Poruchy imunitního systému
Definice • imunitní systém je souhrn mechanismů, který udržuje homeostázu a integritu organizmu schopností rozpoznávat vlastní, vlastní poškozené a cizí • regulační, ochranné a obranné funkce imunitního systému jsou zprostředkovávány buňkami a molekulami proteinů, označované jako buněčná nebo humorální imunita
Základní funkce imunitního systému • schopnost reakce na „nebezpečí“odlišení neškodného podnětu od škodlivého • obranyschopnost (škodliviny infekční) • imunitní dohled (nádorové buňky) • autotolerance (vlastní tkáně a buňky)
Antigeny Definice: • antigen je každá molekula, která je schopná vyvolat tvorbu specifických protilátek, nebo specifickou buněčnou imunitní odpověď nebo se specificky vázat na protilátky či vazebná místa lymfocytů • antigenem je každá látka (molekula), kterou imunitní systém organismu rozpoznává jako tělu cizí a nějakým způsobem s ní reaguje
Antigeny • exo-antigeny: mikroby, cizorodé bílkoviny (alo, xeno-transplantáty, očkovací látky, séra), hapteny(léky) • auto-antigeny: součásti vlastních tkání • chemické antigeny: bílkoviny, glykoproteiny, mukoproteiny, polysacharidy, lipidy, glykolipidy, fosfolipidy • membránové receptory, enzymy, jaderné struktury, secernované produkty (toxiny bakterií)
Obecné obranné mechanismy • povrch kůže a sliznic- tvoří bariéru mezi vnějším a vnitřním prostředím, chrání tělo proti vzniku škodlivých látek, mikroorganismů a před UV zářením • tvorba hlenu a pohyb řasinek- u zdravých lidí je hlen obvykle bílá nebo průhledná viskózní, gelovitá tekutina, která tvoří tenkou ochrannou vrstvu pokrývající povrch dýchacích cest. Zachycuje bakterie a částečky nečistot z vdechovaného vzduchu, a ty pak mohou být vypuzovány řasinkami, které dopravují hlen ven z dýchacích cest
Obecné obranné mechanismy • tvorba slz- působí jako ochrana proti infekcím jelikož obsahují takové antibakteriální látky, jako je lysozym, lactoferin, imunoglobulin, betalysin • tvorba slin- obsahují trávicí enzymy (amyláza, lipáza), má dezinfekční účinek • kyselina chlorovodíková- je vylučována v trávicím traktu všech savců a zabíjí bakterie v potravě • odtok moči- slouží k odstraňování odpadních molekul, filtrovaných z krve ledvinami
Struktura imunitního systému Centrální: • tymus - prostředí pro vývoj T lymfocytů • kostní dřeň
Periferní: • lymfatické uzliny • slezina • lymfoidní tkáně asociované se sliznicemi (MALT)
Struktura imunitního systému
V ontogenetickém smyslu se brzlík vyvíjí ze třetího branchiálního vaku a teprve později se stěhuje skrz přední mediastinum do cílového místa. Skládá se ze dvou úzce spojených laloků uložených částečně v hrudi a částečně v krku. Thymus je hlavním orgánem pro diferenciaci a funkční dozrávání T lymfocytů
Struktura imunitního systému
Kostní dřeň (medulla ossea), lidově mozek, je měkká tkáň, která vyplňuje vnitřky kostí savců. Vyplňuje dřeňovou dutinu (cavitas medullaris) dlouhých kostí a pros-tory mezi trámci houbovité kostní tkáně konců dlouhých kostí, kde se tvoří nové krvninky a krevní destičky. Je tvořena tzv. hemopoetickou tkání
Struktura imunitního systému
Lymfatické uzliny jsou místa, kde se koncentrují lymfocyty a podél lymfatických cév se koncentrují makrofágy
Struktura imunitního systému
Slezina (lat. Lien) je orgán, který není k životu bezpodmínečně nutný a její odstranění (například při vnitřním krvácení) nemá ve většině případů pro člověka tragické následky. Histologicky je tvořena bílou a červenou pulpou. Bílou pulpu vytvářejí uzlíky lymfatické tkáně-Malphigiho tělíska, která jsou tvořena z malých B lymfocytů. Červená pulpa se skládá z vaziva, které je vyplněno krevními cévamí. Její hmotnost kolísá v rozmezí 50 - 250 g.
Struktura imunitního systému
MALT (mucosa associated lymphoid tissue): součást imunitního systému, např. imunitní reakce v tunica mucosa tenkého střeva
Složky imunitního systému Nespecifické
Specifické
Buněčné
Polymorfonukleáry, monocytymakrofágy, DC, NK buňky
T-lymfocyty
Humorální
Komplement, proteiny akutní fáze (CRP,MLB)
Protilátky B-lymfocyty
Imunitní reakce - souhra nespecifické a specifické, humorální a buněčné imunity
Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou Nespecifická
Specifická
Starší
Mladší
Rychlost reakce
Minuty
Hodiny
Imunol. paměť
Nemá
Má
Sdílené struktury
Specifické receptory
Fylogeneticky
Receptor pro Ag
Nespecifická buněčná imunita Fagocytóza: (z řečtiny) je endocytotický proces pohlcování pevných částic z okolního prostředí buňkami • polymorfonukleární leukocyty
• eozinofilní leukocyty (brána proti extracelulárním mikrobům) • monocyty-makrofágy (obrana proti intracelulárním mikrobům) • dendritické buňky
Nespecifická buněčná imunita Proces fagocytózy : • vycestování-diapedéza, chemotaxe • rozpoznání • pohlcení • nitrobuněčné usmrcení • degradace • sekrece extracelulárně
Nespecifická humorální imunita Komplementový systém: • systém cca 50 sérových bílkovin produkovaných převážně v játrech, částečně v monocytech a makrofázích • v séru jsou přítomny v inaktivní formě • po aktivaci dochází ke kaskádovitým reakcím, při kterých vznikají štěpné produkty, z nichž některé se uvolňují do okolí • uplatňují se jako prozánětlivé látky (chemotatktické, anafylaktoidní, vazoaktivní), opsoniny a membranolytický komplex
Nespecifická humorální imunita Komplementový systém- nomenklatura: • proteiny (složky komplementu): C1 až C9 • faktory: P,B,D,H • aktivní komplexy
Nespecifická humorální imunita Dráhy aktivace komplementu: • dráha klasická: fylogeneticky nejmladší, závislá na tvorbě protilátek, které jsou na buněčném povrchu jako imunokomplexy s antigenem • dráha alternativní: fylogeneticky nejstarší, aktivována povrchy buněk, bakterií, virů, parazitů, které mají na povrchu volně aminové či hydroxylové skupiny povrchem patogenu • dráha lektinová (monose-binding lectin, MLB): varianta klasické dráhy Dráhy se od sebe liší se způsobem aktivace klíčové složky C3
Nespecifická humorální imunita
Nespecifická humorální imunita Hlavní účinky jednotlivých štěpů komponent komplementu: • C3a, C4a a C5a (anafylatoxiny) - způsobují vznik anafylaxe s degranulací mastocytů nespecificky, jiným mechanismem než vazbou a přemostěním IgE: kontrakce hladkých svalových buněk,permeabilita cévní stěny, uvolnění histaminu z žírných buněk a bazofilů • histamin: uvolňování lysozomálních enzymů z ganulocytů • C5a: chemotaxe leukocytů (pohyb organismu či buňky, který je odpovědí na specifický chemický podnět ), migrace leukocytů do místa aktivace komplementu, zvyšuje zánětlivé reakce
Nespecifická humorální imunita Funkce komplementu: • opsonizace: fagocytující buňky mají na svém povrchu receptory (CR3 a CR4) pro složky komplementu C3b a C4b (opsoniny- usnadňují fagocytózu bakterií • chemotaxe: C3a a C5a přitahují fagocytující buňky do místa zánětu, C5a přitahuje všechny typy fagocytujících buněk (neutrofily, makrofágy, bazofily) • anafilaxe: složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny- způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév • cytolýza: konečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů
Nespecifická humorální imunita Funkce komplementu: • transport antigenu: složky C3b a C4b zajišťují transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytech • prezentace antigenu: složky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlinách • aktivace lymfocytů B: složky C3b,d vázané na imunokomplex zajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementový receptor CR2; • potenciace ADCC a NK aktivity: komplementové složky potenciují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkované protilátkami (ADCC) a v NK aktivitě
Specifická imunita
Specifická humorální imunita Základní pojmy: • epitop- konfigurace části molekul v antigenu, s níž reaguje antigen (Antibody) svým vazebným místem (paratopem) • afinita- síla vazby mezi epitomem a paratopem – pokud je velká dojde k namnožení • idiotyp- antigenní varianty protilátky, které jsou specifické pro jednotlivé typy protilátek u téhož jedince • anti-idiotyp- protilátky- téhož jedinec, které reagují s idiotypy jiných vlastních protilátek • protilátky Ab- produkované po kontaktu B-Ly s antigenem
Specifická humorální imunita • Fab fragment- část Ig sestávající se z jednoho lehkého řetězce a části těžkého řetězce. Má jedno vazebné místo pro Ag. Získá se štěpením papainem • F(ab)2- část IG mající 2 vazebná místa pro Ag. Získá se štěpením pepsinem •Fc fragment - fragment Ig získaný štěpením papainem. Nemá protilátkovou aktivitu, fixuje komplement, fixuje se na buňky, nese specifické znaky pro jednotlivé třídy Ig • imunitní komplexy – komplexy Ag s Ab, které aktivují
Specifická humorální imunita Struktura protilátky (imunoglobulinu)
• těžký řetězec: α (IgA), δ (IgD),
γ (IgG), µ (IgM), ε (IgE) • lehký řetězec: κ (kappa), λ (lambda)
Specifická humorální imunita
Fab část • zajišťuje rozmanitost vazebných míst:500 genů pro kódování variabilních části imunoglobulinů (ty které zodpovídají za vazbu s antigenem – hypervariabilní oblasti – rozpoznávací vazebné místo) • somatické diverzifikační mechanismy • rozpoznává antigen
Specifická humorální imunita Fc část • opsonizace „nožičkami“ • vazba na povrchy buněk (K-buňky, T-cytotoxické Ly) a nasměrování k nevlastní buňce • 20 genů kódujících syntézu konstantní části Ig • zabíječské buňky (killer) patří k T-Ly mají receptroy Fc rozpoznávající protilátky (navázáním protilátky a Kbuňky dojde k cytolýze tzv. ADCC- antibody dependent cellular cytotoxicity)
Specifická humorální imunita
Struktura izotypů imunoglobulinů
Specifická humorální imunita Izotyp
M.h. (kD)
Obsah v séru
Biol. Poloča s (dny)
Funkce
IgG
155
8-18
Sérum, intersticiální tekutina
21
0.9-3.5
Sérum, slzy, sliny, povrch B lymfocytů
6
Opsonizace, neutralizace, přestupuje placentu, sekundární odpověď (rychlá, memory B ly) Ochrana sliznic, opsonizace
IgA
160-350
IgM
900
0.9-2.5
Sérum, povrch B lymfocytů
6
Aktivace komplementu, primární odpověď, receptor pro antigen
IgD
180
0.1
Sérum, povrch B lymfocytů
3
Receptor pro antigen
IgE
190
2
Ochrana proti parazitům
Lokalizace
3 x 10 -4 Sérum, intersticiální tekutina
Specifická buněčná imunita Mature Thymocyte
Stem Cell
Early Thymocyte
Common Thymocyte
CD2 CD5 CD7 CD38 CD71
CD1a CD2 CD4 CD5 CD7 CD8 CD38
CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD2 CD3 CD5 CD7 CD8
Post-tymic T- Cells
Helper/ inducer CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 Suppressor / cytotoxic CD2 CD3 CD5 CD7 CD8
Specifická buněčná imunita Cytotoxické (CD3+/CD8+) T lymfocyty
Specifická buněčná imunita Regulační (CD3+/CD4+) T lymfocyty : Th-helpery
Regulační T lymfocyty Th0
Th1
Th2
IFN-γ LF IL-2
IL-4,-5,-6 IL-10 TGF-β IL-13
buněčná imunita
humorální imunita
Th3
Tr
TGF-β
IL-10
inhibice imunitní reakce, hojení
Specifická buněčná imunita Regulační (CD3+/CD4+) T lymfocyty
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému • adhezivní molekuly: - přímý dotyk: buňka-buňka, buňka-mezibuněčná hmota - vývoj imunokompetenetních buněk - diapedéza - prezentace antigenu T lymfocytů - kooperace T-B lymfocytů • cytokiny: - komunikační molekuly
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Adhezivní molekuly: • kadheriny • selektiny (L-leukocyte, P- platelet, E-endoteliální) • integriny alfa/beta, beta1-8 (1,2,3,7..) • imunoglobulinová rodina (TCR, BCR, HLA, ICAM, VCAM, CD4,CD8,kostim.CD80, CD86) • Fc Receptory- navazují Fc část imunoglobulinů • muciny a další
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny: • proteiny sekretované leukocyty (ale i jinými buňkami)- tkáňové hormony • působí autokrinně, parakrinně, endokrinně • kaskáda • působí prostřednictvím specifických receptorů • působí koordinovaně- cytokinová síť
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny - klasifikace: • interleukiny: IL-1 - IL-32 • interferony alfa, beta, gama • faktory stimulující kolonie (G-CSF, GM-CSF) • cytokiny skupiny TNF (TNF, LT, Fas, CD40L) • chemokiny (IL-8, MCP, MIP, RANTES..) • transformující růstové faktory (TGF alfa, beta) • jiné (SCF, EPO, NGF..)
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny – klasifikace podle funkce: • prozánětlivé cytokiny včetně chemokinů (IL1, 6, 8 a další CXC chemokiny, IL12, 18, TNF) • protizánětlivé (IL-1Ra, IL-4,IL-10,TGF-b) • růstové faktory hematopoézy (CSF, IL-2,3,4,5,6,7,9,11,14,15, EPO) • antivirové (interferony)
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému Cytokiny – klasifikace podle funkce: Th0
Th1
Th2
IFN-γ LF IL-2
IL-4,-5,-6 IL-10 TGF-β IL-13
buněčná imunita
humorální imunita
Th3
Tr
TGF-β
IL-10
inhibice imunitní reakce, hojení
HLA - systém Definice: • HLA jsou membránové glykoproteiny, které představují vrchol organizace fungování imunitního systému • ve vývoji imunitního systému se objevuje až u obratlovců • HLA molekuly jsou zodpovědné za histokompatibilitu - slučitelnost tkání • kombinace HLA molekul je unikátní u každého jedince • jediný příklad shody HLA molekul představují jednovaječná dvojčata
HLA - systém Klasifikace: • HLA molekuly se dělí na 2 hlavní třídy, a to HLA molekuly I. A II. třídy • HLA molekuly obou tříd jsou glykoproteiny, heterodimery, složené ze dvou řetězců, z nichž alespoň jeden je polymorfní • struktura HLA molekul obou tříd umožňuje vazbu antigenu a kontakt s receptory T lymfocytů
HLA - systém HLA molekuly I. třídy: HLA molekuly I. třídy se skládají z: • těžkého α řetězce • β-2 mikroglobulinu • peptidu
HLA - systém • lidé mají na povrchu svých buněk 3 druhy klasických HLA molekul I. třídy, nazývané HLA-A, HLA-B, a HLA-C • tyto typy se liší pouze složením svého těžkého řetězce, β2 mikroglobulin je stejný • HLA molekuly I. třídy jsou exprimovány na všech jaderných buňkách těla • HLA I.třídy nejsou exprimovány na erytrocytech, téměř nebo v nepatrné míře jsou exprimovány na buňkách CNS • geny kódující těžkéřetězce HLA molekul I. třídy se nacházejí na 6. chromozomu v oblasti MHC
HLA - systém HLA molekuly II. třídy: HLA molekuly II. třídy se skládají ze: • 2 polymorfrních, transmembránových glyko proteinů, nazývaných α a β řetězec • a navázaného peptidu
HLA - systém • HLA molekuly II. třídy se nacházejí ve 3 typech, pojmenovaných HLA DR, DP a DQ • tyto molekuly jsou kódovány geny na 6 chromozomu, v oblasti HLA D • molekuly HLA II. třídy jsou exprimovány velmi omezeně na buňkách prezentujících antigen. Exprese HLA II. třídy je indukovatelná, při zánětu je mohutně stimulovaná
HLA - systém • histokompatibilní antigeny byly objeveny díky své úloze v transplantačních reakcích • základní funkcí HLA molekul však je prezentace antigenu, který je v této souvislosti rozpoznáván T lymfocyty • vnitřní antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA I. třídy • vnější antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA II. třídy
Poruchy imunity • imunodeficity- selhání obranyschopnosti, snížená rezistence k infekcím • autoimunita- selhání autotolerance (patologická reaktivita na vnitřní činitele) • alergie- selhání rozlišení škodlivého podnětu od neškodného (patologická reaktivita na vnější činitele) • nádory- selhání imunitního dohledu
Poruchy imunity
• primární: vrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systému • sekundární poruchy imunity nasedající na základní onemocnění
Primární imunodeficity • obecná obrana: - nepohyblivost řasinek - deficity baktericidních složek • vrozená obrana: - deficity fagocytózy (10%) - deficity komplementu • získaná obrana: - deficity humorální (protilátkové) - deficity buněčné a kombinované
Poruchy získané obranyhumorální imunodeficience Označení
Imunoglobuliny
Patogeneze
X- vázaná agamaglobulinemie
Pokles všech izotypů
Mutace v btk
Selektivní IgA deficience
Pokles IgA1, IgA2
Porucha terminální diferenciace IgM1 B buněk
Selektivní deficience IgG podtříd
Pokles v 1 nebo více podtříd
Defekt diferenciace izotypů
Běžný variabilní ID
Obvykle pokles IgG
Neznámá
Dědičnost XL Různá Neznámá Různá
Poruchy získané obranyhumorální imunodeficience Označení
Imunoglobuliny
Patogeneze
Dědičnost
X-Hyper IgM syndrom
Pokles IgG, IgA, IgM obvykle zvýšeno
Mutace CD40 ligandu
XL
Přechodná hypogamaglobulinemie v kojeneckém věku
IgG, IgA nízké
Zpožděná pomocná funkce
Neznámá
Protilátková deficience s normálními nebo zvýšenými Ig hladinami
Normální
Neznámá
Neznámá
Poruchy získané obranykombinované a buněčné imunodeficity Označení
Ig
B lymfocyty
T lymfocyty
Patogeneze
Dědičnost
1. T-B +SCID
Sníženy
Norm. nebo zvýšené
Nízké
γ chain mutace
XL
2. T-B + SCID
Sníženy
Norm. nebo zvýšené
Nízké
Jak 3 mutace
AR
RAG ½ deficience
Sníženy
Nízké
Nízké
Mutace RAG1/2 genů
AR
Deficience adenosin deaminázy
Sníženy
Nízké
Nízké
T,B buněčný defekt
AR
Poruchy získané obranykombinované a buněčné imunodeficity Označení
Ig
Retikukární dysgeneze
B lymfocyty
T lymfocyty
Patogeneze
Sníženy Nízké
Nízké
Defekt kmenových buněk
AR
3. T+B - SCID
Sníženy Nízké
Přítomny, omezená heterogenita
Missense mutace v RAG ½ genech
AR
Defekt purin nucleosid phosphorylázy
Norm.
Defekt T lymfocytů
Norm., nízké
Dědičnost
AR
Poruchy vrozené obranydeficit fagocytózy • chronická granulomatóza: neschopnost fagocytů generovat reaktivní kyslíkové radikály - genový defekt jedné či více podjednotek NADPH oxidázy • LAD syndrom 1, 2: deficit adhezivních molekul • deficit myeloperoxidázy • deficit G6PD • Chédiak-Higashi syndrom: neutropenie
Poruchy vrozené obranydeficit komplementu • deficit C1, C2, C4: imunokomplexové choroby • deficit faktorů B a P: opakované Neisseriální infekce • deficit C3: opakované bakteriální infekce • deficit C1 inhibitoru: vrozený angioedém
Sekundární imunodeficity Daleko častější než primární • pokles syntézy : malnutrice, lymfoproliferativní choroby, léky,infekce (virové, chronické infekce), alkoholismus, ozáření, velké operace, anestesie, některé chronické choroby (diabetes) • zvýšené ztráty: nefrotický syndrom, eneteropatie se ztrátami proteinů, popáleniny
Autoimunita a autoimunitní choroby Definice: • autoimunita je imunitní odpověď na vlastní antigen nebo antigeny • autoimunitní choroba je poškození tkáně anebo porušení fyziologické funkce způsobené autoimunitní odpovědí
Autoimunita a autoimunitní choroby Etiopatogeneze: • centrální T lymfocytární tolerance (v tymu) a periferní mechanismy, které zajišťují toleranci selhávají • molekulární mimikry – strukturní podobnost mezi vlastními proteiny a proteiny mikroorganizmů mohou vyvolat autoimunitní odpověď
Autoimunita a autoimunitní choroby • autoimunitní onemocnění ledvin: - protilátky přímo reagují s antigeny bazální membrány glomerulů, tubulů - Ag-Ab imunokomplexy jsou deponovány v ledvinách - antigeny mohou být vázány na glomerulární BM a reagují s protilátkami
• autoimunitní endokrinní choroby: - tyreoidální - tyreotoxikóza (Gravesova choroba), autoimunitní tyreoiditida (Hashimotova tyreoiditida) - diabetes mellitus I. typu - choroby nadledvin - autoimunitní adrenalitida, Addisonova choroba - postižení pohlavních orgánů
Autoimunita a autoimunitní choroby • autoimunitní (systémové) choroby kloubů a svalů: revmatoidní artritida, séronegativní artritis, ankylosující spondylitis, Reiterova choroba (artritida, uretritida, konjunktivitida, uveitis), psoriatrická artritida, enteropatická artritida, Behcetova choroba, lupus erythematosus…
• kardiovaskulární autoimunitní choroby: akutní revmatická horečka, polyarteritis nodosa
• neuroimunologie: roztroušená skleróza, myastenia gravis, autoimunitní zánětlivé neutropenie…
Autoimunita a autoimunitní choroby • bulózní kožní choroby: pemfigus, dermatitis herpetiformis, systémová skleróza, vrozený angioedém , urtikariální vaskulitis…..
• autoimunitní oční choroby: uveitis, Stevens – Johnsonův syndrom…….
• autoimunitní hrudní choroby: tuberkulóza, sarkoidóza, fibrotizující alveolitis, plicní eoziofilie, hypersenzitivní pneumonie (farmářská plíce)……
Autoimunita a autoimunitní choroby • autoimunitní choroby gastrointestinálního traktu a jater: atrofická gastritida a perniciózní anemie, ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, celiakie, hepatitis A,B,C………
Atopie Definice: • dědičně podmíněný sklon ke vzniku imunopatologické reakce 1. typu (polygenní autozomálně recesivní) • zvýšená tvorba IgE • vyšší množství mastocytů • převaha aktivity CD4+ Th2 buněk • změněná prezentace Ag prostřednictvím APC • odlišná reaktivita cílových buněk na mediátory (histamin) • nemusí se klinicky manifestovat
Alergie Definice: • „ALLY ERGEIA“ –změněná schopnost reagovat • neadekvátní reakce organizmu na běžné antigenní podněty, provázená subjektivně nepříjemně vnímanými poruchami funkce některých orgánů • objektivně nacházíme známky reverzibilního, někdy i irreverzibilního poškození tkáně
Alergie Klasifikace alergií : • podle imunopatologické reakce • podle místa, kde reakce probíhá • podle příčinného alergenu
Imunopatologické reakce Definice: • reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou k poškození vlastních tkání • zevní antigen -alergie, imunopatologické důsledky infekcí • vnitřní antigen -autoimunitní onemocnění
Imunopatologické reakce Klasifikace dle Coombse a Gela:
• I. typ - anafylaktická • II. typ – cytotoxická • III. Typ- imunokomplexová • IV. typ - pozdní přecitlivělost
Imunopatologické reakce Reakce I. Typu (anafylaktický):
• geneticky podmíněná reakce na antigeny vyšší tvorbou IgE • vazba IgE Fc-receptory na žírné buňky a bazofily přemostění alergenem vede k uvolnění preformovaných mediátorů (histamin, trypáza, bradykinin, eozinofilní chemotaktický faktor)
Imunopatologické reakce Reakce I. Typu (anafylaktický):
• syntéza zánětlivých mediátorů (PAF- faktor aktivující destičky, LTB4-leukotrieny, PGD2 - prostagladiny) • zodpovědné subpopulace T-lymfocytu Th2 IL-4, IL-3, IL-5
Imunopatologické reakce Reakce I. Typu (anafylaktický):
Příklad onemocnění: • alergická rýma • kontaktní dermatitida • astma • anafylaktický šok
Imunopatologické reakce Reakce II. Typu (cytotoxický):
• zprostředkovaný protilátkami •cytolýza zprostředkována komplementem
Imunopatologické reakce Reakce II. Typu (cytotoxický):
Příklad onemocnění: • autoimunní hemolytická anemie • posttransfuzní reakce po transfúzi inkompatibilní krve • imunizace rh-negativní matky Rh-pozitivním plodem • hyperakutní rejekce transplantovaného orgánu způsobena autoprotilátkami • trombocytopenie • neutropenie • thyreotoxikóza • myasthenia gravis
Imunopatologické reakce Reakce III. typu- imunokomplexová:
• imunokomplexy se usazují ve tkáních (ledviny, kůže, klouby) • aktivace komplementu • uvolnění chemotaktických a anafylaktoidních složek • vznik zánětu s akumulací polymorfonukleárů (uvolnění proteolytických enzymů, kyslíkových radikálů, metabolitů kyseliny arachidonové) • vyústí v poškození tkání
Imunopatologické reakce Reakce III. typu- imunokomplexová:
Příklad onemocnění: • vaskultidy • glomerulonefritidy • sérová nemoc
Imunopatologické reakce Reakce IV. typu- pozdní přecitlivělost:
• obrana proti intracelulární infekci • rozpoznání antigenu Th1 lymfocyty • sekrece cytokinů a mediátorů zánětu • aktivace makrofágů • tvorba granulómů a poškození tkání
Imunopatologické reakce Reakce IV. typu- pozdní přecitlivělost:
Příklad onemocnění: • sarkoidóza • rozpadová tuberkulóza • roztroušená skleróza • kontaktní dermatitida • autoimunitní hepatitidy
Imunitní reakce proti krevním elementům Autoimunitní hemolytická anémie (AIHA): • tepelně reaktivní IgG autoprotilátky, detekovatelné při 370 C. • chladově reagující autoprotilátky, detekovatelné při teplotě pod 370C. • poléková hemolytická anemie • komplement aktivující IgG paroxysmální chladové hemoglobinurie
Imunitní reakce proti krevním elementům Klasifikace AIHA: Tepelná (IgG) - primární - sekundární lymfoproliferace, autoimunitní poruchy, léky, infekce Chladová (IgM) - primární - sekundární – infekce, lymfoproliferace
Imunitní reakce proti krevním elementům Tepelná autoimunitní hemolytická anémie Clearance erytrocytů s navázaným IgG. Odstranění je zprostředkováno kontaktem s Fc gamareceptory lokalizovanými dominantně ve slezině. Erytrocyty, které přežijí tento proces částečně fagocytované, se stávají sférocyty, s charakteristickými morfologickým znakem imunitní hemolýzy. Buňky s vázaným IgG podléhají akcelerované destrukci kontaktem s Fc receptory makrofágů retikuloendotelového systému (RES) primárně lokalizovaného ve slezině
Imunitní reakce proti krevním elementům Hemolytická anémie s chladovými aglutininy Chladové IgM protilátky fixují časné komplementové složky na membránu erytrocytu. Opětovné zahřátí vede k aktivaci komplementu a k extravaskulárnímu odstranění (vazba na hepatální receptor pro C3 receptor) nebo intravaskulární destrukcí
Imunitní reakce proti krevním elementům Paroxysmální chladová hemoglobinurie (nejvzácnější forma hemolytických onemocnění) Je důsledkem chladových IgG protilátek ( Donath-Landsteiner), obyčejně specifických pro univerzální determinantu erytrocytů, P antigen. Protilátka fixuje časné složky komplementu k buňce, po zahřátí dojde k aktivaci zbývajících sekvencí komplementu a dojde k intravaskulární lýze
Imunitní reakce proti krevním elementům Poléková hemolýza Velké množství léků je schopno vyvolat hemolytické autoimunitní reakce u vnímavých jedinců: • typ s adsorpcí léku • imunokomplexový typ • autoprotilátkový typ Typickým představitelem adsorpčního mechanismu je penicilin (vysoké dávky 10-20 milionů jednotek)
Imunitní reakce proti krevním elementům Hemolytická nemoc novorozenců Následek lokální vazby mateřských aloprotilátek nebo izoprotilátek na zděděné otcovské antigeny přítomné na erytrocytech, které matka nemá. Nejčastější typ je Rh inkompatibilita, Rh D- ženy mají riziko choroby Prevence: Anti - D protilátka po porodu v prvním těhotenství (odstraní Rh+ fetální buňky)
Imunitní reakce proti krevním elementům Hemolytická transfúzní reakce (HTR) Nejčastější příčina akutní hemolytické potransfúzní reakce - transfúze ABOinkompatibilních erytrocytů je administrativní chyba Pozdní hemolytická transfúzní reakce – výsledek anamnestické odpovědi na expozici minoritním antigenům erytrocytů, především krevní skupiny Rh, Kell, Kidd, nebo Duffy
Imunitní reakce proti krevním elementům Imunitní trombocytopenie Imunitní mechanismy podobné mechanismům hemolytické reakce mohou způsobit trombocytopenii. Hlavní diagnostická kriteria jsou: • nízký počet destiček, • průkaz destrukce destiček (např. velké destičky v periferii, normální nebo zvýšený počet megakaryocytů ve dřeni), • nepřítomnost jiné příčiny destruktivní trombocytopenie
Imunitní reakce proti krevním elementům Imunitní neutropenie Neonatální aloimunitní neutropenie (přechodná kongenitální neutropenie) se objeví, pokud mateřské antineutrofilní protilátky přestupují placentu. Léky navozená neutropenie, sekundární neutropenie u SLE
Imunitní reakce proti krevním elementům Protilátky proti koagulačním faktorům Protilátky jsou namířeny proti koagulačním faktorům, jako např. protilátky proti f. VIII (15 % pacientů s těžkou hemofilií má protilátky jako nespecifický blokující faktor (komplex protrombin converter), lupus antikoagulant/APA, vztah k patogeneze antifosfolipidového syndromu
Imunitní reakce proti krevním elementům Lupus antikoagulant/APA syndrom Lupus antikoagulant je protilátka IgG nebo IgM, která prodlužuje koagulační testy vazbou na anionické fosfolipidy, které tvoří komplexy s proteiny. Lupus antikoagulanty jsou jednou z nejčastějších koagulačních abnormalit v klinické medicíně a jsou spojeny s výskytem trombóz a opakujících se spontánních potratů
Nádorová imunologie Nádorová imunogenicita: proteinové produkty mutovaných DNA segmentů jsou potenciálně imunogenní a mají schopnost se uplatnit jako antigeny s cílem rejekce, rozpoznané hostitelským imunitním systémem. Je důležité určit roli imunitního systému v prevenci, kontrole a eliminaci maligních buněk
Nádorová imunologie Mechanismy úniku nádorových buněk z imunitního dohledu: • útlum exprese histokompatibilních molekul (MHC) třídy I • imunoselekce nádorových buněk se slabou imunogenecitou • tolerance hostitele v odpovědi na nádorové antigeny • suprese imunitní odpovědi produkty tumorů • indukce supresoryckých buněk • tumorové antigeny mohou indukovat odpověď T lymfocytů
Nádorová imunologie Imunoterapie nádorů: • systémové cytokiny (IL-2, interferon α)
• adoptivní imunoterapie (dendritické buňky, LAK, TIL, ex vivo expandované CTL, využití graft vs. Tu effect…) • monoklonální protilátky, imunologicky cílená farmakoterapie a radioterapie
