Tinjauan Pustaka
Peran Genetik pada Penurunan Berat Badan
Nur Asiah Bagian Ilmu Gizi Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran, Bandung
Abstrak: Energy expenditure (keluaran energi) dan prevalensi obesitas bervariasi di antara berbagai ras. Insidens obesitas lebih tinggi pada orang Afrika Amerika dibandingkan dengan orang kulit putih, hal ini disebabkan lebih rendahnya keluaran energi pada orang Afrika Amerika dibandingkan dengan orang kulit putih. Keluaran energi memiliki komponen: resting metabolic rate (laju metabolisme saat istirahat), energi untuk aktivitas fisik dan efek termik makanan. Variasi dari ketiga faktor tersebut mempengaruhi terjadinya obesitas. Terdapat gen spesifik yang mempengaruhi keluaran energi dan obesitas. Gen-gen tersebut adalah uncoupling protein, suatu keluarga gen transporter membran di bagian dalam mitokondria yang berperan dalam gradien proton dan pelepasan cadangan energi dalam bentuk panas. Variasi dari gen tersebut berpengaruh terhadap perbedaan keluaran energi dan obesitas pada berbagai ras. Gen ini berperan dalam metabolisme energi. Rendahnya laju metabolisme saat istirahat dan variasi dari uncoupling protein berperan pada terjadinya obesitas. Kata kunci: Uncoupling protein, energy expenditure (keluaran energi), resting metabolic rate (laju metabolisme saat istirahat), obesitas
322
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 7, Juli 2009
Peran Genetik pada Penurunan Berat Badan
Peran Genetik pada Penurunan Berat Badan Nur Asiah Nutrition Departement University of Padjadjaran, Bandung
Abstract: Energy expenditure and obesity vary among racial groups. The incidence of obesity is higher in African Americans than in whites, whereas energy expenditure seems to be lower in African Americans than in whites. Energy expenditure has many components: resting metabolic rate, energy for physical activity thermic effect of food (eating increases body temperature). Variations in any of these components might contribute to the development of obesity.The specific genes influences energy expenditure and obesity. The specific variants of genes contribute to measurable racial diferences in energy expenditure and obesity. The genes are uncoupling proteins. the uncoupling proteins (UCPs), a family of inner mitochondrial membrane transporters that dissipate the proton gradient and release stored energy in the form of heat, has opened an exciting area in the search for genetic modulators of energy metabolism. The lower of resting metabolic rate and relationship between resting metabolic rate and variation of uncoupling proteins may contribute to obesity. Keywords: Uncoupling protein, energy expenditure, resting metabolic rate, obesity
Pendahuluan Insidens obesitas bervariasi pada ras atau suku bangsa tertentu. Suku bangsa atau ras tertentu memiliki kecenderungan terjadinya obesitas dibandingkan dengan suku bangsa atau ras lainnya. Hal tersebut diduga akibat dari perbedaan energy expenditure (keluaran energi) yang bersifat spesifik pada ras tertentu dan berhubungan dengan genetik. Apakah terdapat gen spesifik yang berperan dalam pengaturan keluaran energi dan proses terjadinya obesitas dan apakah terdapat variasi genetika dalam proses tersebut? Perubahan berat badan merupakan hasil dari ketidakseimbangan energi yang masuk dengan keluaran energi. Individu dengan keluaran energi yang rendah memiliki keseimbangan energi positif sehingga mudah menderita obesitas. Berbagai penelitian telah membuktikan hubungan yang bermakna antara rendahnya keluaran energi dengan kerentanan terhadap obesitas. Setelah seorang individu berhasil menurunkan berat badannya, seringkali individu tersebut tidak dapat memelihara berat badan idaman yang telah tercapai. Individu itu mengalami peningkatan berat badan kembali yang dikenal dengan sindrom yoyo. Saat terjadi penurunan asupan makanan yang berdampak pada penurunan berat badan, tubuh berusaha melakukan adaptasi dengan membatasi penggunaan energi, metabolisme tubuh menjadi lebih lambat untuk mencegah agar tidak lebih banyak lagi berat badan yang turun, hal itu tercermin dari rendahnya resting metabolic rate (laju metabolisme saat stirahat). Peneliti-peneliti menduga terdapat hubungan antara genetika dengan terjadinya obesitas karena pada suku Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 7, Juli 2009
bangsa atau ras tertentu ditemukan prevalensi obesitas yang lebih tinggi dibandingkan suku bangsa atau ras lainnya. Asupan makanan memiliki kemampuan yang bervariasi dalam meningkatkan atau mengurangi ekspresi gen yang disebut efek nutrigenomik. Efek nutrigenomik menyebabkan respon individu tidak seragam terhadap perubahan diet.1 Efek penghambatan atau perangsangan dalam bahan makanan mempengaruhi profil DNA seluler (efek nutrigenetik atu nutrigenomik), pembentukan dan pengaturan protein (efek proteomik) dan efektivitas metabolisme intermedier bahan makanan itu terhadap organ target yang spesifik (efek metabolomik).2 Variasi Genetik pada Resting Metabolic Rate Pada orang sehat, keluaran energi terdiri dari 3 komponen: laju metabolisme saat istirahat, merupakan bagian terbesar dari keluaran energi pada individu dengan posisi duduk sebagai bagian terbesar aktivitas sehari-harinya, meliputi 6075% dari keluaran energi total, efek termik makanan sebesar 5-10% dari 24 jam keluaran energi dan aktivitas fisik, sekitar 15-30% dari keluaran energi total. Semuanya bervariasi pada berbagai individu.3 Keluaran energi tergantung dari usia, jenis kelamin, komposisi tubuh, hormon-hormon seperti insulin dan katekolamin dan status gizi. Perbedaan di antara individu setelah semua faktor tersebut dikontrol berhubungan dengan variasi genetik.3 Bogardus et al membuktikan pentingnya faktor genetik. Penelitian tersebut mengukur RMR sebagai bagian dari keluaran energi selama 24 jam pada individu dari 323
Peran Genetik pada Penurunan Berat Badan berbagai keluarga yang berbeda pada suku Pima Indian di Arizona. Individu-individu yang berasal dari keluarga yang sama cenderung memiliki RMR yang sama dibandingkan dengan RMR individu-individu dari keluarga yang berbeda.Variasi keluarga ada yang tergolong metabolisme lambat dan metabolisme tinggi. Sangat jelas terlihat pola genetik dalam keluarga tersebut (familial pattern).4 Komposisi Tubuh Menentukan RMR Komposisi tubuh terdiri atas massa lemak dan massa bebas lemak. Massa bebas lemak antara lain adalah otot yang memiliki metabolisme lebih aktif dibandingkan dengan massa lemak sehingga orang yang memiliki massa otot lebih banyak akan memiliki RMR yang lebih besar dibandingkan dengan orang yang memiliki massa lemak yang lebih besar meski memiliki indeks massa tubuh yang sama. Seorang individu tergolong obes memiliki massa lemak dan massa bebas lemak lebih besar dibandingkan dengan individu yang tidak tergolong obes. Individu obes memiliki RMR yang lebih besar karena massa bebas lemaknya juga lebih besar dibandingkan yang tidak obes. Individu obes yang menurunkan berat badannya akan mengalami penurunan RMR karena tubuh beradaptasi dengan cara membatasi penggunaan energi agar tidak lebih banyak lagi berat badan yang turun. Individu yang menurunkan berat badannya dari 160% berat badan ideal hingga 100% berat badan ideal akan mengalami penurunan keluaran energi sekitar 120 kJ/hari karena terjadi penurunan RMR.3 Sel Lemak sebagai Organ Endokrin Sel lemak merupakan organ endokrin yang mensekresikan beberapa peptida aktif ke dalam sirkulasi, meliputi adipsin, angiotensin II, leptin dan TNF-α. Peptida yang paling banyak diteliti saat ini adalah leptin. Leptin merupakan protein sinyal yang dihasilkan oleh jaringan adiposa, bertugas menginformasikan proses pengaturan di susunan saraf pusat tentang kadar massa lemak tubuh dan membantu pengaturan berat badan Peningkatan kadar leptin akan meningkatkan termogenesis dan menghambat asupan makanan Leptin berperan dalam pengaturan asupan makanan dan keluaran energi. Konsentrasi leptin plasma memiliki korelasi positif dengan kandungan massa lemak tubuh. Jaringan adiposa merupakan sinyal bagi hipotalamus untuk meningkatkan atau menurunkan keluaran energi sesuai dengan jumlah massa lemak dalam tubuh. Pada penderita obesitas berat terjadi penurunan aktivitas leptin atau penurunan aktivitas reseptor leptin. Penderita obesitas memiliki konsentrasi leptin yang tinggi tetapi tidak berfungsi dengan baik dalam pengaturan keluaran energi sehingga disebut sebagai resisten leptin.3 Peran Uncoupling Protein pada Keluaran Energi Uncoupling protein (UCP) merupakan keluarga dari transporter bagian dalam membran mitokondria yang berperan pada gradien proton, melepaskan cadangan energi 324
berupa panas dan berpotensi dalam mencegah obesitas. Dalam proses metabolisme energi, UCP memindahkan proton ke dalam matriks mitokondria, menghasilkan panas tanpa mensintesis ATP. Terdapat tiga bentuk UCP yang telah berhasil didentifikasi, yaitu UCP1, UCP2 dan UCP3. UCP1 hanya terdapat pada jaringan adiposa coklat, merupakan gen utama yang berperan dalam pengaturan berat badan manusia. UCP2 terdistribusi secara luas dalam berbagai jaringan tubuh. UCP3 terutama terdapat pada otot skeletal, merupakan tempat termogenesis utama pada manusia, sehingga sering dijadikan target dalam penelitian yang berhubungan dengan pengaturan berat badan. Ekspresi UCP3 diatur oleh hormon tiroid, agonis ß3-adrenergik, leptin dan asupan lemak.5 Kebocoran proton pada mitokondria otot skeletal berperan sebagai penentu terbesar RMR. Suatu penelitian telah dilakukan untuk menentukan adanya kebocoran proton pada gen UCP2 dan UCP3 pada wanita dengan berat badan lebih yang menjalankan diet.6 Sebanyak 1129 wanita dengan berat badan lebih di Universitas Ottawa menjalankan program penurunan berat badan selama 6 minggu dengan pemberian diet sebesar 900 Kkal. Peserta digolongkan ke dalam 2 golongan sesuai dengan banyaknya berat badan yang turun secara statistik. Peserta yang berhasil menurunkan berat badan pada tingkat tertentu digolongkan ke dalam diet responsif dan peserta yang tidak berhasil menurunkan berat badan pada tingkat tertentu digolongkan sebagai diet resisten. Setelah mengalami fase stabil selama 10 minggu dilakukan biopsi otot dan pengambilan sampel sel darah putih dengan metode polymerase chain reaction (PCR) untuk menentukan adanya kebocoran proton dari gen UCP dan ekspresi mRNA dari gen UCP2 terhadap 10 orang wanita dari setiap kelompok. Wanita yang mengalami penurunan berat badan >43% (diet responsif) memiliki kebocoran proton dan ekspresi mRNA dari gen UCP yang lebih besar dibandingkan dengan wanita yang mengalami penurunan berat badan yang <43% dari berat badan semula (diet resisten). Tidak dtemukan adanya polimorfisme pada gen UCP3 dan ekspresi mRNA pada gen UCP3 tetapi ditemukan adanya kebocoran proton pada gen UCP3. Penelitian tersebut membuktikan respon penurunan berat badan terhadap diet bervariasi antar individu dan terdapat faktor genetik dalam respon penurunan berat badan. Mutasi genetik dan polimorfisme dari gen UCP berperan penting dalam penurunan berat badan penderita obesitas sebagai respon terhadap diet yang bersifat individual. Uncoupling Protein sebagai Dasar Molekuler Laju Metabolisme saat Istirahat pada Ras Berbagai penelitian telah membuktikan kecenderungan terjadi peningkatan berat badan pada ras tertentu. Wanita Afrika Amerika lebih rentan terhadap obesitas dan hampir separuh dari mereka yang berusia >20 tahun tergolong berat badan lebih. Beberapa laporan menyatakan bahwa wanita Afrika Amerika memiliki keluaran energi harian yang lebih Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 7, Juli 2009
Peran Genetik pada Penurunan Berat Badan rendah dibandingkan dengan wanita kulit putih Amerika. Rendahnya keluaran energi pada wanita Afrika Amerika merupakan manifestasi predisposisi genetik terhadap A Sampai saat ini gen yang bertanggung terjadinya obesitas. jawab terhadap perbedaan metabolisme energi pada ras tertentu belum diketahui secara jelas. Penelitian saat ini membuktikan peran UCP sebagai dasar molekuler dari metabolisme energi pada ras tertentu. Kim et al melakukan penelitian untuk membuktikan bahwa terdapat hubungan antara variasi laju metabolisme saat istirahat terhadap gen UCP.7 Hasil penelitian membuktikan bahwa laju metabolisme saat istirahat lebih rendah pada wanita Afrika Amerika dan berhubungan dengan polimorfisme dari gen UCP. Kimm et al, berusaha mengidentifikasi alel-alel spesifik dari gen-gen spesifik yang mempengaruhi perbedaan laju metabolisme saat istirahat pada berbagai ras yang berbeda. Rendahnya laju metabolisme saat istirahat pada wanita Afrika Amerika dibandingkan dengan wanita kulit putih berhubungan dengan polimorfisme genotip dari gen-gen UCP1, UCP2 dan UCP3. Polimorfisme UCP3 ekson 5 berhubungan dengan rendahnya laju metabolisme saat istirahat pada wanita Afrika Amerika dibandingkan dengan wanita kulit putih.7 Hubungan Polimorfisme Gen UCP3 dengan Komposisi Tubuh Suatu penelitian yang dilakukan oleh HERITAGE Family menganalisis hubungan antara polimorfisme gen UCP3 terhadap komposisi tubuh subjek penelitian yang melakukan olah raga dan yang tidak melakukan olah raga.8 Terdapat perbedaan frekuensi genotip dan alel antara subjek berkulit hitam dengan subjek berkulit putih. Penelitian ini juga menemukan hubungan antara polimorfisme gen UCP3 pada Tyr210Tyr dengan indeks massa tubuh, massa lemak dan kadar leptin terhadap subjek kulit putih dan subjek kulit hitam. Perubahan komposisi tubuh pada subjek yang melakukan olah raga memiliki hubungan dengan polimorfisme gen UCP3 dan variasinya berbeda-beda pada subjek kulit putih dibandingkan dengan subjek kulit hitam.8 Variasi genetik gen UCP3 dan fenotip obesitas (indeks massa tubuh, massa lemak, persentase massa lemak, massa bebas lemak) memiliki hubungan pada populasi Kaukasia.9 Peneliti melakukan analisis pada polimorfisme 5 nukleotida tunggal (single nucleotide polymorphism atau SNP), kemudian menganalisis 3 polimorfik yang frekuensinya tinggi di antara gen-gen itu, yaitu -55 C/T (promotor), Tyr99Tyr (ekson 3) dan Tyr210Tyr (ekson 5). Pada suatu lokus telah dianalisis adanya hubungan yang bermakna antara gen -55 C/T dengan indeks massa tubuh. Variasi indeks massa tubuh di antara subjek penelitian dipengaruhi oleh polimorfisme gen UCP3 sebesar 2,29%. Subjek yang membawa alel T terbukti memiliki indeks massa tubuh yang lebih rendah sebesar 3,5% dibandingkan dengan subjek yang tidak membawa alel T.9 Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 7, Juli 2009
Setiap suku bangsa atau ras memiliki frekuensi alel polimorfisme berbeda-beda sehingga keterlibatan alel T dengan obesitas tidak sama pada berbagai suku bangsa.9 Terdapat hubungan antara genotip -55 T/T B dengan peningkatan indeks massa tubuh pada subjek Perancis yang tergolong obes berat, tetapi pada subjek Danish Kaukasia hubungan ini tidak ditemukan. Pada wanita Afrika Amerika tidak ditemukan hubungan antara gen -55 C/T dengan laju metabolisme saat istirahat. Tetapi pada subjek wanita Afrika Amerika yang memiliki genotip CC pada gen Tyr210Tyr terdapat hubungan dengan rendahnya laju metabolisme saat istirahat meskipun dengan genotip TT hubungan ini tidak terbukti.9 Resting Metabolik Rate (Laju Metabolisme saat Istirahat) sebagai Penentu Peningkatan Berat Badan Usaha memelihara berat badan yang telah turun setelah melakukan diet merupakan kesulitan dari banyak individu, yang berhubungan dengan rendahnya laju metabolisme saat istirahat setelah asupan makanan diturunkan. Memelihara berat badan pada tingkat 10 persen atau lebih di bawah berat badan sebelumnya berhubungan dengan penurunan keluaran energi total sebesar 6±3 Kkal per kilogram massa tubuh bebas lemak per hari pada subjek yang belum pernah menderita obesitas dan sebesar 8±5 Kkal per kilogram per hari pada subjek obes. Memelihara berat badan pada tingkat 10% di atas berat badan biasa berhubungan dengan peningkatan keluaran energi total sebesar 9±7 Kkal per kilogram massa tubuh bebas lemak per hari pada subjek yang belum pernah menderita obesitas dan sebesar 8±4 Kkal per kilogram per hari pada subjek obes.9 Penutup Pengaturan berat badan dan respon seorang individu terhadap diet bervariasi dan ditentukan oleh faktor genetik. Suku bangsa atau ras tertentu memiliki kecenderungan terjadinya obesits dibandingkan dengan suku bangsa atau ras lainnya. Terdapat alel-alel spesifik pada gen-gen spesifik yang berperan dalam pengaturan laju metabolisme saat A (massa lemak, persentase massa istirahat dan fenotip obesitas B lemak tubuh, indeks massa tubuh, dan massa tubuh bebas lemak). Gen uncoupling protein telah berhasil diidentifikasi memiliki peran dalam hal metabolisme energi dan proses terjadinya obesitas. Penderita obesitas yang telah berhasil menurunkan berat badannya harus memperhatikan adanya penurunan laju metabolisme saat istirahat sebagai adaptasi tubuh terhadap penurunan asupan makanan agar berat badannya tidak naik kembali. Penderita obesitas pada suku bangsa tertentu menunjukkan adanya polimorfisme dari gen uncoupling protein. Bangsa Indonesia terdiri dari berbagai suku, hal ini membuka kesempatan lebih luas sebagai lahan penelitian apakah suku tertentu secara genetik memiliki kecenderungan terjadinya obesitas dibandingkan dengan suku bangsa lainnya. 325
Peran Genetik pada Penurunan Berat Badan Daftar Pustaka 1.
2.
3.
4. 5.
326
Milner JA. Molecular targets for bioactive food components. Supplements: nutrien and gene interaction. J Nutr 2004;132: 2492S-8S. Milner JA. Incorporating basic nutrition science into health interventions for cancer prevention. Supplement: international research conference on food, nutrition, and cancer. J Nutr 2003;133:3820S-6S. Pi-Sunyer. Overnutrition and undernutrition as modifiers of metabolic processes in disease states. Am J Clin Nutr 2000; 72(2):533-7. Bogardus C, Lillioja S, Ravussin E, et al. Familial dependence of the resting metabolic rate. N Engl J Med 1986;315:96-100. Liu YJ, Liu PY, Long J, Lu Y, Elze L, Recker RR, Deng HW. Linkage and association analyses of the UCP3 gene with obesity phenotypes in caucasian families. Physiological Genomics 2005;22:197-203.
6.
7.
8.
9.
Harper ME, Dent R, Monemdjou S, Bezaire V, Wyck L, Wells G, et al. Decreased Mitochondrial Proton Leak and Reduced Expression of Uncoupling Protein 3 in Skeletal Muscle of Obese Diet-Resistant Women. Diabetes 2002;51:2459-66. Kimm SYS, Glynn NW, Aston CE, Damcott CM, Poehlman ET, Daniels SR et al. Racial differences in the relation between uncoupling protein genes and resting energy expenditure. Am J Clin Nutr 2002;75(4):714-9. Lanouette CM, Chagnon YC, Rice T, Perusse L, Muzzin P, Giacobino JP, et al. Uncoupling protein 3 gene is associated with body composition changes with training in HERITAGE study. J Apply Physiol 2002;92:1111-8. Leibel RL, Rosenbaum M, Hirsch J. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J Med 1995;332:621-8. HQ
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 7, Juli 2009
