MDVI
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
Tinjauan Pustaka PERANAN TOLL-LIKE RECEPTOR TERHADAP INFEKSI BAKTERI PADA KULIT Yuanita, Qaira Anum Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FK Universitas Andalas Padang / RS dr. M. Djamil, Padang
ABSTRAK Toll-like receptors (TLR) termasuk kelompok glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaan transmembran dan terlibat dalam respons imun alami terhadap mikroorganisme patogen. Sistem imunitas alami mengenali patogen melalui pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molekul yang dikenali berupa molekul bakteri positif-Gram dan negatif-Gram DNA dan RNA virus, jamur, dan protozoa. Masingmasing molekul ini memiliki target spesifik. Saat ini telah diketahui 11 macam TLR, yang dibagi menjadi dua tipe yaitu; surface-expressed TLRs, yang aktif melawan komponen dinding sel bakteri; dan reseptor intraselular, yang mengenali pola molekul virus. Semua TLR memiliki kemiripan struktur dan fungsi namun respons yang berbeda terhadap komponen mikroorganisme. Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu kondisi yang patogenesisnya berhubungan dengan fungsi TLR. TLR yang berperan dalam imunitas terhadap bakteri adalah TLR 1,2, 4, 5, dan 6 yang dapat mengenali komponen dinding sel bakteri, sehingga disebut juga sebagai TLR ekstraseluler. Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah diketahui patogenesisnya berhubungan dengan TLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8) Kata kunci: Toll-like receptors (TLR), infeksi bakteri pada kulit ABSTRACT Toll-like receptors (TLR) included in the group of glycoproteins that function as transmembrane surface receptors involved in innate immune response against pathogenic microorganisms. Natural immune system recognizes pathogens via pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molecules that recognize molecules of Gram-positive bacteria and Gram-negative, DNA and RNA viruses, fungi and protozoa. Each molecule has a target specificity. One of the main pattern recognition receptor molecules of innate immunity system is a Toll-like receptors (TLRs). There are 11 different TLRs, which is divided into two types, namely: surface-expressed TLRs, which is active against bacterial cell wall components, and intracellular receptors, which recognize molecular patterns of viruses. All TLR has a similarity of structure and function and have different responses to the components of microorganisms. Bacterial infections of the skin is one of the conditions in the pathogenesis associated with TLR function. TLR that played a role in immunity against bacteria are TLR 1,2, 4, 5, and 6 which can recognize bacterial cell wall components, so it is also known as extracellular TLR. Bacterial infections of the skin disease known pathogenesis associated with TLR include: leprosy, pyoderma, and syphilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8) Key words: Toll-like receptors (TLR), bacterial infections of the skin
42
Yuana, dan Q Anum
TLR pada infeksi bakteri pada kulit
PENDAHULUAN
Toll-like receptor
Tubuh manusia dapat terpajan dengan mikroorganisme sehingga menyebabkan penyakit infeksi dari ringan, hingga sepsis dan kematian. Kulit merupakan pelindung terluar terhadap virus, bakteri, dan jamur. Tubuh manusia memiliki berbagai mekanisme pertahanan tubuh untuk mengendalikan kolonisasi mikroflora residen, yang cukup efektif mencegah perkembangan penyakit akibat mikroorganisme. Mekanisme pertahanan tersebut terdiri atas pertahanan fisis atau anatomis (kulit, mukosa), mekanis, (sel silia pada traktus respiratorius), dan sawar biokimia (air mata atau saliva), yang selanjutnya dapat menginduksi sistem imun, alami dan adaptif.1-4 Sistem imunitas alami dapat mengenali patogen melalui pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molekul yang dikenali berupa molekul bakteri positif-Gram dan negatif-Gram, DNA dan RNA virus, jamur dan protozoa. Setiap molekul tersebut memiliki target yang spesifik. Salah satu reseptor pengenal utama pola molekul sistem imunitas alami adalah Toll-like receptors (TLRs).3,5,6 Toll-like receptor (TLR) termasuk kelompok glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaan transmembran dan terlibat dalam respons imun alami terhadap mikroorganisme patogen. TLR merupakan komponen kunci pada respons imun alami yang dapat mengenali komponen mikroorganisme. Selanjutnya TLR memulai jalur yang memberi sinyal untuk mengaktifkan sitokin, kemokin, dan peptida antimikroba. TLR dapat meningkatkan perlekatan dan pengaturan kostimulasi (?) molekul yang terlibat dalam respons imun alami dan bawaan.7,8 Saat ini telah diketahui 11 macam TLR, yang dibagi menjadi dua tipe yaitu: surface-expressed TLRs, yang aktif terhadap komponen dinding sel bakteri; dan reseptor intraselular, yang mengenali pola molekul virus. Seluruh TLR memiliki kemiripan struktur dan fungsi, namun memberikan respons yang berbeda terhadap komponen mikroorganisme.4 TLR berperan penting dalam berbagai patofisiologi penyakit autoimun, di sistem saraf pusat, paru, traktus gastrointestinal, ginjal, dan kanker. Pada perkembangannya, TLR semakin dipahami peranannya dalam penyakit inflamasi pada kulit, keganasan serta mekanisme pertahanan. Berbagai kondisi kulit yang berhubungan dengan TLR antara lain akne, rosasea, psoriasis, dermatitis atopik, sistemik lupus eritematosus, mikosis fungoides, sifilis, lepra, kandidiasis, infeksi kulit akibat bakteri dan virus serta kanker kulit.3 Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu kondisi yang dalam patogenesisnya berhubungan dengan fungsi TLR. Komponen dinding sel bakteri dikenali oleh 5 TLR yaitu 1, 2, 4, 5, dan 6, yang disebut TLR ekstraselular karena ekspresinya pada permukaan sel dan domain ektraselularnya. Pada tinjauan kepustakaan ini dibahas tentang peranan TLR pada infeksi bakteri di kulit.
Sejarah dan definisi Penamaan Toll-like receptors (TLRs) berasal dari kemiripan struktur dan fungsi pada reseptor transmembran yang ditemukan pada lalat Drosophila melanogaster. Dinamai Toll, yang dalam bahasa Jerman berarti “fantastis” atau “aneh”. Analisis rangkaian gen memperlihatkan adanya encoded protein transmembran dengan domain intrasitoplasmik baru yang mirip dengan reseptor interleukin-1 (IL-1) pada tikus. Selain mengatur perkembangan tahap embrionik, bentuk mutan Toll juga mengganggu pertahanan antijamur dari lalat. Selanjutnya diketahui bahwa defek pada jalur Toll menyebabkan gangguan respons imun terhadap penyebab infeksi lainnya. Janeway dkk. pada tahun 1997, menemukan homolog reseptor Toll Drosophila pada manusia. Saat ini dikenal sebagai TLR4, yang terdiri atas domain intrasitoplasmik Toll-like receptors/ IL-1 receptors, namun domain ektraselular imunoglobulin (Ig) mirip dengan reseptor IL-1. Terlihat kemiripan struktur pada reseptor lalat, yang terdiri atas leucine-rich repeats. Kemiripan ini menunjukkan suatu metode lama reseptor pengenalan yang dipertahankan melalui evolusi dan digunakan oleh manusia dan serangga. Saat TLR pertama kali ditemukan untuk mengenal pathogen-associated molecular patterns, TLR merupakan reseptor terpenting dalan pengenalan pola mikroorganisme pada sistem imunitas alami.7,8 TLR merupakan reseptor transmembran yang dikodekan oleh germline dengan karakteristik berupa leucinrich domain (LRR) ekstraselular dan domain intraseluler atau sitoplasmik yang homolog dengan interleukin-1 receptor (TIR).2,9,10 LRR ditemukan pada sejumlah protein dan terlibat dalam pengenalan ligan dan transduksi sinyal. Domain LRR dipisahkan dari region (?) transmembran oleh domain LRR carboxy-terminal. Domain TIR dibutuhkan untuk intracellular signaling. TLR diekspresikan oleh berbagai sel misalnya makrofag dan sel dendritik.9 TLR berfungsi sebagai pathogen recognition receptors (PRRs), mengenali pathogenassociated molecular patterns (PAMPs) yang unik pada mikroba dan penting dalam pertahanan diri mikroba. Ligasi PAMPs pada TLR akan menginduksi sel imun dan mengaktifkan sejumlah jalur dalam imunitas alami yaitu inflamasi, koagulasi dan kematian sel.11 Pengenalan PAMPs ini menyebabkan sistem imunitas alami mampu membedakan antara bahan self dan non-self.12 Klasifikasi TLR Sebagian besar spesies mamalia diperkirakan memiliki 10 hingga 15 tipe TLR. Tiga belas TLR ditemukan pada manusia dan tikus.3,7 Tabel 1 memperlihatkan 11 TLR yang telah diketahui, dengan ligan dan spesiesnya.
43
MDVI
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
Tabel 1. Klasifikasi TLR, ligan, dan spesies yang dikenali3 TLR subfamily TLR1 + TLR2 TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6+ TLR2 TLR7 TLR8 TLR9
Ligan Triacyl lipopeptides Zymosan dsDNA Lipopolysaccharide Flagellin Diacyl lipopeptides ssRNA ssRNA DNA, hemozin
TLR 10 TLR11
Tidak diketahui Profilin-like protein
Spesies Bakteri Jamur Virus Bakteri negatif-Gram Bakteri Mikoplasma Virus, pejamu Virus, pejamu Bakteri, virus, plasmodium Bakteri Toksoplasma, bakteri
TLR mengenali dan merespons molekul mikroba yang berbeda, sehingga sistem imun alami dapat membedakan patogen dan menginduksi respons kaskade yang sesuai. Masing-masing TLR mengenali berbagai pengulangan produk mikroba, contohnya pasangan liganreseptor seperti TLR4 dan lipopolisakarida (LPS), TLR5 dan flagelin, TLR1/TLR2/TLR6 dan lipoprotein, serta TLR3/TLR7/TLR8/TLR9 dan asam nukleat tertentu.7,13 Sel imun yang mengekspresikan TLR antara lain monosit, makrofag, granulosit, sel natural skiller, dan sel B, sel T. Sel non-imun juga mengekspresikan TLR misalnya keratinosit, fibroblast, dan sel epitel. TLR terutama ditemukan pada sel yang memulai respons imun primer, yaitu di permukaan sel, membran plasma sel, serta kompartemen intrasel, berupa retikulum endoplasmik dan endosom.3,7 TLR pada epidermis, dermis dan subkutan Tiga populasi sel utama yaitu keratinosit, antigen presenting cells (APC), dan melanosit berperan dalam mengenali mikroba di epidermis. Dermis didominasi oleh fibroblast dan dermal dendritic cells. Ekspresi TLR setiap sel tersebut bervariasi. Keratinosit, mengekpresikan TLR1, TLR2, TLR3, dan TLR 5; sel Langerhans mengekspresikan TLR2 dengan kadar yang tinggi, TLR3, TLR4, TLR8; dengan kadar sedang dan TLR10; serta sedikit dari TLR1, TLR5, TLR6, TLR7 dan TLR9. Melanosit mengekspresikan TLR4 dan terlihat memberikan respons terhadap induksi matriks metalloproteinase yang berhubungan dengan ligan. Fibroblas manusia yang berasal dari kulit yang terkelupas terlihat mengekspresikan TLR3 dan TLR4, tapi tidak mengekspresikan TLR2 dan TLR9.4,12,14 Sel lain yang mengekspresikan TLR misalnya monosit/makrofag, sel dentritik, sel limfosit B dan T, sel mast, sel endotel, dan jaringan adiposa.12 Adapala dkk. (melakukan penelitian pada tikus percobaan yang mengalami obesitas dan mendapatkan makanan tinggi lemak dibandingkan dengan tikus berat badan normal serta mendapatkan diet normal. Hasilnya ekpresi TLR2
44
dan TLR4 meningkat pada jaringan adiposa tikus yang obesitas.15 Tabel 2. Ekspresi TLR pada berbagai sel5
DC: dendritic cell; Fb:fibroblast; KC:keratinocyte; LC:Langerhans cell; MC: melanocyte; NK: not known; +: normal expression; –: no expression; +/–: low expression.
Spesifik ligan TLR Pengenalan komponen dinding sel bakteri merupakan peran dari 5 jenis TLR yaitu TLR 1,2,4,5, dan 6, yang disebut juga sebagai TLR ekstraselular karena ekspresinya pada permukaan sel dan domain ekstra selular.4 TLR4 merupakan reseptor yang pertama kali ditemukan pada manusia,2,4 dan dapat mengenali lipopolisakarida bakteri negatif-Gram. TLR4 juga dapat mengenali protein yang dikode oleh virus pada traktus respiratorius, dan self-protein seperti protein heat-shock dan β-defensin. Selain itu, protein matriks yaitu fibronektin dan fibrinogen protein plasma juga dikenali melalui TLR4.2,4 TLR2 dapat mengenali banyak ligan, misalnya lipopeptida bakteri, zimosan jamur, protein parasit dan virus serta lipoteichoic acid (LTA) bakteri positif-Gram. TLR 2 dan TLR4 terdapat pada permukaan sel dan dapat mengenali bakteri.16 Banyaknya pengenalan ligan ini terjadi karena pembentukan heterodimer TLR2 dengan dua TLR lain, yakni TLR1 atau TLR6, yang dapat mendiskriminasikan sedikit perubahan struktur ligan. Heterodimer TLR1/TLR2 dapat mengenali triacylated lipoprotein, sedangkan TLR2/TLR6 dapat mengenali diacylated lipoprotein. TLR5 dapat mendeteksi domain terbatas pada monomer flagelin, protein struktur utama yang membentuk flagella pada bakteri negatif-Gram. Flagela merupakan organel penggerak yang berperan pada virulensi, kemotaksis, adhesi dan invasi permukaan pejamu. TLR9 mengenali asam nukleat yaitu hipometilasi CpG, yang umumnya terdapat pada DNA prokariotik dan tidak terdapat pada genom eukariotik. TLR9 juga diaktivasi oleh hemozoin, hem yang terdiri dari produk degradasi hemoglobin eritrosit yang terinfeksi oleh parasit malaria. TLR3, TLR7, dan TLR8 dapat mengenali asam nukleat misalnya TLR9, tapi lebih baik dalam pengenalan RNA single-stranded (ss) dan double-stranded (ds) dibandingkan DNA.2,7
Yuana, dan Q Anum
Penandaan TLR Jalur penandaan TLR terdiri atas, jalur yang tergantung pada myeloid differentiation factor 88 (MyD88) yang umum terhadap semua TLR, dan jalur yang tidak tergantung pada myeloid differentiation factor 88 (MyD88) yang selektif terhadap TLR3 dan TLR4. 2-4 Jalur yang tergantung pada myeloid differentiation factor 88 (MyD88) akan menginduksi sitokin inflamasi atau TRIF (Toll-IL-1R domain containing adaptor-inducing interferon β) yang akan menginduksi produksi interferon tipe 1 yang juga merupakan sitokin inflamasi.3 TLR 3 dan TLR 4 akan mengaktifkan jalur yang tidak bergantung pada MyD88, yang akan menyebabkan produksi IFN-β.17 Aktivasi MyD88 memulai kaskade penandaan, yang menyebabkan aktivasi berkesinambungan kinasi dan translokasi faktor transkripsi sentral dari nuclear factor (NF)-кB dan interferon regulatory factor (IRF)-3. Akhirnya MyD88 berhubungan dengan toll/interleukin (IL)-1 receptor (TIR) adaptor-containing adapter protein terhadap kompleks yang akan menarik IL-1 receptorassociated kinase dan tumor necrosing factor (TRAF)-6, yang selanjutnya akan mengaktivasi kompleks IкB Kinase (IKK).2-4 Pada penandaan MyD88, molekul adaptor TIR domain-containing adaptor-inducing interferon (IFN)-β (TRIF) ditarik ke bagian intrasel TLR3 secara langsung atau ke TLR4 melalui TRIF-related adaptor molecule (TRAM), yang selanjutnya menyebabkan aktivasi tankbinding kinase 1 (TBK-1) dan TRAF-6. Keduanya merupakan tempat terjadinya induksi respons imun yang didominasi oleh (NF)-кB atau respons imun yang didominasi oleh IRF-3 dengan pola aktivasi IFN tipe 1.2-4
TLR pada infeksi bakteri pada kulit
telah diketahui berupa pengenalan PAMPs eksogen dan ligan endogen, dengan tambahan protein intraseluler yang termasuk dalam kelompok nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) serta diidentifikasi sebagai PRR untuk produk degradasi peptidoglikan.11 Bakteri negatif-Gram dapat dikenali dan mengaktifkan RPR TLR4, sedangkan bakteri positif-Gram dikenali dan mengaktifkan TLR2. TLR2 membentuk heterodimer dengan TLR1 dan TLR6. Terdapat perbedaan jalur pengaktifan sinyal TLR oleh MyD88 (bersama MAL) dan TRIF adapter protein (bersamaan dengan TRAM). Aktivasi TLR4 menyebabkan penarikan MyD88 dan TRIF, tetapi pengaktifan TLR2 hanya menyebabkan penarikan MyD88. Aktivasi TLR4 menyebabkan koinduksi nitric oxide synthesis (NOSII) dan TNF-α, sedangkan aktivasi TLR2 hanya mengaktifkan TNF- α. NOSII dan TNF-α merupakan gen kunci pada imunitas alami dan inflamasi.18 TLR4 menjadi mediator respons host terhadap lipopolysaccharide (LPS) bakteri negatif-Gram. TLR2 menjadi mediator respons terhadap peptidoglikan bakteri gram-positif. Heterodimer TLR2/1selanjutnya akan menjadi mediator respons terhadap lipoprotein tri-acylated dan heterodimer TLR2/6 merupakan mediator terhadap lipoprotein di-acylated. Tidak semua TLR menjadi respons alami terhadap komponen dinding sel bakteri. Contohnya adalah TLR9 yang memediasi respons terhadap unmetylated CpG DNA yang terdapat pada genom bakteri sedangkan TLR5 menjadi mediator respons host terhadap flagellin bakteri.17
Konsekuensi aktivasi TLR Aktivasi ligan TLR akan mengaktivasi fagositosis patogen dan respons inflamasi terhadap kandungan fagosom. Beberapa TLR, yaitu TLR2 dan TLR4, mampu membantu penempatan fagosom, yang merupakan kontak paling dini sistem imun terhadap antigen mikroba yang berpotensi merusak. Karakteristik terpenting aktivasi TLR adalah terbentuknya kondisi proinflamasi yang disajikan oleh sitokin dan kemokin tertentu, didomimasi oleh TNFα dan IL-12 pada (NF)-кB dan IFN α/β pada IRF-3 penanda ligan TLR.4 Pengenalan TLR terhadap bakteri Pemahaman tentang peranan reseptor dan protein tambahan yang terlibat dalam imunitas terhadap bakteri merupakan hal penting terhadap intervensi pengobatan infeksi bakteri. Identifikasi TLR merupakan langkah maju memahami mikroorganisme, terutama bakteri. Ekspresi TLR berbeda tergantung atas tipe sel. Fungsi TLR yang
Gambar 1. TLR secara spesifik mengenali pathogen-associared molecular patterns (PAMPs) dan/atau komponen sintetis17
Keterangan: Terdapat 10 TLR yang diekspresikan pada manusia dan berbagai ligan terhadap mikroba yang dikenalinya yaitu: − TLR2 dan TLR1 mengenali triacylated protein bakteri. − TLR2 dan TLR6 mengenali diacylated protein bakteri. − TLR5 mengenali flagellin bakteri. − TLR7 mengenali ssRNA virus. − TLR8 mengenali ssRNA virus.
45
MDVI
− −
TLR9 mengenali CpGDNA virus. TLR10 belum diketahui.
Toll-like receptor pada infeksi kulit karena bakteri TLR pada kulit manusia diekspresikan pada berbagai sel, dari epidermis hingga jaringan adiposa, dengan variasi pada ekspresi dan fungsi bergantung pada tipe sel. Sel epidermal terpenting yang mengekspresikan TLR antara lain adalah keratinosit, yang mengekspresikan TLR 1-6 dan 9, dan sel Langerhans yang mengekspresikan semua TLR, terutama TLR 1, 2, 3, 5, 6 dan 10. Sel lain yang mengekspresikan TLR antara lain: monosit/ makrofag, sel dendritik, sel T dan B, serta sel mast, sel endotel mikrovaskuler kulit dan sel stromal kulit seperti fibroblas dan adiposit.12 Penyakit kulit karena infeksi yang terkait dengan TLR antara lain lepra, pioderma, dan sifilis.3,12 Lepra Lepra merupakan penyakit kronik yang disebabkan oleh infeksi Mycobacterium leprae. Organisme ini terutama ditemukan pada zona subepidermal, didalam jaringan saraf, kelenjar keringat, muskulus erector pili, makrofag, dan di sekitar folikel rambut.19 Infeksi M.leprae memiliki berbagai tampilan klinis, yang berhubungan dengan respons imun host. Bentuk klinis tuberkuloid terdiri atas reaktif sel T, keadaan yang didominasi oleh T-helper (Th)-1; sementara tipe lepromatosa terdiri dari anergik sel T, keadaan yang didominasi oleh Th-2.4 Pada pasien dengan indeks bakteri tinggi (IB > 4), basil akan dapat ditemukan pada dermis, bahkan pada kolagen kulit. PAMPs yang terdapat pada M.leprae mampu mempengaruhi kadar ekspresi gen TLR2 dan TLR4. Ekspresi TLR2 dan TLR1 yang lebih tinggi ditemukan pada lesi lepra tipe tuberkuloid dibandingkan dengan lesi lepra tipe lepromatosa. Hal ini memperlihatkan perbedaan ekspresi TLR akibat dari perbedaan sitokin pada lokasi lesi. Lesi lepromatosa, didominasi oleh sitokin T-helper2 dan mampu menurunkan kadar ekspresi TLR2, sementara tipe tuberkuloid didominasi oleh sitokin T-helper 1 dan mampu menginduksi ekspresi TLR1. Ekspresi dari TLR pada kulit dan kemampuan heterodimer TLR2/TLR1 untuk mengenali M.leprae akan menimbulkan respons inflamasi dan selanjutnya akan memodulasi respons imunitas adaptif.8,17,19,20 Polimorfisme TLR1 dan kemungkinan adanya interaksi mikobakteria telah diteliti oleh Mischdkk. (Nepal, 2008). Polimorfisme terjadi pada TLR1, yaitu pada alel 602S, dimana merusak permukaan sel trafficking dan respons secara fungsional TLR1 serta berhubungan dengan penurunan insiden lepra. Hal ini memperlihatkan bahwa M.leprae merusak sistem TLR
46
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
sebagai mekanisme penghindaran dari imunitas. Pada orang Eropa, alel 602S mewakili polimorfisme nukleotida tunggal yang paling sering terjadi dan mempengaruhi fungsi TLR.21 Penelitian Krutzik dkk. (Los Angeles, 2003) menemukan dua lipoprotein yaitu lipoprotein 19 kDa dan 33 kDa, yang mampu mengaktivasi monosit dan sel dendritik. Aktivasi ditingkatkan oleh sitokin tipe-1 dan dihambat oleh sitokin tipe-2. Selain itu, interferon (IFN)-γ dan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) meningkatkan ekspresi TLR1 pada monosit dan sel dendritik, sedangkan IL-4 menurunkan regulasi ekspresi TLR2. TLR2 dan TLR1 lebih kuat diekspresikan pada lesi bentuk tuberkuloid dibandingkan dengan bentuk lepromatosa. Data ini memberikan bukti bahwa ekspresi diatur dan aktivasi TLRs pada lesi berkontribusi terhadap pertahanan tuan rumah terhadap mikroba patogen.23 Perlekatan TLR pada jaringan dapat mengaktifkan apoptosis. Fenomena ini mungkin berkontribusi dengan kerusakan saraf pada lepra, dimana sel Schwann terlihat mengekspresi TLR2 dan memberi respons terhadap lipoprotein 19 kDa melalui apoptosis.4,20 Penurunan ekspresi TLR akan menyebabkan kerentanan terhadap lepra. Hal ini terlihat pada penelitian Levis dkk. (New York, 2003) yang menemukan defisiensi TLR4 akibat mutasi meyebabkan hiporesponssif terhadap LPS dan lebih rentannya infeksi terhadap infeksi Mycobacterium leprae. Kerentanan terhadap infeksi pada tikus yang mengalami defisensi TLR4 ini disebabkan reduksi produksi TNF-α.24
Gambar 2. Varian 602s dari TLR1 menyebabkan ganguan pengenalan lipoprotein triacylated22 Keterangan gambar: Penelitian Hawn dkk. menemukan varian 602S menyebabkan gangguan trafficking cell pada kompleks yang kehilangan TLR2/1. Hal ini menyebabkan berkurangnya
Yuana, dan Q Anum
respons terhadap ligan mikroba yang secara potensial merubah kerentanan terhadap lepra. A. Varian normal TLR1, dimana ekspresi permukaan normal terhadap kompleks TLR2. B. Varian 602S dengan hilangnya respons terhadap ligan. Pioderma Pioderma dapat disebabkan oleh Staphylococcus aureus. Staphylococcus aureus merupakan bakteri yang terdapat pada kulit dan membran mukosa (seperti hidung) pada manusia. Sekitar 20% populasi memiliki kolonisasi secara menetap dan 50% merupakan karier.12 Jika S.aureus menembus barier kulit, sehingga menimbulkan berbagai pioderma seperti impetigo, folikulitis, dan selulitis.3 Pada infeksi yang lebih berat, dapat terbentuk abses yang selanjutnya bakteri akan menyebar secara diseminata dan menyebabkan bakterimia, sepsis, endokarditis, dan keratitis.3,12 Infeksi S.aureus juga dapat terjadi pada penderita penyakit kulit seperti dermatitis atopik.12,19 Respons terhadap Staphylococcus aureus dapat diinduksi oleh beberapa TLR. Beberapa komponen bakteri seperti lipoprotein, peptidoglikan dan asam lipotekoik merupakan agonis TLR2/TLR6 atau TLR2/TLR2.3,19 Peptidoglikan juga dikenali oleh NOD2.19 NOD2 menjadi perantara respons sitokin terhadap infeksi S.aureus dan memiliki kontribusi dalam mekanisme terhadap infeksi patogen sistemik.25 Penelitian Miller dkk. (California, 2007) memperlihatkan bahwa molekul adapter TLR MyD88 dibutuhkan untuk memberi respons terhadap infeksi S.aureus pada model tikus. Pada abses MyD88 memiliki peranan penting dalam eliminasi bakteri sehingga terbatasnya proses infeksi.19,26 Salah satu bakteri lain yang dapat menyebabkan pioderma adalah Streptococcus spp. Penelitian Mancuso dkk. (Itali, 2004) pada tikus mengenai peranan TLR pada infeksi Streptococcus spp. Terlihat bahwa peptidoglikan yang terdapat pada dinding sel bakteri tersebut dapat menginduksi p38 dan NF-кB. Induksi ini tergantung pada protein adaptor MyD88, namun proses ini tidak melalui pola pengenalan reseptor TLR2 atau TLR4.27 Sifilis Sifilis merupakan infeksi menular seksual yang disebabkan oleh bakteri spirochaeta Treponema pallidum. Mekanisme yang pasti mengenai respons imun terhadap T.pallidum belum dapat diterangkan. Namun terdapat sejumlah dugaan mengenai peranan TLR pada infeksi T.pallidum. Lipopeptida yang dihasilkan oleh bakteri ini dapat merangsang proliferasi sel T. Infitrasi sel dermal pada chancre inisial terdiri dari makrofag, limfosit dan sel plasma, dan banyak sitokin Th1.7 Penelitian Hertz dkk. (Los Angeles, 2001) menggunakan LPS yang berasal dari
TLR pada infeksi bakteri pada kulit
T.pallidum. Pada penelitian ini terlihat peranan TLR2 pada inisiasi stimulasi sel dendritik imatur. Selain itu TLR juga berperan pada induksi ekspresi penanda permukaan sel dendritik untuk maturasi dan penguatan aktivitas stimulasi sel T. Perubahan ini tidak terlihat pada sel dendritik yang mengalami pre-inkubasi dengan antibodi TLR2. Setelah dianalisa terlihat LPS bakteri menstimulasi monosit untuk menghasilkan IL-12. Selain itu terjadi meningkatkan pengaturan molekul ko-stimulatori B7-2, proliferasi sel T dan produksi sitokin Th1.Proses aktifnya sitokin ini merupakan hal penting dalam proses imunitas alami dan juga berhubungan dengan inisiasi proses imunitas adaptif.7,28 Faktor penting lainnya adalah, T.pallidum memiliki filamen flagella yang terbentuk dari polimerisasi subunit flagelin. Subunit flagelin tersebut berasal dari bakteri Gram-negatif yang melekat dan mengaktifkan TLR5, sehingga terjadi aktivasi NF-кB yang selanjutnya menghasilkan TNF-α.29 Mizel dkk. (North Carolina, 2003) mendapatkan bahwa flagellin dapat menstimulasi nitrit oksida pada makrofag melalui jalur yang membutuhkan TLR4 dan TLR5.7 Peningkatan ekspresi TLR pada sifilis dapat meyebabkan gejala penyakit menjadi lebih hebat. Hal ini sesuai dengan penelitian Zhang dkk. (Shanghai, 2007) menemukan ekspresi mRNA TLR2 meningkatkan secara signifikan pada kelompok infeksi neonatal, terutama pada kelompok yang mengalami sepsis. Salah satu penyebab sepsis pada penelitian ini adalah infeksi sifilis kongenital.30 KESIMPULAN − Toll-like receptors (TLR) merupakan glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaan transmembran yang terlibat pada respons imun alami terhadap mikroorganisme patogen. − Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu kondisi yang dalam patogenesisnya berhubungan dengan fungsi TLR. − TLR yang berperan dalam imunitas terhadap bakteri adalah TLR 1, 2, 4, 5 dan 6 yang dapat mengenali komponen dinding sel bakteri, sehingga disebut juga sebagai TLR ekstraseluler. − Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah diketahui patogenesisnya berhubungan dengan TLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis.
DAFTAR PUSTAKA 1.
Modlin R, Kim J, Maurer D, Bangert D, Stingl D. Innate and adaptive immunity in the skin. In: Freedberg I, Eisen A, Wolff A, et al, editor. Dermatology in general medicine. New York: Mc.Graw-Hill; 2008:95-126.
47
MDVI
2.
3. 4.
5.
6. 7. 8. 9. 10. 11.
12.
13.
14. 15.
16.
48
Albiger B, Dahlberg S, Henriques-Normark B, Normark S. Role of the innate immune system in host defence against bacterial infections: fokus on the Toll-like receptors. Journal of Internal Medicine. 2007;261:1-10. Emertcan A, Öztürk F, Gündüz K. Toll-like receptors and skin. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2011;11:1-7. Terhorst D, Kalali B, Ollert M, Ring J, Mempel M. The role of toll-like receptors in host defenses and their relevance to dermatologic diseases. Am J Clin Dermatol. 2010;11:1-10. Sato M, Kawagoe T, Meguro A, Ota M. Toll-like receptor 2 (TLR2) gene polymorphisms are not associated with sarcoidosis in the Japanese population. Molecular vision. 2011;17:731-6. Damgaard R. Inhibitor of apoptosis (IAP) proteins in regulation of inflammation and innate immunity. Discovery Medicine 2011:1-5. Petry V, Gaspari A. Toll-like receptors and dermatology. International Journal of Dermatology. 2006:558-70. Kang S, Kauls L, Gaspari A. Toll-like receptors: applications to dermatologic disease. J Am Acad Dermatol. 2006;54:951-83. Carpenter S, O'Neill L. How important are Toll-like receptors forantimicrobial responsses? Journal compilation. 2007;9:1891-901. Zoste M, Bouwman L, Marijke K, Putten J. Cleavage and activation of a Toll-like receptor by microbial proteases. PNAS 2011;108:4968-73. Elson G, Dunn-Siegrist I, Daubeuf B, Pugin J. Gram-negative and Gram-positive bacteria Contribution of Toll-like receptors to the innate immune responsse. Blood. 2006;109:1574-82. Valins W, Amini S, Berman B. The expression of Toll-like receptors in dermatological diseases and the therapeutic effect of current and newer topical Toll-like receptor modulators. J Clin Aesthet Dermatol. 2010;9:20–9. Ehrentraut H, Meyer R, Schwederski M, Ehrentraut S, Velten M, Grohe C. Systemically administered ligands of Toll-like receptor 2, -4, and -9 induce distinct inflammatory responsses in the Murine Lung. Mediators of inflammation 2011:1-11. Sandor F, Buc M. Toll-like receptors. I. Structure, function and their ligands. Folia Biol. 2005 2005;51:148–57. Adapala V, Buhman K, Ajuwon K. Novel antiinflammatory role of SLPI in adipose tissue and its regulation by high fat diet. Journal of inflammation. 2011;8:1-7. Liadaki K, Petinaki E, Skuolakis C, Tsirevelou P, Klapsa D. Toll-like receptor 4 Gene (TLR4), but not TLR2, polymorphisms modify the risk of tyonsillar
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
17.
18.
19. 20. 21.
22. 23. 24.
25. 26.
27.
28.
29. 30.
disease due to streptococcus pyogenes and haemophilus influenza. Clinical and vaccine immunology. 2011;18:217-22. McIntrurff J, RL M, Kim J. The role of Toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease. J Invest Dermatol. 2005;125:1-8 Paul-Clark M, Mc Master S, Belcher E, Sorrentino R, Anandarajah J, Fleet M. Differential effects of Gram-positive versus Gram-negative bacteria on NOSII and TNFa in macrophages: role of TLRs in synergy between the two. British Journal of Pharmacology 2006;148:1067–75. Lai Y, Gallo R. Toll-like receptors in skin infectious and inflammatory diseases. Infect Disord Drug Targets. 2008;8:144-55. Miller L, Modlin R. Toll-like receptors in the skin. Semin Immunopathol. 2007;29:15-26. Misch E, Macdonald M, Ranjit C, et al. Human TLR1 deficiency is associated with impaired mycobacterial signaling and protection from leprosy reversal reaction. PLoS Negl Trop Dis. 2008;2:231-5. Schumann R, Tapping R. Genomic variants of TLR1 – It takes (TLR-)two to tango. Eur J Immunol. 2007:2059–62. Krutzik S, Ochoa M, Sieling P, al e. Activation and regulation of Toll-like receptors 2 and 1 in human leprosy. Nat Med 9. 2003;9:525-32. Levis W, Schuller-Levis G, Park E. Deficient tumor necrosis factor-α production in lipoarabinomannan activated macrophages from Toll-like receptor-4 deficient mice: Implication for Mycobacterial susceptibility. International Journal of Leprosy. 2003;71:1-9. Hurz P, Zinkernagel A, Jenikova G, et al. NOD2 contributes to cutaneous defense against Staphylococcus aureus through. PNAS. 2009;106:12873-8. Miller L, O'Connell R, Guterrez M, Pietras E, Shahagia A. MyD88 mediates neutrophil recruitment initiated by IL-1R but not TLR2 activation in immunity against staphylococcus aureus. Immunity. 2006;24:79-91. Mancuso G, Midiri A, Beninanti C, Biondo C. Dual role of TLR2 and myeloid differentiation factor 88 in a mouse model of invasive group B streptococcal disease. J Immunol. 2004;172:6324-9. Hertzs C, Kiertscher S, Godowski P. Microbial lipopeptides stimulate dendritic cell maturation via Toll-like receptor. The Journal of Immunology. 2001;166:2444–50. Moors M, Li L, Mizel S. Activation of interleukin-1 receptor-associated kinase by Gram-negative flagellin. Infection and Immunity. 2001;69:4424–29. Zhang JP, Chen Y, Yang Y. Changes and clinical significance of Toll-like receptor 2 and 4 expression in neonatal infections. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2007;45:130-3.
