PERBEDAAN NILAI HE4, HEMOGLOBIN, LEUKOSIT DAN TROMBOSIT PADA PASIEN KANKER OVARIUM SEL EPITEL STADIUM IC–IIIC SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI PAKLITAKSELKARBOPLATIN DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR
SKRIPSI
RARA ROSITA 1208505015
JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2016 i
ii
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Perbedaan Nilai HE4, Hemoglobin, Leukosit dan Trombosit Pasien Kanker Ovarium Sel Epitel Stadium IC–IIIC Sebelum dan Sesudah Kemoterapi Paklitaksel-Karboplatin di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar” tepat pada waktunya. Penyusunan skripsi ini tidak terlepas dari dukungan, saran, dan bimbingan dari berbagai pihak. Maka dari itu, pada kesempatan ini penulis ingin pengucapkan terima kasih kepada: 1. Drs. Ida Bagus Made Suaskara, M.Si., selaku Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana. 2.
Ni Made Pitri Susanti, S.Farm., M.Si., Apt. selaku Ketua Jurusan Farmasi Fakultas MIPA Universitas Udayana. Terima kasih atas bimbingan dan bantuannya.
3.
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) selaku Ketua Program Studi Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar yang telah bersedia meluangkan waktunya untuk membimbing, mengarahkan, serta perhatian dan dukungan kepada penulis dalam penyusunan skripsi ini.
iii
4.
Rini Noviyani, S.Si., M.Si., Apt. selaku dosen pembimbing I yang telah bersedia meluangkan waktunya untuk membimbing, mengarahkan, serta memberikan motivasi dan perhatian kepada penulis dalam penyusunan skripsi ini.
5.
Dr. dr. I Nyoman Gede Budiana., Sp.OG (K) selaku dosen pembimbing II
yang
telah
bersedia
meluangkan
waktunya
membimbing,
mengarahkan, serta memberikan motivasi dan perhatian kepada penulis dalam penyusunan skripsi ini. 6.
Dr. rer. nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt. dan Putu Ariantari, S.Farm., M.Farm., Apt selaku dosen pembimbing akademik yang telah bersedia meluangkan waktunya untuk membimbing, mengarahkan, serta memberikan motivasi dan perhatian kepada penulis dalam penyusunan skripsi ini.
7. Seluruh dosen dan staf pegawai di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana yang telah memberikan bantuan kepada penulis selama penyusunan skripsi ini. 8. Nenek yang sangat saya sayangi dan hormati, Hj. Hamilah H. Syamsuddin Saleh dan tante saya yang sangat saya hormati dan cintai Leni Kusumawati, terima kasih atas dukungan doa dan semangat yang telah diberikan baik moral maupun material dalam penyusunan skripsi ini.
iv
9. Sahabat tersayang, geng TSL(Fatri, Sri kurnia, Nining dan Yana), geng PARANIA(A.A kt. Purnama Sari, Kadek Ayu Sandra Dewi, Nita Lestari dan Baiq Fitriana) dan sahabat baikku juga Evans, Panji, alm.Sri Rahayu, Dedi, dan Dhan yang selalu memberikan semangat. 10. Teman-teman seperjuangan skripsi (Widiangga, Nita, Eling, Putri, dan Tata) yang telah banyak membantu dan memberikan semangat dalam penyusunan skripsi ini. 11. Keluarga besar Dioscury Hygeia yang telah banyak membantu dan memberikan semangat dalam penyusunan skripsi ini. 12. Semua pihak yang terlibat dan telah membantu penulis dalam penyusunan skripsi ini yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu. Penulis menyadari bahwa penyusunan skripsi ini masih belum sempurna. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran dari semua pihak yang bersifat membangun sehingga di masa yang akan datang dapat menjadi lebih baik. Penulis berharap semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi semua pihak yang memerlukan.
Bukit Jimbaran, Februari 2016
Penulis
v
DAFTAR ISI
Halaman HALAMAN JUDUL
i
LEMBAR PENGESAHAN
ii
KATA PENGANTAR
iii
DAFTAR ISI
vi
DAFTAR TABEL
x
DAFTAR GAMBAR
xii
DAFTAR LAMPIRAN
xiv
DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH
xvi
ABSTRAK .................................................................................................. xviii ABSTRACT ................................................................................................. xix BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
1
1.2 Rumusan Masalah
4
1.3 Tujuan Penelitian
5
1.3.1 Tujuan Umum
5
1.3.2 Tujuan Khusus
5
1.4 Manfaat Penelitian
6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kanker Ovarium
7
vi
2.2 Klasifikasi Kanker Ovarium
7
2.3 Epidemiologi
8
2.4 Faktor Resiko Kanker Ovarium
8
2.5 Etiologi
12
2.6 Stadium Kanker Ovarium
16
2.7 Penatalaksanaan Kanker Ovarium
17
2.8 Kemoterapi
18
2.9 Paklitaksel dan Karboplatin
20
2.9.1 Paklitaksel
20
2.9.2 Karboplatin
22
2.10 Penanda Tumor HE4
23
2.11 Hemoglobin
27
2.12 Leukosit
28
2.13 Trombosit
29
2.14 Metode Pemeriksaan HE4
30
BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Rancangan Penelitian
32
3.2 Lokasi dan Waktu Penelitian
32
3.3 Alat dan Bahan Penelitian
32
3.3.1 Alat Penelitian
32
3.3.2 Bahan Penelitian
32
3.4 Subjek Penelitian
33
3.4.1 Populasi
33
vii
3.4.2 Sampel penelitian
33
3.5 Prosedur Penelitian
35
3.5.1 Pemeriksaan Sampel HE4
36
3.5.2 Pemeriksaan kadar hemoglobin, leukosit dan trombosit 37 3.6 Alur Kerja Penelitian
39
3.7 Metode Analisis Data
40
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Karakteristik Pasien ..................................................................... 42 4.2 Uji Perbedaan Nilai HE4 ............................................................. 47 4.2.1 Hasil Analisis Data Nilai HE4 Sebelum Kemoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI..................................................... 49 4.3 Hasil Analisis Regresi Untuk Prediksi Kecenderungan............... 50 4.3.1 Hasil Uji Regresi Kadar Hemoglobin ............................... 52 4.3.2 Hasil Uji Regresi Kadar Leukosit ..................................... 53 4.3.3 Hasil Uji Regresi Kadar Trombosit ................................... 55 4.4 Perbedaan Kadar Hemoglobin ..................................................... 56 4.4.1
Hasil Analisis Data Kadar Hemoglobin Sebelum Kemoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI........................ 57
4.4.2 Hasil Analisis Data Kadar Hemoglobin Pada Setiap Kemoterapi ........................................................................ 58 4.5 Perbedaan Kadar Leukosit ........................................................... 62 4.5.1 Hasil Analisis Data Kadar Leukosit Sebelum Kemoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI ............................................. 62
viii
4.5.2 Hasil Analisis Data Kadar Leukosit Pada Setiap Kemoterapi ........................................................................ 63 4.6 Perbedaan Kadar Trombosit ....................................................... 64 4.6.1 Hasil Analisis Data Kadar Trombosit Sebelum Kemoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI ......................................... 65 4.6.2 Hasil Analisis Data Kadar Trombosit Pada Setiap Kemoterapi ...................................................................... 66 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ......................................................... 67 5.1 Kesimpulan ................................................................................ 68 5.2 Saran .......................................................................................... 69 DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 69 LAMPIRAN ................................................................................................... 69
ix
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Klasifikasi Stadium Klinis Kanker Ovarium
16
Tabel 2.2 Kategori aneia berdasarkan penurunan kadar Hemoglbin
26
Tabel 2.3 Derajat anemia
27
Tabel 4.1 Karakteristik pasien
42
Tabel 4.2 Hasil uji Wilcoxon nilai HE4 sebelum kemoterapi siklus I dan sesudah kemoterapi siklus VI
48
Tabel 4.3 Data perubahan kadar hemoglobin sebelum dan sesudah transfusi PRC 48 Tabel 4.4 Hasil uji Anova data hemoglobin sebelum dan sesudah transfusi PRC 52 Tabel 4.5 Data perubahan kadar leukosit sebelum dan sesudah injeksi leukogen 53 Tabel 4.6 Hasil uji Anova data leukosit sebelum dan sesudah injeksi leukogen 53 Tabel 4.7 Data perubahan kadar trombosit sebelum dan sesudah transfusi TC
54
Tabel 4.8 Hasil uji Anova data trombosit sebelum dan sesudah transfusi TC
55
Tabel 4.9 Hasil uji t berpasangan data hemoglobin sebelum kemoterapi siklus I dan sesudah kemoterapi siklus VI
56
Tabel 4.10 Hasil uji t berpasangan data hemoglobin sebelum dan sesudah kemoterapi siklus I
58
Tabel 4.11 Hasil uji t berpasangan data hemoglobin sebelum dan sesudah kemoterapi siklus II
58
x
Tabel 4.12 Hasil uji t berpasangan data hemoglobin sebelum dan sesudah kemoterapi siklus III
59
Tabel 4.13 Hasil uji t berpasangan data hemoglobin sebelum dan sesudah kemoterapi siklus IV
59
Tabel 4.14 Hasil uji Wilcoxon data hemoglobin sebelum dan sesudah kemoterapi siklus V
60
Tabel 4.15 Hasil uji t berpasangan data hemoglobin sebelum dan sesudah kemoterapi siklus VI
60
Tabel 4.16 Hasil uji t berpasangan data leukosit sebelum kemoterapi siklus I dan sesudah kemoterapi siklus VI
61
Tabel 4.17 Hasil uji t berpasangan data leukosit sebelum dan sesudah kemoterapi siklus I
64
Tabel 4.18 Hasil uji t berpasangan data leukosit sebelum dan sesudah kemoterapi siklus II
64
Tabel 4.19 Hasil uji t berpasangan data leukosit sebelum dan sesudah kemoterapi siklus III
65
Tabel 4.20 Hasil uji Wilcoxon data leukosit sebelum dan sesudah kemoterapi siklus IV
65
Tabel 4.21 Hasil uji t berpasangan data leukosit sebelum dan sesudah kemoterapi siklus V
66
Tabel 4.22 Hasil uji Wilcoxon data leukosit sebelum dan sesudah kemoterapi siklus VI
66
xi
Tabel 4.23 Hasil uji t berpasangan data trombosit sebelum kemoterapi siklus I dan sesudah kemoterapi siklus VI
67
Tabel 4.24 Hasil uji t berpasangan data trombosit sebelum dan sesudah kemoterapi I
70
Tabel 4.25 Hasil uji t berpasangan data trombosit sebelum dan sesudah kemoterapi II
71
Tabel 4.26 Hasil uji t berpasangan data trombosit sebelum dan sesudah kemoterapi III
71
Tabel 4.27 Hasil uji t berpasangan data trombosit sebelum dan sesudah kemoterapi IV
72
Tabel 4.28 Hasil uji t berpasangan data trombosit sebelum dan sesudah kemoterapi V
72
Tabel 4.29 Hasil uji Wilcoxon data trombosit sebelum dan sesudah kemoterapi VI 73
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1
Representatif grafis dari stadium kanker ovarium.......................... 9
Gambar 3.1
Alur pemeriksaan kadar HE4 di laboratorium klinik Prodia Denpasar ...................................................................................... 36
Gambar 3.2
Skema pemeriksaan kadar hemoglobin, leukosit dan trombosit di Laboratorium klinik Prodia Denpasar ......................................... 37
Gambar 3.3
Alur kerja penelitian seacara umum ............................................ 38
Gambar 3.4
Alur perlakuan sampel untuk memperoleh data nilai HE4, hemoglobin, leukosit dan trombosit ............................................ 39
xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Keterangan Kelaikan Etik (Ethical Clearance)
76
Lampiran 2. Keterangan Ijin Penelitian
77
Lampiran 3. Amandemen Perubahan Judul Penelitian Kelaikan Etik
78
Lampiran 4. Amandemen Perubahan Judul Surat Ijin Penelitian
79
Lampiran 5. Persetujuan Ikut Dalam Penelitian (Informed Consent)
80
Lampiran 6. Informed Consent
86
Lampiran 7. Lembar Pengumpul Data
.87
Lampiran 8. Hasil Uji Regresi Kadar Hemoglobin Pasien
.89
Lampiran 9. Kurva Prediksi Kadar Hemoglobin Pasien
.89
Lampiran 10. Hasil uji regresi kadar leukosit pasien
.89
Lampiran 11. Kurva Prediksi Kadar Leukosit Pasien
.90
Lampiran 12. Hasil uji regresi kadar trombosit pasien
.90
Lampiran 13. Kurva Prediksi Kadar Trombosit Pasien
.90
Lampiran 14. Hasil Uji Normalitas Nilai HE4
.91
Lampiran 15. Hasil Uji Wilcoxon Data Nilai HE4 Sebelum Kemoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI
.92
Lampiran 16. Grafik toksisitas hemoglobin, leukosit dan trombosit
.93
Lampiran 17. Hasil Uji Normalitas Hemoglobin
..96
Lampiran 18. Hasil Uji t berpasangan Data Hemoglobin Sebelum Keoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI
xiv
100
Lampiran 19. Hasil Uji Analisis Data Hemoglobin Setiap Siklus Kemoterapi 101 Lampiran 20. Hasil Uji Normalitas Trombosit
100
Lampiran 21. Hasil Uji t berpasangan Data Trombosit Sebelum Kemoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI
109
Lampiran 22. Hasil Uji Analisis Data Trombosit Setiap Siklus Kemoterapi 109 Lampiran 23. Hasil Uji Normalitas Leukosit
113
Lampiran 24. Hasil Uji Analisis Data Leukosit Sebelum Keoterapi I dan Sesudah Kemoterapi VI
117
Lampiran 23. Hasil Uji Analisis Data Leukosit Setiap Siklus Kemoterapi
xv
118
DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH Anemia
:
Berkurangnya sel darah merah atau hemoglobin didalam darah.
Architecth
:
Nama Alat untuk mengukur penanda tumor HE4
BUN
:
Blood Urea Nitrogen.
Cut Off Point
:
Nilai potong/ nilai yang dipakai sebagai batasan pada suatu diagnostik.
Diapedesis
:
Kemampuan sel darah putih utnuk keluar dari dinding sel darah.
EDTA
:
Ethylene Diamine Tetra Acetic Acid.
FIGO
:
International Federation of Gynecology and Obstetric.
GCF
:
Gynecologic Cancer Foundation.
Ginekologi onkologi
:
Ilmu kesehatan tentang kanker pada organ reproduksi wanita kecuali payudara.
HE4
:
Human Epididimis Protein 4.
Metastasis
:
Penyebaran kanker dari suatu organ tubuh ke organ tubuh lain.
Myelosupresi
:
Menghambat aktivitas sumsum tulang.
Nefrotoksisitas
:
Efek destruktif atau beracun terhadap sel ginjal.
Neuropati
:
Istilah umum untuk kondisi yang terkait dengan gangguan saraf.
Non PBI
:
Bukan Penerima Bantuan Iuran
Neutropenia
:
Kekurangan jumlah neutrofil dalam darah.
Leukopenia
:
Kekurangan sel darah putih.
Leukositosis
:
Jumlah leukosit yang tinggi dalam darah.
Ototoksisitas
:
Kerusakan saraf pendengaran.
PBI
:
Penerima Bantuan Iuran
Proliferasi
:
Pertumbuhan dan perkembangbiakan sel.
Sel Epitel
:
Salah satu dari berbagai jenis sel yang membentuk
xvi
epitelium dan menyerap nutrisi. Trombositopenia
:
Penurunan jumlah platelet dalam darah dibawah jumlah batas minimal.
Tumor Marker
:
Suatu zat dalam tubuh yang dapat mengindikasikan adanya kanker.
WHO
:
World Health Organization.
xvii
ABSTRAK Kemoterapi merupakan salah satu regimen pengobatan pada kanker ovarium sel epitel stadium IC-IIIC di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, yang dapat memberikan efek terapi yaitu memperkecil atau memperbesar ukuran tumor yang diindikatorkan dengan tumor marker HE4. Tetapi selain efek terapi tersebut, kemoterapi juga dapat menyebabkan terjadinya toksisitas pada fungsi organ-organ tubuh, salah satunya adalah pada fungsi darah yaitu hemoglobin, leukosit dan trombosit. Rancangan studi kasus, observasional dan prospektif di terapkan dalam penelitian ini, dengan metode consecutive sampling, pengambilan sampel pada penelitian ini dilakukan di Poli Obgyn RSUP Sanglah Denpasar dari bulan januari sampai dengan juni 2016. Pasien sebagai sampel kemudian diambil darah sebelum kemoterapi I dan setelah kemoterapi VI untuk diperiksa kadar HE4 di laboratorium Prodia dan diperiksa kadar hemoglobin, leukosit dan trombosit di laboratorium Patologi Klinik RSUP Sanglah Denpasar. Selanjutnya data yang terkumpul di analisa menggunakan SPSS 20,0. Data HE4 di analisa menggunakan uji Wilcoxon dan data hemoglobin, leukosit dan trombosit dinalisa dengan t berpasangan dengan taraf kepercayaan 95% (p=0.05). Diperoleh 9 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dengan nilai p=0,015 (P<0,05) untuk HE4, dan untuk nilai hemoglobin p=0,051 (P>0,05), dan Leukosit p=0,000 dan trombosit p=0,000. Terdapat perbedaan bermakna untuk nilai HE4, hemoglobin, leukosit dan trombosit sesudah 6 siklus kemoterapi. Tidak terdapat perbedaan bermakna pada nilai hemoglobin setelah pemberian 6 siklus kemoterapi. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih banyak dan waktu penelitian yang lebih lama untuk mendapatkan data tentang efek terapi dan efek samping obat dari pemberian kemoterapi pada kanker ovarium.
Kata Kunci: Kanker ovarium, HE4, Hemoglobin, Leukosit, Trombosit, Paklitaksel Karboplatin.
xviii
ABSTRACT
Chemotherapy is a treatment regimen for ovarian cancer epithelial cells in stage IC-IIIC Sanglah General Hospital, to provide therapeutic effects that reduce or enlarge the size of the tumor with a tumor marker HE4 diindikatorkan. But in addition to the effects of these therapies, chemotherapy can also cause toxicity in the function of organs, one of which is on the function of blood hemoglobin, leukocytes and platelets. The design of case studies, observational and prospective applied in this study, with consecutive sampling method, sampling in this study conducted in Poli Obgyn Sanglah Hospital from January to June 2016. The patient as a blood sample is then taken before the first chemotherapy and after chemotherapy VI to be examined levels of HE4 in Prodia laboratory and examined levels of hemoglobin, leukocytes and platelets in the laboratory of Clinical Pathology Sanglah Hospital. Furthermore, the data collected was analyzed using SPSS 20.0. HE4 data is analyzed using the Wilcoxon test and data hemoglobin, leukocytes and platelets dinalisa with paired t with 95% confidence level (p = 0.05). Retrieved 9 patients met the inclusion and exclusion criteria. With the value of p = 0.015 (P <0.05) for HE4, and for hemoglobin value p = 0.051 (P> 0.05), and leukocytes and platelets p = 0.000 p = 0.000. There is a significant difference to the value of HE4, hemoglobin, leukocytes and platelets after 6 cycles of chemotherapy. There were no significant differences in hemoglobin values after administration of 6 cycles of chemotherapy. Need to do further research with more samples and longer term research to obtain data on the therapeutic effects and side effects of chemotherapy drugs on ovarian cancer. Keywords: Ovarian Cancer, Chemotherapy, HE4, Hemoglobin, Leukocite, Platelets, Paclitaxel Carboplatin.
xix
