PERKEMBANGAN IPTEK BENTUK SEDIAAN FARMASI Oleh Mahral Effendi.S.S.Si.M.M.,Apt
BENTUK SEDIAAN FARMASI Pendahuluan Sejak dahulu kala bahan berkhasiat obat telah diformulasikan dalam berbagai bentuk sediaan. • Pil telah dikenalkan Ebers Papyrus 1500 SM • Pil bersalut telah dikenalkan oleh Rhases pada 900 M • Tablet dikenalkan oleh Al-zahrawi pada 10 abat yang lalu • Kapsul dikenalkan oleh Mothes di Perancis pada 1833
• Bahan obat jarang diberikan sendiri-sendiri tetapi lebih sering merupakan suatu formula yang dikombinasi dengan satu atau lebih zat bukan obat yang bermanfaat untuk kegunaan farmasi yang bermacam-macam dan khusus. • Melalui penggunaan yang selektif dari zat obat ini sebagai bahan farmasi akan di hasilkan sediaan farmasi atau bentuk sediaan dengan tipe yang bermacam-macam
Dalam praktek, untuk satu jenis obat mungkin tersedia berbagai bentuk sediaan. Bentuk-bentuk sediaan ini dikembangkan dengan kemajuan teknologi farmasetika untuk tujuan-tujuan tertentu
Berbagai macam Bentuk Sediaan farmasi
Keuntungan Bentuk sediaan Farmasi 1. Tepat dosis 2. Meningkatkan absorpsi dan ketersediaan hayati, 3. Meningkatkan stabilitas obat - Obat terlindungi dari pengaruh yang merusak : kelembaban udara (tablet salut) Asam lambung (tablet salut enterik) - Menutupi bau, rasa yang tidak enak (kapsul, sirup,tablet salut) - Menyediakan bentuk sediaan cair : Obat yang tidak larut (suspensi) Dari obat yang larut (larutan)
4. Mengendalikan absorpsi dan profil kadar obat dalam darah, misalnya sediaan lepas lambat (slow-release), 5. Melengkapi kerja obat yang optimum dari tempat pemberian secara topikal (salep, tempelan transdermal, krim) 6. Memberikan penempatan obat kedalam salah satu lubang dari badan (supositoria) 7, Memberikan penempatan obat secara langsung kedalam aliran darah atau jaringan dari tubuh (injeksi) 8. Memberikan kerja obat yang optimum melalui pengobatan inhalasi ( aerosol inhalasi)
BENTUK SEDIAAN PERORAL
Bentuk sediaan cair :
Bentuk Sediaan padat :
Bentuk drop (Air/alkohol)
Tablet/Kapsul, Control release
Bentuk larutan/campuran
BENTUK SEDIAAN PELEPASAN TERKONTROL Istilah-istilah • Tablet repeat action, • Tablet Extended Release . • Tablet prolonged action • Produk obat sustained release • Tablet extended release
SISTEM PELEPASAN DAN ABSORBSI OBAT PERORAL
• Bentuk sediaan akan memberikan sistem pelepasan dan absorbsi yang berbeda
BENTUK SEDIAAN PARENTERAL
• Intravaskular adalah obat yang diberikan langsung masuk ke dalam pembuluh darah (vaskular).
Rute ekstravaskular
Intradermal (I.D.)
Subkutan (S.C.)
intramuskular
transdermal
PENGGUNAAN INHALASI
BENTUK SEDIAAN REKTAL DAN VAGINAL
Bentuk Sediaan untuk kulit
DISTRIBUSI OBAT DIDALAM DARAH DARI BERBAGAI BENTUK SEDIAAN
Sistem penyampaian obat peroral • Sebagian besar produk obat konvensional seperti tablet dan kapsul diformulasi untuk melepaskan obat aktif dengan segera sehingga didapat absorpsi sistemik obat yang cepat dan sempurna. • Dalam tahun-tahun terakhir ini berbagai modifikasi produk obat telah dikembangkan untuk melepaskan obat aktif pada suatu laju yang terkendali. • Berbagai produk obat pelepasan terkendali telah dirancang dengan tujuan terapetik tertentu yang didasarkan atas sifat fisikokimia farmakologik, dan farmakokinetik obat.
ASPIRIN Aspirin tersedia dalam bentuk sediaan yaitu – tablet biasa, diminum dengan air – tablet “ Extended Release, / Enteric Coated, tidak boleh digerus, dikunyah, diparoh, diminum utuh dengan air – Tablet “ chewable” sebaiknya dikunyah, digerus, ditelah untuk efek segera. – Supositoria, digunakan dengan memasukan kedalam rektal untuk mengatasi pasien yang sakit tukak lambung.
ISOSORBIDE • Isosorbide tersedia dalam bentuk : • tablet sublingual, dengan meletakan dibawah lidah tidak boleh ditelan langsung • tablet “ Extended Release” (long acting) dapat ditelan langung, tidak boleh digerus, dikunyah. • tablet “ chewable”. Dapat dikunyah dan terus ditelan
NITROGLISERIN • Nitrogliserin tersedia dalam bentuk : • Tablet bukal, dengan menyisipkan antara gusi dengan pipi • Tablet sublingual, dengan meletakan dibawah lidah dan • kapsul ”extended release” tidak boleh digerus/dikunyah
Kelebihan bentuk sediaan pelepasan terkontrol Tujuan dari teknik penglepasan terkontrol untuk membuat bentuk sediaan yang menyenangkan, dapat diberikan sendiri yang menghasilkan pemasukan obat yang stabil. Kelebihan-kelebihannya termasuk: l. Aktivitas obat diperpanjang di siang dan malam hari 2. Mampu untuk. mengurangi terjadinya efek samping 3. Mengurangi frekuensi pemberian obat 4. Meningkatkan kepatuhan pasien 5. Mampu membuat lebih rendah biaya harian bagi pasien karena lebih sedikit satuan dosis yang harus digunakan.
Beberapa keburukan 1. Kesulitan pengeluaran obat dengan cepat bila terjadi toksisitas gawat atau alergi. 2. Jika dosis normal obat cukup besar (>0,5 g), maka sediaan pelepasan terkontrol kan terlalu besar ( 1 – 1,5 g) 3. Kadar obat yang dilepaskan dapat kurang tepat karena adanya pengaruh waktu pengosongan lambung. 4. Sering terjadi perubahan skema pelepasan zat aktif bila obat tidak seluruhnya ditelan melainkan dipecah digerus atau dikunyah dengan resiko terjadi over dosis.
Pendekatan yang dilakukan dalam tahap penelitian dan pengembangan penyampaian obat terkontrol peroral,
Metoda-metoda pendekatan sediaan pelepasan terkontrol 1. 2. 3. 4. 5.
Pelepasan terkontrol disolusi Pelepasan terkontrol secara osmosis Pelepasan terkontrol difusi Pelepasan terkontrol secara kimia Pelepasan terkontrol beragam lainnya.
SEDIAAN YANG MELIBATKAN PELEPASAN DISOLUSI
OBAT OBAT MEMBRAN A
B
A : Mikrokapsul, obat terdistribusi merata dalam matrik dan salutnya dapat terkikis B : Inti obat disalut dengan bahan yang larut secara lambat dalam saluran pencernakan CONTOH : MIKROENKAPSULASI ASPIRIN , KCl, tablet ADALAT Retard (Bayer)
Pelepasan terkontrol secara osmosis Sediaan Oros Sistem oros, dikembangkan oleh Alza,suatu pompa osmotik melalui mulut, yang terdiri dari inti tablet dan salutan yang semipermeabel dengan lubang berdiameter 0,4 mm untuk keluarnya obat.
Gambar :pompa osmotik dasar
Lubang ini diibuat dengan sinar laser dan produknya bekerja berdasarkan prinsip tekanan osmotik CONTOH :
Penahan selera yang baru dipasarkan secara bebas, Acutrim ®, memasukkan sistem OROS dari Alza. Pada Acutrim, zat aktif (phenylpropanolamine) dilepaskan dengan laju yang dikontrol
Teofilina adalah obat yang mempunyai sifat yang diinginkan untuk penyampaian secara sistem OROS
Modifikasi OROS Untuk obat yang tidak dapat larut atau yang sangat larut, Alza Corporation merancang sistem lain yaitu OROS “dorong – tarik” Sistem ini mempunyai 2 bagian yaitu bagian pertama mengandung agen osmotik dan bagian lain mengandung obat dimana suatu membran semipermiabel mengelilingi keduanya
MODAS. (Multidirectional Osmotic Drug Absorbtion System) MODAS berarti Sistem Absorbsi Oral Multi Arah. MODAS mirip dengan OROS . Seperti OROS, sistem ini terdiri dari suatu inti tablet yang dikelilingi oleh suatu membran semipermiabel. Bagaimana pun juga, tidak seperti OROS, MODAS mempunyai sejumlah besar pori - pori kecil sebagai tempat keluarnya larutan obat Elan mengidentifikasi sejumlah obat yang cocok untuk MODAS, yaitu alpha methyldopa, ibuprofen, teofilin, quinidine, indometasin, potasium klorida dan naproxen
Pelepasan terkontrol difusi : Penyalutan inti obat dengan polimer yang tidak larut • Obat padat didispersikan dalam matriks yang tidak larut • Inti obat disalut dengan membran yang larut sebagian
Pelepasan terkontrol secara kimiawi Hal ini meliputi formulasi polimerik dimana difusi pelarut dikendalikan oleh suatu reaksi kimia, seperti disolusi dari matrix polimer atau perpecahan dari obat dari polimer utuhnya. Berdasarkan tipe reaksi degradasinya, sistem ini dikelompokkan menjadi terdegradasi secara kimia (hidrolisis) dan biodegradasi (reaksi enzimatik) Contoh : Prokain-Penisilin
Pelepasan terkontrol Pada Bentuk lain-lain 1. Ion-exchange resins Metoda ini hanya untuk obat yang tidak larut. Gugus ionik dari resin harus bergabung dengan ion yang bermuatan berlawanan. Suatu ion dapat diusir dari resin, jika ada ion penukar dengan muatan yang sama dan berada dalam konsentrasi tinggi didalam larutan. Contoh : Delsym (dextromethorphan, Pennwalt) (suspensi terkontrol selama 12 jam)
Pendekatan lain-lain 1. Butir atau granul di mikroenkapsulasi : adalah proses penyalutan tipis 2. Pengisian obat ke matriks yang terkikis perlahan-lahan
• Contoh sediaan : – Spansules (Smith & French) – Tempules (Armour) – Measurin (Breon Lab.) Contoh sediaan : Lonstabs (Geigy) Dospan (Merrel Dow) SLOW K (ciba)
• Metoda-metoda lain yang tidak sempat kita bahas : • pH-independent formulation • Pro-drugs • Repeat action • Hidrofilic matriks • Bioadhesive • dll
Contoh Perkembangan Dari Sistem Penyampaian Obat Secara Oral Erbamont, dan Gamble Lab Phoenix
Proctor Formulasi Mesalazine Sistem pelepasan Ranitidine sustained
Taiyo Pharmaceutical Sodium picosulfate Kabi Pharm
Silfasalazine enteric enteric--coated
Vuman
Pengobatan bagi hyperglycemia
Pharma Logic
Dantrolene, formulasi microCRYSTAL untuk malignant hyperthermia
Biovail
Formulasi satu kali sehari Verapamil
Orion
Formulasi Verapamil
Forest Labs, Sandoz
Thioridazine (Synchron)
Pharmed : Ferring
Vasopressin, Insulin
Pharmaceutical Development Associates
Insulin
R.P. Sherer Sherer:: Johnson& Loperamide, Johnson Sheresol
sistem
Polysol
chloride
enteric-enteric
Glenfair Pharmaceuticals
Magnesium coated
Recordati
Sistem pelepasan terkontrol dari suspensi (CRSS)
Faulding Dainippon
Glaxo Sistem morfin sustained release, formulasi teofilin
Nikken chemical
Formulasi satu kali sehari dari granul Valproate sodium
Elf Sanofi ; Kyowa Valproate sodium Hakko Gebro Broschek
Theophylline long long--acting
Pierre Fabre
Theophylline slow slow--release
ScheringScheringPlough::Recordati Plough
Theophylline once once--daily
Verex
Formulasi indometasin SR
Elan
Kapsul sulindac, SODAS (Solid Oral Drug Absorption System), Coughcold product, EL-715 untuk osteoporosis Verapamil, Trimetorprim/ sulfametoksazol menggunakan pharmazone
Elan
INDAS (Insoluble Drug Absorption System) untuk bahan-bahan dihidropiridine, seperti; nifedipine, isradipine, formulasi nicardipine untuk propanolol, indometasin, prazozin, Kapsul-kapsul, penutup rasa carbamazepine.
Elan:Syntex:Roche
Formulasi Naproxen
Elan:Roussel-Uclaf
Theophylline menggunakan pharmazome
sistem
Sistem penyampaian obat transdermal • PENDAHULUAN • Penghantaran transdermal merupakan penggunaan obat secara topikal/ kulit untuk tujuan pengobatan sistemik • Jadi obat harus berdifus menembus kulit dan sampai pada sirkulalsi sistemik.
Absorbsi obat perkutan
Penembusan obat melalui stratum korneum
• Senyawa polar dan non polar berdifusi melalui stratum korneum dengan mekanisme yang berbeda sebagai berikut : 1. Senyawa non polar dapat langsung menembus sel-sel stratum korneum yang lipofil 2. Senyawa polar menembus stratum korneum melalui protein seluler yang hidrofil dan dalam jumlah kecil menembus sel stratum korneum secara intaseluler. • Pemberian enhancer bersama obat polar akan meningkatkan jumlah obat yang berdifusi melalui stratum korneum dan menembus Epidermis serta dermis untuk mencapai sirkulasi sistemik Mekanisme kerja enhancer adalah dengan cara meningkatkan permeabilitas melalui jalur polar,lipid dan polar maupun lipid.
Tipe-tipe Sistem penyampaian obat transdermal 1. Sistem pengendalian peresapan selaput, yaitu peresapan obat dikendalikan oleh selaput polimerik. Coqfioh: Transdermal Scop (Skopolamin:Ciba-Geigy) , yang digunakan 3 hari sekali. 2. Sistem tipe dispersi adhesif, sama dengan tipe diatas tapi tanpa selaput polimer. – Contoh : Deponit (Nitrogliserin: Wyeth)
3. Sistem pengendali difusi matriks obat terpencar secara homogen dalam polimer hidrofil, difusi dari matriks mengendalikan kecepatan distribusi Contoh: Nitrodur (Nitrogliserin: Key) 4. Mikroreservoar sistem pengendali ketidak larutan yaitu butiranbutiran mikroskopik resorvoar obat menyebar dalam matriks polimer. Contoh: Nitrodeskus (Nitrogliserin: Searle)
Sistem nitroglycerin Beragam sistem matriks termasuk di dalamnya • Nitrodisc (Searle) danNitro-Dur@(K ey), Mereka digunakan untuk pemakaian transdermal dari nitroglicerin dalamatasi propilaksis dari angina. • Nitrodisc mengandung nitrogliserin yang didispersikan seragam melalui sebuah matriks dari silikon padatpolimer. • Nitro-Dur mengandung nitroglicerin didalam polimer akrilik yang kemudian berdifusi kedalam kulit.
Sistem penyampaian obat parenteral Pendahuluan Tidak seperti pemberian obat transdermal, di mana absorbsi perkutan obat selalu dibatasi oleh sifat impermeable stratum corneum, dan tidak seperti pemberian obat oral, di mana bioavailabilitas obat sering tergantung pada berbagai absorbsi gastrointestinal dan biotransformasi oleh metabolisme “first-pass” hepatic.
Pemberian obat Parenteral via injeksi intramuskular atau subkutan, reaksinya tidak secepat injeksi intravena, Pelepasan obat paranteral yang terus menerus dari formulasi depot, dapat mengurangi kelemahan formulasi pelepasan parenteral konvensional
Pendekataan-pendekatan Terhadap Pemberian Obat dengan Pelepasan Terkontrol Parenteral Tehnik-tehnik yang digunakan : 1. Penggunaan viscous, water-misable vehicles,seperti larutan encer gelatin atau polyvinilpyrrolidone. 2. Penggunaan water-immisable vehicles, seperti minyak sayur ditambah water-repellenting agents, seperti alumunium monostrearat. 3. Pembentukan suspensi thixotropik. 4. Preparat derivatif obat yang tidak dapat larut dalam air, seperti garam kompleks dan ester. 5. Penyebaran dalam polymer beads atau mikrokapsul, seperti lactide/glyolide homopolymer atau copolymer. 6. Pemberian bersama vasoconstrictor
Tipe Formulasi Depot Terkontrol A. Preparat Depot Tipe Adsorbsi : Dihasilkan melalui pengikatan molekul-molekul obat terhadap adsorbent Contoh : Sediaan Vaccine B. Preparat Depot Tipe Enkapsulasi Dibentuk melalui pengkapsulasian solid obat dapat dengan barrier difusi atau penyebaran partikelpartikel obat dalam matriks difusi. • Contoh : - Naltrekson pamoat (mikrokapsul biodegradable - norethindrone (biodegradable
C. Preparat Depot Tipe Esterifikasi Dibentuk melalui pensintesisasian bioerodible ester dari sejenis obat • Tingkat Adsorpsi obat dikontrol oleh : a. Pemisahan interfacial ester obat b. Bioerosi ester obat Contoh : - Fluphenazine enanthate(Prolixin enanthate, squib) - nandrolone decanoate (Deca-Durabolin, Organon) - Testosterone cypionate (Depo – testosteron cypionat, Upjohn) Masih banyak metoda lain yang tidak sempat dibicarakan pada pertemuan hari ini.
Kesimpulan • Pengembangan bentuk sediaan Farmasi masih terbuka sangat luas, dengan tujuan untuk mendapat suatu bentuk sediaan yang aman,menyenangkan dan memberikan efek terapi yang memuaskan
