PNEUMOCYSTIS CARINII PNEUMONIA SUATU INFEKSI OPORTUNISTIK
disusun oleh : SUNNA VYATRA HUTAGALUNG 132317264
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2008 Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Abstract : Pneumocystis
carinii
pneumonia
is
an
opportunistic
infection
occurs
in
immunosuppressed populations. Pneumocystis carinii pneumonia is caused by Pneumocystis jiroveci, an organism with characteristic structures resembles to protozoa and also sensitive to anti parasite drugs. But later on, based on the reseach for the molecular biology of the RNA, Pneumocystis jiroveci then categorized as a fungi with close-relation to Askomikotina. Transmission is assumed by respiratory droplet infection, with the cyst form as the infective stage to human. The disease has become increasingly recognized worldwide with the epidemic of AIDS. Since the onset of the disease is fast and sometimes overlooked in immunocompromized patients, the prognosis is poor due to the respiratory failure which leads to mortality.
Keywords : Pneumocystis carinii pneumonia, Pneumocystis jiroveci, opportunistic infection, immunocompromized.
Definisi & Etiologi Pneumocystis carinii pneumonia (selanjutnya disebut PCP) merupakan infeksi pada paru yang disebabkan oleh jamur Pneumocystis carinii, sekarang dikenal dengan nama Pneumocystis jiroveci, sebagai tanda penghormatan kepada ahli parasitologi berkebangsaan Cechnya; Otto Jirovec. Organisme ini pertama kali ditemukan oleh Chagas (1909). Pada tahun 1915 Carini dan Maciel menemukan organisme ini pada paru guinea pig, awalnya diduga sebagai salah satu tahap dalam siklus hidup Trypanosoma cruzi. Pada tahun 1942, Meer dan Brug pertama kali menyatakan bahwa organisme ini merupakan salah satu jenis parasit yang patogen pada manusia. Baru pada tahun 1952 Vanek bekerjasama dengan Otto Jirovec menggambarkan siklus paru dan patologi dari penyakit yang kemudian dikenal sebagai “parasitic pneumonia” atau “pneumonia sel plasma interstisial (interstitial plasma cell pneumonia)” ini. Sekarang penyakit ini merupakan infeksi oportunis berbahaya yang paling sering terjadi pada pasien AIDS (1,2,3,4,5)
.
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Taksonomi Masih ada perbedaan pendapat mengenai taksonomi Pneumocystis jiroveci. Pada awalnya sebagian besar peneliti memasukkan Pneumocystis jiroveci dalam golongan protozoa, apalagi sejak Wenyon mengklasifikasikannya ke dalam sub klas Coccidiomorpha , klas Sporozoa dari protozoa. Penggolongan ke dalam protozoa ini dikarenakan karakteristik strukturnya yang menyerupai Toksoplasma gondii dan sensitif terhadap preparat obat anti parasit, antara lain pentamidin isethionat, pirimetamin, sulfadiazine, trimetoprim + sulfametoksazol (Gajdusek, 1957; Frenkel et al., 1966; Ham et al., 1971). Hal ini diperkuat oleh Yoneda et al. (1982) yang berdasarkan pemeriksaannya dengan mikroskop elektron dan “freeze fracture microscopy” memastikan bahwa Pneumocystis jiroveci adalah suatu protozoa. Namun studi terbaru berdasarkan penelitian biologi molekuler asam nukleat RNA ribosom dan biokimianya, Pneumocystis jiroveci dimasukkan ke dalam golongan fungus (= jamur) yang berhubungan erat dengan Askomikotina (1,5,6,7,8). Tbl 1. Nomenklatur terbaru Pneumocystis jiroveci, dikutip dari Wikipedia. Kingdom:
Fungi
Subkingdom: Dikarya Phylum:
Ascomycota
Subphylum: Taphrinomycotina Class:
Pneumocystidomycetes
Order:
Pneumocystidales
Family:
Pneumocystidaceae
Genus:
Pneumocystis (Delanoë & Delanoë 1912)
Species:
P. jiroveci
Epidemiologi Distribusinya luas di seluruh dunia, dapat menginfeksi manusia dan hewan. Pada manusia, PCP lebih sering terjadi secara sporadik, jarang menimbulkan epidemi(Johnson et al., 1970; Peneral et al., 1970) dan terjadi pada semua golongan umur (Singer et al., 1975).
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
PCP biasanya terjadi pada penderita dengan daya tahan tubuh yang menurun, seperti pada penderita AIDS, serta bayi dan balita yang premature dan mengalami malnutrisi (kurang gizi). Sebelum adanya epidemik AIDS pada awal 1980-an, PCP jarang terjadi dan biasanya diderita oleh pasien dengan malnutrisi protein atau penderita ALL (Acute Lymphocytic Leukemia), atau pada pasien – pasien yang mendapat terapi kortikosteroid. Sekarang infeksi oportunistik ini umumnya sering dihubungkan dengan dengan infeksi HIV lanjut (3,6,7,9,10).
Morfologi dan siklus hidup Vavra dan Kucera (1970) membagi Pneumocystis jiroveci menjadi 3 stadium, yaitu : a. Stadium trofozoit Bentuk pleomorfik dan uniseluler, berukuran 1 – 5 µ dan memperbanyak diri secara mitosis. Dengan mikroskop elektron dapat dilihat ultrastrukturnya sebagai berikut : berdinding tipis (20 – 40 µ) dengan beberapa ekspansi tubular yang disebut sebagai filopodium; umumnya mempunyai 1 inti tetapi kadang dapat lebih dari 2 inti; mitokondria,retikulum endoplasmik yang kasar; benda – benda bulat (round bodies dan vakuol – vakuol). Pada pewarnaan Giemsa, inti berwarna ungu gelap dan sitoplasma biru terang tetapi tidak ada ciri lain yang khas. Juga dapat dilihat dengan pewarnaan “acridine orange”. Trofozoit yang kecil (1 – 1,5 µ) ditemukan di dekat kista yang berdinding tebal, berbentuk bulan sabit menyerupai “intracystic bodies” (beberapa sumber menyatakan “intracystic bodies” sebagai trofozoit yang sedang berkembang). Trofozoit yang besar menempel pada dinding alveolus dan mempunyai dinding tipis yang sama dengan trofozoit yang kecil tetapi mempunyai filopodium dan pseudopodium sehingga berbentuk ameboid. b. Stadium prakista Merupakan bentuk intermediate antara trofozoit dan kista. Bentuk oval, ukuran 3 – 5 µ dan dindingnya lebih tebal (berkisar antara 40 – 120 µ) dengan jumlah inti 1 – 8. Dengan mikroskop, bentuk ini sukar dibedakan dari stadium lainnya tetapi
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
dinding yang lebih tebal dari stadium prakista dapat diwarnai dengan “methenamine silver” (Matsumoto dan Yoshida, 1986). c. Stadium kista Stadium ini merupakan bentuk diagnostik untuk pneumosistosis (Matsumoto dan Yoshida, 1986), juga diduga sebagai bentuk infektif pada manusia. Dengan mikroskop fase kontras, kista mudah dilihat, bentuknya bulat dengan diameter 3,5 - 12 µ (kurang lebih 6 µ), mengandung 8 sporozoit atau trofozoit yang sedang berkembang (“intracystic bodies”)yang berdiameter 1 – 1,5µ. Sporozoit tersebut dapat berbentuk seperti buah peer, bulan sabit atau kadang – kadang terlihat kista berdinding tipis dengan suatu massa di tengah yang homogen atau bervakuol. Kista dan trofozoit mudah diwarnai dengan Giemsa atau dengan cara Gram – Weiger. Pewarnaan dengan Giemsa baik untuk melihat bagian – bagian dari parasit. Kapsul berwarna ungu merah, sitoplasma ungu dan inti ungu biru. Kista yang tidak mengambil warna dianggap sebagai kista yang berdegenerasi. Untuk menemukan kista, pewarnaan yang paling cocok adalah Gomori – Silver. Tapi dengan warna ini tidak mungkin diperiksa susunan dalam kista secara detail. Kista dapat juga dilihat dengan teknik fluoresen dilabel dengan antibody (Arean, 1971).
Gbr 1. Kista Pneumocystis jirovecii. Siklus hidup Siklus hidup yang komplit dari Pneumocystis jiroveci belum sepenuhnya dimengerti, karena organisme ini belum berhasil diisolasi secara in-vitro dan Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
sangatlah sulit mengobservasi siklus hidupnya hanya dari klinis. Secara umum siklus hidup dari berbagai variasi spesies Pneumocystis digambarkan oleh John J. Ruffolo , Ph. D. (Cushion, MT, 1988) seperti pada gambar 1.Jamur ini ditemukan pada paru – paru mamalia tempat jamur ini tinggal tanpa menyebabkan infeksi yang nyata sampai sistem imun hospes melemah. Hal inilah yang kemudian menimbulkan pneumonia yang sering fatal (1,2,3,4,5,6,7,8,9).
Gambar 2.Pneumocystis stages were reproduced from a drawing by Dr. John J. Ruffolo, South Dakota State University, USA published in Cushion M. Pneumocystis carinii. In: Collier L, Balows A, Sussman M, editors. Topley and Wilson's Microbiology and Microbial Infections: Volume 4 Medical Mycology, 9th ed. New York: Arnold Publishing; 1998. p. 674.
Keterangan gambar : Fase aseksual : bentuk trofozoit
bereplikasi secara mitosis
seksual : bentuk trofozoit yang haploid berkonjugasi zigot (early cyst, kista muda) yang diploid meiosis dan
dilanjutkan
dengan
membelah
ke
. Fase
dan menghasilkan
. Zigot membelah diri secara diri
secara
mitosis
untuk
menghasilkan 8 nukleus yang haploid(late phase cyst, kista stadium lanjut)
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Kista stadium lanjut mengandung 8 sporozoit yang berisi spora yang kemudian akan keluar setelah terjadi ekskistasi (diyakini bahwa pelepasan spora terjadi saat terjadi pembelahan pada dinding sel)
.
Stadium
trofozoit, dimana organisme ini mungkin berkembang biak melalui binary fission juga diketahui ada.
Patogenesis dan patologi Pneumocystis jiroveci berada tersebar dimana –mana sehingga hampir semua orang telah pernah terpapar dengan organisme ini bahkan sejak kanak – kanak sebelum berusia 4 tahun. Transmisi Pneumocystis jiroveci dari orang ke orang diduga terjadi melalui “respiratory droplet infection” (tertelan ludah) dan kontak langsung (Brown, 1975), dengan kista sebagai bentuk infektif pada manusia. Kebanyakan peneliti menganggap transmisi terjadi dari orang ke orang melalui inhalasi. Juga dilaporkan bahwa transmisi dapat terjadi secara “in utero” dari ibu kepada bayi yang dikandungnya (Singer et al., 1975), namun dengan trofozoit sebagai bentuk infektifnya. Masa inkubasi ekstrinsik ( = prepaten period) diperkirakan 20 -30 hari dengan durasi serangan selama 1 – 4 minggu. Masih ada kontroversi apakah PCP muncul akibat reaktivasi infeksi laten yang telah pernah didapat penderita sebelumnya atau karena paparan berulang dan reinfeksi terhadap jamur ini. Namun diduga mekanisme infeksinya karena menjadi aktifnya infeksi laten (Sheldon, 1959; Frenkel et al., 1966) Organisme ini merupakan patogen ekstra seluler. Paru merupakan tempat primer infeksi, biasanya melibatkan kedua bagian paru kiri dan kanan. Tetapi dilaporkan bahwa infeksi Pneumocystis jiroveci bisa juga terdapat ekstrapulmonal yaitu di hati, limpa, kelenjar getah bening dan sum – sum tulang (Jarnum et al., 1986; Barnet et al., 1969, Arean, 1971). Organisme umumnya masuk melalui inhalasi dan melekat pada sel alveolar tipe I. Di paru, pertumbuhannya terbatas pada permukaan surfaktan di atas epitel alveolar. Pneumocystis jiroveci berkembang biak di paru dan merangsang pembentukan eksudat yang eosinofilik dan berbuih yang mengisi ruang alveolar, mengandung histiosit, limfosit dan sel plasma yang menyebabkan kerusakan ventilasi dalam paru sehingga menurunkan oksigenasi, interstisium menebal dan kemudian fibrosis. Pada akhirnya hal Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
ini mengakibatkan kematian karena kegagalan pernafasan akibat asfiksia yang terjadi karena blokade alveoli dan bronchial oleh massa jamur yang berproliferasi tadi. Pada autopsi ditemukan paru bertambah berat dan volumenya bertambah besar, pleura agak menebal. Penampang irisan paru berwarna kelabu dan terlihat konsolidasi serta septum alveolus yang jelas. Hiperplasia jaringan interstisial dan terinfiltrasi berat dengan sel mononukleus dan sel plasma juga tampak. Karena itulah penyakitnya disebut “Pneumonia sel plasma interstisial”. Dinding alveolus menebal dan alveolus berisi eksudat yang amorf dan eosinofilik – memberi gambaran seperti sarang lebah (honeycomb appearance)-, yang mengandung histiosit dan limfosit, sel plasma dan organisme
itu
sendiri.
Tetapi
pneumonia
pneumosistis
pada
penderita
agamaglobulinemia atau dengan imunosupresi, eksudat yang khas mungkin tidak ditemukan karena tidak ada limfosit B (Beaver et al., 1984). Infeksi Pneumocystis jiroveci ditemukan dalam paru hospes dan biasanya terbatas di lumen alveolus. Ada beberapa laporan yang menyatakan bahwa Pneumocystis jiroveci terdapat di dalam kapiler alveolus, septum interalveolus interstisial dan sel epitel (Matsumoto dan Yoshida, 1986) (1,2,5,6,7,8).
Gejala klinis Gejala klinis PCP meliputi triad klasik demam – yang tidak terlalu tinggi-, dispnoe – terutama saat beraktivitas-, dan batuk non produktif. Progresivitas gejala biasanya perlahan, dapat berminggu – minggu bahkan sampai berbulan – bulan. Semakin lama dispnoe akan bertambah hebat, disertai takipnoe – frekwensi pernafasan meningkat sampai 90 – 120 x / menit -, sampai terjadi sianosis. Pada pemeriksaan fisik diagnostik tidak dijumpai tanda yang spesifik. Saat auskultasi dapat dijumpai ronki kering atau bahkan tidak dijumpai kelainan apapun. Pada 2 – 6 % kasus, PCP dapat muncul dengan pneumothorax spontan. Pada pemeriksaan radiologi paru terlihat gambaran yang khas berupa infiltrat bilateral simetris, mulai dari hilus ke perifer, bisa meliputi seluruh lapangan paru. Daerah dengan kolaps, diselingi dengan daerah yang emfisematosa menimbulkan gambaran seperti sarang tawon (“honey comb appearance”), kadang – kadang terjadi emfisema mediastinal di pneumothorax (Juwono, 1987; Beaver et al., 1984). Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Pada darah dijumpai kadar LDH (Lactate Dehidrogenase) yang tinggi - > 460 U / L – atau Pa O2 (tekanan oksigen parsial arteri) < 75 mmHg. Lesi ekstra pulmoner jarang terjadi - < 3 % -, namun dapat melibatkan limpa, hati, kelenjar getah bening dan sum – sum tulang. Pada penderita anak – anak sehubungan dengan malnutrisi, onset penyakit berjalan perlahan , dijumpai kegagalan tumbuh kembang (failure to thrive), yang akhirnya diikuti takipnoe dan sianosis. Sedang pada penderita yang imunosupresif – anak mau pun dewasa -, onset penyakit berjalan cepat (1,2,5,6,7,8,10,11,13).
Diagnosa Diagnosa laboratorium sukar ditegakkan. Diagnosa pasti dilakukan dengan menemukan Pneumocystis jiroveci pada sediaan paru atau bahan yang berasal dari paru, diantaranya : -
sediaan yang diperoleh dari induksi sputum
-
sediaan yang diperoleh dari BAL (Broncho Alveolar Lavage) → dilakukan bila hasil induksi sputum (-).
-
Sediaan dari biopsi paru
* Pemeriksaan serologis PCR dari sediaan darah, serum dan aspirasi nasofaring → masih diteliti lebih lanjut untuk dapat membedakan antara infeksi yang sedang berlangsung atau infeksi yang sudah lalu. * Foto roentgen dada dapat menunjukkan gambaran abnormal seperti adanya gambaran infiltrate interstisial bilateral difus pada daerah hilus(gbr. 2) Dapat juga terlihat gambaran yang berbeda seperti nodul, kavitas, konsolidasi, pneumatocele dan pneumothorax.
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Gbr 3.Foto roentgen dada pada penderita PCP Terlihat gambaran infiltrat interstisial bilateral difus pada daerah hilus. * Sebagai pemeriksaan laboratorium tambahan, analisa gas darah dapat menunjukkan gambaran penurunan level O2 darah (1,3,4,5,6,10,11,12,13,15).
Manajemen PCP a. Pengobatan Obat pilihan utama adalah kombinasi trimetoprim 20 mg/kg BB / hari + sulfametoksazol 100 mg /kg BB / hari per oral, dibagi dalam 4 dosis dengan interval pemberian tiap 6 jam selama 12 – 14 hari. Obat alternatif lain (namun lebih toksik) adalah pentamidin isethionat, dosis 4 mg/ kg BB / hari diberikan 1 x / hari secara IM atau IV selama 12 – 14 hari. Pentamidin isethionat biasanya diberikan pada pasien yang tidak respon ataupun tidak dapat bertoleransi terhadap pemberian kombinasi trimetoprim + sulfametoksazol. Pemberian kemoterapi alternatif lain seperti trimetrexate + dapsone, trimetoprim + dapsone, leucovorin + dapsone,clindamycin + primaquine dan atovaquone dapat dipertimbangkan, namun saat ini masih digunakan sebatas untuk tujuan penelitian. b. Profilaksis Profilaksis
umumnya
diberikan
pada
pasien
dengan
immunodefisiensi
/
immunocompromized. Pada penderita HIV / AIDS dengan CD4 count menurun hingga < 300, dianjurkan untuk mengkonsumsi kemoprofilaksis PCP.
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Kemoprofilaksis
biasanya
berupa
pemberian
kombinasi
trimetoprim
+
sulfametoksazol, 150 dan 750 mg / m2 / hari, dibagi dalam 2 dosis dengan interval pemberian tiap 12 jam. Pentamidin inhaler dalam bentuk aerosol dapat juga digunakan sebagai alternatif lain kemoprofilaksis (1,9,10,12,13,14).
Prognosis Prognosis kurang baik karena onset penyakit berjalan cepat pada penderita dengan immunodefisiensi / immunocompromized. Bila PCP ditemukan pada penderita dengan immunodefisiensi, persentase kematian dapat mencapai 100 %. Namun bila infeksi dapat didiagnosa sedari dini dan diberikan terapi yang adekuat, persentase kematian dapat diturunkan hingga 10 %. Sayang, sebagian besar kasus PCP bahkan baru terdiagnosa setelah pasien meninggal dunia pada pemeriksaan autopsy (12,13,14).
Kesimpulan PCP merupakan infeksi pada paru yang disebabkan oleh jamur Pneumocystis jiroveci. Infeksi ini sering terjadi pada penderita dengan immunodefisiensi, mis : pada penderita HIV / AIDS, ALL (Acute Lymphocytic Leucemia), maupun pada pasien yang mendapat terapi kortikosteroid. Transmisi orang ke orang diduga terjadi melalui “respiratory droplet infection” dan kontak langsung. Kebanyakan peneliti menganggap transmisi terjadi melalui inhalasi. Diduga mekanisme infeksinya karena menjadi aktifnya infeksi laten. Gejala klinis PCP meliputi triad klasik demam – yang tidak terlalu tinggi-, dispnoe – terutama saat beraktivitas-, dan batuk non produktif. Semakin lama dispnoe akan bertambah hebat, disertai takipnoe, sampai terjadi sianosis dan gagal nafas. Diagnosa pasti dilakukan dengan menemukan Pneumocystis jiroveci pada sediaan paru atau bahan yang berasal dari paru, yang diperoleh melalui induksi sputum, BAL ( Broncho Alveolar Lavage) maupun biopsi paru. Pada pemeriksaan radiologi paru dapat terlihat gambaran infiltrate bilateral simetris dan “ honeycomb appearance”. Pada darah dijumpai kadar LDH yang meninggi, > 460 U/ L atau Pa O2 < 75 mmHg.
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Oleh karena onset penyakit berjalan cepat pada penderita dengan immunodefisiensi, maka prognosis PCP kurang baik dan infeksinya dapat fatal dengan terjadinya gagal nafas. Untuk itu diperlukan diagnosa dini dan terapi yang adekuat untuk mengurangi persentase mortalitas penyakit ini. Pada pasien dengan immunodefisiensi, mis : penderita HIV / AIDS dengan CD4 count menurun hingga < 300, dianjurkan untuk mengkonsumsi regimen kemoprofilaksis kombinasi trimetoprim + sulfametoksazol ( atau pentamidin inhaler sebagai alternatif lain ) untuk mencegah infeksi PCP.
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
Kepustakaan : 1. Sisirawaty, et al. Beberapa Aspek Pneumocystis Carinii. Seminar Parasitologi Nasional V. 1989. 2. Shulman ST, et al. Indonesian edition : Dasar Biologis & Klinis Penyaki Infeksi. 4th ed. Yogyakarta. Gadjah Mada University Press. 1994 : 436 – 46. 3. Brooks GF, Butel JS, Ornston LN. Indonesian edition : Jawetz, Melnick & Adelberg Mikrobiologi Kedokteran. Ed. 20. EGC. 1996 : 632 – 3. 4. Heelan JS, Ingersol FW. Essentials of Human Parasitology. United States. Delmar. 2002 : 130 – 1. 5. Pneumocystis infection (Pneumocystis jirovecii). Available at : http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/HTML/Pneumocystis.htm. 6. Hunter GW, Frye WW, Swartzwelder JC. A Manual of Tropical Medicine. 3rd ed. London. WB Saunders Company. 1963 : 349 – 50. 7. Brown HW, Neva FA. Basic Clinical Parasitology. United States of America. Appleton Century Crofts. 1983 : 76 - 7. 8. Faust EC, Russel PF. Clinical Parasitology. 7th ed. Philadelphia. Lea & Febriger. 1964 : 31, 306 -9. 9. Manson – Bahr PH. Manson’s Tropical Diseases. 16th ed. London. ELBS & BT and C. 1968 : 883 – 4. 10. Wilkin A, Feinberg J. Pneumocystis carinii Pneumonia : A Clinical Review. Available at: http://www.aafp.org/afp/991015ap/1699.html. 11. Pneumocystis pneumonia (PCP). Available at : http://www.aidsinfonet.org/factsheet_detail.php?fsnumber=515&newLang=en. 12. Lung Parasites Incertae Sedis : Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Available at : http://www.cdfound.to.it/HTML/lung.htm. 13. Molecular Epidemiology of Pneumocystis carinii Pneumonia. Emerging Infectious Diseases vol. 2 number 2. Available at : http://www.cdc.gov/incidod/eid/vol2no2/beard.htm. 14. Pneumocystis carinii Pneumonia : Infectious Diseases. Available at : http://www.pennhealth.com/article/000671.htm.
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008
15. Cook G. Acute Lobar Pneumonia, Pneumocystosis, Acquired Immune Deficiency Syndrome. In : Manson’s Tropical Disease. 20th ed. London. ELBS & WB Saunders. 1996 : 79 – 80, 281, 394. 16. Kwon – Chung KJ, Bennet JE. Medical mycology. Philadelphia. Lea & Febriger. 1992 : 4, 369.
Sunna Vyatra Hutagalung : Pneumocystis Carinii Pneumonia Suatu Infeksi Oportunistik, 2008 USU Repository © 2008