PENGARUH PENGUNAAN OBAT PIRACETAM DAN CITICOLINE TERHADAP STROKE ISKEMIK DI RUMAH SAKIT UMUM DAERAH (RSUD) HAJI MAKASSAR Asrul Ismail, Gemy Nastity Handayany, Andi Tantri Nurul Mukmin Jurusan Farmasi FKIK, Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar Email:
[email protected]
Stroke termasuk dalam penyakit cerebrovascular (pembuluh darah otak) yang ditandai oleh kematian pada jaringan otak (infark cerebral) yang diakibatkan dari berkurangnya pasokan aliran darah dan oksigen ke otak. Telah dilakukan penelitian pengaruh penggunaan obat piracetam dan citicoline terhadap stroke iskemik. Tujuan penelitian ini mengetahui pengaruh penggunaan obat piracetam dan citicoline terhadap stroke iskemik yang didapatkan melalui metode deskriptif retrospektif dengan menggunakan parameter GCS (Glasglow Coma Scale) dan teknik pengambilan sampel menggunakan purposive sampling kemudian dianalisis menggunakan software SPSS versi 22. Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat 52 pasien stroke memenuhi kriteria inklusi, 46 orang (88,5 %) yang menggunakan piracetam dan 6 orang (11,5 %) yang menggunakan citicoline. Analisis uji wilcoxon menunjukkan bahwa ada perbedaan yang bermakna pada GCS awal dan GCS akhir yaitu sebesar 0,000 (nilai p < 0,05). Berdasarkan data statistik disimpulkan bahwa penggunaan terapi tunggal piracetam atau citicoline memberikan pengaruh positif. Kata kunci : Stroke iskemik, piracetam dan citicoline, GCS (Glasglow Coma Scale) PENDAHULUAN Stroke
merupakan
penyakit
bertambahnya usia. Bertambahnya usia
cerebrovasculer yang terjadi secara tiba-
menyebabkan
tiba akibat terhentinya suplai darah ke otak
penumpukan kolesterol di dinding pembuluh
karena sumbatan (stroke iskemik) ataupun
darah yang menyebabkan terjadinya stroke.
perdarahan
Stroke
Pada usia tua insiden terserang stroke jauh
iskemik terjadi karena aliran darah ke otak
lebih tinggi pada perempuan dibanding laki-
terhenti karena aterosklerosis atau bekuan
laki. Pada laki-laki cenderung terkena stroke
darah
yang
(stroke
dan
menyumbat
suatu
iskemik, sedangkan wanita lebih sering
sehingga
akan
menderita perdarahan subarachnoid dan
mengganggu suplai oksigen dan nutrisi ke
kematiannya 2 kali lebih tinggi dibandingkan
otak. Penyakit ini terjadi peningkatan setiap
laki-laki. Meskipun resiko mengalami stroke
tahunnya berdasarkan data AHA (American
lebih tinggi pada pria dibanding wanita,
Heart Association)
tetapi resiko meninggal dunia akibat stroke
pembuluh
telah
hemoragik).
aterosklerosis
darah
2015 dan The UK
(United Kingdom) Stroke Forum 2015. Serangan stroke terjadi pada pria
lebih
tinggi
pada
wanita
dibanding
pria.Ancaman stroke lebih besar pada
maupun wanita, resiko mengalami stroke
wanita,
akan semakin meningkat seiring dengan
harapan hidup pada wanita. Meskipun
JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
mengingat
semakin
tingginya
gender tidak membedakan penyakit stroke,
dan berbagai fungsi atau respon motorik
namun diduga aktivitas yang rendah yang
terhadap berbagai stimulus. GCS mudah
membuat
terkena
dan normatif, dipakai luas karena mudah
stroke.Mayoritas stroke menyerang orang
pelaksanaannya, tidak hanya dokter yang
berusia diatas 50 tahun. Namun, dengan
dapat melaksanakannya pemeriksaan itu,
pola makan dan jenis makanan yang ada
tetapi
sekarang ini, tidak menutup kemungkinan
Pemeriksaannya juga dapat diulang-ulang
stroke
dari
wanita
bisa
rentan
menyerang
mereka
diusia
juga
waktu
perawat
ke
yang
waktu
sebagai
sarana
muda.Penyakit ini banyak menyerang orang
observasi.Kelebihan
lanjut usia karena gaya hidup yang tidak
menggunakan angka-angka, jadi bila ada
sehat pada usia mudanya. Gaya hidup tidak
penurunan
sehat
seperti
penurunan derajat kesadaran. Hal ini dapat
cepat
saji
mengkonsumsi
yang
makanan
mengandung
banyak
dipakai
skor,
sembuh
dan
Kekurangan
Bila
diselamatkan, mengalami
penderita
biasanya
dapat
penderita
kelumpuhan
di
anggota
dapat
sebagai
kolesterol, sedikit olahraga, kurang istirahat, lainnya.
GCS
terlatih.
prediksi
tidaknya GCS
adalah
dianggap
kemungkinan
seorang yaitu
ada
tidak
pasien. dapat
digunakan pada anak berumur dari 36 bulan(Pudjiastuti. 2011).
badannya, hilangnya sebagian ingatan atau
Piracetam
meningkatkan
kemampuan bicara. Hal ini terjadi karena
deformabilitas eritrosit yang merupakan
ada
di
elastisitas dan kemampuan sel darah merah
pembuluh darah yang menuju ke otak
melewati mikrovaskuler tanpa mengalami
(Kurniawati. 2014).
perubahan bentuk dan fungsi. Dengan
penyumbatan
Serangan
dan
iskemik
meningkatnya deformabilitas eritrosit maka
umumnya berupa gangguan kesadaran,
akan mempermudah aliran darah melewati
bingung,
disorientasi.
pembuluh darah otak yang kecil sehingga
Pasien stroke yang mengalami penurunan
memperbaiki keadaan iskemia (Praja, dkk.
kesadaran
2013).
sulit
awal
kerusakan
stroke
konsentrasi,
dapat
dilakukan
pengkajian
neurologik yang termasuk didalamnya GCS
Citicoline
sebagai
neuroprotektan
(Glasglow Coma Scale). GCS merupakan
pada level neuronal adalah memperbaiki
standar Internasional yang dipergunakan
membran sel dengan cara menambah
secara luas termasuk di Indonesiadan
sintesis
digunakan untuk menilai tingkat kesadaran
merupakan komponen utama membran sel
pasien
terutama
dengan
menilai
respon
pasien
terhadap pembukaan mata, fungsi verbal JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
phosphatidylcholine otak.
Meningkatnya
phosphatidylcholine
akan
yang
sintesis
berpengaruh
pada perbaikan fungsi membran sel yang
Sakit Umum Daerah (RSUD) Haji Makassar
mengarah pada perbaikan sel (Doijad, dkk.
yang memenuhi kriteria inklusi. Data yang
2012).
diamati
berupa
data
klinik,
data
laboratorium, dan data demografi yang
METODE PENELITIAN
diperoleh dari rekam medik pasien dan
Populasi dan sampel
dicatat melalui lembar pengumpulan data. 3. Pengolahan Data
1. Populasi Penelitian
Setelah semua data didapatkan,
Populasi adalah semua data pasien
selanjutnya dilakukan tabulasi berdasarkan yang diperoleh dari rekam medik pasien
kriteria yang sudah ditentukan. Data yang
stroke di Instalasi rawat inap Rumah Sakit
diperoleh
Umum Daerah (RSUD) Haji Makassar yaitu
dengan cara editing, coding, entry data,
dilakukan
pengolahan
data
tabulasi dengan menggunakan komputer.
sebanyak 60 pasien.
4. Analisis Data Analisis data dilakukan berdasarkan
2. Sampel Penelitian Sampel adalah data pasien stroke
hasil
penelitian
metode
dengan
statistik
menggunakan
deskriptif
yang
iskemik yang diperoleh dari rekam medik
menggambarkan
pasien stroke di Instalasi rawat inap Rumah
piracetam dan citicoline terhadap stroke
Sakit Umum Daerah (RSUD) Haji Makassar
iskemik meliputi jenis kelamin, usia, lama
yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
perawatan,
pengaruh
GCS
penggunaan
(Glasglow
Coma
Scale)dan riwayat penyakit penyerta yaitu
sesuai Rumus Slovin sebanyak 52 pasien.
hipertensi, diabetes mellitus, dislipidemia
Prosedur kerja
dan penyakit jantung koroner. Analisis data
1. Tahap Persiapan
menggunakan
Pada tahap persiapan ini akan
program
software
SPSS
(Statistical Package for the Social Sciences)
diawali dengan studi kepustakaan, dan
versi 22.
mengumpulkan informasi terkait stroke yang
HASIL PENELITIAN 1. Karakteristik Responden
dibutuhkan. 2. Tahap Penelitian
Responden
dalam
penelitian
ini
dari
adalah data rekam medik pasien stroke
pengambilan dan pengelompokkan sampel.
iskemik yang terbagi menjadi 2 yaitu: jenis
Pengambilan
kelamin dan usia.
Tahap
penelitian
sampel
dimulai
berdasarkan
dari
catatan medik pasien rawat inap di Rumah JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
a. Jenis Kelamin dan Usia
Tabel 3 Profil GCS (Glasglow Coma Scale)
Karakteristik responden (pasien) di Instalasi Rawat Inap RSUD Haji Makassar
pada Penggunaan Piracetam dan Citicoline Terhadap Stroke Iskemik
dapat dilihat pada tabel dibawah ini : Tabel
1
Profil
Subyek
Penelitian
Kategori GCS
No
Berdasarkan Jenis Kelamin dan usia Pasien Stroke Iskemik di Instalasi Rawat Inap RSUD Haji Makassar No 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Usia
Jenis Kelamin Laki-Laki Perempuan
Piracetam
Citicoline
Piracetam
Citicoline
1
0
3
0
0
0
9
2
0
0
12
0
2
0
13
1
0
0
4
2
0
1
2
0
3
1
43
5
37-45 Thn 46-54 Thn 55-63 Thn 64-72 Thn 73-81 Thn 82-90 Th Total
Sumber: Data Sekunder 2. Analisis Univariat
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Kategori GCS Sebelum Terapi Jenis Kelamin LakiPerem Laki puan
Compos mentis Apatis Somnolent Delirium Stupor Coma Total
Kategori GCS Setelah Terapi Jenis Kelamin LakiPerem Laki puan
1
34
2
48
1 1 0 0 0 3
14 1 0 0 0 59
1 0 0 0 0 3
1 0 0 0 0 49
Sumber: Data Sekunder Keterangan:
Total skor GCS dapat diklasifikasikan : a. Skor 15-14
: compos mentis
b. Skor 13-12
: apatis
c. Skor 11-10
: somnolent
d. Skor 9-7
: delirium
e. Skor 6-4
: stupor
f.
: coma
Skor 3
a. Jumlah Diagnosis Penyakit Penyerta Pada Pasien Stroke Iskemik
PEMBAHASAN
Tabel 2 Distribusi berdasarkan Jumlah
Terdapat dua tujuan spesifik untuk
Diagnosis Penyakit Penyerta pada Pasien
pengobatan stroke iskemik
Stroke Iskemik di Instalasi Rawat Inap di
pemulihan aliran darah dan peningkatkan
No 1. 2. 3. 4.
Diagnosis Penyakit Penyerta HT HT, PJK HT, DM HT, DM, Dislipidemia Total
Jenis Kelamin Laki-Laki Perempuan
akut,
yaitu
kelangsungan hidup sel-sel dari jaringan saraf setelah cedera pada sistem saraf
Pirace tam
Citicol ine
Pirace tam
Citicol ine
2 1 0
1 0 0
31 8 4
4 0 0
0
0
1
0
Coma Scale) GCS 14-15 (E4M5V5 atau
3
1
44
4
E4M6V5) ialah pasien yang masuk dalam
RSUD Haji Makassar
pusat.. Pasien
dengan
GCS
(Glasglow
Sumber: Data Sekunder
kategori compos mentis yaitu kesadaran
b. Profil GCS (Glasglow Coma Scale)
normal,
pada
Penggunaan
Piracetam
dan
Citicoline Terhadap Stroke Iskemik JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
menjawab
sadar semua
sepenuhnya,
dapat
pertanyaan
tentang
keadaan sekelilingnya. Pasien dengan nilai
GCS
12-13
(E3M5V4
E4M5V4)
Terapi obat yang diberikan pada
ialahpasien yang masuk dalam kategori
pasien yaitu injeksi citicoline berfungsi
apatis yaitu keadaan kesadaran yang segan
sebagai
untuk
sekitarnya,
meningkatkan kerja formation reticularis dari
sikapnya acuh tak acuh, aphasia sensorik
batang otak terutama sistem pengaktifan
(ketidakmampuan
formation
berhubungan
atau
dengan
untuk
mengerti
neuroprotectan,
reticularis
citicoline
ascendens
yang
pembicaraan orang lain, namun masih
berhubungan dengan kesadaran. Citicoline
mampu mengeluarkan perkataan dengan
mengaktifkan
lancar, walau sebagian diantaranya tidak
memperbaiki kelumpuhan sistem motorik
memiliki arti). Pasien dengan nilai GCS 11
dan menaikkan konsumsi oksigen dari otak
(E3M5V3) ialah pasien yang masuk dalam
serta
kategori
kesadaran
Injeksi ranitidin untuk mengatasi stress ulser
menurun, respon psikomotor yang lambat,
pasien ketika masuk rumah sakit, injeksi
mudah tertidur, namun kesadaran dapat
berthyco®
pulih bila dirangsang (mudah dibangunkan)
digunakan untuk neuropati perifer.
somnolent
yaitu
tetapi jatuh tertidur lagi, mampu memberi
sistem
memperbaiki
dan
pyramidal
metabolisme
injeksi
Berdasarkan
dan
otak.
mecobalamin
data
rekam
medik
jawaban verbal, hemiparesis sinister/dexter
kesehatan (RMK) pasien didapatkan data
(lemah badan sebelah kiri/kanan). Tidak
demografi meliputi jenis kelamin dan usia.
didapatkan pasien yang kategori GCS
Pasien stroke iskemik dengan jenis kelamin
berupa delirium, stupor ataupun coma.
perempuan lebih besar dibandingkan laki-
Terapi
yang
laki yaitu 48 (92,3 %) responden dan 4 (7,7
diberikan pada 52 pasien stroke iskemik di
%) responden (Tabel 3.1). Berdasarkan
Instalasi Rawat Inap RSUD Haji Makassar
hasil uji chi square nilai p = 0,000. Nilai ini
terdiri dari terapi citicoline dan piracetam
lebih
dengan terapi tunggal atau pergantian obat
menggambarkan
yang
namun
antara jenis kelamin dengan stroke iskemik
komposisinya tetap mengandung piracetam
dengan kata lain, hipotesis alternatif (Ha)
seperti pratropil® dan benocetam® serta
diterimadan hipotesis nol (H0) ditolak. Jenis
neuroline®
komposisi
kelamin dalam hal ini sangat mempengaruhi
citicoline. Terapi tunggal yaitu penggunaan
stroke iskemik. Jenis kelamin merupakan
piracetam atau citicoline Tidak didapatkan
faktor resiko yang tidak dapat diubah. Laki-
terapi kombinasi antara piracetam dan
laki cenderung untuk terkena stroke lebih
citicoline maupun pergantian obat dari
tinggi
piracetam ke citicoline atau sebaliknya.
perbandingan 1,3 : 1, kecuali pada usia
nama
neuroprotektan
patennya
yang
berbeda
memiliki
JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
kecil
dari
α
=
0,05
yang
bahwa ada pengaruh
dibandingkan
wanita
dengan
lanjut laki-laki dan wanita hampir tidak
(vertigo),
berbeda.
keadaan ini dapat menjadi reversibel bila
Faktor
resiko
dengan
jenis
kelamin perempuan akan meningkat pada
tersebut
konsentrasi
terjadi
penurunan
estrogen sebanyak
60
kesadaran
dan
tekanan darah diturunkan.
masa transisi menopause. Pada masa transisi
perubahan
Hubungan hipertensi dan stroke memiliki kaitan yang sangat erat. Hipertensi
%.
merupakan penyebab lazim dari stroke,
Penurunan kadar estrogen menyebabkan
hipertensi dapat mengakibatkan pecahnya
penurunan katabolisme LDL (Low Density
maupun menyempitnya pembuluh darah
Lipoprotein) dan ambilan HDL(High Density
otak.
Lipoprotein)hepatik sehingga menyebabkan resiko terjadinya aterosklerosis.
Hubungan penyakit jantung dengan stroke
terjadi
jika
sepotong
ateroma
Berdasarkan usia pasien masuk
menjauh dari dinding arteri anda maka
rumah sakit (MRS) dengan diagnosis stroke
dapat menyebabkan terjadinya gumpalan
iskemik terbanyak pada instalasi rawat inap
darah sehingga proses penyumbatan darah
Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Haji
terjadi.
Makassar menunjukkan 64 – 72 tahun
menyumbat suplai darah menuju jantung,
sebanyak 16 ( 30,8 %) responden (Tabel
maka terjadilah yang dinamakan serangan
3.2). Namun, pada kategori usia 46-54
jantung. Jika gumpalan darah tersebut
tahun sebanyak 11 (21,2 %), dimana
menyumbat suplai darah menuju otak, ini
kategori usia ini termasuk dalam usia
adalah stroke iskemik. Jika memiliki fibrilasi
produktif. Resiko stroke dimulai pada usia
atrium (AF) maka resiko stroke akan
35 tahun, setiap kenaikan sepuluh tahun
meningkat sekitar empat sampai dengan
resiko stroke juga semakin meningkat.
lima kali, karena filbrilasi atrium (AF) dapat
Resiko stroke menjadi dua kali lipat pada
meningkatkan
usia setelah 55 tahun.
gumpalan darah di dalam jantung.
Hipertensi dalam hal ini sangat mempengaruhi
stroke
kategori krisis
hipertensi
yang
stroke
iskemik
dialami
pasien
iskemik.
Jika
gumpalan
darah
resiko
tersebut
terbentuknya
Pada penderita diabetes, kontrol
Adapun
yang paling penting adalah kontrol terhadap
banyak
kadar glukosa dan dianjurkan mencapai
ialah
nilai hampir
normal untuk
hipertensi emergensi. Hipertensi emergensi
komplikasi
dalam hal ini hipertensi ensefalopati yaitu
mempercepat terjadinya aterosklerosis baik
terjadi pada normotensi yang
pada pembuluh darah kecil (mikroangiopati)
tekanan
vaskular.
mengurangi
darahnya mendadak naik menjadi 160/100
maupun
mmHg disertai dengan keluhan sakit kepala
(makroangiopati).
JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
Diabetes
pembuluh Kadar
melitus
darah
besar
glukosa
darah
yang tinggi pada stroke akan memperbesar
CAST
meluasnya area infark karena terbentuknya asam laktat akibat metabolisme glukosa yang
dilakukan
secara
anaerob
yang
merusak jaringan otak. Diagnosis penyakit
(Chinese Acute Stroke Trial) Collaboration Group. CAST: Randomized Placebo-Controlled Trial of Early Aspirin use in 20.000 patients with acute ischemic stroke. Lancet.2010. h. 1641-1649.
akan diberikan, sehingga perlu adanya
Davalos A, Alvarez-Sabín J, Castillo J, Díez-Tejedor E, Ferro J, MartínezVila E, et al. Citicoline in the Treatment Of Acute Ischemic Stroke: An International, Randomised, Multicentre, Placebo Controlled Study (ICTUS Trial). Lancet. Volume 39 No. 9. 2012.
pengawasan akan terapi yang diberikan.
Dipiro,
penyerta ini akan berkaitan dengan terapi yang akan diberikan pada pasien. Semakin kompleks diagnosis penyakit penyertanya maka akan semakin banyak terapi yang
KESIMPULAN Seluruh
pasien
stroke
iskemik
sebanyak 52 pasien di Instalasi Rawat Inap Rumah Sakit Umum Daerah Haji Makassar, sebanyak 46 pasien (88,5%) menggunakan piracetam
dan
6
pasien
(11,5%)
menggunakan citicoline. Pasien piracetam
dan
yang citicoline
menggunakan menunjukkan
adanya perbaikan fungsi neurologi dilihat berdasarkan parameter GCS
(Glasglow
Coma Scale) berupa respon mata, respon verbal dan respon motorik. DAFTAR PUSTAKA Alawneh, J., Clathwrthy, P., Morris, R., dan Warburton, E.Clinical Evidence: Stroke Management, Neuroprotective Agents. Publishing Group. 2008. American Hearth Association. Guidelines For the Primary Prevention of Stroke. Tersedia dalam http://stroke.ahajournals.org (diakses pada tanggal 9 Februari 2015). JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
Joseph T. Pharmacotherapy A Phatophysiologic Approach Seven Edition. US of America: The McGraw-Hill Companies.2008.
Doijad, R.C., Pathan, A.B., Pawar, N.B., Baraskar, S.S., Maske, V.D. dan Gaikwad, S.L.Therapeutic Applications Of Citicoline And Piracetam As Fixed Dose Combination. Journal of Pharma and Bio Science.2012. h. 15-20. Esse, K et. al. Epidemic Of Illicit Drug Use, Mechanisms Of Action/Addiction And StrokeAs A Health Hazard. Malaysia: Sage Publication.2011. Gilroy, J. Basic Neurology 3rd ed. New York: McGraw Hill. 2012. h. 77, 225. Ikawati, Zullies. Farmakoterapi Penyakit Sistem Syaraf Pusat. Yogyakarta: Bursa Ilmu.2012. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke (IST): a Randomized Trial of Aspirin, Subcutaneous Heparin, Both, or Neither Among 19,435 patients with Acute Ischemic Stroke. Lancet.2010. h. 1569-1581. Karuniawati, Hidayah, Zullies Ikawati, Abdul Gofir. Pencegahan Sekunder Untuk Menurunkan Kejadian Stroke Berulang Pada Stroke Iskemik Volume 5 Nomor 1. Yogyakarta:
Fakultas Farmasi, Unversitas Gadjah Mada.2015. h. 14. Milani, Massimo. Citicoline as Codjuvant Treatment of Cognitive Impairment in Chronic Degenerative Central Nervous System Disease and in Ischemic Stroke: A Review Of Available Data. Journal of Medicine And Medical Science Research. Volume 2.2013. Okthavia, WShindy. Hubungan Antara Dukungan Sosial Keluarga Terhadap Tingkat Self Esteem Pada Penderita Pasca Stroke. Jurusan Psikologi Pendidikan dan Perkembangan.2014. Praja, Dini Setiya, Didik Hasmono, Nailis Syifa. Studi Penggunaan Obat Neuroprotektan Pada Pasien Stroke Iskemik Di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang Pharmacy Vol.10 No. 02 Issn 1693-3591 Malang: Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.2013. h. 153-154. Pudjiastuti, Ratna Dewi. Penyakit Pemicu Stroke. Jogjakarta: Nuha Medika.2011. h. 152, 165-167. Reslina, Isra, Dedy Almasdy, Armenia. Hubungan Pengobatan Stroke Dengan Jenis Stroke Dan Jumlah Jenis Obat. Padang: Fakultas Farmasi, Universitas Andalas.2012. Rosjidi, Cholik Harun, Laily Isro’in. Perempuan Lebih Rentan Terserang Penyakit Kardiovaskular. Ponorogo: Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah.2014.
JF FIK UINAM Vol.5 No.1 2017
Spaer, Tria Anisa; Teti S. Tuloli; Nur Rasdianah. Jurnal Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. ISSN: 09758585. Pengaruh Pirasetam dan Sitikolin pada Kemampuan Motorik Penderita Stroke di Rumah Sakit Islam Kota Gorontalo dengan Parameter GCS (Glasglow Coma Scale). 2013. Syifa, Nailis, Zullies Ikawati, Inayati. Kajian Efektivitas Penggunaan Pirasetam dan Sitikolin Pada Pasien Stroke Dengan Menggunakan The National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) Di Bangsal Rawat Inap RS PKU Muhammadiyah Yogyakarta. Yogyakarta: Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada.2010. Tjokronegoro. Metodologi Penelitian Bidang Kedokteran. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.2013. Trent MW, John T, Sung CT, Christopher GS, Sthepen MT. Pathophysiology, Treatment, Animal And Celular Models Of Human Ischemic Stroke. Molecular Neurodegeneration.2011.h. 6-11. Wotton, C., dan Philips, B. Stroke: Piracetam had no Clear Effect on Death or Dependency. Oxford: The Cochrane Library Issue 2. 2009. Yuliani, Fadma., Fadil Oenzil., Detty Iryani. Hubungan Berbagai Faktor Resiko Terhadap Kejadian Penyakit Jantung Koroner pada Penderita Diabetes Melitus Tipe 2. Padang: Universitas Andalas.2014.
