%

20%

0%

0%

0%

2,90%

0%

0%

0%

3,60%

0%

16,10%

0%

2,30%

2 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

40%

1,10%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

1,10%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

3%

3 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%


Enc

SB+HC Micro Hydran

37,50% 19,20% 17,90%

62,50% 57,70%

80

64/f ábra A speciális magzati kockázat alakulása a vizsgált rendellenességekben 2001-2002 között An

CCD

Enc


16,30%

100%

0%


16,30%

0%


16,30%

1 gyermek beteg

SB+HC Micro Hydran

Holo

HC

33,30%

0%

7,80%

0%

12,50% 33,30%

0%

15,70%

0%

10,30%

0%

0%

12,50%

0%

0%

13,70%

0%

5,10%

50%

0%

100%

50%

33,30%

100%

2 rokon beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

5,90%

0%

2,60%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

3,90%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

13,70%

0%

2,60%

2 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%


0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

2,60%

3 gyermek beteg

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

0%

81

25%

SB

33,30% 53,80%

39,20% 66,70% 23,10%

64/g ábra A speciális magzati kockázat alakulása a gyakoribb tanácsadási helyzetekben velőcsőzáródási rendellenességek, hydrocephalus, illetve SB+HC esetén (1976-2001) 80,00% 70,00% 60,00% 50,00%

%

40,00%

An Enc SB+HC SB HC

30,00% 20,00% 10,00% 0,00% Nincs érintett1 távoli rokon 1 testvér a családban beteg vagy szülő beteg

1 gyermek beteg

Anamnesis

82

1 gyermek A terhes 2 gyermek beteg + 1 vagy a férje beteg rokon beteg beteg

65. ábra Az ismétlődési kockázat (%) alakulása a vizsgált rendellenességekben An.

CCD

Enc.

SB+HC

Micro

Hydran.

SB

Holo

HC

1976-1980 (1)

5,23

0

4,47

4,91

5,23

3,82

4,23

4,63

4,38

1981-1985 (2)

4,65

0

4,38

5,03

4,76

0

4,47

4,23

4,93

1986-1990 (3)

4,23

0

4,54

4,92

4,91

0

3,97

3,65

4,54

1991-1995 (4)

3,8

0

3,97

4,13

3,85

3,8

3,65

3,65

5,03

1996-2000 (5)

3,85

0

3,85

4,03

4,03

4,13

3,45

3,97

4,41

83

66. ábra Az ismétlődési kockázat alakulása anencephalia esetén (%) 6,00% 5,00% 4,00%

y = -0,0036x + 0,0544 R2 = 0,9105

3,00%

Adatsor1 Lineáris (Adatsor1)

2,00% 1,00% 0,00% 1

2

3

4

5

67. ábra Az ismétlődési kockázat alakulása encephalocele esetén (%) 4,8 4,6 4,4 4,2

Adatsor1

4

Lineáris (Adatsor1)

y = -0,165x + 4,737 R2 = 0,7026

3,8 3,6 3,4 1

2

3

4

5

68. ábra Az ismétlődési kockázata alakulása SB esetén (%) 5 4,5 4

y = -0,238x + 4,668 R2 = 0,822

3,5 3

Adatsor1

2,5


2 1,5 1 0,5 0 1

2

3

4

5

84

69. ábra Az ismétlődési kockázat alakulása SB+HC esetén (%) 6 5 y = -0,266x + 5,402 R2 = 0,7615

4

Adatsor1

3


2 1 0 1

2

3

4

5

70. ábra Az ismétlődési kockázat alakulása holoprosencephalia esetén (%) 5 4,5 4

y = -0,19x + 4,596 R2 = 0,5214

3,5 3

Adatsor1

2,5


2 1,5 1 0,5 0 1

2

3

4

5

71. ábra Az ismétlődési kockázat alakulása HC esetén (%) 5,2 5 4,8

y = 0,016x + 4,61 R2 = 0,007

4,6

Adatsor1 Lineáris (Adatsor1)

4,4 4,2 4 1

2

3

4

5

85

MEGBESZÉLÉS

Anyai életkor Az anyai életkor –ahogy szinte minden praenatalis diagnosztikával foglalkozó munkábandolgozatomban is jelentős szempontként jelenik meg (10., 11. ábra). Az összes vizsgált rendellenesség kapcsán nyert koreloszlást tekintve a 20 év alatti anyai életkor az esetek kb. 17, míg a 35 év feletti anyai életkor kb. 5,5%-os gyakorisággal jelentkezett. A 21-25 év közötti, illetve a 26-30 év közötti életkor bizonyult a leggyakoribbnak (40, illetve 27%). Az összes esetre vonatkoztatott átlagos anyai életkor 25,3 évnek bizonyult. Himmetoglu és mtsai (81) ugyanezt az értéket 26,1 évben (SD±5,49 év) határozták meg. A rendellenesség-típusokra lebontott SD-értékek hydranencephalia, corpus callosum dysgenesis, valamint microcephalia kivételével megfelelnek a Himmetoglu által kapott értékeknek (81). Anencephalia esetén anyagomban a 20 év alatti anyai életkor meglehetősen nagy gyakorisággal fordult elő (kb. 23%), ellentétben Feldman (60) eredményeivel, aki ebbe az anyai korcsoportba tartozó értékeket 7%-os gyakorisággal talált. A 21-25 év közötti korcsoport reprezentáltsága között nincs jelentős különbség (44%, illetve 39%), sőt a 26-30 közötti korcsoportban már Feldman számol be (60) nagyobb előfordulási gyakoriságról (24%32%). A 35 év feletti anyai életkor gyakorisága gyakorlatilag a 20 év alatti értékeknél látott tendencia fordítottjaként értékelhető, hiszen az általam talált kb. 3%-os gyakorisággal Feldman 12%-os arányszáma (60) állítható szembe. Amennyiben a velőcsőzáródási rendellenességeket a vizsgálati anyagból kiragadva vizsgáljuk, a 20 év alatti anyai életkor előfordulási gyakorisága kb. 18, a 21-25 év közöttié 46, a 26-30 év közöttié 27, míg a 35 év felettié kb. 2,5%. Ha ezt összevetjük a Mills (128) illetve a Shaw (196) által publikált adatokkal, látható, hogy az általuk leírt értékek a fiatalabb anyai életkorcsoportok tekintetében az általam találtnál alacsonyabb, míg az idősebb anyai életkorcsoportok esetén magasabb előfordulási gyakoriságot mutatnak. A hydrocephalus kapcsán rendelkezésre álló nagy esetszám (n=412) alapján az átlagéletkort 26,6 évnek (SD±5,95 év) találtam. Ugyanez az érték Greconál (74) 27 (SD±4 év), Senatnál (191) 29, míg Achironnál (1) 24 évnek bizonyult. A szélső korértéket tekintve az általam vizsgált anyagban 16 és 46 év közötti anyai életkorértékekkel találkoztam, míg Senat ugyanezt 19, illetve 37 éves szélső értékben határozza meg (191).

86

Holoprosencephalia esetén a 20 év alatti anyai korcsoport tekintetében 8%-os gyakoriságot találtam, 21-25 év között 26, 26-30 év között 36, 31-35 év között 24, míg a 35 év felett 6%-os előfordulási arányt észleltem. Összevetve ezeket az értékeket a Croen (46) által leírtakkal, látható, hogy a 20 év alatti korosztályban illetve a 35 év feletti korcsoportban az általam tapasztaltaknál magasabb, a közti korcsoportokban alacsonyabb értékeket kapott. A microcephalia vizsgálatakor tapasztalt koreloszlás, vagyis hogy a terhesek kb. 97%a 35 évesnél fiatalabb, megfelel a Dahlgren (49) által publikált adatoknak.

Apai életkor Az apai életkor kapcsán végzett vizsgálatok eredményeit a 12., illetve 13. ábra foglalja össze. Vizsgálataim során az összes rendellenességtípust együtt tekintve a 20 év alatti apai életkor előfordulási gyakorisága alig haladta meg a 4%-ot, ám a 21-25, a 26-30, valamint a 31-35 év közötti életkorcsoportok reprezentáltsága magasnak (23, 34, 25%) bizonyult. A 35 év feletti apai életkorhoz kb. 14%-os előfordulási gyakoriság volt társítható. Az apai életkor tekintetében Kazaura (104) igen részletes tanulmányát tekintve látható, hogy a 20 év alatti apai életkor aránya mindössze 0,9% volt. A 21-25 közötti korcsoport gyakorisága (16%) még mindig kissé alacsonyabb volt az általam találtnál, ám a 26-30, illetve a 31-35 év közötti korcsoport tekintetében gyakorlatilag megegyező gyakoriságértékek olvashatók a két dolgozatban. A 35 év feletti apai korcsoport 22%-os értéke pedig meghaladja a 12. ábrán látható, általam leírt kb. 14%-os értéket. Az anencephalia kapcsán a 20 évnél fiatalabb apai életkor előfordulási gyakorisága (kb. 6%) anyagomban számottevően meghaladja a Kazaura által publikált (104) 0,8%-os értéket. A 21-25 közötti korcsoportban e különbség –arányait tekintve-, csökken, míg a 25 év feletti korosztályok kapcsán a Kazaura által közölt (104) 48, 26, illetve 19%-os értékek meghaladják az általam találtakat (32, 22, 16%). Spina bifida esetén a tendencia igen hasonló az anencephaliánál tapasztaltakhoz, azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben Kazaura a 31. életévtől kezdődő apai életkorcsoportok esetén talált (102) az általam megadottaknál magasabb előfordulási gyakoriság-értékeket. A hydrocephalus vizsgálatakor látható koreloszlás (12. ábra), a spina bifida, illetve az anencephaliánál tapasztaltaktól eltérő módon meglehetősen hasonló a Kazaura által nyert (104) hasonló adatokhoz (<20 év: 2-0,9%; 21-25 év: 20-11%; 26-30 év: 31-32%; 31-35 év:

87

26-30 %; >35 év: 20-25%) (az összevetésben a második számérték a Kazaura által jegyzett dolgozatból származó). Holoprosencephalia esetén a Croen (46) által közölt adatok a szélső korcsoportokban (<20 év, >35 év) gyakorlatilag megegyeznek az általam nyert értékekkel, ám a köztes korosztályok esetén látható arányok számottevő különbségeket mutatnak; a 21-25 év közötti esetek Croen, míg a 26-30, illetve 31-35 év közöttiek az én anyagomban mutatnak nagyobb előfordulási gyakoriságot.

A terhesség sorszáma (graviditas) A graviditast, vagyis a terhesség sorszámát vizsgálva, az összes rendellenességet tekintve 40%-ban első-, 33%-ban második-, 16%-ban harmadik terhességet találtam. Amennyiben csak a velőcsőzáródási rendellenességekre összpontosítunk, ugyanezek az arányértékek 45, 38, illetve 14%-nak adódnak. Ugyanezen szempont alapján Mills (128) 27, 26, illetve 22%-os értékeket közölt. Érdekes ellentmondás tapasztalható, ha Frey (65), illetve Feldman (60) eredményeit vetjük össze, mivel az előbbi inkább a primi- és secundigraviditashoz, az utóbbi a többedik terhességhez társítja a velőcsőzáródási rendellenességek magasabb kockázatát. Vizsgálataim alapján, a kapott értékeket elemezve inkább Frey eredményeit (65) alátámasztó konklúziók vonhatók le. A holoprosencephaliát tekintve a terhesség sorszáma alapján látható, hogy a primigraviditas előfordulási gyakorisága 38%-os, a második, harmadik, negyedik terhességek aránya 28, 18, illetve 8%; utóbbi megegyezik a 4 feletti terhességi sorszámhoz tartozó 8%-os értékkel. Croen (46) adatai alapján a primigraviditas számottevően gyakoribb (49%), ugyanakkor a többi csoportot jellemző értékek (31, 16, 3, 1%) viszonylag kis mértékben térnek el az általam nyert arányszámoktól. Érdekes különbség figyelhető meg, ha a primiparitas arányát tekintjük microcephalia esetén az általam vizsgált 64 esetet, illetve Dahlgren (49) dolgozatát összevetve (47 illetve 38%).


88

Az összes esetet vizsgálva (n=1611) a magzatok nemét tekintve 46% volt a fiúk, 54% a leányok előfordulási gyakorisága (20. ábra), vagyis a fiú/lány arány 0,86-nak adódott. A központi idegrendszer főbb fejlődési rendellenességeit vizsgálva ugyanez az érték Himmetoglunál (81) 0,71, ugyanakkor Bellnél (14) 1,6 volt. Amennyiben a velőcsőzáródási rendellenességeket külön tekintjük, vizsgálati anyagomban a fiú/lány arány 0,78 volt, ami megfelel a Buccimazza (28) által közölt 0,76-os értéknek. Ha a a velőcsőzáródási rendellenességeket egyenként tekintjük, az anencephalia kapcsán kapott 0,73 szinte teljesen megegyezik a Mariman (122) által közölt 0,79-es értékkel, ugyanakkor meghaladja a Khoury (0,34), a Sadovnick (0,40), illetve Buccimazza (0,67) közleményében (28, 107, 186) szereplő fiú/lány arányértékeket. Feldman (60) és Shaw (196) ezzel szemben a 0,73-as arányértéket meghaladó 0,93, illetve 0,94-es adatokat adott meg. Spina bifida esetén a kapott 0,86-os arányszám szinte teljesen megegyezik az Ehara (0,88), illetve a Buccimazza (0,89) által kapott értékkel (28, 57) ugyanakkor a Mariman (1,2), Feldman (1,075), illetve Shaw (1,1) által közölt adatoknak (60, 122, 196) alatta marad. Encephalocele esetén a fiú/lány arány 0,85, kissé magasabb mint a Buccimazza által kapott 0,71-es érték (28). Holoprosencephaliát tekintve a fiúmagzatok száma (22), meghaladta a leányokét (20); az arányszám 1,1. Ezzel ellentétes eredményeket közöl mind Olsen (150), mind Croen (46), akik a fiú/lány arányt 0,65-nek, illetve 0,66-nak találták. A viszonylag csekély esetszámmal előforduló hydranencephalia kapcsán a közel 5050%-os nemi megoszlás (0,8), hasonló a Himmetoglu által kapott 0,85-ös értékhez (81). A corpus callosum dysgenesis kapcsán kapott 1,2-es arányszám megfelel a Vergani által közölt 1-nek (218), ugyanakkor messze alatta marad a Moutard (135) által nyert 1,83-as értéknek.

Anamnesis A 25. ábrából kiolvasható, hogy a terhelő szülészeti előzmény a vizsgált craniospinalis rendellenességek szempontjából is kockázatemelő hatású. Az összes vizsgált rendellenesség közel ¼-edében valamilyen anamnesticus szülészeti szövődményről is szó van.

89

Ezt a következtetést támasztja alá Papp (160) is, hiszen az elmúlt évtizedek során a terhelő szülészeti előzmény aránya, mint genetikai tanácsadási indicatio folyamatos, progresszív emelkedést mutatott. Amennyiben csak a velőcsőzáródási rendellenességekre összpontosítunk, az érintett 743 eset kb. 34%-ában találhatunk valamilyen terhelő előzményre utaló információt, legyen az szülészeti, genetikai vagy általános orvosi. Kétségtelen, hogy ez az érték messze felülmúlja a Main (121) által publikált adatot, mely a terhelő előzmény jelenlétéről mindössze az esetek 10%-ában tesz említést. Elwood (56) vizsgálatai alapján ugyanakkor kijelenthető, hogy – az általam kapott eredményekhez hasonlóan - a méhen belüli elhalás, a koraszülés, valamint a perinatalis magzati halálozás egyaránt emeli az anencephalia, illetve a spina bifida kialakulásának valószínűségét. A holoprosencephalia (202) illetve a spina bifida (132) és az anyai diabetes mellitus viszonylag gyakori társulása közismert, ennek felel meg az összes vizsgált rendellenesség viszonylatában magasnak mondható 6%-os terhelő általános orvosi előzményre utaló adat a rendellenesség kapcsán. Kijelenthető, hogy a részletes genetikai anamnesis felvételén túl, mind a szülészetnőgyógyászati, mind az általános orvosi előzmény alapos felvételének igen nagy jelentősége van.

A diagnosis felállításának időpontja A kórisme mihamarabbi felállítása – bármilyen rendellenességről legyen is szó - a genetikai tanácsadás alapvető feladata. Ahogy a 27/a. ábrán látható, a vizsgált craniospinalis rendellenességek kapcsán a diagnosis felállításának időpontja szempontjából a 12. terhességi héttől a terhesség végéig tartó időintervallumot értelmeztem. A velőcsőzáródási rendellenességek közé tartozó malformatiók kapcsán a diagnosis az esetek többségében a 24. terhességi hét előtt felállításra került; ugyanez igaz a SB+HC-re is. A kórismézésben, az alapvető fontosságú ultrahangdiagnosztikán túl - lévén ún. nyitott laesiókról szó - jelentősége van az anyai serumból történő alfa-fetoprotein meghatározásának is. Ennek köszönhetően - az ultrahangdiagnosztika bizonyos technikai fejlettségét feltételezve

90

- a kórisme időpontja tekintetében a szakirodalom különösebben nagy különbségekről nem számol be. Más a helyzet a hydrocephalus esetén, amelynek diagnosztikája igen nagy időbeli szórást mutat (31. ábra). Greco (74, 75) eredményei arról tanúskodnak, hogy az általa vizsgált esetekben a hydrocephalus diagnosisát a 20-38. hét között állították fel; az általam talált hasonló tartalmú időintervallum a 13-37. hét között értelmezhető. Amennyiben a vizsgált esetekben az átlagos terhességi kort tekintjük a diagnosis felállításakor, úgy a Greco által kapott (75) 29 hetes értékkel az általam vizsgált 412 eset alapján a 24. terhességi hét állítható szembe. A Den Hollander (50) által közölt hasonló paraméter (30. hét), csakúgy mint a Chervenak (34, 35) (30. hét), a Senat (191) (26. hét), illetve a Nyberg (146) (27. hét) által igazoltak, meghaladják az általam nyert – kórisme felállítására vonatkozó - átlagos terhességi kort. Ezzel szemben a Benacerraf (15) jegyezte 20 hetes érték kedvezőbb mint a Klinikánk beteganyagából nyert 24 hetes, noha a lényegesen kisebb esetszám alapján az adat értékelhetősége is korlátozottabb. Amennyiben a diagnosis felállításakor fennálló terhességi kort időintervallumokra vonatkoztatva tekintjük, elmondható, hogy Klinikánkon a legtöbb hydrocephalus kórismézésére a 17-20. terhességi hét között kerül sor, ezt a 21-24., majd a 2529. hét közötti terhességi korintervallumok követik. Bromley (26) hasonló irányú vizsgálatai alapján a diagnosis szempontjából legfrekventáltabb gestatiós korszakasznak a 25-29. hét közötti időszak bizonyult. A corpus callosum dysgenesis kórismézése szempontjából az általam vizsgált 28 esetben a legnagyobb jelentőségű terhességi korintervallumnak a 25-32. hét közötti időszak tűnik. Az átlagos terhességi kor a diagnosis időpontjában kb. 26 hét. Ez megfelel a Pilu (169) által nyert adatoknak; az általa vizsgált esetek nagy részében a corpus callosum dysgenesis diagnosztizálására többnyire a 19. hét után, a terhesség második és harmadik trimesterének fordulója körüli hetekben került sor. A diagnosis felállításakor megállapítható átlagos terhességi kor Verganinál (219) 24, Bennettnél (17) 30 hétnek bizonyult. Microcephalia esetén a kórisme felállítására az általam vizsgált 64 esetben közel 70%os gyakorisággal a 24. terhességi hét után került sor. Ennél kissé kedvezőtlenebbek a Litschgi (116) által közölt eredmények, aki a diagnosis felállítása szempontjából a 30. terhességi hét utáni időszakot tartja a legjelentősebbnek. Holoprosencephaliában a kórismézés időpontjában az átlagos terhességi kor Klinikánk 50 esete alapján 25 hét, a diagnosztizálás szempontjából legfrekventáltabb periódus pedig a 20-28. terhességi hét. Blaas (21) vizsgálati anyagában a diagnosis átlagos időpontja a 22. terhességi hét. 91

A diagnosisok átlagos időpontjának alakulása (27/b.-27/j.ábra) - a vizsgált periódust ötévenkénti bontásban tekintve - az ultrahangdiagnosztika hatékonyságának egyértelmű fejlődéséről tanúskodik.

A vizsgált rendellenességekhez társuló egyéb, központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek A 32. ábra tanúsága szerint különbség tehető a társuló központi idegrendszeri rendellenességek típusa alapján a velőcsőzáródási rendellenességek, valamint az egyéb craniospinalis rendellenességek között. Eltekintve a SB+HC-tól, mely dolgozatomban – hasonlóan számos szerző felfogásához - önálló kórképet képvisel, látható, hogy az anencephalia, a spina bifida, valamint az encephalocele többnyire egymással, esetleg a hydrocephalussal társulnak. Ezzel szemben pl. a corpus callosum dysgenesis, a microcephalia, vagy

éppen

a

hydrocephalus

lehetséges társulásai

egyéb

központi

idegrendszeri

rendellenességekkel egyértelműen sokrétűbbnek tűnnek. A velőcsőzáródási rendellenességekhez társuló egyéb központi idegrendszeri malformatiók szűkebb spektrumát az irodalom e témával foglalkozó publikációi is általában kiemelik. Vizsgálataimban a spina bifida valamint az anencephalia társulása az összes lehetséges kombinációt figyelembe véve a legnagyobb esetszámmal (n=91) fordult elő. A hydrocephalus egyéb idegrendszeri rendellenességekkel fennálló kombinációja kapcsán az eredmények meglehetősen sokrétűek. Vizsgálati anyagom alapján lehetséges társuló malformatióként a holoprosencephalia, az encephalocele vagy éppen az anencephalia ugyanúgy előfordult, mint a corpus callosum dysgenesis vagy éppen a microcephalia. Kétségtelen, hogy az esetszámok egyik társulás esetén sem nevezhetők magasnak, nem szabad figyelmen kívül hagyni azonban, hogy a hydrocephalus a legfőbb társulási hajlamot, a munkámban önálló kórképként tárgyalt spina bifida irányában mutatja. Bromley (26) közleményében arról számol be, hogy a vizsgált hydrocephalusos esetek kb. 13%-ában valamilyen társuló, központi idegrendszeri malformatio identifikálható volt. Ezt az értéket beteganyagunkat vizsgálva 6,5%-nak találtam. Bromley külön kiemeli (26) a corpus callosum dysgenesis, illetve a cerebellum-hypoplasia társulási hajlamát; ugyanezt erősíti meg egyébként Váradi (217), valamint Ravishankar (174) is. Utóbbi a fenti két rendellenességen túl említésre méltónak tartja a microcephalia, valamint a koponyaűri cysták hydrocephalussal való kombinációját is. Váradi (217) eredményei a már többszörösen aláhúzott jelentőségű 92

corpus callosum dysgenesisen túl a holoprosencephalia, hydranencephalia, valamint iniencephalia lehetséges társulásáról tesznek említést. A corpus callosum dysgenesist vizsgálva 53%-os gyakorisággal találtam valamilyen társuló központi idegrendszeri malformatiót; a többi vizsgált rendellenességtípus kapcsán kapott hasonló értékek még csak közelítő nagyságot sem mutattak ehhez a kiugró arányszámhoz viszonyítva. Ahogy ezt – többek között - Barkovich (8), Pilu (169), d'Ercole (58), valamint Constantinescu (42) eredményei is hangsúlyozzák, a corpus callosum dysgenesist a legmagasabb társulási hajlam a hydrocephalushoz fűzi. Pilu és d'Ercole még említést tesz (58, 169) az intracranialis cystákhoz való lehetséges associatióról, ám ennek jelentősége kisebbnek tűnik. E tény tehát, vagyis hogy a corpus callosum dysgenesis, valamint a hydrocephalus viszonylag gyakran fordulnak elő együtt, lényeges szempontja a terhességi kimenetelnek, illetve az esetleges postnatalis kezelésnek mindkét malformatio szempontjából. A microcephalia kapcsán talált 14%-os, más központi idegrendszeri rendellenességhez való társulás kapcsán megjegyezendő, hogy – ellentétben a Goldstein (71), valamint a Rees (175) által közölt adatokkal - az általam talált 12 esetből egyben sem fordult elő társuló rendellenességként sem corpus callosum dysgenesis, sem cerebellaris hypoplasia. Ezzel szemben hat esetben találtam SB+HC-sal, két-két esetben pedig holoprosencephaliával, valamint spina bifidával való kombinációt. A holoprosencephaliát illetően Chervenak (36, 37) és Blaas (21) eredményei főleg a hydrocephalushoz való társulási hajlamot hangsúlyozzák, ugyanakkor Cohen (40) megemlíti a velőcsőzáródási rendellenességekkel való kombináció lehetőségét is.

A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszeri rendellenességek A craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikájában fontos az esetlegesen társuló, extracranialis malformatiók ismerete. A 37. ábra alapján elmondható, hogy a vizsgált, társuló extracranialis szervrendszerek szinte mindegyikéhez tartozik olyan rendellenesség, melynek előfordulása a vizsgált craniospinalis rendellenességek kapcsán megfigyelhető. A cardiovascularis rendszert tekintve a ventricularis septum defectus, az urogenitalis rendszert vizsgálva a pyelectasia, tartozik ebbe a körbe, csakúgy mint például a szájpadhasadék, a dongaláb vagy éppen a rekeszsérv az egyéb szervrendszerek közül.

93

Az anencephalia kapcsán a legtipikusabb társuló extracranialis rendellenességeknek a cardiovascularis, facialis, illetve hasfali/mellkasfali rendellenességeket találtam (38. ábra). E csoportokon belül a coarctatio aortae, a cheilognathopalatoschisis, valamint a hernia diaphragmatica érdemel külön említést. Ehhez hasonló tartalmú Pinar (170) közleménye is, aki az említetteken kívül még a polycystás vesedysplasia előfordulását hangsúlyozta. Rodriguez

(179)

vizsgálatai

főleg

a

társuló

végtagrendellenességek

jelentőségét

hangsúlyozzák (6%), melyeket beteganyagunkban 4,2%-os előfordulási gyakoriságúnak találtam. A spina bifidát tekintve a társuló, nem központi idegrendszeri malformatiók közül az urogenitalis,

hasfali,

valamint

végtagokat

érintő

rendellenességeket

találtam

a

leggyakoribbnak, szemben Pinar vizsgálati eredményeivel (170), aki a cardiovascularis szervrendszer eltéréseit, ezen belül is a ventricularis septum defectust, a coarctatio aortae-t, valamint a nagyér-transpositiót említi elsősorban. A hydrocephalushoz társuló extracranialis rendellenességek meglehetősen sokrétűek lehetnek. Vizsgálataim során a legnagyobb arányban az urogenitalis- (9%), facialis- (11%), valamint végtag-rendellenességeket (7%) észleltem. Az urogenitalis, illetve a facialis rendellenességek magas előfordulási gyakorisága Chervenak (35), valamint Vintzileos (223) munkáiban is tetten érhetők. Ráadásul Chervenak vizsgálataihoz hasonlóan, az általam feldolgozott beteganyagban az említett szervrendszerekhez köthető rendellenességek közül is a veseagenesia, valamint a szájpadhasadék bizonyult a leggyakoribbnak. Tercanli (209), illetve Ravishankar (174) inkább a társuló cardiovascularis rendellenességek jelentőségét hangsúlyozzák, külön kiemelve a coarctatio aortae, a ventricularis septum defectus, valamint a bal szívfél hypoplasia jelentőségét. E rendellenességek összesített előfordulási gyakorisága vizsgálataimban közel 4%-nak bizonyult. A Bromley (26) által aláhúzott jelentőségű végtagokat, hasfalat, valamint arcot érintő rendellenességek anyagunkban is viszonylag gyakran fordulnak elő. Holoprosencephalia kapcsán az agykoponya rendellenességeihez társuló malformatiók közül az arcot, illetve az egyéb szerveket, szervrendszereket érintő eltérések külön nagy csoportokat képeznek. A facialis malformatiók többnyire többes előfordulása miatt a valós, összesített előfordulási gyakoriság nem adható meg, ugyanakkor látható, hogy néhány, arcot érintő eltérés különösen nagy jelentőségűnek tekinthető; a cheilognathopalatoschisis, az aplasia bulbi oculi, valamint a hypotelorismus ezek közül is hangsúlyt érdemelnek. Ezt egyértelműen megerősítik Olsen (150) vizsgálatai is, aki a szájpadhasadékot, valamint a hypotelorismust

–

az

orragenesiával

egyetemben 94

-

az

első

sorban

említi

a

holoprosencephaliához társuló facialis rendellenességek között. Ehhez kapcsolódóan utalni lehet Lurie (120) vizsgálataira is, aki a szájüregi rendellenességeket - ezen belül is a cheilognathopalatoschisist - találta leggyakoribbnak a holoprosencephalia esetén előforduló, arcot érintő malformatiók közül. Az egyéb szervrendszereket érintő társuló eltérések közül a cardiovascularis szervrendszert érintők (22%) bizonyultak a leggyakoribbnak, ám közel hasonló jelentőségűek a végtagokat (18%), valamint az urogenitalis rendszert érintő (12%) rendellenességek is. Ezt megerősítik Blaas (21) vizsgálatai is, aki a fentieken kívül még a hasfal eltéréseit sorolja a leggyakoribbak közé. A kiválasztó-nemi szervrendszer jelentőségét, mint a lehetséges társuló extracranialis malformatiók kiindulópontját Faye-Petersen (59) is kiemeli. A corpus callosum dysgenesishez társuló rendellenességek közül Pilu (169), valamint Bennett (17) az urogenitalis rendszer érintettségét igazolta, az előbbi főleg a hydronephrosis, utóbbi inkább a veseagenesia hangsúlyozásával. Vizsgálataim során a pyelectasia, valamint a dongaláb előfordulását találtam 14, illetve 7%-os gyakorisággal.

Egyes vizsgált craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikai jellemzői Anatómiai típus, illetve az esetleges biometriai paraméterek alapján a holoprosencephalia, encephalocele, a spina bifida, valamint a hydrocephalus kapcsán végeztem részletes vizsgálatokat. A holoprosencephalia anatómiai típusai kapcsán 27 esetben állt rendelkezésre információ; az alobaris, semilobaris, illetve lobaris forma 44, 33, valamint 22%-os előfordulási gyakoriságot mutatott (43. ábra). Olsen (150), valamint Croen (46) anyagában ugyanez az előfordulási sorrend igazolódott, az alobaris forma 40% feletti értékével. Mindezek alapján az alobaris forma tűnik a rendellenesség leggyakoribb anatómiai típusának. Ha az encephalocele eseteit csoportosítjuk anatómiai típus szerint, 43 esetről áll rendelkezésre információ (44. ábra). Ennek alapján az occipitalis forma a leggyakoribb (kb. 88%), a frontoethmoidalis (kb. 10%), illetve a sphenoorbitalis/sphenopharyngealis (kb. 2%) forma előtt. Német (144) ugyanezt a megoszlást 75-13-12%-ban határozta meg. Noha a számértékek némileg eltérők, abban a tekintetben egyértelműek, hogy az encephalocele occipitalis formája a rendellenesség számottevően leggyakoribb anatómiai típusa. A spina bifidát tekintve, a laesio localisatiója alapján nyolc típust különítettem el (45. ábra), melyek közül a leggyakoribbnak a sacralis (34%), a lumbosacralis (23%), a

95

thoracolumbalis és a lumbalis (17-17%) localisatio bizonyult. Pinar (170) vizsgálatai alapján a legnagyobb előfordulási gyakoriságot mutató spina bifida-nak a lumbosacralis (29%), lumbalis (21%), illetve thoracolumbalis localisatiójú laesio bizonyult. A hydrocephalus sajátossága, hogy ultrahangvizsgálata során több biometriai paraméter meghatározható. A terhesség középideje körül mért oldalkamra-értékek paramétereit az 51. ábra tartalmazza. Az átlagos oldalkamra-tágasság mindkét nemben 16 mm-nek adódott. Senat (191) nagyjából ugyanebben a terhességi korban végzett vizsgálatai 14 mm körüli oldalkamra-értékekről tesznek említést. Vergani (218) a 13 mm körüli értékeket közel 30, a 14 mm-es értékeket 25, míg a 15 mm körüli értékeket 16%-os gyakoriságúnak találta. Amennyiben a BPD-értéket tekintjük, látható, hogy a középidőben mért átlagérték kb. 64 mm-nek adódott, ami szinte teljesen megfelel a Wood (231) által közölt értéknek, ugyanakkor meghaladja a Chervenak (34) által publikált 56 mm-es átlagos átmérőt. Az OFD érték kapcsán az irodalomban meglehetősen csekély forrásanyag áll rendelkezésre, noha – ahogy a 48. ábra alapján feltételezhető - diagnosztikus értéke a korábban vélelmezettnél esetleg nagyobb lehet.

Az anyai serum alfa-fetoprotein meghatározás A módszer mint szűrőeljárás használatos, hiszen a fals pozitív, illetve fals negatív eredmények aránya meglehetősen magas. Előbbi hátterében az esetek zömében nem áll genetikai rendellenesség (Milunsky (129)), ugyanakkor egyebek mellett- méhenbelüli elhalás következményeként is létrejöhet. Az emelkedett anyai serum AFP-szint lehetséges genetikai okai közül –a teljesség igénye nélkül-, említést érdemelnek a veleszületett bőrdefectusok, hasfalzáródási zavarok, az oesophagus-, illetve duodenum-atresia ugyanúgy, mint a Fallottetralogia. Az anyai serum-AFP értéke 1453 esetben volt ismert, ez az összes eset közel 87%-a. Az 52., valamint az 55. ábra az adatok összefoglalását tartalmazza. Célszerű egymástól különválasztani a velőcsőzáródási rendellenességeket, valamint a többi craniospinalis rendellenességet, hiszen az ún. nyitott laesiók kapcsán az anyai serum-AFP értékének megemelkedése régóta ismert tény.

96

Az anencephaliát tekintve láthatjuk, hogy az összes vizsgált eset több mint felében a serum-AFP-érték meghaladta a 3,0 MoM-t, közel 17%-a esett a 2,5-3,0 MoM-es tartományba, míg kb. 30%-a élettaninak bizonyult. Az átlagértéket 2,71 MoM-nek, a medianértéket 2,4 ±1,53 MoM-nek találtam. Yaron (233) vizsgálatai anencephalia esetén számottevően magasabb serum AFP medianértékről számolnak be (8,29±3,24 MoM), ugyanakkor Papp (154) eredményei az anencephaliás esetek 95%-ában, Hume (83) közel 50%-ában 2,5 MoM feletti anyai serum-AFP értéket igazoltak. Ez utóbbi adat beteganyagunkban 67%-nak bizonyult. Amennyiben a serum-AFP meghatározás sensitivitasát vizsgáljuk, 66,8%-os értéket határozhatunk meg (56. ábra), ami csak kissé alacsonyabb mint a Yaron által publikált 76,2% (233). Spina bifida esetén az esetek több mint 52%-ában 2,5 MoM feletti serum-AFP értéket találtam (Papp vizsgálataiban ez 68%), míg az esetek 39%-ában az AFP-szint élettaninak bizonyult. Az AFP átlagértéke 2,33 MoM, medianértéke 2,15±1,18 MoM lett; utóbbi Yaron közleményében (233) 4,30±2,50 MoM-n. Wald (224) vizsgálatai során az általam leírtaknál magasabb anyai serum-AFP értékeket igazoltak, hiszen az esetek nagy részében a kapott adatok 5,8-7,1 MoM közé estek. (Megjegyezendő, hogy Wald vizsgálatai lényegesen kisebb esetszámú anyagon történtek.) Muller (137) a spina bifida kapcsán ugyanolyan Gausseloszlást igazolt mint amilyen az élettani serum-AFP értékek kapcsán található, ám a „görbe csúcsa” 4,0 MoM-nél volt. Figyelemreméltó és az általam találtak alapján is megerősíthető konzekvenciájú adatot közöl Walton (226), amikor az anyai serum-AFP érték vizsgálatát a spina bifida diagnosztikájában kb. 64%-os megbízhatóságúnak tartja. Mindezek alapján a velőcsőzáródási

rendellenességek

kórismézésében

még

inkább

aláhúzandó

az

ultrahangdiagnosztika alapvető jelentősége. Az anencephalia és a spina bifida együttes vizsgálata alapján látható, hogy előbbi esetén a módszer sensitivitasa egyértelműen magasabb (56. ábra). Úgy tűnik, hogy anencephalia esetén az AFP-meghatározás hatékonyabb szűrőmódszer, ezt Main (121) és Tovey (211) vizsgálatai egyaránt alátámasztják. Az encephalocele kapcsán mindössze az esetek 13%-ában találtam emelkedett anyai serum-AFP értéket, míg 84%-ban élettani tartományba esőt. Papp vizsgálatai (154) során a 2,5 MoM feletti alfa-fetoprotein értéket 50%-ban határozta meg. A többi vizsgált rendellenességet tekintve a módszer a SB+HC, a hydrocephalus, valamint a holoprosencephalia esetén rendelkezik bizonyos diagnosztikus értékkel, hiszen az emelkedett anyai serum-AFP szintek aránya e három esetben 32, 19 és 21%. Érdekes, hogy míg a hydrocephalus, valamint a holoprosencephalia vizsgálata alapján Papp nagyjából 97

hasonló értékeket (13, illetve 25%) közöl (154), addig SB+HC kapcsán az általam találtnál számottevően magasabb arányt (70%) ad meg az emelkedett anyai serum-AFP szintre vonatkoztatva. A corpus callosum dysgenesis, valamint a microcephalia kórismézésében – vizsgálataim alapján- az anyai serum-AFP meghatározás számottevő diagnosztikus értékkel nem rendelkezik.

Intrauterin karyotipizálás A rendellenességek kapcsán végzett chromosomavizsgálatok eredményeit tekintve látható (57. ábra), hogy abnormális karyotipus viszonylag kis gyakorisággal (1,5%) fordult elő. Van Scheltema (187) a központi idegrendszeri rendellenességekhez társuló aneuploidiák gyakoriságát kb. 14%-nak találta. Anencephalia kapcsán két aneuploidia igazolódott (3%), közülük az egyik 18trisomiának, a másik mozaik 20-trisomiának bizonyult (93). E 3%-os arány némileg alacsonyabb a Hume (83) által közölt 7%-os értéknél, ugyanakkor megfelel a Kennedy (105) által publikált 2,3%-nak. Spina bifidához, illetve encephaloceléhez társulóan chromosoma-rendellenesség nem igazolódott; Kennedy az előbbi esetén 10,2, utóbbi kapcsán 7,1%-os gyakorisággal talált rendellenes chromosomaszerkezetet (105). A holoprosencephaliához társuló chromosoma-aberratiók gyakorisága bizonyult a leggyakoribbnak; kb. 3,5%-nak. Ezt számottevően meghaladó 13, illetve 48%-os érték olvasható Olsen (150), illetve Croen (46) közleményeiben. Hydrocephalus

kapcsán

két

esetben

igazolódott

chromosoma-rendellenesség

(mindkettő 21-trisomia); a gyakoriság kicsit több mint 1,5%-nak felelt meg. Greco (74) ugyanezt az értéket 7, Goldestein (70) 13, Hudgins (82) 4,5, Achiron (1) 12, illetve Bromley (26) 41%-ban fogalmazta meg. Pilu (165) és Gagliotti (67) vizsgálataiból az is látható, hogy a hydrocephalushoz leginkább társuló chromosoma-aberratiók a trisomiák, mégpedig az általában is meghatározható előfordulási sorrendben (21-, 18-, 13-trisomia). A corpus callosum dysgenesis kapcsán végzett 13, illetve a microcephalia esetében végzett 23 chromosoma-vizsgálatból egy sem mutatott kóros eredményt; Bennett (17) az

98

előbbihez kapcsolódva 20, Dahlgren (49) az utóbbihoz társulva 9%-os gyakorisággal észlelt abnormális karyotipust.

TORCH-serologiai vizsgálatok A vizsgált rendellenességek közül TORCH-serologiai vizsgálatra hydrocephalus, illetve microcephalia esetén került sor; előbbi esetben 293 (58. ábra), utóbbi kapcsán 31 (59. ábra) vizsgálati eredmény áll rendelkezésre. (Igazolt anyai seroconversio nem feltétlenül jelentett magzati fertőzést.) Ahogy Foulon (62) közleményéből is kiderül, a toxoplasmosis diagnosisa a második trimestertől válik viszonylag megbízhatóvá; az általunk feldolgozott serologiai vizsgálatok döntő többségére is ebben a terhességi periódusban került sor. A későbbi vizsgálatok létjogosultsága hangsúlyozható Sever (194) vizsgálati eredményei alapján, aki az összes friss Toxoplasma gondii-fertőzés 60%-át a terhesség harmadik trimesterében találta. A hydrocephalus kapcsán végzett vizsgálatok kicsit több mint 4%-ában friss Toxoplasma gondii-infectio lehetőségét felvető anyai seroconversio igazolódott. Ugyanez az érték friss cytomegalovirus-fertőzések kapcsán 1,1%-nak, friss rubeolafertőzések tekintetében pedig 0,7%-nak bizonyult. Sever vizsgálatai (194) arról tanúskodnak, hogy a friss Toxoplasma-fertőzés legfontosabb tünetei között, a chorioretinitis-szel, valamint a halláskárosodással egyetemben ott van a hydrocephalus is, noha például Greco (74) az általa vizsgált agykamratágulatos esetek hátterében nem talált friss Toxoplasma-infectiót. Jansen (89) 17%-ban a hydrocephalus etiologiai háttereként az intrauterin infectiót nevezi meg. Microcephalia kapcsán kicsit több mint 6%-ban találtam friss Toxoplasma gondiifertőzés lehetőségét felvető serologiai eredményt; egyéb, viralis infectiót nem sikerült igazolni. Oshiro (151) vizsgálatai a microcephaliát, a süketség, a hepatosplenomegalia, a haemolyticus anaemia, valamint a chorioretinitis mellett inkább a friss cytomegalovirusinfectióval, semmint a Toxoplasma-fertőzéssel társítják. Ugyanezt támasztják alá Dahlgren (49) vizsgálatai is. Érdekes és említésreméltó Sener (192) kazuisztikája, aki egy CMV-fertőzés kapcsán kialakuló hydranencephalia esetéről számol be.

99

A terhességek kimenetele A terhességi kimenetel tekintetében a velőcsőzáródási rendellenességek önálló csoportot képeznek, mivel a vetélés- és koraszülésinductio aránya anencephalia, illetve encephalocele esetén gyakorlatilag 100, spina bifida esetén 95% (60. ábra). Van Scheltema (183) vizsgálatai az anecephalia, illetve encephalocele esetén a terhességek 80-80%-ban végződtek vetélésinductióval, a koraszülésinductiók arányáról nincs információ. Nyitott gerinc esetén ugyanakkor mindössze az esetek 43%-ában került sor vetélésinductióra, továbbá az esetek 12%-ában méhen belüli elhalás következett be. Hydrocephalus kapcsán az esetek 56%-ában került sor vetélésinductióra, 35%-ában koraszülésinductióra, illetve kb. 9%-ban spontán szülésre került sor. A táblázat (60. ábra) összefoglaló jellegű, az egyes eseteket az oldalkamra-értékek alapján nem differenciálja. Monteagudo (133) az általa vizsgált hydrocephalusos esetek kapcsán 35%-ban vetélés-, 45%ban koraszülésinductióról számol be. Dommergues (53) adatai 55%-os vetélésinductióra, illetve 40%-os szülési arányra vonatkoznak. Chervenak (33) és Tercanli (209) az agykamratágulat kapcsán végzett középidős terhességmegszakítás gyakoriságát 31, illetve 33%-nak találták. Bromley (26) az általa vizsgált 44 enyhe fokú (oldalkamra-átmérő: 10-12 mm) ventriculomegalia kapcsán 5 esetben (11%) számol be vetélésinductióról, három esetben méhenbelüli elhalásról (7%); a többi esetben a terhesség spontán szüléssel végződött. Holoprosencephalia esetén a vetélés- és koraszülésinductióval végződő terhességek aránya 96%, van Scheltema az előbbit 30%-os arányban közli (187), ugyanakkor az esetek további 50%-ában méhenbelüli elhalásról számol be. A corpus callosum dysgenesis 28 vizsgált esetéből 6-ban (21%) vetélésinductio történt. Gupta (76) a corpus callosum dysgenesis kapcsán a vetélésinductio gyakoriságát 15%-nak, d'Ercole (58) 64%-nak találta. Vizsgálataimhoz összesen 19 esetben állt rendelkezésre részletes információ a kimenetelt illetően (61. ábra). 8 esetben (42%) normális idegrendszeri fejlődés volt megfigyelhető, míg a mentalis retardatio előfordulási gyakorisága 27%-os (n=5) volt. Bronsteen (27) vizsgálatai során a corpus callosum dysgenesisben szenvedő gyermekek 73%-ánál igazoltak szellemi visszamaradottságot; ugyanez az érték Goodyearnél (73) 72%-nak bizonyult. A Klinikánk Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán Beke Anna által Binet-teszt alapján meghatározott IQ-érték 12 esetben állt rendelkezésre. Ezek átlaga 91,75-nek bizonyult, az eredmények 42%-a 90 alatti, 58%-a azt meghaladó értéket mutatott. Ugyanez a megoszlás Moutard (135) vizsgálatai alapján 19-81%-nak adódott. 100

A vizsgált rendellenességek gemini terhességekben A vizsgált 1678 esetből 21-ben társult a rendellenesség ikerterhességgel (62. ábra). A Hellinszabály a gemini terhességek előfordulási gyakoriságát 1/85-ös értékben határozza meg; az általam talált arány ezt kissé meghaladó. E tényt három további információ figyelembe vételével lehet helyesen értékelni: egyfelelől a congenitalis anomaliák általában gyakrabban fordulnak elő ikerterhességben, ugyanakkor az ikerterhességek természetes gyakoriságát az utóbbi évektől kezdődően egyre számottevőbben befolyásolják az asszisztált reproductiós technikák, illetve a szülőnők életkorának kitolódása. Tekintve, hogy a vizsgált beteganyag egy része még a mesterséges technikák széleskörű térhódítása előtti időszakból való, így a szolidan magasabb gemini terhességre vonatkozó előfordulási gyakoriság főleg a malformatiók ikerterhességekhez való nagyobb társulási hajlamára vezethető vissza. A 21 ikerterhességből kilenc esetben discordans, egy esetben concordans módon velőcsőzáródási rendellenesség fordult elő; ez 1,34%-os előfordulási gyakoriságnak felel meg; Kennedy (105) vizsgálatai alapján ugyanez az érték 3,5%-nak adódott. Anencephalia esetén mind a négy észlelt esetben vetélésinductióra került sor, noha háromban az egyik magzat (egyszer az „A”, kétszer a „B”) egészségesnek bizonyult. A Sebire (190) által vizsgált 24,

anencephaliára

discordans

gemini

terhességből

hat

esetben

történt

selectiv

terhességmegszakítás, míg 18 esetben a terhesgondozó orvosok –a házaspárral egyetértésbenexpectativ álláspontra helyezkedtek. Ez utóbbi esetekből háromban a terhesség későbbi szakaszában mindkét magzat méhen belül elhalt, ugyanakkor a fennmaradó 12 esetben az egészséges magzat jó általános állapotban jött világra. Noha az általam vizsgált négy esetben erre nem került sor, ahogy Sebire vizsgálatai (190), valamint Intődy (84) esettanulmánya is megerősítik, a selectiv terhességmegszakítás lehetősége (106) az élettel összeegyeztethetetlen rendellenességekre discordans ikerterhességek esetén valós alternatíva. Azért is mérlegelendő a

beavatkozás

elvégzése,

mert

számos

malformatióhoz,

így

a

velőcsőzáródási

rendellenességekhez is gyakran társul polyhydramnion (91), ami az egészséges magzat postnatalis életre vonatkozó esélyeit a koraszülés veszélyének emelésével rontja. A hét hydrocephalushoz társuló esetből egyben a terhesség 22. hetében selectiv feticid történt, ugyanakkor a fennmaradó hat terhesség idő előtti befejezésére került sor. Az előbbi esetben az „A” magzat volt egészséges, így a beavatkozás feltételei is optimálisnak

101

ígérkeztek, ugyanakkor a hat megszakított terhességből 5-ben mindkét magzat fejlődési rendellenességben szenvedett. Ahogyan a velőcsőzáródási rendellenességek, úgy a hydrocephalus kapcsán is reális a rendellenességre discordans ikerterhesség esetén a selectiv terhességmegszakítás lehetősége (Shalev (195); Benacerraf (15)).

A vizsgált terhességet követő terhességek kimenetele, az ismétlődési kockázat, illetve a speciális magzati kockázat az egyes rendellenességek esetén A vizsgált 1678 esetből 612-ben újabb terhesség vállalására került sor (63. ábra). 501 esetben élő, érett egészséges újszülött jött világra, ami kb. 82%-os aránynak felel meg. Ha rendellenességtípusonként vizsgáljuk az ismétlődési kockázat értékeit (65. ábra), a velőcsőzáródási rendellenességek kapcsán minden vizsgált időintervallumban az 5% körüli érték bizonyul a leggyakoribbnak (66-71.ábra). A craniospinalis rendellenességre nézve terhelő anamnesis esetén az összes (tehát a korábban

már

előfordult,

illetve

más

típusú

együttesen)

vizsgált

craniospinalis

rendellenességre vonatkoztatható ismétlődési kockázat 7,66%, ami kb. fele a Papp (152, 153) vizsgálatai során meghatározottnak. Amennyiben az előfordult craniospinalis rendellenességeket követő terhességekben előforduló szülészeti szövődmények előfordulási gyakoriságát határozzuk meg, 9,4%-os értéket kapunk. Ha rendellenességtípusonként vizsgáljuk az ismétlődési kockázat értékeit, a velőcsőzáródási rendellenességek kapcsán nyert értékek nagyjából megfelelnek Váradi (217) vizsgálati eredményeinek (5,2%), ugyanakkor meghaladják Schrander-Stumpel (188) eredményeit (2-3%). Az anencephalia ismétlődési kockázata beteganyagunkban -5 évenkénti bontásban-, 3,8-5,23% között alakul, míg Papp vizsgálatai alapján (152, 153) 1,39%. A spina bifida ismétlődési kockázata 3,45-4,47% közötti értékeket mutat, Papp vizsgálatai alapján ez 1,47%-nak bizonyult (152, 153). Az összes anatómiai típusra vonatkoztatott ismétlődési kockázat encephalocele esetén 3,85-4,47% közötti, Papp anyagában (az occipitalis formára vonatkoztatva) 7,14% (152, 153). Hydrocephalus tekintetében az ismétlődési kockázatot 4,38-5,03%-nak találtam, ami kissé alacsonyabb, mint Váradi (217), viszont kissé magasabb, mint Papp hasonló értékei (152, 153).

102

A microcephalia kapcsán nyert ismétlődési kockázati értékek nagyjából megfelelnek az irodalomban szereplő adatoknak. Corpus callosum dysgenesis esetén ismétlődési kockázat meghatározására nem volt mód, mivel a későbbi terhességek között az említett rendellenesség nem fordult elő ismételten. Az egyes vizsgált rendellenességek kapcsán a speciális magzati kockázat vizsgálatára (64/ a-g. ábrák) 5 éves időbeli bontásban került sor. A leggyakoribb tanácsadási helyzetnek az előzményben szereplő egy beteg egy gyermek bizonyult. Monogénes öröklésmenetet (AR) követő esetek microcephalia, illetve hydrocephalus kapcsán fordultak elő. A gravida, vagy a pater vizsgált rendellenességre vonatkozó érintettsége viszonylag ritkán fordult elő, e tekintetben a spina bifida (17%) jelent kivételt. Mivel e rendellenesség bizonyos anatómiai formái a postnatalis életkilátásokkal összeegyeztethetők, ezért ez az érték várakozásnak megfelelőként osztályozható. Ugyanez a megállapítás tehető azon esetek kapcsán is, melyekben a terhes és a férj együttes érintettségét vizsgáltuk: a spina bifida itt is a legmagasabb előfordulási gyakoriság-értékhez társult. Az

ismétlődési

kockázat

alakulásának

értelmezésekor

a

nagy

esetszámú

rendellenességek kapcsán hangsúlyozandó, hogy a hydrocephalus, illetve a velőcsőzáródási rendellenességek és a SB+HC kapcsán eltérő tendenciák érvényesülnek. Ez az eltérő etiológiai háttér hangsúlyosságát veti fel, egyszersmind a fólsav intrauterin fejlődésben játszott szerepére hívja fel a figyelmet. Ezen túlmenően arra is rávilágít, hogy míg a velőcsőzáródási rendellenességek megelőzésében a periconceptionalis fólsav-supplementatio hatékony primer preventiót jelent, addig hydrocephalus kapcsán ilyen hatással nem rendelkezik.

103

KÖVETKEZTETÉSEK 1.

A vizsgált 1678 eset alapján az anyai életkor és a tárgyalt craniospinalis

rendellenességek előfordulási gyakorisága között szoros kapcsolat nem igazolható. Kiemelendő ugyanakkor, hogy a hydrocephalus mind önállóan, mind spina bifidával kombináltan gyakrabban fordul elő 30 évesnél idősebb anyai életkor esetén. Az apai koreloszlás megfelel annak a sémának, ami terhességek esetén az apai életkorértékek alakulását mutatja. Szoros összefüggés a vizsgált craniospinalis rendellenességek előfordulási gyakoriságát illetően az apai koreloszlás szempontjából sem fogalmazható meg. A terhesség sorszámát illetően végzett vizsgálatok leggyakrabban (41%) primi-, illetve secundigraviditast (33%) igazoltak, míg a harmadik- (16%), illetve negyedik terhességek (7%) aránya lényegesen kisebbnek bizonyult. Anencephalia, valamint hydrocephalus esetén a rendellenesség gyakrabban fordult elő második, mint első terhességben, sőt hydrocephalus a harmadik, negyedik, illetve többedik terhességben is többször fordult elő, mint a többi vizsgált rendellenesség. E megállapítással egybecsengenek az 1. pontban leírtak is, vagyis hogy a vizsgált rendellenességek közül hydrocephalus esetén a leggyakoribb a 30 év feletti anyai életkor. 2.

A magzat nemére vonatkozó, 1611 esetben hozzáférhető információ alapján az

összesített nemi megoszlás fiú:leány = 46,4%:53,6%-nak adódott. Megállapítható, hogy a vizsgált rendellenességek - együttesen tekintve - valamivel gyakrabban fordulnak elő leányokban, mint fiúkban. E megállapítás legmarkánsabban anencephalia esetén érvényes, bár a másik két velőcsőzáródási rendellenesség-típusban is észlelhető. Ugyanakkor három kisebb esetszámú malformatio (corpus callosum dysgenesis, microcephalia, holoprosencephalia) fiúknal valamelyest magasabb előfordulási gyakoriságot mutatott. Megállapítható, hogy a velőcsőzáródási rendellenességek – különösen az anencephalia - esetén a magzatok nemi megoszlása tekintetében említésre érdemes különbség fogalmazható meg a leányok kárára, ugyanakkor a többi vizsgált malformatio kapcsán a fiú:leány arány közel kiegyenlítettnek tekinthető.

104

3.

A terhelő anamnesist három csoportban vizsgálva a pozitív genetikai előzmény 8,7, a

terhelő szülészeti előzmény közel 24, míg a terhelő általános orvosi előzmény közel 2,5%-os gyakoriságot mutatott. E három adat közül különös hangsúlyt leginkább a második érdemel, hiszen arról tanúskodik, hogy a vizsgált rendellenességek közel negyedében a gravida előtörténetében valamilyen szülészeti szövődmény (abortus spontaneus, missed abortion, mors intrauterina, koraszülés stb.) szerepel. Mindezek alapján a genetikai tanácsadás gyakorlatában a genetikai előzmény részletes felvételén kívül nagy hangsúlyt kell hogy kapjon a gravida részletes szülészeti előtörténetének megismerése is. Ezen túlmenően megfontolandó az is, hogy a genetikai tanácsadás hagyományos indicatióin (terhelő genetikai előzmény, életkor, ultrahangeltérés stb.) túl - terhesség esetén - önmagában a terhelő szülészeti előzmény is a tanácsadás javallatát jelentse. 4.

A

vizsgált

rendellenességek

rendellenességek

kapcsán

kilences

kijelenthető,

hogy

csoportján a

napjaink

belül

a

velőcsőzáródási

kritériumainak

megfelelő

ultrahangdiagnosztika biztosítja a megbízható kórismézés lehetőségét. Ahogy az a hydrocephalusra vonatkozó ábrákból is kiderül, a kórisme időpontja 1635. terhességi hét között rendkívül széles skálán mozog. E ténynek megfelel az a sokszínű etiologiai háttér is, mellyel a kórkép rendelkezhet. Ezt is figyelembe véve tanácsos, hogy azokban a terhességekben, melyekben az agykamratágulat előfordulási esélye valamilyen okból meghaladja az átlagpopulációs értéket, a praenatalis genetikai utánkövetés hosszan, lehetőség szerint a terminus közeléig hozzáférhető legyen. Általános következtetésként levonható, hogy az ultrahangdiagnosztika fejlődése minden rendellenesség kapcsán egyre korábbi kórismézést tesz lehetővé. 5.

A vizsgált rendellenességek közül a legfigyelemreméltóbb egyéb központi

idegrendszeri eltéréssel való társulások (HC, atrophia cerebri, holoprosencephalia) a corpus callosum dysgenesis kapcsán voltak igazolhatók. Ezen kívül említést érdemel még a spina bifida, valamint az anencephalia – régről ismert - társulási hajlama is, mely vizsgálataim alapján is igazolást nyert. A spina bifida a másik velőcsőzáródási rendellenességtípussal, az encephalocelével is közel 10%-os előfordulási gyakoriságú társulást mutatott. A genetikai tanácsadás napi gyakorlata szempontjából megfontolandó, hogy azokban az esetekben, melyekben agykamratágulat kerül kórismézésre, fokozott figyelemmel tanácsos az esetleges corpus callosum dysgenesis társulásának megítélése is, hiszen mind a terhesség 105

prognosztikája, mind a további terhesgondozás teendőinek mérlegelése, illetőleg a terhesség befejezésének időpontja szempontjából is e kérdés nagy jelentőséggel bír. Egyébként a corpus callosum dysgenesishez társuló egyéb központi idegrendszeri rendellenességek pontos megítélése döntő szempont a terhesség további sorsáról való végleges döntésben. A társuló nem központi idegrendszeri rendellenességeknek anencephalia esetén azért nincs nagy jelentőségük, mert a terhesség további sorsát az agykoponyahiány – lévén postnatalis élettel össze nem egyeztethető rendellenesség - egyértelműen meghatározza. Spina bifida esetén a társuló nem idegrendszeri malformatiók közül az urogenitalis rendellenességek a leggyakoribbak, míg encephalocele kapcsán elsősorban a cardiovascularis rendszer, illetve a hasfal/mellkasfal rendellenességeire kell számítani. A spina bifida+hydrocephalus kapcsán a társuló nem idegrendszeri eltérések gyakoriságértékeinek tendenciája nagyjából megfelel a spina bifidánál leírtaknak. Holoprosencephalia esetén észlehető a legtöbb társuló nem idegrendszeri eltérés, mely a szükségszerű facialis malformatiókon túl magában foglalja a cardiovascularis rendszer (22%), az urogenitalis rendszer (12%), valamint a végtagok (18%) kapcsolódó eltéréseit. A vizsgált szervrendszerek szempontjából vizsgálva a rendellenességek társulását leggyakrabban az urogenitalis rendszer, a facialis struktúrák, a végtagok, valamint a hasfal/mellkasfal érintettsége igazolódott. A társuló nem központi idegrendszert érintő rendellenesség megítélésének különösen nagy jelentősége van azon craniospinalis rendellenességek esetén, melyekben az idegrendszeri eltérés önmagában az élettel nem összeegyeztethetetlen, így a terhesség további sorsáról való döntés, illetve a terhesség további gondozása nem kis részben az egyéb szervi rendellenességek jelenlététől függ. 6.

Spina bifida vizsgálata során a laesio elhelyezkedését az esetek közel 75%-ában a

lumbalis gerincszakaszon, vagy attól caudalis területen találtam. A hydrocephalus eseteinek ultrahangvizsgálata során az adott terhességi korértékekhez rendelhető percentilisértékeket vizsgálva látható, hogy a biparietalis diameter esetén az esetek 22, míg az occipitofrontalis diameter esetén több mint 52%-ában volt 90 percentilis feletti érték

mérhető.

Ennek

alapján

megfontolandónak

tűnik,

hogy

a

hydrocephalus

ultrahangvizsgálatában, illetve a leletek értékelésében az OFD-érték a korábbinál nagyobb hangsúlyt kapjon.

106

Az anyai serum-AFP érték meghatározása a velőcsőzáródási rendellenességek kapcsán mutatta a legmagasabb sensitivitast. E csoporton belül is a legnagyobb érzékenységet az anencephalia szűrése tekintetében találtam, ám a spina bifida, illetve a SB+HC esetén kapott érték is 50% felett volt. Az encephalocele szűrésében igazolt sensitivitas számottevő mértékben elmaradt az anencephalia, illetve a spina bifida esetén igazolttól. Hydrocephalus, corpus callosum dysgenesis, microcephalia, illetve holoprosencephalia esetén az anyai serum-AFP meghatározás nem ajánlható szűrőmódszer. A fentiek alapján kijelenthető, hogy az anyai serum-AFP érték meghatározás csak mint az ultrahangdiagnosztikát kiegészítő szűrőmódszer jön szóba. 7.

Megállapítható, hogy a vizsgált craniospinalis rendellenességek, valamint a

chromosoma-aberratiók társulása meglehetősen csekély; vizsgálati anyagunkat tekintve ez még a holoprosencephaliára is igaz, noha az irodalom e rendellenesség kapcsán viszonylag nagy előfordulási gyakorisággal említi a chromosoma-rendellenességeket. Mindent egybevetve, azokban az esetekben melyekben a genetikai tanácsadásra craniospinalis rendellenesség magasabb kockázata miatt kerül sor – vizsgálati eredményeim alapján - intrauterin karyotipizálás ajánlása nem indokolt; kivételt az ultrahangvizsgálat alapján gyanított holoprosencephaliás esetek jelentenek. 8.

Az esetleges intrauterin infectiók serologiai vizsgálatára értékelhető számban

microcephalia, illetve hydrocephalus kapcsán került sor, mivel e két kórkép etiologiai háttere tekintetében vethető fel reális eséllyel méhen belüli fertőzés lehetősége. Az elvégzett TORCH-serologiai vizsgálatok mind hydrocephalus, mind microcephalia esetén közel 6%-os eséllyel igazoltak anyai seroconversiót (s ennek alapján lehetséges magzati fertőzést), melynek zöme Toxoplasma gondii-infectióra utalt. E tény megerősíti azt a tanácsadás napi gyakorlatában követett eljárást, hogy az élettani határt meghaladó oldalkamraérték(ek), illetve microcephalia lehetőségét felvető biometriai értékek esetén a gravida TORCHserologiai vizsgálata javasolt. Bizonyos esetekben a Toxoplasma-fertőzés megerősítése érdekében magzatvíz-mintavétel Toxoplasma-DNS meghatározás céljából szóbajön. 9.

A genetikai tanácsadás napi gyakorlatában azokat az eseteket, melyekben

hydrocephalus igazolható, mind az esetleges intrauterin fertőzés, mind az esetleges egyéb társuló rendellenességek kizárása szempontjából célszerű alaposan megvizsgálni, valamint folyamatosan kontrollálni, hiszen a szakmailag korrekt genetikai ellátás, illetve a terhesség 107

megfelelő időben történő befejezése – a szükség esetén rendelkezésre álló idegsebészeti ellátással együtt - jó postnatalis kilátásokat nyújthat a magzat számára. Corpus callosum dysgenesis esetén - az egyébként viszonylag gyakran előforduló társuló központi idegrendszeri rendellenességek mielőbbi kizárására kell törekedni, hiszen izolált rendellenesség esetén a születést követő életkilátások az esetek nem kis részében jónak mondhatók. Ugyanakkor fontos leszögezni azt is, hogy az e rendellenességben szenvedő gyermekek között lényegesen gyakrabban fordulnak elő neurológiai maradványtünetek, illetve egyéb ideggyógyászati eltérések, ezért a postnatalis utánkövetés is kiemelt jelentőségű. A velőcsőzáródási rendellenességek igen rossz prognosisa alapján a terhesség megszakítása indokolt; ezekben az esetekben mielőbbi diagnosis jelentősége különösen nagy. Craniospinalis rendellenességre discordans ikerterhesség esetén a terhesség további sorsáról való döntés több szempont összetett mérlegelését követően kell hogy szülessen, hiszen –sok egyéb mellett-, a rendellenesség súlyossága, a terhesség kora, az „A” vagy „B” magzat érintettsége az ítéletalkotást mind lényegesen befolyásolhatja. 10.

Az ismétlődési kockázat értékeinek alakulása velőcsőzáródási rendellenességek esetén

egyértelműen csökkenő jellegű. Ugyanezen tendencia érhető tetten SB+HC, valamint microcephalia kapcsán is, ugyanakkor holoprosencephalia, hydranencephalia, illetve hydrocephalus esetén hasonló jelenség nem figyelhető meg. Mindezek alapján hangsúlyozni kell a periconceptionalis, illetve a terhesség alatt következetesen alkalmazott fólsavsupplementatio jelentőségét, hiszen a velőcsőzáródási rendellenességek ismétlődési kockázatának csökkenésében ennek nagy szerepe van. Ezen túlmenően – évtizedes távlatokat áttekintve - az egészségkultúrának, a terhesek egészségmagatartásának, valamint a szociális környezet infrastruktúrális hátterének a változásai szintén befolyást gyakoroltak e paraméter alakulására. A velőcsőzáródási rendellenességek kapcsán a kb. 5%-os speciális magzati kockázatot jelentő (előzményben 1 érintett gyermek) esetek fokozatos csökkenése, és a negatív anamnesist jelentő, 0%-os kockázati érték előfordulási arányának növekedése a biokémiai vizsgálatok kifejezettebb interpretációjára, illetve az információáramlás előretörésére, s ezzel összefüggésben a házaspárok/terhesek nagyobb tájékozottságára utal.

108

109

Köszönetnyilvánítás

Szeretnék köszönetet mondani Dr. Papp Zoltán Professzor úrnak, a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika igazgatójának, aki a pályámon elindított, tanácsaival és odafigyelésével irányította pályafutásomat, orientálta érdeklődésemet, inspirálta klinikai és tudományos munkámat, s akinek személyes példája, ösztönzése, türelme és segítőkészsége nélkül ez a munka nem jött volna létre. Köszönetet illeti Dr. Tóth-Pál Ernő egyetemi docenst, illetve Dr. Beke Artúr egyetemi adjunktust, akik a dolgozatot értékes észrevételeikkel jobbították, csiszolták, s ezen túlmenően a genetikai tanácsadás gyakorlatának megismerésében, elsajátításában önzetlen segítséget nyújtottak. Szeretnék köszönetet mondani továbbá Dr. Papp Csaba egyetemi docensnek, aki személyes példamutatásával és kitartó biztatásával segítette elő pályafutásomat. Köszönetet mondok az Ultrahang Laboratórium valamennyi munkatársának, valamennyi orvos és szonográfus kollégának – Dr. Szabó Istvánnak, Dr. Csabay Lászlónak, Dr. Hajdú Júliának, Dr. Német Jánosnak, Dr. Barakonyi Emesének, Dr. Belics Zoránnak, Dr. Fekete Tibornak, Dr. Halmos Amritának, Siposné Radványi Zsuzsának, Pászkányné Jenei Katalinnak, Hozsdora Andreának -, akik az ultrahangvizsgálatokat végezték, s ezzel vizsgálataimban rendkívüli segítséget nyújtottak. Szeretném köszönetemet kifejezni Dr. Beke Anna egyetemi docensnek, akinek segítőkészsége és hasznos tanácsai elősegítették e dolgozat megszületését. Megköszönöm a Genetikai Tanácsadó valamennyi munkatársának, kollégáimnak, Dr. Csaba Ákosnak, Dr. Mezei Gábornak, Dr. Szigeti Zsanettnek, Dr. Lázár Leventének, Dr. Nagy Gyula Richárdnak Horváthné Kutasi Anikó osztályvezető főnővérnek és valamennyi asszisztensnek, akik a Genetikai Tanácsadás munkájában az évi közel tízezer genetikai tanácsadásban közreműködtek. Köszönetet mondok minden kollégámnak és munkatársamnak, aki a dolgozat megírása és klinikai pályafutásom során segített és tanácsaival láttott el.

110

Köszönettel tartozom Szolgay Dániel informatikusnak, a táblázatok elkészítésében nyújtott hathatós segítségéért. Végül, de nem utolsósorban nagy hálával tartozom családomnak, hiszen az általuk nyújtott háttér nélkül e dolgozat nem jöhetett volna létre.

111

Irodalom 1

Achiron R, Schimmel M., Achiron A., Mashiach S. Fetal mild idiopathic lateral ventriculomegaly: is there a correlation with fetal trisomy? Ultrasound Obstet Gynecol 1993; 3, 89-92

2

ACOG Practice Bulletin Neural tube defects Int J of Gynec and Obstet 2003;83, 123-133

3

Allen WP., Stevenson RE., Thompson SJ., Dean JH. The impact of prenatal diagnosis on NTD surveillance Prenat Diagn 1996; 16, 531-535

4

Atlas SN., Zimmermann RA., Bilaniuk LT., Rorke L., Hackney DB., Goldberg HI. Corpus callosum and limbic system: neuroanatomic MR evaluation of developmental anomalies Neuroradiology 1986; 160, 355-362

5

Atlas SN., Shkolnik A., Naidich TP. Sonographic recognition of agenesis of the corpus callosum AJR 1985; 145, 167-173

6

Aubry MC., Aubry JP., Dommergues M. Sonographic prenatal diagnosis of central nervous system abnormalities Childs Nerv Syst 2003; 19, 391-402

7

Babcock DS The normal, absent and abnormal corpus callosum: sonographic findings Radiology 1984; 151, 449-445

8

Barkovich AJ, Norman D. Abnormalities of the corpus callosum: correlation with further anomalies of the brain AJR 1988; 151, 171-179

9

Barr M., Cohen MM jr. Holoprosencephaly survival and performance Am J Med Genet (Semin Med Genet) 1999; 89, 116-120

10

Beck A., Schaller A. Fetal Hydrozephalie in Beckenendlege – transabdominale Enkephalozentese Geburtsh. und Perinat 1982; 186, 214-216

11

Beke A., Csabay L., Rigó J jr., Harmath Á., Papp Z. Follow-up studies of newborn babies with congenital ventriculomegaly J Perinat Med 1999; 27, 495-505

112

12

Beke A, Joó JG., Papp Z. Follow-up studeis of newborn babies with corpus callosum dysgenesis 5th Graz Symposium on Developmental Neurology, 2005. (Abstract)

13

Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E:, Mezei G., Oroszné NJ., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. Trisomies and other chromosome abnormalities detected following positive sonographic findings J Reprod Med 2005; 50, 675-691

14

Bell JE., Gosden CM. Central nervous system abnormalities- contrasting patterns in early and late pregnancy Clin Genet 1978; 13, 387-396

15

Benacerraf BR., Birnholz JC. The diagnosis of fetal hydrocephalus prior to 22 weeks. J. Clin. Ultrasound 1987; 15, 531-536

16

Benke PJ., Cohen MM jr. Recurrence of holoprosencephaly in families with a positive history Clin Genet 1983; 24, 324-328

17

Bennett GL., Bromley B., Benacerraf BR. Agenesis of the corpus callosum: prenatal detection usually is not possible before 22 weeks of gestation Radiology 1996; 199, 447-450

18

Berbik I., Jankó M., Melles M., Ferencz A., Szabó R., Barna M. Toxoplasmosis-szűrés eredményei terhességben Magy Nőorv L 1992; 55, 377-381

19

Blaas HG., Eik-Nes SH., Kiserud T., Hellevik LR. Early development of the hindbrain: longitudinal ultrasound study from 7 to 12 weeks of gestation Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5, 151-160

20

Blaas HG., Eik-Nes SH., Kiserud T., Berg S., Angelsen B., Olstad B. Three-dimensional imaging of the brain cavities in human embryos Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5, 228-232

21

Blaas HG, Eriksson AG., Salvesen KÅ, Isaksen CV., Christensen B., Mollerlokken G. Brains and faces in holoprosencephaly Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19, 24-38

22

Botto LD., Moore CA., Khoury MJ., Erickson JD. Neural tube defects New Engl J Med 1999; 341, 1509-1519

23

Bősze P., Czeizel E., Kiss P., László J., Papp Z., Sebők J., Tóth A., Tóth Z. A recesszíven öröklödő hydrocephalus Orv Hetil 1982; 123, 723-729

113

24

Bremer R., Spina bifida Monatschr Kinderheilk 2003; 151, 833-841

25

Brocard O., Ragage C., Vibert M., Cassier T., Kowalski S., Ragage JP. Prenatal diagnosis of X-linked hydrocephalus J Clin Ultrasound 1993; 21, 211-214

26

Bromley B., Frigoletto FD., Bencaerraf BR. Mild fetal lateral venrticulomegaly: clinical course and outcome Am J Obstet Gynecol 1991; 164, 863-868

27

Bronsteen RA., Comstock CH. Central nervous system anomalies Clin Perinat 2000; 27, 791-812

28

Buccimazza S., Molteno CD., Dunne TT. Prevalence of neural tube defects in Cape Town, South Africa Teratology 1994; 50, 194-199

29

Bureau YA., Fraser W., Fouquet B. Prenatal diagnosis of trisomy 9 mosaic presenting as a case of Dandy-Walker malformation Prenat Diagn 1993; 13, 79-85

30

Chacko MR., Anding R., Kozinetz CA., Grover JL., Smith PB. Neural tube defects: knowledge and preconceptional prevention practices in minority young women Pediatrics 2003; 112, 536-542

31

Chen CP., Liu FF., Jan SW., Yang YC. Prenatal diagnosis of supernumerary der (22)t (11;22) associated with the Dandy–Walker malformation in a fetus Prenat Diagn 1996; 16, 1137-1140

32

Chen CP., Chern SR., Wang W:, Lee CC., Chen WL., Chang TY., Tzen CY. Prenatal diagnosis of partial monosomy with alobar holoprosencephaly and premaxillary agenesis Prenat Diagn 2001; 21, 346-350

33

Chervenak FA., Berkowitz RL., Tortora M., Chitkara U., Hobbins JC. The management of fetal hydrocephalus Am J Obstet Gynecol 1985; 151, 933-941

34

Chervenak FA., Berkowitz RL., Tortora M., Hobbins JC. Diagnosis of ventriculomegaly before fetal viability Obstet Gynecol 1984; 64, 652-656

114

35

Chervenak FA., Berkowitz RL., Romero R., Tortora M., Mahoney MJ., Hobbins JC. The diagnosis of fetal hydrocephalus Am J Obstet Gynecol 1983; 147, 703-716

36

Chervenak FA., Isaacson G., Mahoney MJ., Tortora M., Hobbins JC. The obstetric significance of holoprosencephaly Obstet Gynecol 1984; 63, 115-121

37

Chervenak FA., Isaacson G., Chitkara U., Hobbins JC., Tortora M., Berkowitz R. Diagnosis and management of fetal holoprosencephaly. Obstet Gynecol 1985; 66, 322-326

38

Chervenak FA., Rosenberg J., Brightman R., Chitkara U., Jeanty P. A prospective study of the accuracy of ultrasound in predicting in fetal microcephaly Obstet Gynecol 1987; 69, 908-910

39

Cioffi M., Gazzero P., di Macchia D., Vietri MT., Contursi A., Magnetta R., Sica V. Screening of maternal serum for prenatal Down’s syndrome and neural tube defects: an Italian experience Immunoana Biol Spéc 2000; 15, 177-181

40

Cohen MM jr., An update on the holoprosencephalic disorders J Pediatr 1982; 101, 865-869

41

Collmann H, Sörensen N., Krauss J., Mühling J. Hydrocephalus in craniosynostosis Child’s Nerv Syst 1988; 4, 279-285

42

Constantinescu CS., McConachie NS., White BD. Corpus callosum changes following shunting for hydrocephalus: case report and review of literature Clin Neurol and Neurosurg 2005; 107, 351-354

43

Corballis MC. Interhemispheric summation in the absence of corpus callosum Brain 1998; 121, 1795-1807

44

Cotter AM., Daly SF. Neural tube defects: is a decreasing prevalence associated with a decrease in severity? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 119, 161-163

45

Cowlest H., Furman P., Wilkins I. Prenatal diagnosis of Dandy-Walker malformation in a family displaying X-linked inheritance Prenat Diagn 1993; 13, 87-91

46

Croen LA., Shaw GM., Lammer EJ. Holoprosencephaly: epidemiology and clinical characteristics of a California population Am J Med Genet 1996; 64, 465-472

115

47

Cruz de la J., Millán JM., Muñoz MJ. Cranial sonographic evaluation in children with meningomyelocele Child’s Nerv Syst 1989; 5, 94-98

48

Csabay L. Embryosonographia. In: Szülészet-nőgyógyászati ultrahangdiagnosztika 78-95, Golden Book Kiadó, 2001

49

Dahlgren L., Wilson RD. Prenatally diagnosed microcephaly: a review of etiologies Fetal Diagn Ther 2001; 16, 323-326

50

Den Hollander N., Vinkesteijn A., Schmitz-van Splunder P., Wladimiroff JW. Prenatally diagnosed fetal ventriculomegaly; prognosis and outcome Prenat Diagn 1998; 18, 557-566

51

Desposito F. Folic acid for the prevention of neural tube defects Pediatrics 1999; 104, 325-327

52

Detrait ER., George TM., Echevers HC., Gilbert JR., Vekemans M., Speer MC. Human neural tube defects: developmental biology, epidemiology and genetics Neurotox Terat 2005; 27, 515-524

53

Dommergues M Fetal serum interferon-alfa suggest viral infection as the etiology of unexplained lateral cerebral ventriculomegaly. Prenat Diagn 1996; 16, 883- 892

54

Drugan A., Recurrent anencephaly as a primary manifestation of the acrocallosal syndrome. Am J Med Genet 1996; 62, 415-416

55

Ecker JL., Shipp TD., Bromley B., Benacerraf BR. The sonographic diagnosis of Dandy-Walker and Dandy-Walker variant: asocciated findings and outcomes Prenat Diagn 2000; 20, 328-332

56

Elwood JM., Raman S:, Mousseau G. Reproductive history in the mothers of anencephalics J Chron Dis 1978; 31, 473-481

57

Ehara M., Ohno K., Ohtani K., Koeda T., Takeshita K. Epidemiology of spina bifida in Tottori prefectum Japan, 1976-1995 Pediatr Neurol 1998; 19, 199-203

58

d’Ercole C., Girard N., Cravello L., Boubli L., Potier A., Blanc B. Prenatal diagnosis of fetal corpus callosum agenesis by ultrasonography and MRI Prenat Diagn 1998;18, 247-253

116

59

Faye-Petersen OM., Guinn GA., Wenstrom KD. Value of perinatal autopsy Obstet Gynecol 1999; 94, 914-920

60

Feldmann JG., Stein SC., Klein RJ., Kohl S., Casey G. The prevalence of neural tube defects among ethnic groups in Brooklin, New York J Chron Dis 1982; 35, 53-60

61

Finnel RH. Pathobiology and genetics of neural tube defects Epilepsia. 2003; 44 (Suppl 3), 14-23

62

Foulon W., Naessens A., Mahler T., de Waele M., de Catte L., de Meuter F. Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis Obstet Gynecol 1990; 76, 769-772

63

Foulon W., Naessens A., Volckaert M., Lauwers S., Amy JJ., Congenital toxoplasmosis: a prospective survey in Brussels Br J Obstet Gynecol 1981; 91, 419-423

64

Frenkel JK. Congenital toxoplasmosis: prevention or palliation Am J Obstet Gynecol 1981; 141, 359-361

65

Frey L., Hauser WA. Epidemiology of neural tube defects Epilepsia 2003; 44 (Suppl 3), 4-13

66

Friedmann JM., Santos-Ramos R. Natural history of X-linked aquaeductal stenosis in the second and third trimesters of pregnancy Am J Obstet Gynecol 1984; 150, 104-107

67

Gagliotti P., Danelon D., Bontempo S., Mombro M., Todros T. Fetal cerebral ventriculomegaly: outcome in 176 cases Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25, 372-377

68

Gardó S. Terhesség alatti fertőző betegségek, In: A várandós nő gondozása 487-501 Medicina Könvykiadó, 2005

69

Gerard-Blanluet M., Danan C., Sinico M., Leolong F., Borghi E., Odent S., Encha-Razavi F. Mosaic trisomy 9 and lobar holoprosencephaly Am J Med Genet 2002; 111, 295-300

70

Goldestein RB., Mild lateral cerebral ventricular dilatation in utero: clinical significance and prognosis Radiology 1990; 176, 237-242

117

71

Goldstein I., Reece AR., Pilu G., O’Connor TZ., Hobbins JC. Sonographic assessment of the fetal frontal tube, a potential tool for prenatal diagnosis of microcephaly Am J Obstet Gynecol 1988; 158, 1057-1062

72

Goldstein I., Reece EA., Pilu G., Hobbins JC., Bovicelli L. Sonographic evaluation of the normal developmental anatomy of fetal cerebral ventricles: I. frontal horn Obstet Gynecol 1988; 72, 588-592

73

Goodyear PWA., Bannister CM., Russel S., Rimmer S. Outcome in prenatally diagnosed fetal agenesis of the corpus callosum Fetal Diagn Ther 2001; 16, 139-145

74

Greco P., Vimercati A., de Cosmo L., Laforgia N., Selvaggi L. Mild ventriculomegaly as a counselling challenge Fetal Diagn Ther 2001; 16, 398-401

75

Greco P., Vimercati A., Selvaggi L. Isolated mild fetal cerebral ventriculomegaly Prenat Diagn 2002; 22, 158-166

76

Gupta JK., Lilford LJ. Assessment and management of fetal agenesis of the corpus callosum Prenat Diagn 1995; 15, 301-312

77

Hahn JS., Plwner LL. Evaluation and management of children with holoprosencephaly Pediatr Neurol 2004; 31, 79-88

78

Hassan J., Sepulveda W., Teixera J., Cox PM. Glioependymal and arachnoid cysts: unusal causes of early ventriculomegaly in utero Prenat Diagn 1996; 16, 729-733

79

Heffner DK. Brain in the middle ear or nasal cavity: heterotopia or encephalocele Ann Diagn Pathol 2004; 8, 252-257

80

Hemmer R. Frühkindlicher Hydrozephalus Z. Geburts Perinat 1986; 190, 233-242

81

Himmetoglu MB., Tiras MB., Gursoy R., Karabacak O., Sahin I., Onan A. The incidence of congenital malformations in a Turkish population Int J Obstet Gynecol 1996; 55, 117-121

82

Hudgings RJ. Natural history of fetal ventriculomegaly Pediatrics 1988; 82, 692- 697

118

83

Hume F., Drugan A., Reichler A., Lampinen J., Martin LS., Evans MI. Aneuploidy among prenatally neural tube defects Am J Med Genet 1996; 61, 171-173

84

Intődy Zs., Szebeni Á., Csákány Gy., Szereday Z., László J. A terhesség második harmadában ultrasonographiával felismert, anencephaliára discordans ikerterhesség két esete Orv Hetil 1997; 38, 2355-2357

85

Isaksen CV., Eik-Nes SH., Blaas HG., Torp SH. Comparison of prenatal ultrasound and postmortem findings in fetuses and infants with central nervous system anomalies Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11, 246-253

86

Jakobsen P. Regional variations in neural tube defects and alfa-fetoprotein screening in Denmark Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75, 620-623

87

Jakobson LS., Servos P., Goodale MA., Lassonde M. Control of proximal and distal components of prehension in callosal agenesis Brain 1994; 117, 1107-1113

88

Jankó M., Czeizel E., Vajda R. Prospectiv seroepidemiológiai vizsgálat a connatalis toxoplasmosis hazai gyakoriságának megállapítására Orv Hetil 1978; 119, 1275-1279

89

Jansen J. Etiology and prognosis in hydrocephalus Child’s Nerv Syst 1988; 4, 263-267

90

Johnson SP., Sebire NJ., Snijders JM., Tunkel S., Nicoalides KH. Ultrasound screening for anencephaly at 10-14 weeks of gestation Ultrasond Obstet Gynecol 1997; 9, 14-16

91

Joó JG. Terhesgondozás ikerterhességben In: A várandós nő gondozása 281-289 Medicina, 2005

92

Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs. Successful pregnancy in a Noonan syndrome patient after 3 unsuccessful pregnancies from severe fetal hydrops J Reprod Med 2005; 50, 373-376

93

Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Hargitai B., Szigeti Zs., Papp Cs., Papp Z. Trisomy 20 mosaicism and nonmosaic trisomy 20 J Reprod Med 2005 (megjelenés alatt)

119

94

Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characteristics of holoprosencephaly Fetal Diagn Ther 2005; 20, 161-166

95

Joó JG, Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. A ventriculomegalia/hydrocephalus kóreredete 230 praenatalisan diagnosztizált eset kapcsán I Magy Nőorv L 2004; 67, 131-136

96

Joó JG, Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. A ventriculomegalia/hydrocephalus praenatalis diagnosztikája 230 praenatalisan diagnosztizált eset kapcsán II Magy Nőorv L 2004; 67, 257-264

97

Joó JG., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. (2004) A holoprosencephalia szülészeti, praenatalis diagnosztikai és phenotypusos jellemzõi Magy. Nõorv. L. 67, 3-10

98

Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs. (2004) Noonan-szindrómás beteg sikeres terhessége három, súlyos magzati hydropsszal járó sikertelen terhességet követően Magy. Nőorv. L. 67, 359-362

99

Joó JG., Beke A., Kõhalmi B., Papp Z. (2004) Postnatalis vizsgálattal igazolt VACTERL-Hydrocephalus-szindróma esete Gyermekgyógyászat 55, 59-63

100 Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Hargitai B., Szigeti Zs., Csaba Á., Papp Cs., Papp Z. A 20-as chromosomát érintő numerikus illetve strukturális eltérések Magy Nőorv. Lap. (megjelenés alatt) 101 Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. (2004) Prenatal diagnosis of holoprosencephaly. In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 187-191 102 Joó JG, Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Papp Z. (2005) Prenatal diagnosis, phenotypic and obsteric characteristics of holoprosencephaly In: Perinatal medicine. Ed. A. Kurjak and F.A. Chervenak, Medimond Publisher, Bologna, pp. 323-327 103 Jörgensen C., Ingemarson I., Svenningsen N. Prenatal diagnosis of fetal brain ventricle dilatation Br J Obstet Gynecol 1983; 90, 162-166 104 Kazauara M., Lie RT., Skjærven R. Paternal age and the risk of birth defects in Norway Ann Epidemiol 2004; 14, 566-570

120

105 Kennedy D., Chitayat D., Winsor EJT., Silver M., Toi A. Prenatally diagnosed neural tube defects: ultrasound, chromosome and autopsy of postnatal findings in 212 cases Am J Med Genet 1998; 77, 317-321 106 Kerényi T, Csaba Á Magzati elhalás többes terhességben In: Perinatológus párbeszéd 428-440 Golden Book Kiadó, 2001 107 Khoury MJ. Etiologic heterogenity of neural tube defects: clues from epidemiology Am J Epidemiol 1982; 115, 538-548 108 Kim H., Uppal V., Wallach R. Apert-syndrome and fetal hydrocephaly Hum Genet 1986; 73, 93-95 109 Kimball ME., Milunsky A., Alpert E. Prenatal diagnosis of neural tube defects: III. A revaluation of the alfa fetoprotein assay Obstet Gynecol 1977; 49, 532-536 110 Klein O., Pierre-Kahn A., Parisot D. Dandy-Walker malformation: prenatal diagnosis and prognosis Child’s Nerv Syst 2003; 19, 484-489 111 Klug PN. Pathologische Erscheinungen fetaler Hirnventrikel und ihre progrostische Bedeutung. Falldarstellungen Z Geburtsh Perinat 1989; 193, 243-245 112 Ko TM., Hwa HL., Tseng LH., Hsieh FJ., Huang SF., Lee TY. Prenatal diagnosis of X-linked hydrocephalus in a Chinese family with four successive affected pregnancies Prenat Diagn 1994; 14, 57-60 113 Lessard N, Lepore F., Villemagne J., Lasonde M. Sound localization in callosal agenesis and early callosotomy subject: brain reorganization and/ or compensatory strategies Brain 2002; 125, 1039-1053 114 Lénárt E. A Budapesti Binet típusú értelmi fejlődési vizsgálat. Jegyzet 1987 115 Limb CJ., Holmes LB. Changes in prenatal detection and birth status of anencephaly 1972 through 1990 Am J Obstet Gynecol 1993; 170, 1333-1338

121

116 Litschgi M., Antenatale Ultraschalldiagnostik schwerer kongenitaler Mikrozephalie Geburtsh Frauenheik 1986; 46, 250-252 117 Locksmith GJ., Duff P. Preventing neural tube defects: the importance of periconceptional folic acid supplements Obstet Gynecol 1998; 91, 1027-1034 118 Lockwood CJ., Ghidini A., Aggarwal R. Hobbins JC. Antenatal diagnosis of partial agenesis of the corpus callosum: a benign cause of ventriculomegaly Am J Obstet Gynecol 1988; 159, 184-186 119 Luef G., Birbamer G., Marosi M., Felber S., Kampl A., Aichner F., Bauer G. Agenesis of the corpus callosum and epilepsy in two brothers. Neurophysiological and MRI features Wien Klin Wochenschr 1992; 104/10, 301-304 120 Lurie IW., Wulfsberg EA: „Holoprosencephaly-polydactyly (pseudotrisomy13) syndrome: expansion of the phenotypic spectrum Am J Obstet Gynecol 1993; 47, 405-409 121 Main DM., Menutti MT. Neural tube defects: issues in prenatal diagnoses and counselling Obstet Gynecol 1980; 67, 1-16 122 Mariman ECM., Hamel BCJ. Sex ratios of affected and transmitting members of multiple case with NTDs J Med Genet 1992; 29, 695-698 123 Martin AO. Familial holoprosencephaly Clin Genet 1979; 15, 203- 206 124 Martinez-Frías ML., Bermejo E., Garcia A., Galán E., Prieto L. Holoprosencephaly associated with caudal dysgenesis: a clinical-epidemiological analysis Am J Med Genet 1994; 53, 46-51 125 McLone DG. The etiology of neural tube defects: the role of folic acid Child’s Nerv Syst 2003; 19, 537-539 126 Meizner I., Barki Y., Hertzanu Y. Prenatal sonographic diagnosis of corpus callosum J Med Ultrasound 1987; 15, 262-264 127 Miller LA., Kirby RS. Neural tube defects surveillance: a national survey Teratology 2000; 61, 28- 32

122

128 Mills JL., GC Rhoads., Simpson JL., Conley MR., Depp OR., Hoffman HJ. The absence of a relation between the periconceptional use of vitamins and NTD N Engl J Med 1989; 17, 430-435 129 Milunsky A., Alpert E. Prenatal diagnosis of neural tube defects: II. Analysis of false positive and false negative alpha fetoprotein results Obstet Gynecol 1996; 48, 6-12 130 Milunsky A., Alpert E. Prenatal diagnosis of neural tube defects Obstet Gynecol 1996; 48, 1-5 131 Milunsky A., Alpert E., Neff RK., Frigoletto FD jr. Prenatal diagnosis of neural tube defects Obstet Gynecol 1980; 55, 60-66 132 Mitchell LE., Adzick NS., Melchionne J., Pasquairello PS., Whitehead AS. Spina bifida Lancet 2004; 364, 1885-1895 133 Monteagudo A., Timor-Tritsch IE., Moomjy M. In utero detection of ventriculomegaly during the second and third trimesters by transvaginal sonography Ultrasound Obstet Gynecol 1994; 4, 199-198 134 Monteagudo A., Reuss ML., Timor-Tritsch IE. Imaging the fetal brain in the second and third trimesters using transvaginal sonography Obstet Gynecol 1991; 77, 27-32 135 Moutard ML., Kieffer V., Feingold J., Lewin F., Gelot A., vna Bogaert P., Ponsot A. Agenesis of corpus callosum: prenatal diagnosis and prognosis Child’s Nerv Syst 2003; 19, 471-476 136 Moscoso G., Study of the early development of the hindbrain Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5, 148-149 137 Muller F. Prenatal biochemical screening for neural tube defects Child Nerv Syst 2003; 19, 433-435 138 Münte TF., Heinze HJ. Corpus-Callosum-Agenesie Nervenarzt 1991; 62, 629-636 139 Művelődési Minisztérium: A Brunet-Lézine féle vizsgálati módszer alkalmazása a gyermekkori pszichomotoros fejlődés zavarainak korai felismerésére 1989

123

140 Nagy B., Bán Z., Beke A., Csaba Á., Joó JG., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. Toxoplasma gondii kimutatása magzatvízből F-PCR és DNS-fragmentanalízissel Magy Nőorv L 2005; 68, 95-100 141 Nakatsu T., Uwabe C., Shiota K. Neural tube closure in humans initiates at multiple sites: evidence from human embryos and implications for the pathogenesis of neural tube defects Anat Embryol 2000; 201, 455-466 142 Nanni L., Croen LA., Lammer EJ., Muenke M. Holoprosencephaly: molecular study of a California population Am J Med Genet 2000; 90, 315-319 143 Nász I. Immunologiai módszerek a fertőző betegségek diagnosztikájában, In: Klinikai mikrobiológia, 187-189 Medicina Könykiadó, 1988 144 Német J. Velőcsőzáródási rendellenességek, In: Klinikai genetika, 496-501 Golden Book Kiadó, 1995 145 Nyberg DA. Ultrasound as a screening test for neural tube defects (and other important anomalies) Ultrasound Obstet Gynecol 1994; 4, 265-268 146 Nyberg DA., Mahony BS., Hegge FN., Hickok D., Luthy DA., Kapur R. Enlarged cisterna magna and the Dandy-Walker malformation: factors associated with chromosome abnormalities Obstet Gynecol 1991; 74, 436-442 147 Oi S. Diagnosis and outcome and management of fetal abnormalities: fetal hydrocephalus Child’s Nerv Syst 2003; 19, 508-516 148 Oi S. Current status of prenatal management of fetal spina bifida in the world: worldvide cooperative survey on the medical-ethical issue. Child’s Nerv Syst 2003; 19, 596-599 149 Oi S., Babapour B., Klekamp J., Samii M. Prerequisites for fetal neurosurgery: management of central nervous system anomalies toward the 21th century Crit Rev Neurosurg 1999; 9, 252-261 150 Olsen CL., Hughes JP., Youngblood LG., Sharpe-Stimac M. Epidemiology of holoprosencephaly and phenotypic characteristics of affected children: New York State 1984-1989 Am J Med Genet 1997; 73, 217-226

124

151 Oshiro BT. Cytomegalovírus-fertőzés terhességben Nőgy-Szül Továbbk Szeml 2001; Jan 24-26 152 Papp Cs., Tóth T., Tóth-Pál E., Ádám Zs., Papp Z. Polygenic inheritance in the etiology of craniospinal defects Modern methods of the asessment of fetal and neonatal brain 1995; 75-82 153 Papp Cs., Ádám Zs., Tóth-Pál E., Török O., Váradi V., Papp Z. Risk of recurrence of spinal anomalies J Mat Fet Med 1997; 6, 53-57 154 Papp Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Tóth Z., Szabó M., Veress L., Török O. Impact of prenatal mid-trimester screening on the prevalence of fetal structural anomalies: a prospective epidemiological study Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 6, 320-326 155 Papp Z., Csécsei K., Tóth Z., Polgár K., Szeifert GT. Exencephaly in human fetuses Clin Genet 1986; 30, 440-444 156 Papp Z. Fogamzás és élettani terhesség. In: A szülészet-nőgyógyászat tankönyve 204-215, Semmelweis Kiadó, 2002 157 Papp Z. Neural tube defects. In: Atlas of Fetal Diagnosis, 117-137 Elsevier, 1992 158 Papp Z. Prenatal cerebral abnormalities. In: Atlas of Fetal Diagnosis 87-116 Elsevier, 1992 159 Papp Z , Oroszné Nagy J. Magzatvízsejtek tenyésztése karyotipizálás céljából. In: Klinikai Genetika 182-184 Golden Book Kiadó, 1995 160 Papp Z. Change in public demand for genetic counselling in the past 25 years. In: The fetus as a patient 130-144 The Parthenon Publishing Group, 2002 161 Paraicz E. Adatok a csecsemőkori hydrocephalusban végzett shuntműtétekről a késői eredmények tükrében Orv Hetil 1987; 123, 2507-2511 162 Patterson JA., Gold WR., Sanz LE., McCullough DC. Antenatal evaluation of fetal hydrocephalus with computed tomography Am J Obstet Gynecol 1981; 140, 344- 346

125

163 Peebles DM. Holoprosencephaly Prenat Diagn 1988; 18, 477-480 164 Pierre-Kahn A., Oi S., Raybaud C. Central nervous system pathology Child’s Nerv Syst 2003; 19, 389-390 165 Pilu G. Borderline fetal cerebral ventriculomegaly - the twilight zone Ultrasound Obstet Gynecol 1993; 3, 85-87 166 Pilu G., Reece EA., Goldstein I., Hobbins JC., Bovicelli L. Sonographic evaluation of the normal developmental anatomy of the fetal cerebral ventricles: II. The atria Obstet Gynecol 1989; 73, 250-255 167 Pilu G., Falco P., Gabrielli S., Perolo A., Sandri F., Bovicelli L. The clinical significance of fetal isolated cerebral borderline ventriculomegaly: report of 31 cases and review of the literature Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 14, 320-326 168 Pilu G., Hobbins JC. Sonography of fetal cerebrospinal anomalies Prenat Diagn 2002; 22, 321-330 169 Pilu G., Sandri F., Perolo A., Pittalis MC., Grisolia G., Cocchi G., Salvioli GP., Bovicelli L. Sonography of fetal agenesis of the corpus callosum: survey of 35 cases Ultrasound Obstet Gynecol 1993; 3, 318-329 170 Pinar H. Central nervous system malformations in a perinatal/neonatal autopsy series Pediatr Dev Pathol 1998; 1, 42-48 171 Pippinger CE. Pharmacology of neural tube defects Epilepsia 2003; 44 (Suppl.3), 24-32 172 Pooh RK., Aono T. Transvaginal power Doppler-angiography of the fetal brain Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8, 417-421 173 Pryde PG., Qureshi F., Hallak M., Kupsky W., Johnson MP. Two consecutive hydrocephalus syndrome-affected pregnancies in a non-consangvineous black couple: discussion of problems in prenatal differential diagnosis of midline malformation syndromes Am J Med Genet 1993; 46, 537-541

126

174 Ravishankar V., Copel JA. Diagnosing and managing mild fetal cerebral ventriculomegaly Contem Obstet Gyn 2004; 9, 98-109 175 Rees AEJ., Bates A., Clarke H. Cerebellar hypoplasia in the second trimester associated with microcephaly at birth Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5, 206-208 176 Renier D., Sainte-Rose C., Pierre-Kahn A., Hirsch JF. Prenatal hydrocephalus: outcome and prognosis Child’s Nerv Syst 1988; 4, 213-222 177 Roach EN. Holoprosencephaly: birth data, genetic and demographic analysis of 30 families Birth Defects 1975; 11, 294-313 178 Robinson HP., Hood VD., Adam AH., Gibson AM., Ferguson-Smith MA. Diagnostic ultrasound: early detection of fetal neural tube defects Obstet Gynecol 1980; 56, 705-710 179 Rodriguez JI., Rodríguez-Peralto JL., M. Muro, Urioste M., Palacios J. Anencephaly and limb deficiencies Am J Med Genet 1992; 44, 66-71 180 Rodriguez L., Sánchez R., Hernández J., Carillo L., Oliva J., Heredero L. Results of 12 years combined maternal serum alfa-fetoprotein sceering ultrasound fetal monitoring for prenatal detection of fetal malformations in Havana City, Cuba Prenat Diagn 1997; 17, 301-304 181 Ronen GM., Andrews WL. Holoprosencephaly as a possible embryonic alcohol effect Am J Med Genet 1991; 40, 151-154 182 Roos T., Martius J., Gross U., Schrod L. Systematic serologic screening for toxoplasmosis in pregnancy Obstet Gynecol 1993; 81, 243-250 183 Rummeny C., Ertl-Wagner B., Reiser MF. Kongenitale Malformationen des Großhirns Pädiatr Neurorad 1989; 43, 925-933 184 Russ PD., Pretorius DH., Johnson MD. Dandy-Walker syndrome: a review of fifteen cases evaluated by prenatal sonography Am J Obstet Gynecol 1989; 161, 401-405 185 Sadler TW. A központi idegrendszer fejlődése. In: Orvosi embryologia 385-423 Medicina Könyvkiadó, 1999

127

186 Sadovnick AD. Congenital malformations associated with anencephaly in liveborn and stillborn infants Teratology 1985; 32, 355-361 187 van Scheltema PN., Nagel HTC., Brouwer OF., Vandenbussche FPH Outcome of children with prenatally diagnosed central nervous system malformations Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21, 41-47 188 Schrander- Stumpel C., Fryns JP. Congenital hydrocephalus: nosology and guidelines for clinical approach and genetic counselling Eur J Pediatr 1998; 157, 355-362 189 Schrander-Stumpel C., Höweler C., Jones M., Sommer A., Stevens C., Israel J., Fryns JP. Spectrum of X-linked hydrocephalus (HSAS), MASA syndrome, and complicated spastic paraplegia (SPG1): clinical review with six additional families Am J Med Genet 1995; 57, 107-116 190 Sebire NJ., Sepulveda W., Hughes KS., Noble P. Nicolaides KH. Management of twin pregnancies discordant for anencephaly Br J Obstet Gynecol 1997; 104, 216-219 191 Senat MV., Bernard JP., Schwärzler P., Britten J., Ville Y. Prenatal diagnosis and follow-up of 14 cases of bilateral ventriculomegaly Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 14, 327-332 192 Sener RN. Congenital cytomegalovirus infection and hydranencephaly Radiology 1996; 2, 229-232 193 Serville F., Benit P., Saugier P., Vibert M., Royer G., Pelet A., Lyonnet S. Prenatal exclusion of X-linked hydrocephalus-stenosis of the aquaeduct of Sylvius sequence using closely linked DNA markers Prenat Diagn 1993; 13, 435-439 194 Sever JL. Toxoplazmosis és terhesség Nőgyógy-Szül Továbbk Szeml 1999; 11, 147-149 195 Shalev E., Issacov D., Weiner E., Feldman E., Zuckerman H. Ultrasound-selective feticide of hydrocephalic fetus in triplet pregnancy J Clin Ultrasound 1988; 16, 41-43 196 Shaw GM., Jensvold NG., Wasserman CR., Lammer EJ. Epidemiologic characteristics of phenotypically distinct neural tube defects among 0,7 million California births 1983-1987 Teratology 2002; 49, 143-149

128

197 Shaw GM. NTD’s rates 1995-1999 Teratology 2002; 66, 12-17 198 Southgate MT. Neural tube defects JAMA 1988; 259, 559-562 199 Steiger RM., Porto M., Lagrew DC., Randall R. Biometry of the fetal cisterna magna: estimates of the ability to detect trisomy 18. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5, 384-390 200 Stratton RF., Bluestone DL. Oto-palato-digital syndrome type II with X-linked cerebellar hypoplasia/hydrocephalus Am J Med Genet 1991; 41; 169-172 201 Swayze VW., Andreasen NC., Ehrhardt JC., Yuh WTC., Cohen GA. Developmental abnormalities of the corpus callosum in schizophrenia Arch Neurol 1997; 47, 805-808 202 Szabó I. Egyéb craniospinalis rendellenességek. In: Klinikai Genetika, 515-520 Golden Book Kiadó, 1995 203 Szabó J., Gellén J., Szemere Gy. Az exencephalia/ anencephalia ultrahang diagnózisa az első trimeszterben Orv. Hetil. 1995; 136, 1783-1785 204 Szabó L., Garzuly F. Holoprosencephalia Orv Hetil 1979; 120, 583-587 205 Szabó M. Alfa-fetoprotein. In: Klinikai Genetika; 201-204 Golden Book Kiadó, 1995 206 Szabó M., Veress L., Münnich Á., Papp Z. A magzatvíz alfa-fetoprotein koncentrációja normál és fejlődési rendellenességgel szövődött terhességekben Orv Hetil 1990; 131, 2139-2142 207 Szeifert Gy. Hydrocephalus. In: Klinikai Genetika, 507-511 Golden Book Kiadó, 1995 208 Sztriha L. Spectrum of corpus callosum agenesis Pediatr Neurol 2002; 32, 94-101

129

209 Tercanli S., Danzer E., Batukan C., Kupesic S., Holzgreve W. The fetus with ventriculomegaly: prenatal diagnosis, associated malformations, pathophysiology and prognostic factors Ultrasound Rev Obstet Gynecol 2001; 1, 6-13 210 Tolmie JL. Prenatal diagnosis of microcephaly Prenat Diagn 1991; 11, 347 211 Tovey KC., Gerson M. Cut-off levels for maternal plasma alpha-fetoprotein in the diagnosis of neural tube defects: validation of the use of multiples of the normal median Br J Obstet Gynecol 1979; 86, 507-515 212 Tóth Z., Csécsei K., Szeifert GT., Papp Z. Prenatal diagnosis by ultrasound of midface defects associated with holoprosencephaly Acta Chirug Hung 1988; 29, 215-221 213 Tóth Z., Csécsei K., Papp Z. Toxoplasmosis okozta hydrocephalus prenatalis diagnosisa Gyermekgyógyászat 1986; 37, 230-234 214 Tóth Z A szülészeti és nőgyógyászati ultrahangvizsgálatok végzésének feltételei. In: Szülészetnőgyógyászati protokoll; 59-84 Golden Book Kiadó, 2002 215 Tóth-Pál E. Genetikai amniocentesis singularis és ikerterhességekben Egyetemi PhD-értekezés 216 Váradi V., György I., Karmazsin L. Corpus callosum agenesia ultrahangdiagnosztikája Orv Hetil 1998; 130, 1438-1440 217 Váradi V., Tóth Z., Kórodi I., Papp Z. A veleszületett hydrocephalus heterogenitása és ismétlődési kockázata Orv Hetil 1987; 128, 1349- 1352 218 Vergani P., Locatelli A., Strobelt N., Cavallone M., Ceruti P., Ghidini A. Clinical outcome of mild fetal ventriculomegaly Am J Obstet Gynecol 1998; 178, 218-222 219 Vergani P., Ghidini A., Srtobelt N., Locatelli A., Mariani S., Cavallone M: Prognostic indicators in the prenatal diagnosis of corpus callosum Am J Obstet Gynecol 1994; 170, 753-758 220 Vieira AR. Birth order and neural tube defects: a reappraisal J Neurol Sci 2004; 217, 65-72

130

221 Vígh B. Az idegrendszer fejlődése. In: Humán embryológia, 50-56 SOTE, egyetemi jegyzet, 1990 222 Vintzileos AM., Ingardia CI., Nochimson DJ. Congenital hydrocephalus: a review and protocol for perinatal management Obstet Gynecol 1983; 62, 539-548 223 Vintzileos AM., Campbell WA., Weinbaum PJ., Nochimson DJ. Perinatal management and outcome of fetal ventriculomegaly Obstet Gynecol 1987; 69, 5-10 224 Wald NJ., Amniotic fluid alpha-fetoprotein measurements in antenatal diagnosis of anencephaly and open spina bifida in early pregnancies Lancet 1979; 29, 651-662 225 Walker ME., Lynch-Salamon DA., Milatovich A., Saal HM. Prenatal diagnosis of ring chromosome 6 in a fetus with hydrocephalus Prenat Diagn 1996; 16, 857-861 226 Walton D., Norem C., Schoen E., O’Keefe J., To T. Failure to diagnose spina bifida by maternal serum alpha-fetoprotein screening Am J Obstet Gynecol 2003; 112, 179-180 227 Wenstrom KD., Johanning GL., Owen J., Johnston KE., Acton S., Tamura T. Amniotic fluid homocysteine levels, 5,10- MTMF- reductase genotypes and neural tube closure sites Am J Med Genet 2000; 90, 6-11 228 Wenstrom KD., Williamson RA., Weiner CP., Sipes SL., Yuh WTC. Magnetic resonance imaging of fetuses with intracranial defects Obstet Gynecol 1991; 77, 529-532 229 Whiteford ML. Holoprosencephaly in the west of Scotland 1975-1994 J Med Genet 1996; 33, 578-584 230 Williams LJ., Mai CT., Edmonds LD., Shaw GM., Kirby RS., Miller LA., Levitt M. Prevalence of spina bifida and anencephaly during the transition to mandatory folic acid fortification in the U.S. Teratology 2002; 66, 33-39 231 Wood PL., Burgess SP., Dison P. Growth retardation and fetal hydrocephalus developing after discontinuation of a midtrimester termination procedure. Case report Br J Obstet Gynecol 1987; 94, 372-374

131

232 Wunsch M., Künzig HJ. Intrauterine Hirnblutung als Ursache eines Hydrozephalus Geburtsh Frauenheilk 1989; 49, 394-395 233 Yaron Y., Hamby DD., O’Brien JE., Leon J., Johnson MP., Evans MI. Combination of elevated maternal serum alpha-fetoprotein and low estiol is highly predictive of anencephaly Am J Med Genet 1998; 75, 297-299 234 Zlotogora J., Sagi M., Cohen T. Familial hydrocephalus of prenatal onset Am J Med Genet 1994; 49, 202-204

132

A szerző perinatológia témakörben megjelent közleményei

1. Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. (2005) Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characertistics of holoprosencephaly Fetal Diagn. Ther. 20, 161-166 2. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Hargitai B., Szigeti Zs., Papp Cs., Papp Z. (2005) Trisomy 20 mosaicism and non-mosaic trisomy 20 J. Reprod. Medicine (megjelenés alatt) 3. Joó JG., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. (2004) A holoprosencephalia szülészeti, praenatalis diagnosztikai és phenotypusos jellemzõi Magy. Nõorv. L. 67, 3-10 4. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs. (2005) Successful pregnancy in a Noonan-syndrome patient after 3 unsuccessful pregnancies from severe fetal hydrops J. Reprod. Medicine 50, 373-376 5. Joó JG., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus kóreredete 230 prenatalisan diagnosztizált eset kapcsán.I. Magy. Nőorv. L. 67, 131-136 6. Joó JG., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus praenatalis diagnosztikája 230 vizsgált eset kapcsán II. Magy. Nőorv. L. 67, 257-264 7. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. (2005) Trisomies and other chromosome abnormalities detected following positive sonographic findings J. Reprod. Medicine 50, 675-691 8. Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Bán Z., Joó JG., Szigeti Zs., Csaba Á., Oroszné N.J., Papp Z. (2004) Chorionboholy-mintavétel és amniocentesis: az invazív beavatkozások és kockázatuk napjaink praenatalis diagnosztikai gyakorlatában Orv. Hetil. 145, 315-321 9. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs. (2004) Noonan-szindrómás beteg sikeres terhessége három, súlyos magzati hydropsszal járó sikertelen terhességet követően Magy. Nőorv. L. 67, 359-362

133

10. Nagy B., Bán Z., Beke A., Csaba Á., Joó JG., Váradi J., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (2005) Toxoplasma gondii kimutatása magzatvízből fluorescens-PCR és DNS fragmentanalízissel Magy. Nőorv. L. 68, 95-100 11. Joó JG., Beke A., Kõhalmi B., Papp Z. (2004) Postnatalis vizsgálattal igazolt VACTERL-Hydrocephalus-szindróma esete Gyermekgyógyászat 55, 59-63 12. Szigeti Zs., Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Joó JG., Bán Z., Mezei G., Papp Z. (2004) Cytogenetic investigation of fetuses conceived by intracytoplasmatic sperm injection Prenat. Diagn. 24, 579-580 13. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Hargitai B., Szigeti Zs., Csaba Á., Papp Cs., Papp Z. A 20-as chromosomát érintő numerikus illetve strukturális eltérések Magyar Nőorv. Lap. (megjelenés alatt) 14. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. (2004) Ultrahangvizsgálattal észlelt magzati anomáliák cytogenetikai exploratiója Orv. Hetil. 145, 2123-2133

Könyvfejezetek 103 Beke A., Joó JG., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Bán Z., Belics Z., Fekete T., Barakonyi E., Papp Z. (2004) Ultrasound minor and major anomalies detected in fetuses with aneuploidies in second trimester In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 109-113 104 Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. (2004) Prenatal diagnosis of holoprosencephaly. In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 187-191 105 Joó JG, Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Papp Z. (2005) Prenatal diagnosis, phenotypic and obsteric characteristics of holoprosencephaly In: Perinatal medicine. Ed. A. Kurjak and F.A. Chervenak, Medimond Publisher, Bologna, pp. 323-327 106 Beke A., Barakonyi E., Belics Z., Joó JG, Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Bán Z., Papp Z. (2005) The risk of aneuploidies in cases of choroid plexus cysts In: Perinatal medicine. Ed. A. Kurjak and F.A. Chervenak, Medimond Publisher, Bologna, pp. 237-240

134

107 Csaba Á., Papp Cs., Bán Z., Joó JG., Lázár L., Papp Z. (2004) How painful is amniocentesis? In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 167-170 108 Szigeti Zs., Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Joó JG., Papp Z. (2004) Fetal cytogenetic analysis of fetuses concieved by intracytoplasmatic sperm injection In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 153-156

További közlemények 1.

Szigeti Zs., Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Joó JG., Bán Z., Mezei G., Papp Z. (2004) ICSI terhességek kapcsán végzett magzati kromoszómavizsgálatok Magy. Nőorv. L. 67, 137-142

2.

Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (2001) Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity int he 25th week of gestation J. Reprod. Medicine 46, 923-925)

3.

Varga I., Rigó J. jr., Somos P., Nagy B., Joó JG. (1999) Anyai keringés és vesefunctio vizsgálatok egészséges terhesekben. A GFR és az ejectiós szög változásainak párhuzamos vizsgálata Magy. Nőorv. L. 62, 19-23

4.

Joó JG., Gávai M., Urbancsek J., Murber Á., Papp Z. (2004) Anusatresia és rectovaginalis fistula újszülöttkori, valamint uterus subseptus felnőttkori műtétjét követően, IVF-ET-technikával fogant és kiviselt terhesség Magy. Nőorv. L. 67, 81-83

5.

Belics Z., Csabay L., Szabó I., Joó JG. (1997) Köldökzsinórcysta a terhesség első trimesterében Lege Artis Med. 7, 648-648

6.

Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (2000) Oligohydramniont és magzati kényszertartást okozó necrotizáló myomagöb sikeres enucleatiója a terhesség 25. hetében Magy. Nőorv. L. 63, 323-325

7.

Varga I., Rigó J jr., Somos P., Joó JG., Nagy B. (2000) Analysis of maternal circulation and renal function in physiologic pregancies; parallel examinations of the changes in the cardiac output and the glomerular filtration rate J. Matern. Fetal Med. 9, 97-104

135

8.

Demeter A., Szirmai K., Rigó J. jr., Joó JG., Csaba Á. (1999) A cervicalis intraepithelialis (CIN) terhesség alatti diagnosztikája és terápiája Magy. Nőorv. L. 62, 115-119

Könyvek, könyvfejezetek 1. Joó JG. (2005) Terhesgondozás ikerterhességben In: A várandós nő gondozása. Szerk.: Rigó J. jr., Papp Z. Medicina Könyvkiadó, Budapest, pp. 281-290 2. Silhavy M., Joó JG. (1999) A méhtevékenységet befolyásoló gyógyszerek In: Gyógyszeres therapia a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk.: Papp Z. MediMedia Kiadó, Budapest, pp. 41-46 3. Joó JG. (1999) Terhesség alatti gyógyszeres kezelés In: Gyógyszeres therapia a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk.: Papp Z. MediMedia Kiadó, Budapest, pp. 29-41 4. Bőze T., Joó JG (1999) Fogamzásgátlás In: Gyógyszeres therapia a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk.: Papp Z. MediMedia Kiadó, Budapest, pp. 25-29

Idézhető absztraktok 1.

Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. Chromosome abnormalities detected following positive ultrasound finding XVIII International Congress "The Fetus as a Patient", Budapest, 2002 Fetal Diagn. Ther. 17 (Supplement 1), 47

2.

Joó JG., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity in the 25th week of gestation XVIII International Congress "The Fetus as a Patient", Budapest, 2002 Fetal Diagn. Ther. 17 (Supplement 1), 52

136

3.

Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. Ultrahangvizsgálattal észlelt magzati anomáliák citogenetikai exploratiója Magyar Nőorvos Társaság XXVII. Nagygyűlése, Budapest, 2002. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle, 4 (Szupplementum), 25

4.

Joó JG., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. Oligohydramniont és magzati kényszertartást okozó nekrotizáló myoma-göb sikeres enucleatiója a terhesség 25. hetében Magyar Nőorvos Társaság XXVII. Nagygyűlése, Budapest, 2002. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle, 4 (Szupplementum), 110

5.

Beke Anna, Joó JG., Papp Z. (2005) Follow-up studies of newborn babies with corpus callosum dysgenesis 5th Graz Symposium on Developmental Neurology

6.

Urbancsek J., Joó JG., Kőrösi L., Sztanyik L., Inovay J., Dévényi N., Papp Z. (1997) Prevalence of endocrine disorders among female patients of a Hungarian infertility unit. J. Assisted Reprod. Gen. 219, (Supplement 1) 137-138

7.

Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (2000) Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity int he 25th week of gestation XVI. FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Washington, 2000 Int. J. Obstet. Gynecol. 70, (Supplement 1), 162

8.

Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (1998) Oligohydramnie und Zwangshaltung wegen eines nekrotisierenden Myoms während der Schwangerschaft 52. Kongress der Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Nürnberg, 1998

9.

Joó JG., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. (2004) A holoprosencephalia szülészeti, praenatalis diagnosztikai és phenotypusos jellemzõi Magyar Humángenetikusok V. Munkakonferenciája, Szeged, 2004

10. Beke A., Barakonyi E., Oroszné Nj., Joó JG., Csaba Á., Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (2004) Chromosoma-rendellenességek előfordulása egyoldali és kétoldali plexus chorioideus cysta esetén Magyar Humángenetikusok V. Munkakonferenciája, Szeged, 2004 11. Joó JG., Beke A., Papp Z. (2005) Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characteristics of holoprosencephaly 7th World Congress of Perinatal Medicine, Zágráb, 2005 J. Perinat. Medicine 33 (Supplement 1), 163 12. Beke A., Barakonyi E., Belics Z., Joó JG., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Bán Z., Papp Z. (2005) 7th World Congress of Perinatal Medicine, Zágráb, 2005 The risk of aneuploidies in cases of choroid plexus cysts J. Perinat. Medicine 33 (Supplement 1), 162

137

13. Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. (2004) 12th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characteristics of holoprosencephaly 14. Beke A., Joó JG., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Bán Z., Belics Z., Fekete T., Barakonyi E., Papp Z. (2004) 12th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 Ultrasound minor and major anomalies detected in fetuses with aneuploidies n second trimester 15. Szigeti Zs., Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Joó JG., Papp Z. (2004) 12th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 Fetal cytogenetic analysis of fetuses conceived by intracytoplasmatic sperm injection 16. Csaba Á., Papp Cs., Bán Z., Joó JG., Lázár L., Papp Z. (2004) 12th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 How painful is amniocentesis? 17. Joó JG., Silhavy M. (1998) Oligohydramniont és magzati kényszertartást okozó necrotizáló myomagöb sikeres enucleatiója a terhesség 25. hetében Magyar Nőorvos Társaság XXVI. Nagygyűlése, Pécs, 1998

138

Praenatalisan diagnosztizált craniospinalis rendellenességek jellegzetességeinek retrospektív vizsgálata. Ph.D. értekezés

Recommend Documents