Tijdschr. voor Geneeskunde, 57, nr. 13, 2001
PIJNBESTRIJDING BIJ DE BEVALLING: INVLOED VAN MEDICATIE OP DE FOETUS 1 L. GOOSSENS 2, 3, K. SMETS 2, A. ZECIC 2, P. VANHAESEBROUCK 2
Inleiding Pijn en angst tijdens de arbeid veroorzaken hoge catecholaminespiegels met een verminderde uteruscontractiliteit, een langere arbeid en mogelijk vertraging van de hartfrequentie tot gevolg (1). Door baringspijn treden secundair hypocarbie en hypoxemie op, wat aanleiding geeft tot vernauwing van uteriene vaten. Een goede (regionale) pijnstilling (zoals de epidurale anesthesie, toegepast sedert 1949) om de arbeidspijn te bestrijden, zorgt voor een betere samenwerking van de moeder die het bewustzijn bewaart en voor een betere placentale doorbloeding met hogere zuurstofsaturaties. Foetale en neonatale effecten (2) De foetus en de neonatus kunnen op twee manieren beïnvloed worden door maternale anesthetica/analgetica, namelijk door het primair farmacologisch effect, rechtstreeks afhankelijk van de chemische eigenschappen van de gebruikte medicatie, en door de secundaire effecten eigen aan het gebruik van anesthetica en analgetica in het algemeen.
1
2 3
Postgraduaatcursus „De huisarts in de hedendaagse verloskunde” (organisatie: prof. dr. M. Temmerman, Vrouwenkliniek U.Z. Gent), ingericht door de Vereniging der Geneesheren, Oud-Studenten der Universiteit te Gent (maart-mei 2000). Vakgroep Pediatrie, Dienst Neonatale Intensieve Zorgen, Universitair Ziekenhuis Gent. Correspondentieadres: dr. L. Goossens, Dienst Neonatale Intensieve Zorgen (1B1), Kliniek voor Kinderziekten „C. Hooft”, Universitair Ziekenhuis, De Pintelaan 185, 9000 Gent.
916
Samenvatting In de hedendaagse verloskunde wordt vaak tijdens de bevalling maternale pijnbestrijding toegepast. Terwijl vroeger vooral heil gezocht werd in systeemmedicatie die veel bijwerkingen had voor moeder en foetus, wordt tegenwoordig nagenoeg uitsluitend nog regionale anesthesie toegepast. Een overzicht van de gebruikte medicatie alsook de ongewenste effecten voor moeder en kind worden beschreven. Een beperkt aantal vermeldingen buiten beschouwing gelaten, ontbreken op dit ogenblik aanwijzingen dat regionale analgesie/ anesthesie meer verwikkelingen veroorzaakt tijdens de arbeid of negatieve langetermijneffecten bij de pasgeborene.
Farmacologische effecten De foetus wordt in zekere mate beschermd door fenomenen van dilutie en eiwitbinding. Hoe sterker de eiwitbinding, hoe langer het farmacologisch effect aanhoudt, maar hoe minder kans dat de placentabarrière overschreden wordt. Deze bescherming is natuurlijk niet absoluut en wordt in grote mate tenietgedaan door hoge maternale concentraties aan anesthetica/ analgetica, indien deze bijvoorbeeld intraveneus toegediend werden. 1. Analgesie bij uitsluitend gebruik van systeemmedicatie (2, 3) Alhoewel geen eerste keuze, kan systeemmedicatie een alternatief betekenen in situaties
waarbij epidurale anesthesie niet beschikbaar of tegenaangewezen is zoals bij lokale infectie, algemene sepsis, coagulopathie, hypovolemie. Het betreft voornamelijk narcotica maar ook andere medicaties zoals barbituraten, fenothiazinen en benzodiazepinen. Barbituraten (zelden nog gebruikt) Barbituraten zijn zeer vetoplosbaar, gaan snel doorheen de placentabarrière en hebben een lang halfleven. Ze werken kalmerend en angstverminderend, maar hebben geen goede analgetische eigenschappen. Bij hoge maternale dosering treedt een significante neonatale depressie op. In dat geval is cardiorespiratoire ondersteuning na de geboorte nodig tot de baby de medicatie zelf kan uitscheiden. Dit proces kan 2 dagen duren. Fenothiazinen (zelden nog gebruikt) Fenothiazinen (bv. promethazine: Phenergan®) diffunderen snel doorheen de placenta en kunnen verantwoordelijk zijn voor een vermindering van de foetale „beat-to-beat”-variatie. Deze daling van de variabiliteit van het foetaal hartritme, dat in normale omstandigheden 6 à 10 slagen per minuut bedraagt, kan een teken zijn van foetale nood. Fenothiazinen veroorzaken geen neonatale depressie wanneer de aanbevolen dosering niet overschreden wordt. Benzodiazepinen (zelden nog gebruikt) Het meest gebruikte middel was diazepam (Valium®). Dit geeft enkele minuten na de intraveneuze toediening ongeveer even hoge spiegels bij moeder als kind. Omdat de neonatus maar een beperkte capaciteit heeft om diazepam te metaboliseren, kunnen aanzienlijke hoeveelheden gedurende een week aanwezig blijven in het bloed indien aan de moeder een hoge dosis werd toegediend (30 mg). In dat geval vertoont de baby symptomen van hypotonie, lethargie en hypothermie. Midazolam (Dormicum®) diffundeert in belangrijke mate doorheen de placenta en heeft een neonataal halfleven van 6 uur. De meeste neonati vertonen bij de geboorte een verlaagde tonus en neiging tot hypothermie. Respiratoire depressie komt eveneens vaak voor. Omdat er veiligere alternatieven bestaan, vinden wij dat barbituraten, fenothiazinen en benzodiazepinen tegenwoordig geen plaats hebben in de pijnbestrijding bij de bevalling.
Narcotica (narcotische analgetica) De effectiviteit van de analgesie, alsook het optreden van bijwerkingen zijn sterk dosisafhankelijk. Als maternale bijwerkingen beschrijft men sedatie, nausea, braken, verminderde gastrische motiliteit en respiratoire depressie. De vetoplosbare narcotica gaan snel over van de maternale naar de foetale circulatie; zij veroorzaken daar een respiratoire depressie die afhankelijk is van de dosis, het tijdstip en de manier van toedienen. Pethidine (meperidine = VS; pethidine = Eng.) wordt vaak intramusculair toegediend op initiatief van en door de vroedvrouw en is het meest gebruikte narcoticum in Noord-Amerika en Europa (3). Narcotica zoals pethidine hebben actieve metabolieten die het nadeel hebben dat ze de duur van het analgetisch effect bij de foetus aanzienlijk verlengen door de fysiologisch vertraagde metabolisatie bij de foetus. De intramusculaire toediening is geassocieerd met een hoge frequentie van neonatale ademhalingsdepressie als de baby 2 tot 4 uur nadien geboren wordt. Daarom wordt aangeraden, als men toch beslist om pethidine toe te dienen, dit intraveneus in te spuiten zodat de medicatie niet alleen sneller zal werken bij de moeder, maar ook sneller de foetus bereikt. Het ongewenst effect van neonatale ademhalingsdepressie is namelijk maximaal 30 tot 60 minuten na intraveneuze injectie bij de moeder. Het is weinig waarschijnlijk dat de baby tijdens deze tijdspanne geboren wordt (2). Na intramusculaire of intraveneuze toediening van pethidine vertoont het foetaal hartritme een kortdurende daling in variabiliteit. Morfine wordt nog zelden langs algemene weg toegediend omdat er voor goede analgesie een te hoge dosis nodig is met ernstige respiratoire depressie tot gevolg. Het is ook veel minder vetoplosbaar dan pethidine waardoor het pijnstillend effect met enige vertraging optreedt. Piek-analgesie wordt bereikt 1 tot 2 uur na intramusculaire toediening en 20 tot 30 minuten na intraveneuze toediening. Morfine in lage dosis kent wel een toepassing in de spinale anesthesie (4). Fentanyl is 100 maal krachtiger dan morfine en 800 maal dan pethidine. Het werkt snel en kortstondig en is in sterke mate eiwitgebonden waardoor de placentale transfer beperkt is. Het heeft tevens geen actieve metabolieten. In een juiste dosering veroorzaakt fentanyl meestal geen foetale of neonatale problemen (3). Bij 917
hoge dosering (meer dan 100 mg) is de „beat-tobeat”-variabiliteit tijdelijk verminderd en kan een daling in de hartfrequentie optreden na 10 tot 20 minuten. Ingeval neonatale depressie door maternale narcotica vermoed wordt, niettegenstaande theoretisch juist toegediende doses (wat iets vaker voorkomt na pethidine dan na fentanyl zoals blijkt uit vergelijkend onderzoek (3), kan naloxon als antidotum toegediend worden (Narcan® 0,1 mg/kg). Het effect hiervan wordt na een paar minuten waargenomen en kan enkele uren aanhouden. Vaak zijn er meerdere toedieningen van naloxon nodig. In het kader van het neonataal abstinentiesyndroom (bij chronisch maternaal gebruik) wordt dit echter afgeraden omdat plotse ontwenning kan leiden tot de dood van de baby. Algemene analgesie en anesthesie Inhalatie Het betreft hier niet-geïoniseerde, sterk vetoplosbare stoffen met een laag moleculair gewicht die bijgevolg snel doorheen de placentabarrière gaan. In de literatuur wordt deze vorm van analgesie vaak beschreven (2, 3), maar in onze streken wordt ze zelden toegepast. In geval van neonatale problemen gaat het meestal over een lichte ademhalingsdepressie die met eenvoudige cardiorespiratoire ondersteuning kan worden verholpen. Op die manier krijgt het anestheticum de kans om via de longen van de baby verwijderd te worden. Er wordt voornamelijk gebruik gemaakt van N2O-inhalatie (lachgas). Omdat een diffuse hypoxie kan optreden, raadt men aan equimolaire hoeveelheden N2O en O2 toe te dienen (Entonox®). Algemene endotracheale anesthesie met neuromusculaire blokkers (2) • Niet-depolariserende neuromusculaire blokkers In normale omstandigheden diffunderen deze hooggeïoniseerde, slecht in vet oplosbare, niet-depolariserende neuromusculaire blokkers (bv. D-tubocurarine, pancuronium, atracurium, vecuronium) in beperkte mate doorheen de placentabarrière. Neonatale paralyse kan optreden bij grote en over lange tijd toegediende doses (bij behandeling van maternale tetanus of status epilepticus) (5). Tegenwoordig geeft men de voorkeur aan suxamethonium (Myoplegine®). 918
• Depolariserende neuromusculaire blokkers Succinylcholine wordt gehydrolyseerd in het maternale bloed door het enzym pseudo-cholinesterase. Als dit enzym in lage concentratie of in een (genetisch bepaalde) atypische vorm aanwezig is, kan verlengde maternale en neonatale respiratoire depressie door spierparalyse optreden. De diagnose van neonatale neuromusculaire blokkade kan gesteld worden op basis van de voorgeschiedenis (langdurige toediening van neuromusculaire blokkers bij de moeder of aanwezigheid van atypisch pseudo-cholinesterase bij de moeder), het antwoord van de moeder op toediening van neuromusculaire blokkers en het klinisch onderzoek bij de baby. Een verlamde neonatus heeft een normale cardiovasculaire functie en een goede kleur maar ademt niet spontaan, heeft geen reflex respons en vertoont spierslapheid. De voornaamste behandeling bestaat uit respiratoire ondersteuning tot de medicatie wordt uitgescheiden, wat tot 48 uur kan duren. Eventueel kunnen cholinesteraseremmers gegeven worden (neostigmine 4080 mg/kg). Vanwege de mogelijke bijwerkingen (het optreden van een acute cholinerge crisis) dient altijd vooraf atropine toegediend te worden. Indien de oorzaak van de neonatale paralyse met zekerheid kan toegeschreven worden aan het gebruik van neuromusculaire blokkers bij de moeder, opteren we voor een afwachtende houding met cardiorespiratoire ondersteuning. Regionale analgesie en anesthesie (4) Lokale anesthetica Lokale anesthetica worden ingedeeld in 2 groepen: (amino)esters en (amino)amiden. Ze worden op verschillende wijze gemetaboliseerd en hebben verschillende foetale effecten. • Esters Esters (bv. 2-chloroprocaïne) worden in het maternale bloed afgebroken door pseudo-cholinesterase, hetzelfde enzym dat verantwoordelijk is voor de hydrolyse van succinylcholine. Tegenwoordig worden ze zelden of nooit meer gebruikt en bijgevolg hier niet beschreven. • Amiden Amiden worden voornamelijk gemetaboliseerd ter hoogte van de hepatische microsomen. Dit verloopt aanzienlijk trager dan de hydrolyse
van esters, zodat tijdens regionale anesthesie hoge maternale bloedspiegels aanwezig kunnen zijn. De doordringbaarheid van de placentabarrière is zeer verschillend voor de verschillende medicaties. Mepivacaïne (Scandonest®) diffundeert het gemakkelijkst doorheen de placenta, bupivacaïne (Marcaine®) en ropivacaïne (Naropin®) het moeilijkst. Bupivacaïne wordt daarbij in sterke mate aan eiwit gebonden (95%) in maternaal weefsel en serum, wat de placentale doorgankelijkheid vermindert. Het is het meest gebruikte lokale anestheticum om zijn lange werking (2 tot 3 uur, afhankelijk van de gebruikte concentratie: 0,25% of 0,125% en 0,5% bij sectio) en zeer goede pijnstilling met beperkte blokkade van de motorische functies. De effectiviteit van het product wordt versterkt door de geassocieerde toediening van opiaten (snellere en langere analgesie) (2). Slechts een beperkt aantal studies bestuderen het effect van epiduraal toegediende opiaten op het foetaal hartritme wanneer deze geassocieerd worden aan een amide. De resultaten van deze studies zijn tegenstrijdig, wat mogelijk verklaard kan worden door het verschil in gebruikte doses, de interferentie met andere toegediende lokale anesthetica en de methode van analyse van het foetaal hartritme (6). Bupivacaïne is cardiotoxisch en mag niet intravasculair ingespoten worden. Lidocaïne (Xylocaine®, 10% voor normale analgesie, 2% bij kunstverlossingen of sectio caesarea) wordt niet routinematig gebruikt voor epidurale anesthesie bij langdurige arbeid, omdat het maar een korte werkingsduur vertoont (70-90 minuten). Vanaf de derde dosis treedt tevens tachyfylaxie op. Bij de acidotische foetus komt lidocaïne meer voor in de geïoniseerde vorm die moeilijker opnieuw overgaat naar de placenta en bijgevolg opgestapeld wordt in de foetale weefsels („ion trapping”-fenomeen) leidend tot verdere neonatale depressie (voornamelijk bij de preterme baby) (4). Om die reden wordt het gebruik van lidocaïne afgeraden bij tekenen van foetale nood. Bij doses van meer dan 400 mg (meer dan 40 ml van een 1%-oplossing) treedt foetale hypotonie op. In geval van milde maternale overdosage met lokale anesthetica is de neuromusculaire tonus van de pasgeborene gedaald zoals ook na gebruik van magnesium. Bij directe intravasculaire of intrafoetale inspuiting van een lokaal anestheticum kan er een significante depressie optreden met bradycardie, aritmie en ernstige cardiale depressie met acidose.
Als grote hoeveelheden lokale anesthetica de baby bereikt hebben tijdens regionale anesthesie, is het zeer belangrijk de baby niet onmiddellijk te laten geboren worden. De moeder moet dan de nodige cardiorespiratoire ondersteuning krijgen zodat het anestheticum de kans krijgt om terug van de foetus naar de moeder te diffunderen, waar herverdeling van de medicatie kan optreden. Bij onmiddellijke verlossing gaat deze belangrijke uitscheidingsweg verloren. In geval van maternale cardiorespiratoire collaps dient de bevalling onmiddellijk plaats te vinden om de baby maximale overlevingskansen te bieden en om maternale cardiorespiratoire reanimatie mogelijk te maken. Opiaten Hoe meer vetoplosbaar het product is, hoe sneller de opiaatreceptoren worden bereikt, hoe sneller de werking is en hoe korter de werkingsduur zal zijn met snelle klaring uit het cerebrospinaal vocht. Voorbeelden van producten zijn fentanyl, sufentanyl, alfentanyl en pethidine. De meeste ervaring werd tot nu toe opgebouwd met fentanyl en sufentanyl (7, 8). Zij verzekeren een snelle en goede pijnstilling zonder ernstige bijwerkingen en genieten op dit ogenblik de voorkeur. De hydrofiele opiaten, zoals morfine, dringen trager door, zijn later actief, hebben een langdurige werking en worden trager uit het lumbaal vocht geëlimineerd. Bijwerkingen komen vaker voor. Voordelen van epidurale opiaten ten opzichte van lokale anesthetica zijn: geen sympathectomie (behalve pethidine), geen hypotensie (behalve pethidine), zeer snelle werking (vetoplosbare producten), geen blokkade van de motorische functies, geen nadelig effect op de uteriene contractiliteit. Onder de nadelen worden vermeld: ademhalingsonderdrukking, duizeligheid, jeuk, urineretentie, nausea, braken, kortstondige analgesie, niet voldoende effect in het late eerste en tweede stadium en onbruikbaar voor instrumentele verlossing. Epinefrine Epinefrine werd (vooral vroeger) gebruikt bij lokale anesthesie voor zijn vasoconstrictieve eigenschappen. De opname van het anestheticum wordt hierdoor verminderd en het effect ter hoogte van de receptor verlengd (2). Er treedt ook een onmiddellijk analgetisch effect via het a-adrenerge systeem op. Tegenwoordig wordt het gebruik van epinefrine bij regionale anesthesie 919
vooral bepaald door lokale richtlijnen en individuele gewoonten. Bij een accidentele intraveneuze bolusinjectie kan tachycardie optreden, evenals een verminderde uteriene doorbloeding met ernstige gevolgen voor de baby. Door de b-mimetische werking van epinefrine kan een lichte daling van de uteruscontractiliteit optreden. Naast epinefrine worden geen andere vasoconstrictoren in de literatuur vermeld. Indirecte effecten (2, 9) Daling van de arteriële zuurstofspanning Ieder mechanisme dat maternale hypoxie induceert, bezwaart de maternofoetale uitwisseling van zuurstof en geeft aanleiding tot foetale nood. Dit kan optreden bij overdosage van narcotica of inhalatie-anesthetica, bij totale spinale anesthesie of bij maternale aspiratie. Vermindering van de algemene perfusie De uteroplacentale doorbloeding wordt bepaald door het hartdebiet en de perfusiedruk. Anesthesietechnieken kunnen foetale depressie veroorzaken door verschillende mechanismen. Daling van het hartdebiet secundair aan een daling van de veneuze terugstroom door compressie van de vena cava („supine hypotension syndrome”) is een eerste mechanisme. Een daling van het hartdebiet kan ook het gevolg zijn van myocarddepressie door overdosering van inhalatie-anesthetica of lokale anesthetica. Ten slotte kan daling van de systeembloeddruk optreden door sympathectomie bij hoogspinale of peridurale anesthesie. Vasoconstrictie van de arteriële uteriene bloedvaten Sommige lokale anesthetica, zoals lidocaïne en mepivacaïne, kunnen constrictie veroorzaken van segmenten van de uteriene arterie. Het gebruik van vasopressoren voor de behandeling van hypotensie veroorzaakt door sympathectomie na regionale anesthesie kan eveneens vasoconstrictie van de uteriene vaten veroorzaken. Daarom lijkt het raadzamer om bij de behandeling van hypotensie medicatie met een primair a-adrenerg effect te vermijden (alternatieven: dobutamine 8mg/kg/min, dopamine 5-15 mg/kg/min, epinefrine in lage dosis 0,050,1 mg/kg/min). 920
Toegenomen uteriene tonus Een toename van de uteriene tonus vermindert de uteroplacentale doorbloeding door belemmering van de intervilleuze veneuze outflow. Dit kan veroorzaakt worden door hoge spiegels van lokale anesthetica (na intraveneuze injectie) of door a-adrenerge vasopressoren. Het meest geobserveerde foetale effect na obstetrische analgesie/anesthesie is een voorbijgaande daling van het foetaal hartritme, secundair aan verminderde uteriene doorbloeding. Als de placentale doorbloeding reeds gecompromitteerd is, kan dit voldoende zijn om voorbijgaande foetale hypoxie te veroorzaken. Diagnose en behandeling van indirecte foetale depressie Vermindering van de uteroplacentale doorbloeding leidt tot tekenen van foetale nood (verminderde „beat-to-beat”-variatie, late deceleraties, langdurige foetale bradycardie) die vastgesteld kunnen worden door foetale monitoring. Foetale hartmonitoring is dan ook een belangrijk onderdeel van iedere obstetrische anesthesietechniek. De behandeling van indirecte foetale depressie is zoveel mogelijk oorzakelijk: een verhoging van het hartdebiet of bloeddruk door verandering van maternale positie, gebruik van doeltreffende vasopressoren, zuurstoftoediening, aanpassen van de oxytocine-infusie. Invloed van epidurale anesthesie op de pasgeborene tijdens de eerste levensdagen Bij gebruik van maternale analgesie wordt de baby gemiddeld op een later tijdstip aangelegd, wat een negatieve invloed zou hebben op het verder verloop van de borstvoeding. Baby’s die een kortstondige (binnen 1 uur vóór de geboorte) of helemaal geen analgesie krijgen en bij wie borstvoeding vroeger gestart wordt, bereiken sneller een effectieve borstvoeding dan baby’s die langdurig anesthesie krijgen (10). Recentelijk zijn er aanwijzingen dat vanwege maternale koorts tijdens epidurale anesthesie een groter aantal pasgeborenen wordt onderworpen aan een sepsisscreening (34% tegenover 10% van de baby’s geboren zonder epidurale anesthesie). Alhoewel er de incidentie aan infectie niet toeneemt, worden er viermaal meer antibiotica toegediend (11). Ten slotte blijkt uit een enkele
studie dat neonati, geboren zonder enige vorm van maternale anesthesie, de eerste levensmaand beter scoren voor wat betreft oriëntatie en motoriek dan neonati geboren onder epidurale anesthesie. Er wordt een dosisgerelateerd effect vastgesteld (12). Besluit De momenteel toegepaste regionale pijnbestrijding bij de bevalling lijkt zowel voor moeder
als kind een veilige techniek met minimale risico’s. Een beperkt aantal vermeldingen buiten beschouwing gelaten (12-15), ontbreken op dit ogenblik aanwijzingen dat regionale analgesie/ anesthesie meer verwikkelingen veroorzaakt tijdens de arbeid (16) of negatieve langetermijneffecten bij de pasgeborene. Het belang van het maternaal comfort met een veralgemeende positieve invloed op de baby (daling van circulerende catecholaminen, minder maternale hypo- en hyperventilatie) is een belangrijk pluspunt van obstetrische analgesie.
LITERATUUR 1. FAURE EA. The pain of parturition. Semin Perinatol 1991; 15: 342-347. 2. NAULTY JS. Obstetric anesthesia. In: Avery GB, Fletcher MA, McDonald MG, eds. Neonatology. Pathophysiology and management of the newborn. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1994: 207-219. 3. COALSON DW, GLOSTEN B. Alternatives to epidural analgesia. Semin Perinatol 1991; 15: 375-385. 4. CURRAN MJ. Options for labor analgesia: techniques of epidural and spinal analgesia. Semin Perinatol 1991; 15: 348-357. 5. MALHOTRA N, HAN L. Principles of analgesia in the neonate. Semin Perinatol 1991; 15: 418-422. 6. ST-AMANT MS, KOFFEL B, MALINOW AM. The effects of epidural opioids on fetal heart rate variability when coadministered with 0,25% bupivacaine for labor analgesia. Am J Perinatol 1998; 15: 351-356. 7. FOGEL ST, DAFTARY AR, NORRIS MC, DALMAN HM, HOLTMANN B. The incidence of fetal heart rate abnormalities: Combined spinal/epidural vs epidural anesthesia for labor (abstract). Anesthesiology 1998; 88: A24. 8. ALBRIGHT GA, FORSTER RM. Does combined spinal/ epidural analgesia with subarachnoid sufentanil increase the incidence of emergency caesarean delivery? Reg Anesth 1997; 22: 400-405.
9. DOUGLAS MJ. Potential complications of spinal and epidural anesthesia for obstetrics. Semin Perinatol 1991; 15: 368-374. 10. CROWELL MK, HILL PD, HUMENICK SS. Relationship between obstetric analgesia and time of effective breast feeding. J Nurse Midwifery 1994; 39: 150-156. 11. LIEBERMAN E, LANG JM, FRIGOLETTO F Jr, RICHARDSON DK, RINGER SA, COHEN A. Epidural analgesia, intrapartum fever, and neonatal sepsis evaluation. Pediatrics 1997; 99: 415-419. 12. SEPKOSKI CM, LESTER BM, OSTHEIMER GW, BRAZELTON TB. The effects of maternal epidural anesthesia on neonatal behavior during the first month. Dev Med Child Neurol 1992; 34: 1072-1080. 13. HALPERN SH, LEIGHTON BL, OHLSSON A, BARRETT JF, RICE A. Effect of epidural vs parenteral opioid analgesia on the progress of labor: a meta-analysis. JAMA 1998; 280: 2105-2110. 14. JACOBSON B, NYBERG K, GRONBLADH L, et al. Opiate addiction in adult offspring through possible imprinting after obstetric treatment. BMJ 1990; 301: 1067-1070. 15. WITTELS B. Does epidural anesthesia affect the course of labor and delivery? Semin Perinatol 1991; 15: 358-367. 16. KARINIEMI V, HARRELA M. Significance of meconium staining of the amniotic fluid. J Perinat Med 1990; 18: 345-349.
921
