Pengaruh Pajanan Benzena terhadap Timbulnya Leukemia Mieloid Akut pada Pekerja yang Terpajan Febyan, Arwi Wijaya, Michelle Linardi, Johannes Hudyono Departemen Kedokteran Okupasi Published: Buletin Asosiasi Fakultas Kedokteran Swasta Indonesia (AFKSI) Oktober-Maret 2015
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jl. Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510 Telp. 021-56942061 Fax. 021 5631731 Abstract Benzene is defined as a colorless, flammable, toxic liquid with a pleasant aromatic odor. Exposure to benzene is highest in areas of heavy motor-vehicle traffic and around gasoline filling-stations. Its chemical properties have led to its widespread use as a solvent in a number of industrial applications, and occupational exposure to benzene has been documented for workers in different production sectors i.e. production of chemicals, pharmaceuticals, plastics, synthetic rubbers, paints, oil processing etc. Benzene can be toxic by ingestion, inhalation, and absorption through the skin. In California, the acute Reference Exposure Level (REL, 6 hr) for benzene is 1300 μg/m3, and the chronic Reference Exposure Level (REL) is 60 μg/m3 (OEHHA, 1999a; 2000b). The acute and chronic REL values are based on hematotoxicity among benzene-exposed workers. Benzene is the second bestdocumented risk factor for the development of Acute Myeloid Leukemia (AML). Benzene itself is not toxic. It must be metabolize by enzymes in the liver into metabolites that are potentially toxic .Among these metabolites the most potent in inhibiting erythropoiesis are ttmuconaldehyde and 1,4-benzoquinone. Biomolecular analysis demonstrating that benzene metabolites inhibit the DNA decatenation activity of topoisomerase II . Due to the nature of Topoisomerase II-dependent sulfhydryl and the ability of some metabolites of benzene to modify sulfhydryl groups, inhibition of topoisomerase activity by benzene metabolites has been declared as a mechanism for the development of AML. Key words: benzene, AML, topoisomerase II, occupational exposure Abstrak Benzena merupakan bahan cairan toksik yang tidak berwarna dengan bau aromatik yang harum. Pajanan benzena tertinggi di daerah lalu lintas kendaraan bermotor dan sekitar tempat pengisian bahan bakar kendaraan. Sifat kimianya telah membuatnya banyak digunakan secara luas sebagai pelarut dalam sejumlah aplikasi industri, dan pajanan benzena telah tercatat pada 1
pekerja di sektor produksi yang berbeda yaitu produksi bahan kimia, obat-obatan, plastik, karet sintetis, cat, pengolahan minyak dan lain-lainnya. Benzena dapat toksik bila tertelan, terinhalasi, dan terabsorpsi melalui kulit. Di California, the acute Reference Exposure Level (REL, 6 jam) untuk benzena adalah 1300 mg / m3, dan the chronic Reference Exposure Level (REL) adalah 60 ug / m3 (OEHHA, 1999a; 2000b). Nilai REL yang akut dan kronis didasarkan pada hematotoksisitas pada kalangan pekerja yang terpajan oleh benzena. Benzena merupakan faktor risiko kedua sebagai penyebab Leukemia Mieloid Akut (LMA). Benzena sendiri tidak toksik. Tetapi harus dimetabolisme oleh enzim di hati menjadi metabolit yang berpotensi toksik. Di antara metabolit ini yang paling kuat dalam menghambat
eritropoiesis
yaitu
tt-muconaldehyde
dan
1,4-benzoquinon.
Analisis
biomolekuler menunjukkan bahwa metabolit benzena dapat menghambat aktivitas decatenation DNA dari topoisomerase II. Karena sifat dari topoisomerase II bergantung terhadap sulfhidril dan kemampuan beberapa metabolit benzena untuk memodifikasi kelompok sulfhidril, penghambatan aktivitas topoisomerase oleh metabolit benzena dinyatakan sebagai mekanisme penyebab LMA. Kata kunci: benzena, LMA, topoisomerase II, pajanan okupasi Pendahuluan Seiring dengan perkembangan jaman dan ilmu pengetahuan maka turut berkembang pula dunia industri. Penggunaan bahan kimia dalam kehidupan sehari-hari, seperti di dunia industri pun semakin banyak. Salah satu bahan kimia yang digunakan dan dihasilkan oleh perindustrian adalah benzena, dalam penelitian pajanan benzena antara polisi lalu lintas di Roma, para polisi ini karena profesinya, terpajan asap kendaraan ketika mengendalikan lalu lintas, dan mereka juga dapat dianggap sebagai model untuk kasus pajanan terburuk untuk penduduk perkotaan.1-2 Pada tahun 1928, Dolore dan Borgomano mempublikasi kasus pertama benzena yang menginduksi penyakit leukemia. Kasus leukemia limfatik akut ini diidentifikasi pada pekerja farmasi yang dianggap memiliki risiko yang tinggi karena pajanan benzena yang tinggi.3 Benzena dan naftalena terukur di udara dan napas pada 326 personel Angkatan Udara AS, yang diklasifikasi dalam kategori pajanan terendah, sedang, dan tinggi untuk bahan bakar jet (JP-8).4 Benzena adalah penyebab paling umum toksisitas bahan kimia pada pekerja di Cina. Menurut statistik resmi, lebih dari 60 persen dari semua kanker dari penyakit akibat kerja disebabkan oleh benzena.2 Di kota industri Dongguan, 30 persen dari semua penyakit akibat pajanan kerja didiagnosis karena toksisitas benzena.3 Mereka yang telah terpajan secara kronis oleh benzena sering membutuhkan pengobatan seumur hidup. 2
Tingkat kematian toksisitas akut benzena adalah 21,7%.5 Environtment Protection Agency (EPA) telah menetapkan tingkat maksimum kadar benzena dalam air minum pada 5 bagian per miliar benzena pada air (5 ppb). Occupational Safety and Health Administration (OSHA) telah menetapkan batas 1 bagian benzena per juta bagian udara di tempat kerja (1 ppm) selama 8 jam shift dan 40 jam dalam seminggu.6 Diperkirakan 99 persen dari total pajanan benzena jika terhirup di udara bebas, benzena cepat terdegradasi dalam beberapa jam sampai beberapa hari. Tercemarnya air oleh benzena dapat terjadi karena tumpahan atau kebocoran bensin, limbah industri, dan dari tempat penimbunan limbah. Benzena yang ada di permukaan air dengan cepat menguap ke udara. Namun, benzena yang masuk tanah didegradasi lebih lama.7 Benzena Benzena didefinisikan sebagai, bahan yang mudah terbakar, cairan toksik berwarna dengan bau aromatik yang harum. Mendidih pada 80,1 ° C, dan membeku pada 5,5 ° C. Benzena adalah hidrokarbon dengan rumus molekul C6H6.8 Pajanan benzena tertinggi di daerah lalu lintas padat kendaraan bermotor dan sekitar tempat pengisian bensin.9 Benzena telah digunakan dalam berbagai jenis industri selama lebih dari satu abad, dan merupakan salah satu yang terbanyak digunakan pada industri kimia. Benzena adalah bahan kimia yang terbentuk melalui proses alam seperti gunung berapi dan kebakaran hutan, serta melalui proses industri. Dapat ditemukan pada tingkat yang rendah dalam minyak mentah, bensin, asap kendaraan, udara perkotaan, asap rokok, dan bahkan di beberapa makanan.10 Benzena adalah bahan baku penting untuk industri kimia dan pelarut industri, serta komponen bensin. Perokok sering mengalami pajanan melalui inhalasi yang berkepanjangan terhadap benzena sebagai komponen asap rokok. Selain itu, pajanan lingkungan terhadap benzena timbul dari sumber seperti emisi uap bensin dan asap kendaraan. Akibatnya, identifikasi faktor yang mempengaruhi kerentanan seseorang terhadap benzena yang menyebabkan penyakit leukemia memiliki implikasi kesehatan masyarakat yang penting, seperti misalnya memahami evolusi dari waktu ke waktu tingkat leukemia setelah terpajan benzena.11 Menurut ilmu pengetahuan saat ini benzena merupakan faktor risiko kedua sebagai penyebab patogenesis leukemia. Benzena banyak digunakan secara luas sebagai pelarut dalam sejumlah industri, dan pajanan benzena dapat terjadi pada pekerja di sektor produksi yang berbeda yaitu produksi bahan kimia, obat-obatan, plastik, karet sintetis, cat, pengolahan minyak dan lain-lain.12 Benzena bersifat alami, berbahaya, senyawa organik yang mudah menguap di mana-mana. Benzena dapat membentuk biomassa di bawah pengaruh 3
panas, tekanan dan waktu geologi. Dengan demikian, benzena yang terdapat dalam bahan bakar fosil dapat menguap ke udara ketika digali dan khususnya, ketika dipanaskan dengan pembakaran.13 Benzena berperanan penting dalam industri kimia, dibuktikan dengan produksinya yang lebih dari 2 miliar galon per tahun di Amerika Serikat. Pekerja di sejumlah industri, termasuk penyulingan minyak bumi, perkapalan, pabrik karet, perbaikan mobil, dan pabrik sepatu, yang berpotensi terpajan benzena tingkat tinggi. Pencemaran benzena di kalangan masyarakat umum lebih rendah daripada kebanyakan pekerjaan yang terpajan, rokok, penggunaan bensin, dan emisi kendaraan bermotor.14 Banyak subyek penelitian lain yang terpajan zat (misalnya, asbes, asap industri karet, asap pengeboran, hidrokarbon aromatik polisiklik), kanker paru dan mesothelioma cenderung mencerminkan pajanan pada karsinogen ini.15 Benzena sendiri tidak toksik, tapi harus dimetabolisme terlebih dahulu oleh enzim di hati menjadi metabolit yang berpotensi toksik. Toksisitas utama yang adalah dari sel darah yang berubah di sumsum tulang.16 Benzena bersifat lipofilik karena lebih larut dalam lemak. Konsentrasi benzena sendiri 20 kali lipat dalam jaringan lemak, sumsum tulang dan urin dibandingkan dengan yang ditemukan dalam darah.17 Benzena pertama kali ditemukan dan diisolasi dari tambang batubara di tahun 1800an.18 Penilaian risiko kanker benzena diduga adanya hubungan kumulatif antara pajanan dan risiko, dalam konsentrasi bebas. Pandangan lain menyatakan konsentrasi di bawah nilai ambang batas (NAB) tidak menyebabkan toksisitas pada sumsum tulang
dan dengan
demikian tidak meningkatkan risiko leukemia.19 Transmisi benzena Inhalasi adalah jalur yang paling penting dari penyerapan benzena selama pajanan berlangsung. Manusia menyerap 30-52% dari benzena yang dihirup, tergantung pada konsentrasi benzena, durasi pajanan dan pernapasan.20 Namun, penyerapan benzena melalui kulit tidak terlalu besar, karena benzene menguap dengan cepat pada tekanan uap yang tinggi. Oleh karena itu, di bawah kondisi kerja normal, penyerapan benzena melalui kulit mungkin tidak begitu berpengaruh.21 Benzena dapat menjadi toksik kalau tertelan, terinhalasi, dan terabsorpsi melalui kulit. Studi menunjukkan benzena diserap secara efisien bila tertelan (mendekati 100 persen), diikuti oleh inhalasi (50 persen) dan pada tingkat lebih rendah melalui kulit. Benzena tidak disimpan dalam tubuh untuk waktu yang lama. Dalam waktu 48 jam setelah pajanan, sebagian besar benzena atau bahan kimia yang telah keluar dari tubuh. 7 Benzena dapat ditransmisikan dari darah ibu ke janin. Penelitian pada hewan yang telah menunjukkan berat bayi lahir rendah, pembentukan tulang yang terlambat, dan kerusakan sumsum tulang ketika hewan pada kondisi hamil menghirup benzena.6 4
Dosis dan durasi pajanan terhadap benzena Konsentrasi benzena ditemukan biasanya lebih tinggi di udara dalam ruangan daripada udara di luar ruangan.22 Di California, the Acute Reference Exposure Level (REL, 6 jam) untuk benzena adalah 1300 mg / m3, dan the chronic Reference Exposure Level (REL) adalah 60 ug / m3 (OEHHA, 1999a; 2000b). Nilai REL yang akut dan kronis didasarkan pada hematotoksisitas pada kalangan pekerja yang terpajan oleh benzena. Beberapa efek akut dan dosis berulang akibat pajanan benzena dapat dilihat tabel 1. Tabel 1. Efek akut dan dosis berulang terhadap pajanan benzena.23
Data terbaru dari Pliofilm menunjukkan bahwa risiko leukemia secara signifikan meningkat pada pajanan kumulatif> 50 ppm-tahun, sesuai dengan jangka panjang tingkat pemajanan dalam pekerjaan> 1,25 ppm benzena dalam kehidupan kerja selama 40 tahun.13 Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa tikus kecil lebih sensitif terhadap toksisitas benzena daripada tikus besar. Collins dkk menemukan pajanan benzena sebesar 0,55 ppm aman tanpa indikasi hematotoksisitas. Peningkatan insiden perubahan kromosom telah dilaporkan pada pekerja yang terpajan 25-150 ppm benzena selama 1-25 tahun dibandingkan dengan populasi umum.24 Beberapa penelitian pada hewan, telah menunjukkan secara signifikan mengurangi jumlah limfosit pada tingkat pajanan benzena 10 ppm. Pekerja Cina ditemukan telah menunjukkan tanda-tanda hematotoksisitas pada rata-rata tingkat pajanan benzena di bawah 31 ppm (120) Kebanyakan prediksi risiko pajanan benzena telah didasarkan pada pekerja karet yang terkena konsentrasi tinggi. Benzena merupakan penyebab paling penting dari leukemia di Korea. Kerugian yang disebabkan oleh penyakit hematopoietik yang berkaitan dengan benzena telah meningkat meskipun lingkungan kerja telah diperbaiki.25 5
Leukemia yang diinduksi oleh benzena adalah leukemia mieloid akut yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel morfologis menyerupai mieloblas. Konsentrasi minimum yang penting yaitu 50-60 ppm benzena mungkin diperlukan untuk risiko leukemia di pekerja plastik.24 Pajanan akut benzena dapat menimbulkan efek bius seperti: mengantuk, kebingungan, tremor dan kehilangan kesadaran. Penggunaan alkohol meningkatkan efek toksik. Benzena merupakan iritasi sedang pada mata dan bahan iritan pada kulit.26 Deteksi Benzena dalam Tubuh dan Monitoring Biologi Beberapa tes dapat menunjukkan jika penderita telah terpajan benzena. Ada tes untuk mengukur benzena dengan metode pernapasan. Tes ini harus dilakukan segera setelah terpajan. Benzena juga dapat diukur dalam darah, namun karena benzena menghilang dengan cepat dari darah, tes ini hanya berguna untuk pajanan yang baru saja terjadi.6 Metode analisis standar terakhir untuk benzena di udara, air, tanah, makanan, asap, sampel biologis, produk minyak bumi mengandalkan kromatografi gas (GC) dengan api atau deteksi foto ionisasi, atau gas kromatografi-mass spectrometry (GC-MS) .13 Salah satu cara untuk menilai kerusakan genetik adalah dengan mengukur mutasi pada gen-gen tertentu, seperti glycophorin. Peningkatan kadar " gene-duplicating " mutasi GPA ditemukan pada pekerja yang terpajan benzena. Metabolit awal benzena yaitu benzena oksida (BO), bereaksi dengan residu cysteinyl dalam hemoglobin (Hb) dan albumin (Alb) untuk membentuk hasil ikatan protein (BO-Hb dan BO-Alb), yang diduga menjadi biomarker tertentu pajanan benzena.27 Bois FY dkk menyatakan terdapat konsentrasi benzena di udara yang dihembuskan, di dalam darah vena, dan fenol pada urin, dari tiga sukarelawan yang terpajan benzena dalam ruang inhalasi selama 4 jam.28 Di dalam tubuh, benzena dimetabolisme menjadi produk yang disebut metabolit. Metabolit tertentu dapat diukur dalam urin. Asam metabolit Sphenylmercapturic dalam urin merupakan indikator yang sensitif terhadap pajanan benzena. Namun, tes ini (monitoring biologi) harus dilakukan segera setelah terpajan benzena dan bukan merupakan indikator utama untuk mengetahui seberapa banyak benzena yang telah terpajan, karena metabolit mungkin terdapat dalam urin dari sumber yang lain.6 Leukemia Mieloid Akut Kanker adalah pertumbuhan sel-sel abnormal yang tidak terkontrol dalam tubuh. Kanker terjadi ketika pertumbuhan sel-sel dalam tubuh di luar kendali dan sel membelah terlalu cepat.29 Istilah leukemia mengacu pada sekelompok penyakit dengan latar belakang biologis, gejala klinis, prognosis dan respon terhadap pengobatan yang berbeda, ditandai 6
dengan transformasi maligna sel hematopoetik yang menghasilkan populasi leukemia yang abnormal (clone) sel menekan produksi komponen darah normal seluler.12 Ada empat jenis utama leukemia: leukemia akut limfatik (ALL), leukemia mieloid akut (LMA), leukemia limfositik kronis (LLK), dan leukemia mieloid kronis (LMK).30LMA merupakan jenis leukemia yang paling umum dari leukemia pada orang dewasa di Amerika Serikat, dan lebih sering menimpa orang tua daripada orang muda. Faktor risiko untuk terjadinya LMA meliputi pajanan benzena, dan pajanan radiasi, yang dapat menghasilkan 2 sampai 6 kali lipat peningkatan risiko relatif.31 Leukemia mieloid akut (LMA) terjadi sebagai akibat dari serangkaian perubahan genetik dalam sel prekursor hematopoietik. Perubahan ini mengubah pertumbuhan dan diferensiasi hematopoietik yang abnormal sehingga terjadi akumulasi selsel mieloid yang imatur di sumsum tulang dan darah tepi. 18 Ada banyak penyebab keganasan termasuk di antaranya benzena.29 Joseph T dkk menyatakan bahwa ada bukti yang jelas dan konsisten tentang hubungan kasual antara pajanan benzena dan leukemia mielogenous akut (LMA) atau leukemia akut non limfositik (LANL), jenis leukemia yang dominan di antara pekerja benzena yang terpajan.18 Peningkatan risiko LMA khususnya setelah pajanan benzena telah diamati di beberapa pekerja industry dari berbagai industri, dengan pajanan benzena jangka panjang.18 Oannis Polychronakis menyatakan bahwa, penelitian yang berbeda telah menyebutkan sejumlah faktor risiko potensial untuk leukemia mieloid akut, tetapi saat ini di antara pajanan radiasi pengion, agen alkilating dan benzena, benzene merupakan yang paling berbahaya yang telah terbukti berhubungan dengan leukemia mieloid akut,12 dan di antara bahan kimia yang diketahui atau diduga penyebab leukemia (leukemogenik) adalah benzena. 32 Patogenesitas Leukemia Mieloid Akut (LMA) oleh Benzena Risiko LMA yang diinduksi benzena pada manusia berdasarkan dosis metabolit benzena yang mencapai sumsum tulang, efek benzena jangka pendek dapat berupa depresi limfosit periferal dan depresi blastogenesis oleh mitogen pada B-lymfosit femoral pada tikus. Sedangkan efek pajanan benzena jangka panjang, salah satunya berupa LMA lihat tabel 2. 33
7
Tabel 2. Kadar Konsentrasi Benzena dalam Tubuh18
Short-Term Values ESL [1 h] (HQ=0.3)
Acute
Acute
ReV (HQ=1.0) ESL odor Acute ESL veg Long-Term Values Chronic ESL nonlinier(nc) (HQ=0.3) acute
Chronic
ReV (HQ = 1.0) ESL linier (c)
Chronic
Chronic
Concentration 170 µg/m3 (54 ppb) ShortTerm ESL for Air Permit Reviews
580 µg/m3 (180 ppb)a 8,700 µg/m3 (2,700 ppb)a ... Concentration 84 µg/m3 (26 ppb)
280 µg/m3 (86 ppb)a 4.5 µg/m3 (1.4 ppb)a,b LongTerm ESL for Air Permit Reviews
ESL veg
...
Notes Critical Effect(s): Depressed peripheral lymphocytes and depressed mitogen induced blastogenesis of femoral B – lymphocytes in C57BL/6J mice (male) Sama as above 50% detection threshold No data found Notes Critical Effect: Decreased absolute lymphocyte count in occupationally exposed workers Sama as above Cancer Endpoint: Acute myelogenous and acute monocytic leukemia in occupationally exposed workers No data found
Metabolisme primer benzena terjadi di hati oleh sitokrom P-450 2E1. 34 Sitokrom P450 2E1, mikrosomal epoksida hidrolase dan myeloperoxidase atau penurunan detoksifikasi aktivitas enzim glutathione-S-transferase dan NAD (P) H: kuinon oxyreductase semuanya secara individual telah dihubungkan dengan peningkatan kerentanan terhadap efek toksik benzena.35 Kebanyakan benzena oksida spontan menjadi fenol (PH), yang baik diekskresikan atau dimetabolisme lebih lanjut menjadi hidrokinon (HQ), 1,4-benzoquinon (BQ) dan 1,2,4benzetriol (BT). Benzena oksida yang tersisa dihidrolisis untuk menghasilkan katekol (CAT) dan 1,2- benzokuinon atau bereaksi dengan glutathione untuk menghasilkan S acid phenylmercapturic (S-PMA).36 Di antara metabolit ini yang paling poten dalam menghambat eritropoiesis adalah 1,4-benzoquinon.37 Sasaran molekul kuinon dan oksigen radikal yang dihasilkan dari benzena yang paling mungkin adalah tubulin, protein histon, topoisomerase II, dan protein DNA terkait lainnya.38 Martyn menyatakan bahwa benzena yang dimetabolisme di hati menjadi berbagai metabolit didistribusi ke sumsum tulang dan mengakibatkan toksisitas.38 Di dalam sumsum tulang, secara khusus terjadi pembentukan 1,4-benzoquinone (BQ) dari hidrokinon (HQ) melalui
8
mieloperoksidase mungkin menjadi kunci bagi benzena sebagai zat karsinogenisitas. Untuk metabolisme benzena dari mulai hati sampai sumsum tulang , lihat gambar 1.
Gambar 1. Metabolisme Benzena39
Analisis biomolekuler menunjukkan bahwa metabolit benzena ini menghambat aktivitas decatenation DNA dari topoisomerase II.34Aktivitas topoisomerase II tidak dihambat oleh metabolit benzena pada konsentrasi kurang dari 500 ppm.13 Penghambatan fungsi topoisomerase II ini dikaitkan dengan pajanan benzena in vivo pada tikus dan pajanan HQ dan BQ in vitro. Bioaktivasi dari HQ ke BQ oleh peroksidase meningkatkan inhibisi topoisomerase II dan BQ lebih kuat daripada HQ dalam sistem uji bebas sel. 39 DNA topoisomerase II merupakan enzim yang bertanggung jawab untuk modulasi topologi DNA, yang sangat penting untuk replikasi DNA, kondensasi/dekondensasi kromosom, dan segregrasi kromosomal saat mitosis.34 Karena sifat topoisomerase II yang tergantung sulfhidril
dan kemampuan beberapa metabolit benzena untuk memodifikasi
kelompok sulfhidril, penghambatan aktivitas topoisomerase oleh metabolit benzena telah dinyatakan sebagai mekanisme penyebab LMA.13 Bila enzim topoisomerase II ini tidak berfungsi dengan tepat maka akan terjadi penguraian DNA (DNA strand break, DSB) dan penghapusan loop yang dapat merusak untai DNA. Kerusakan untai yang dihasilkan dari tindakan ini memiliki potensi untuk menghasilkan penyimpangan rekombinasi mitosis dengan salah bergabungnya untai DNA.38 DNA strand break berpotensi sangat sitotoksik dan 9
dapat menyebabkan penyimpangan kromosom dan mengganggu integritas genom sel. Ketidakstabilan kromosom yang
diinduksi oleh benzena metabolit, hidrokinon, dapat
berkontribusi sebagai penyebab LMA dengan meningkatnya jumlah lesi genetik dalam sel hematopoietik.40 Sebuah studi pasien dengan terapi LMA mengidentifikasi korelasi yang erat antara aktivitas inhibitor DNA-topoisomerase dan penyimpangan dalam kromosom 5, 7 dan 8 .13 Menurut Ronda K. Baker dkk pengamatan ini dapat dijelaskan, setidaknya dengan fakta bahwa hidrokinon dan produk oksidasi utamanya, p-benzokuinon, adalah racun spindel kuat yang mengganggu dinamika perakitan equilibrium mikrotubul dengan menghambat guanosin trifosfat (GTP) yang mengikat tubulin.34 Jika efek ini terjadi di stem sel atau sel progenitor awal sel klon leukemia bisa menyebabkan aktivasi protoonkogen, fusi gen, dan inaktivasi supresor gen. Lihat gambar 2.38 Martyn T. Smith juga menyatakan ada kemungkinan terjadi translokasi dan trisomi t (8; 21) juga terlibat dalam pengembangan leukemia dari benzena. Mungkin ada sejumlah jalur genetik benzene-induced leukemia, namun bukti yang dipelajari bahwa metabolit benzena menghasilkan perubahan genetik yang faktor penyebab leukemia myeloid, yaitu t (8; 21) dan aneuploidi kromosom 7, 8, dan 9.38
Gambar 2. Proses Patofisiologi Benzena Terhadap Leukemia 16
10
Kesimpulan Berdasarkan data di atas, dapat disimpulkan bahwa benzena merupakan bahan yang paling luas pengunaannya dalam berbagai industri dan dapat menyebabkan leukemia myeloid akut (LMA) pada pekerja yang terpajan benzena dalam jangka waktu tertentu. Pajanan benzena tertinggi dapat di temukan pada daerah lalu lintas kendaraan bermotor dan sekitar tempat pengisian bahan bakar kendaraan. Melalui biomolekular analisis telah membuktikan bahwa metabolit benzena dapat menghambat eritropoesis dengan jalur inhibisi aktivitas decatenation DNA dari topoisomerase II. Aktivitas topoisomerase II tidak dihambat apabila konsentrasi metabolit benzena kurang dari 500 pm. Penghambatan aktivitas topoisomerase oleh metabolit benzena telah dinyatakan sebagai mekanisme untuk pembentukan LMA.
Daftar Pustaka 1. Galbraith D, Gross S.A, Paustenbach D. Benzene and human health: A historical review and appraisal of associations with various diseases. Informa Healthcare 10 Jul 2010; 40(2): 1-46 2. Crebelli R,Tomei F, Zijno A, et al. Exposure to benzene in urban workers: environmental and biological monitoring of traffic police in Rome. Occup Environ Med 2001; 58:165–71 3. Infante PF. Benzene: an historical perspective on the American and European occupational setting. Late lessons from early warnings: the precautionary principle 2000:38-50 4. Egeghy P.P, Cabalo L.H, Gibson R, Rappaport S.M. Benzene and naphthalene in air and breath as indicators of exposure to jet fuel. Occup Environ Med 2003; 60:969-76 5. Labour Action China. Toxic chemicals killing chinese workers: a critical analysis and case studies of benzene poisoning in China. Labour Action China April 2014: 1-39 6. ATSDR Division of Toxicology and Environmental Medicine. Benzene. ATSDR Atlanta, GA: U.S. Department of Public Health and Human Services, Public Health Service. Agustus 2007: 1-2 7. New Hampshire Departement of Environmental Service. Benzene: health information summary. New Hampshire Departement of Environmental Service 2013: 1-3 8. Zappala RA, Bisgaard LB, Smith. Benzene - A Primer for Defence Counsel. 2010: 1-4 9. Benzene. IARC MONOGRAPHS – 100F. 2012:249-94 11
10. American Bar Association Action of Litigation. Shoebotham J, Thompson, Knight, Houston.Recent developments in benzene litigation. American Bar Association 2013: 1-2 11. Richardson D.B. Temporal variation in the association between benzene and leukemia mortality. Environmental Health Perspectives March 2008; 116 (3): 370-4 12. Polychronakis I, Dounias G, Makropoulos V et al. Work related leukemia: systematic review. Journal of Occupational Medicine and Toxicology 2013;8:1-16. 13. Benzene. Priority existing chemical assessment report no.21. NICNAS. Australia Sep 2001:113 14. Smith M.T, Jones R.M, Smith A.H. Benzene exposure and risk of non-hodgkin lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev March 2007; 16(3): 385-91 15. Sorahan T, Kinlen L.J, Doll R. Cancer risks in a historical UK cohort of benzene exposed workers. Occup Environ Med 2005; 62: 231–6 16. Al-Faisal A.H.M, Hussein A.M, Kaleg A.R.A. Estimation of DNA damages, cytotoxicity and antioxidant status of heavy metals and benzene among petrol workers in Baghdad-Iraq. IJPS 2010; 6(1): 85-94. 17. Salim R.N. Analisis risiko kesehatan pajanan benzene pada karyawan di SPBU X pancoran mas Depok 2011:1-87. 18. Haney J.T. Benzene. Texas commission on environmental quality. 15 Okt 2007; 4-21 19. Collins J.J, Ireland B, Buckley C.F, Shepperly D. Lymphohaematopoeitic cancer mortality among workers with benzene exposure. Occup Environ Med. 2003; 60: 6769 20. Huff J. Benzene-induced cancers: Abridged history and occupational health impact. IJOEH. 2007; 13(2): 213-21 21. Kirkeleit J, Riise T, Gjertsen B.T, et al. Effects of benzene on human hematopoiesis. The open hematology Journal. 2008; 2: 87-102 22. Perbellini J.L, Faccini G.B, Pansini F, et al. Environmental and occupational exposure to benzene by analysis of breath and blood. Br J Ind Med. 1988; 45: 345-52). 23. Langley A, Gilbey M, Kennedy B. Benzene poisoning and lymphohaemopoietic malignancy. EPHC. 2003: 1-6 24. Khan H.A. Benzene’s toxicity: a consolidated short review of human and animal studies. Human & Experimental Toxicology 2007:1–9 25. Periago J.F, Prado C. Evolution of occupational exposure to environmental levels of aromatic hydrocarbons in service stations. Instituto de Seguridad y Salud Laboral 12
2005; 49(3): 233–40 26. Exposure to Benzene: A major public health concern. WHO 2010:1-5 27. Smith M.T, Rothman N. Biomarkers in the molecular epidemiology of benzeneexposed workers. Taylor & Francis 2000;61:439-45 28. Bois F.Y, Jackson E.T, Pekari K, Smith M.T. Population toxicokinetics of benzene. Environmental health perspectives Dec 1996; 104(6):1405-11 29. Dhiman A, Hiremath S.K. , Pathak M et all. A Review article on anticancerous drugs in ayurveda and screened anticancer activity of medicinal plants, Int. J. Ayu. Alt. Med 2014; 2(4):54-60. 30. Farmers exposed to benzene in gasoline through multiple routes. National Institute for Farm Safety 14-18 Juni 2009:1-23. 31. Rathnasabapathy R. Management of acute myelogenous leukemia in the elderly. Lancet JE. the James P.Wilmot Cancer Center,University of Rochester Nov 2003;10(6): 469-77. 32. Miller RW. Epidemiology of leukemia epidemiology of leukemia. National Cancer Institute.37-41. 33. Lovern M.R, Turner M.J, Meyer M, et al. Identification of benzene oxide as a product of benzene metabolism by mouse, rat, and human liver microsomes. Oxford University Press. 1997; 18(9):1695-700. 34. Baker R.K, Kurz E.U, Pyatt D.W, et al. Benzene metabolites antagonize etoposidestabilized cleavable complexes of DNAtopoisomerase IIa. Blood. 1 Agustus 2001; 98(3): 830-3. 35. Kirkeleit J, Riise T, Gjertsen B.T, et al. Effects of benzene on human hematopoiesis. The Open Hematology Journal 2008;2:87-102. 36. Smith M.T, Zhang L, McHale C.M, et al. Benzene, the exposome and future investigations of leukemia etiolog. NIH Public. Chem biol interact. 2011: 1-11. 37. Synder R. Leukemia and benzene. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2012; 9: 287693. 38. Smith M.T. Advances in understanding benzene health effects and susceptibility. Annu. Rev. Public Health. 2010;31:133–48. 39. Mchale C.M, Zhang L, Smith M.T. Current understanding of the mechanism of benzene-induced leukemia in humans: implications for risk assessment. Oxford University Press. 2011; 33(2): 240-52. 40. Shen M, Lan Q, Zhang L, et al. Polymorphisms in genes involved in DNA double13
strand break repair pathway and susceptibility to benzene-induced hematotoxicity. Oxford University Press. 2006; 27(10): 2083-9.
14
