Ti nj auanpust aka
PENDEKATAN DIAGNOSIS DAN TERAPI FIBROSIS HATI Tj okIst riAnom S,IDewaNyomanW i bawa Bagi an/ SM FIl muPenyakitDalam FK Unud/RSSangl ah,Denpasar Email :ci a_saturt i@ yahoo.com ABSTRACT Li verÞbrosisi sthe excessive accumulationofextracellularmatrixproteinsincludingcollagenthatoccursi nmosttypes ofchroni c liver . The gold standard to assessdisease severi ty of l iverÞbrosisisliverbiopsy,despite noni nvasi ve met hods avai l abl et oday. A noninvasive tool(Þbro scan)hasbeen developed these days. Thist oolissimilarto ul trasound in assessi ng l i verel ast i city. There are three methodsfrequentlyusedtoassessl iverÞbrosis,Ishakscore,M etavirscore,andDesmet/ Scheuer st agi ng system. The principlesofanti Þbrotictherapy are:(a)to treatprimary di sease;(b)to reduce inßammation response ort o avoi d stimul ation ofstellate cellactivation;(c)t o reduce stellate cellactivation;(d)t o neutralize proliferati on response, Þbrogeni cresponse,contracticresponse,and/orstellate cellproinßammation;(e)tosti mul ate apopt osisofstellate cel l;and(f)to i ncrease degradationofÞbrotictissue. Keywords:liverÞbrosis,Þbroscan,anti Þbrotictherapy
PENDAHULUAN Kerusakan hat imenyebabkan respon i nßamasi sert a akt i vasidan prol i ferasipopul asiselmesenkim di dal am hat i yang akan me-remodelling matri ks ekst rasel ul ersebagaibagi anresponpenyembuhanl uka. Kerusakan kroni s menyebabkan akumul asi protei n 1-4 penyebabj ari nganparut(Þbrosi s)secaraprogresif. Fi brosi shat i(FH)merupakanakumul asiberlebih prot ei n mat ri ks ekst rasel ul ert ermasuk kol agen yang t erj adi pada kebanyakan penyaki t hat i kronis dan merupakanresponpenyembuhanl ukayangreversibel , di t andaidenganadanyaakumul asimat ri ksekstraseluler (extracellular matrix,ECM )at au j ari ngan parutyang t erj adiset el ah penyaki that ikroni syang t i dak bersi fat self-limited.1-4 Akt i vasi sel st el at a hati merupakan halut ama pada Þbrosi s hat i .2 Selperi sinusoi daldan mi oÞrobl astt erkai tyangberasaldaridal am danl uarhati membent uk susunan yang mel i put idegradasimat ri ks Pendekat anDi agnosi sdanTerapiFi brosi sHat i Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
ekst rasel ulernormalpadahati ,deposi sij ari nganparut, kont raksivaskul erdanorgan,sertapelepasansi toki n.2 Sebagianbesart erapiunt ukpenyaki that ikroni s menarget kan agen penyebab,tet apit erapiant i Þbrot i k saati nit elah banyak di cobakan.1,2,5 Terapidi t ujukan unt uk pasien dengan penyaki t yang reversibel .2 Paradigma akti vasiselstelat a merupakan halpenti ng 1-5 untukmenentukant argett erapi. Kendal aut amayang dihadapiperkembanganpengobat anadal ahkurangnya penandaÞbrosisnoni nvasi fyangakuratuntukmeni lai 2, 6, 7 respont erapisecaraadekuat . ETIOLOGI OnsetÞbrosishatibi asanyat idakterdeteksidan kebanyakan morbidi tasdan mortal it asyang berkait an 1-3 terjadi setel ah terjadi si rosi s. Pada kebanyakan pasien,progresimenj adisirosist erj adiset elahi nt erval 2 15 –20t ahun. Fibrosishat iberkembangcepatmenj adi 57
si rosi spadabeberapakeadaankl i ni s,t ermasukepi sode berul ang hepat i t i s al kohol i k akut berat , hepat i ti s subful mi nandankol est asi sÞbrosi spadapasi endengan rei nfeksihepat i t i svi rusC (HCV)set el aht ransplant asi hat i .3 Penyebab Þbrosi shat i di pengaruhiol eh fact or 2 genet i kdanl i ngkungan(Tabel1).
Dist ribusimat eriÞbrousinitergant ungpadapenyebab cederahepar .2 Padahepat iti svi ruskroni sdankelai nan kolest asi skronis,j ari ngan Þbrosisawalnya berlokasi diseki tart rakt usportal ,sement arapadapenyaki that i yangdi induksial kohol,berlokasipadaareaperisent ral dan perisi nusoidal .2,3 Fi brosi s hat i berkaitan dengan
Tabel1. Fakt orgenetikdannongenetikyangberhubungandenganprogresiÞbrosispadaberbagaijenispenyakithatikroni k2 Jeni spenyaki thati Infeksivirushepatit isC
Candidate genes HFE Angiotensinogen
Candidate genes (full name) Heredit aryhemochromatosisgene Angiotensinogen
TGF- 1 TNFApoE MEH MCP-1 MCP-2
Transforminggrowthfactor 1 Tumornecrosisfactor ApolipoproteinE M icrosomalepoxide hydroxyl ase M onocyt e chemotacticproteintype 1 M onocyt e chemotacticproteintype 2 FactorV (Leiden) Int erl euki n10 Interleukin1 Alcoholdehydrogenase Aldehyde dehydrogenase cyt ochrome P450,fami l y2,subfami l ye, pol ypeptide 1
Factor V
Diinduksialkohol
IL-10 IL-1 ADH ALDH CYP2E1 TNFCTLA-4 TAP2 MnSOD HFE Angiotensinogen TGF- 1
NASH
Si rosi sbi l i erpri mer
Hepati tisautoimun
IL-1 TNFApoE HLA-II
Konsumsialkohol Episode hepatitisalkaholik
Tumor necrosis factor
Cyt ot oxi cT l ymphocyte ant i gent ype 4 Transporter-associatedant igenprocessi ngt ype 2 M anganese superoxide dismutase Heredit aryhemochromatosisgene Angiotensinogen Transforminggrowthfactor 1 Interleukin1 Tumornecrosisfactor ApolipoproteinE Humanleukocyt e antigentype II haplotypes
PATOGENESIS Fi brosi shat iadal ahaki batdariresponpenyembuhan l uka pada hat it erhadap cedera berul ang.1-3 Set el ah cedera hat iakut(sepert ihepat i svi rus),selparenkim beregenerasi dan menggant i kan sel yang nekrosi s at au apopt osi s.1,5 Proses i niberkai t an dengan respon i nßamasidandeposi sit erbat aspadaECM .1 Ji kacedera hat i menet ap,regenerasi hepar gagal dan hepat osit di subst i t usi ECM , t ermasuk kol agen Þbri l l ar .1,3 58
Faktornongenetik Konsumsial kohol KoinfeksiHIV dan/atauvirus hepat itisB Usiasaatt erjadiinfeksiakut Transplantasihati Diabetesmellitus Tidakberesponterhadapterapi
Usia Beratnyaobesitas Diabet esmelli tus Hipertrigleserida
Hepati tisautoimuntipe II Tidakberesponterhadapterapi
gangguan ut ama pada kuant itas dan komposi si ECM .3,5 Pada t ahap l anj ut ,hat i mengandung seki t ar6 kal il ebi h banyak ECM dari padahat i normal ,t ermasuk kol agen (I,III,dan IV),Þbronekt i n,undul i n,el ast i n, l ami ni n,hyal uronandanprot eogl i kan.4,5 Akumul asiECM aki batpeni ngkat an si nt esi sdan pengurangan degradasi .3,5 Penurunan akti vit as matrix of metalloproteinase (M M P)dal am menghil angkan ECM t erut ama aki bat overekspresii nhibit orspesi Þknya tissue inhibitor of metalloproteinase (TIM P). JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010
Hepatic stellate cells (HSC) merupakan sel penghasi lECM ut amapadaheparyangcedera.1-5 Pada heparnormal ,HSC t erdapatpada space of disse dan merupakanl okasiut amapenyi mpananvi taminA. bi la mengal ami cedera kroni s,HSC t erakti vasi menjadi selsepert imi oÞbrobl as.1,2 HSC t erakt i vasibermigrasi dan berakumul asi pada l okasi perbai kan j ari ngan, mensekresi sej uml ah besar ECM dan meregulasi degradasiECM .1-3 Platelet derived growthfactor (PDGF),t erut ama di produksiol ehselKupffer,merupakanmi t ogenunt uk 2, 3 HSCt erakt i vasi . Si nt esi skol agenpadaHSCdiregulasi pada l evel t ranskri psi onal dan post t ranskri psional . Peni ngkat an st abi l i t as mRNA kol agen di medi asi peni ngkat ansi nt esi skol agenpadaHSCt erakt ivasi . Pada seli ni ,regul asipost t ranskri psi onalkol agen di lakukan ol ehsekuen32 regi onunt ransl at edmel al uiRNA-binding protein (CP2 j ugast rukt urstern-looppada52 end dari mRNA kol agen).2,4M enari knya,HSC mengekspresi kan sej uml ahpenandaneuroendokri n(sepert ireel in,nesti n, neurot ropi n, si napt oÞsi n dan prot ei n glial-Þbrilary acidic)danmembawaresept orneurot ransmit ter .2 HSC yangt i dakt erakt i vasimengekspresi kanpenandayang merupakan karakt eri st i k adi posi t(PPAR!,SREBP-1c danl ept i n)sement araHSC t erakt i vasimengekspresikan penanda mi ogeni k (akt i n ot ot pol os ,c-myb,dan 1, 4 myocyte enhancer factor-2). Ti pe selheparsel ai nHSC j ugadapatmempunyai 1, 5 pot ensi Þbrogeni k. Mi oÞbrobl as berasal dari pembul uh darah port al keci l berprol i ferasi sekit ar t rakt usbi l i ari spadaÞbrosi shepardi i nduksikolestasi s unt ukmengawal ideposi skol agen. Kepent i nganrelat ive t i ap t i pe selpada Þbrogenesi s hat it ergant ung pada asalcederahepar . Sement araHSC merupakant i pe sel Þbrogeni k ut ama pada area peri sent ral ,mioÞbroblas port aldapatmendomi nasij i kat erj adicederahepardi seki t art rakt usport al .2 Suat u kompl eks i nt erpl ay di ant ara ti pe sel heparyang berbeda-beda t erj adisel ama Þbrogenesis hat i . Hepat osi tmerupakan t argetunt uk kebanyakan agen yang hepat ot oksi k, t ermasuk hepati ti s virus, Pendekat anDi agnosi sdanTerapiFi brosi sHat i Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
metabol it alkohol , dan asam empedu.1-4 Hepat osi t yang rusak mel epaskan ROS dan mediatorÞbrogeni k dan mengi nduksiperekrut an seldarah put ih ol eh sel i nßamasi. Apoptosi s dari sel hepatosit yang rusak menstimul asi akt ivi tas Þbrogenik dari mi oÞbrobl as 2 hepar . Sel i nßamasi, bai k li mfosi t at aupun sel poli morfonukl ear, mengakti vasi HSC unt uk mensekresikankol agen. HSCterakt i vasimensekresi kan kemokini nßamasi,mengekspresikanmolekuladesisel dan memodulasiakti vasili mfosi tsehi ngga,l i ngkaran nyat adi manaselinßamasidanÞbrogenikmenst i mulasi sat u sama lai n mungkin terjadi.2 Fibrosisdi pengaruhi ol eh subset T helper yang berbeda, respon Th2 di kai t kandenganlebi hbanyakÞbrogenesisakt i f.1-3 Sel Kupffermerupakan makrofag t etap yang memai nkan perananutamapadai nßamasihat idenganmel epaskan ROS dan sit okin.2 Pada kelai nan kolest asi s kroni s (sepertiprimary biliary cirrhosis [PBC]dankolangi ti s skl erosis primer),selepit elmensti mul asiakumul asi mi oÞbroblasportalunt ukmemul aideposisikol agendi seki tardukt usbil i ari syangrusak. Akhirnyaperubahan komposi siECM dapatsecara langsung menst i mul asi Þbrogenesis.2,4,5 DIAGNOSIS Di agnosi s yang akurat terhadap l uas Þbrosi s perl u sebagai dasar penatalaksanaan dan meni l ai prognosi s penderi ta dengan penyaki that ikroni s.1,2,6 Diagnosis hi stologi s terhadap spesimen bi opsi hat i masi h merupakan gold standard unt uk menent ukan deraj atmeski punsemaki nbanyakt ersedi ametode non invasi f.6-8 Diagnosis dengan cara met ode non invasif inidi maksudkanagarpengambil ansampeldapatl ebi h seri ngdi l akukansertauntukmenghi ndariri si kobiopsi perkutan.6-9 • M etodehistologisdanmorfometri k Ada t iga met ode yang sering digunakan unt uk meni l aiÞbrosis hat iyaitu skorIshak,skorM etavi r, 59
dan si st em staging Desmet / Scheuer .1-3 M asi ngmasi ng meni l ai perkembangan progresi f peri port al, Þbrosi s sept al , dan pembent ukan nodul . Perbedaan ut ama adal ah adanya dua st adi um si rosi s pada skor Ishak (st adi um 5 dan 6), sedangkan pada met avi r 2 hanya sat u (f4). Kemungki nan vari asii nt erobserver rendah padakeduasi st em t ersebutt erut amaol eh ahl i pat ol ogiyang t erl at i h,t api kesal ahan pengambi l an sampeldapatmel ebi hi30%,sepert iyang di t unj ukkan dal am st udidi mana bi opsil aparoskopi k pada kedua l obus pasi en VHC,di dapat kan 33% dari124 pasi en memi l i ki perbedaan set i daknya sat u st adi um ant ara dual obusyangada.3 Duaci rikhas yangmenent ukan akurasibi opsihat iadal ah panj ang dan l ebar,di mana panj ang mi nimal 2, 5 cm umumnya di but uhkan unt uk mencapaipengambi l an sampelyang adekuat .2 Dal am sebuah st udi di Pari s menggunakan si st em skori ng M et avi r,65% bi opsidengan panj ang 15 mm di kat egori kant epat ,angkat ersebutmeni ngkatmenj adi 75% unt ukspesi menbi opsihat i25 mm. Di perki rakan panj angbi opsi4cm at aul ebi hakandapatmenghi ndari kesal ahan dal am pengambi l an sampel .3 Kel emahan daribi opsihat iadal ah dal am mendi agnosi skel ainan bawaanberupadi st ri busiÞbrosi syangt i dakmerat adi 1-4 hat i . Bi opsihanyamengambi l1/ 50.000hat isehi ngga sej uml ah kesal ahan dal am pengambi l an sampelt i dak 2 dapatdi hi ndari . M et ode i munohi st oki mi adanhi bri di sasimRNA in situ unt uk mengi dent i Þkasi komponen matriks spesi Þk at au akt i n- ot otpol os(unt uk mencermi nkan t i ngkatakt i vi tas selst el at a) dapatdi gunakan untuk st udieksperi ment al ,danmet ode i nimemi l i kibeberapa kegunaan kl i ni s dal am meni l ai progresi Þbrosi s.2,6-8 M et ode semi kuant i t at i fdanreal-time polymerase chain reaction dapatdi gunakan unt uk mengukur t ranskri p mRNA unt ukbeberapasi t oki ndankomponenmat riks, mi sal nya PDGF dan TGF-"1.2,6 M et ode i nimemi l iki kegunaan khusus unt uk menganal i si s bi opsi hati karenadapatl ebi h sensi t i fdal am meni l aiÞbrogenesis di bandi ng mel i hat ECM pada pengecat an j ari ngan. Kel ebi hanl ai nmet ode i niadal ahdapatmencermi nkan 60
kadarmRNA (bukankadarprot ein)dankeduanyat idak selaluberhubungan.2,6 • M etodenon-i nvasif Prosedur di agnost ik non-invasi f sangat di butuhkan unt uk menil ai Þbrosis hati karena saat ini ,halt ersebutmerupakan ket erbatasan utama pada 1, penguj ianobatdal am uj ikli ni s. 2,6-8Peni lai anprogresi Þbrosis bermanfaatpada i nfeksiVHC karena empat 2, 6 alasan: (a)stadi um Þbrosisakanmenentukanrespon terhadapi nterferon- at auint erferon- /ri bavi rinkarena pasi endenganÞbrosisstadium l anj ut(M et avirF3 atau F4) umumnya memi li ki t i ngkat respon yang l ebi h rendaht erhadapt erapianti -vi rus;(b)bilaterjadiÞbrosi s keci ldal am jangka wakt ul ama maka terapidengan anti -virust idak terlal u darurat,dan dapatl ebih aman unt uk menunggu t erapiyang l ebi h efekti f dan at au di toleransilebi hbai k;(c)dapatmeramalkant erj adi nya sirosis;dan (d)dengan dipergunakannya terapiant i vi rusdananti -Þbrot ik,makat erapitersebutakanl ebih sesuaij i ka di ujidalam uj ikl ini s pada pasi en yang beri sikoti nggimengal amiprogresiji kati dakadaterapi . Bagai manapun,hali niti dakakanmenunj ukkankapan gagalhat isecarakl inisakan terjadi. Gagalhatidapat t ert unda sampaibeberapa dekade at au lebih set el ah sirosis di tegakkan.(d)Prediksiakuratuntuk progresi Þbrosisakanmembantuident i Þkasipasien-pasienyang eÞkasiobatant i-Þbroti k akan l ebih mudah ditemukan dalam trial dengan kontroldibandi ng pasien kont rol yangdiberipl asebodenganfaktorri si koserupa. Tel ah dilakukan usaha yang baik unt uk mengi denti Þkasi penanda serum sebagai cara noninvasi f unt uk di agnosis Þbrosis hati .6-8 M eski pun akurasi serta ni lai predikt ifnya membai k, penandapenanda t ersebutbel um dapatmenggant i kan anal i si s hat i secara l angsung. Penanda Þbrosis yang ideal merupakansal ahsat uyangspesi Þk,berbasisbi ol ogi s, non-i nvasi f, mudah diul ang pada semua pasi en, berhubungan baik dengan beratnya penyaki t sert a outcome,sert at idak dipengaruhi ol eh komorbi di t as at aupun obat .6,9,10 M eskipun pemeriksaan yang i deal JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010
i nibel um t ercapai ,perkembanganpemeri ksaan dapat di ant i si pasiberdasarkan perkembangan saatinidan ket ert ari kanyangi nt enst erhadapperkembanganini.4
hat iat aupadamerekadenganpenyaki thatiyangt i dak dirawatolehahlihepat ologi , gastroenterologi(mi sal nya pasiendenganko-infeksiVHC/HIV).2
• Penanda serum mol ekul matri ks atau enzim modifikasi Serum markerdapatdi gunakanunt ukmengi dent i Þkasi 2, 7-10 Þbrosi shat idengan caranon-i nvasi f. Sampaisaat i nibel um adauj iserum yangdapatdi gunakansebagai penanda Þbrosi syang bai k. Penanda serum memil iki 2 sej uml ahket erbat asan: • Secarakhasmencermi nkant i ngkatturnover mat riks bukan deposi simat ri ks sehi ngga cenderung lebi h meni ngkat j i ka t erj adi akt i vi t as i nßamasi yang t i nggi . Sebal i knya,deposi simat ri ksyang ekst ensi f dapatt i dakt erdet eksij i kai nßamasi nyami nimal. • Tidak ada mol ekul yang spesi Þk unt uk hati , sehi ngga l okasii nßamasiyang t erj adibersamaan dapatmempengaruhikadarserum. • Kadarserum di pengaruhiol eh st at uskl i rens,yang dapatt ergangguaki batdi sfungsiselendotelsi nusoid at aupungangguanekskresiempedu. • M erupakanpenggant i ,bukanbiomarker. Saati ni ,t erdapatt i gaserum markeryangbanyak di gunakanyai t uFibrospect (Prometheus Laboratories), Fibrotest (di pasarkan di Ameri ka Seri kat oleh Labcorp),dan panelKel ompok St udiFi brosis Hat i Eropa, dengan menggunakan al gori t me di agnost ik sert a assay yang di kembangkan ol eh Bayer-Chiron Diagnostics.6,8 Sel ai ni t u,semaki nbanyaknyatesnoni nvasi ft el ah di kembangkan dengan menggunakan berbagaiparamet erhemat ol ogiat aupun ki mi a serum 2-8 st andardenganberbagaikombi nasi . Secara kesel uruhan, pendekat an assay serum t et ap menj anj i kan,sebagi an karenat est ersebutdapat merepresent asi kan bacaan t eri nt egrasi dari akt i vitas hat ibukan pengambi l an sampelkeci ldarijeni syang di perol eh dari bi opsi hat i konvensi onal.2 Perbai kan yang berkel anj ut an mungki n di l akukan dan tel ah menet apkant uj uan pent i ng,t erut amapadapasi enyang beri si ko t i nggimengal amikompl i kasiakibatbiopsi
• Proteomikdan glikomik Pendekat an yang berbedaadalah anal i si spol apuncak protei n at au gl ikoprot ein, sepert i yang di ni lai ol eh 2 spekt roskopimassa at au sampelserum. M etode i ni denganj elasmerepresent asikanpenandapenggant idan faktanya,identit aspuncak umumnya t idak di ket ahui . M eski pun demi ki an,telah di l aporkan hubungan yang mengesankan, terut ama dari st udi di Bel gia yang mengkombinasi kangli komi kserum dengansat uassay 2 serum non-i nvasi f(Fibrotest).
Pendekat anDi agnosi sdanTerapiFi brosi sHat i Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
• Teknologi pencitraan yang baru St rat egi i ni sekarang mel i put i usaha unt uk meni l ai akt i vi t as met abol i k sel , unt uk menci t rakan j ari ngan paruthat i ,danat auunt ukmenci t rakanat aumenghi t ung selÞbrogeni k secara t i dak l angsung. Yang pal i ng bai k di kembangkanadal ahperal at annon-i nvasi f(FibroScan) yang mi ri p dengan USG yang mengukur el ast i si t as 6, 9 hat ij i ka di gunakan dikuadran kanan at as. Akurasi t esakan t erganggu j i kat erdapatj ari ngan l emak pel api s yang bermakna,karenaj ari ngan t ersebutdapatmenj adi kasuspadapasi en NASH.6 St udit erbaru menunj ukkan kemampuan yang bai k unt uk membedakan si rosi sdari st adi um yangl ebi hawal . Akurasi nyadapatdi t i ngkat kan j i ka di kombi nasi dengan assay serum non-i nvasi f.7 Meski pun demi ki an,t i dak ada bukt ibahwa perubahan Þbrosi ssei ri ngwakt udapatdi det eksipadaset i appasi en. PENATALAKSANAAN Perti mbanganumum Semaki nj elasnya mekanisme yang mendasari Þbrosis hatisemaki n meningkatkan efekt i Þtas t erapi antiÞbroti k.1-5 Sampaisaati nibel um ada obatyang t el ah di terima secara l uassebagaiagen anti -Þbrot i k pada manusi a. Obat ant i Þbroti k harus memenuhi beberapa syaratdi antaranya dapatdit oleransidengan 61
bai k dengan pemberi an j angkal ama,bekerj aspesi Þk padaselhat idan sedi ki tefekmerugi kanpadajaringan l ai n.1 Terapi kombi nasi dapat bersi fat si nergi sti k, bukanadi t i f. Namunharusdi uj it erl ebi hdahuluuntuk menent ukan keamanan dan pembukt i an prinsi p.1,2 Bel um past iapakah t erapiant i Þbrot i k harusdi beri kan secarai nt ermi t enat aukont i nyu. Terapikandi datharus efekt i fpadahat iyangt el ahrusaksepert ipadapenyakit hat ikroni sbukanhanyasebel um kerusakant erjadi .1,2,10 Terapi ant i Þbrot i k j uga membawa kekhawat i ran t eori t i s bahwa penghambat an respon pembentukan j ari ngan parutakan mencegah enkapsul asiregi o yang rusak yang akan menyebabkan perl uasan kerusakan j ari ngan.2 Kenyat aannya, t erapi ant i Þbrot i k hanya harusmenurunkanresponpembent ukanj ari nganparut unt ukdapatdi kat akanefekt i f. Pri nsi pTerapianti fibroti kdanagenspesifik Paradi gma akt i vasi sel st el at a memberikan kerangka pent i ng unt uk menent ukan l okasi t erapi 1-5 ant i Þbrot i k. Al asannya adal ah sebagaiberi kut :(a) menyembuhkan penyaki t pri mer unt uk mencegah kerusakan;(b)mengurangii nßamasiat au respon host unt uk menghi ndarist i mul asiakt i vasiselst el at a;(c) secara l angsung menurunkan akt i vasiselst el at a;(d) menet ral kanresponprol i ferasi ,Þbrogeni k,kontrakti k, dan at au pro-i nßamasi sel st el at a; (e) st imul asi apopt osi sselst el at a;dan (f)meni ngkat kan degradasi mat ri ks j ari ngan parutbai k dengan merangsang sel yang menghasi l kan mat ri ks prot ease, mengurangi i nhi bi t ornya,at au dengan pemberi an mat ri ksprot ease secaral angsung. 1. Sembuhkan penyaki t pri mernya. Cara pali ng efekt i f unt uk mengel i mi nasi Þbrosi s hat i adalah menghi l angkan penyebab pri mer penyaki t hati . Cara t ersebutmel i put iabst i nensi a pada penyaki t hat i al kohol i k, membuang kel ebi han besi at au t embaga pada hemokromat osi sgenet i k pre-si rosi s at aupenyaki tW i l son,kl i rensVBH at auVHC pada penyaki t hat i kroni s, eradi kasi organi sme pada ski st osomi asi s, at au dekompresi pada obst ruksi 62
mekani s duktus bi li ari s. Jangan menyepel ekan penurunan beratbadan pada pasi en NASH at au bahkan pada pasien VHC yang kelebi han berat badan. Sebab cara tersebut dapat memperbaiki histologidanmerupakanrekomendasisederhana. Serupa dengan itu, reversal Þbrosis hati yang berhubungan dengan bypass jejunoi l eal dan penghent ian metot reksat juga dapat mencegah progresi menj adi si rosi s. Identi Þkasi mekani sme pat ogenetik yang mendasarisirosis bi l ier pri mer sert a kol angi ti s skerot ikans dapat menghasil kan el imi nasi kerusakan dukt us bi liaris dan Þbrosi s periduktal. 2. Kurangi respon i nßamasi dan respon i mun. BerkurangnyaÞbrosi st el ahdi l aporkanpadapasi en VHC yang sukses di t erapi dengan i nt erferonpegylated dan ri bavi ri n,mungki n mel al uiefeknya t erhadaprepl i kasivi rusdankerusakanhat i . Kl i rens vi rusyangt erust erj adimungki nberhubungandengan regresi Þbrosi s yang berart i , sehi ngga follow-up j angkapanj ang padapasi en yang suksesmenj al ani kl i rensVHC dapatmenunj ukkanreversal penyaki t denganl ebi hdramat i s. Yangpent i ng,beberapaefek ant i Þbrot i k di t emukan meski pun t i dak di l akukan kl i rens vi rus. Pada Þbrosi s bi l i er eksperi ment al , i nt erferon- j uga mengurangi Þbrosi s. Hal i ni meni ngkat kan kemungki nan mekani sme ant i Þbrot i kl angsungsel ai nefekant i -vi rusnya. Sejumlah agen memil i kiakt ivit asanti -inßamasiin vitro danin vivo yangdapatmengeli mi nasisti mul us 1, 2, 10 untuk akt ivasiselstel at a. Korti kosteroid t el ah di gunakanselamaberpuluh-pul uht ahununt ukt erapi beberapa j enis penyakit hati, t erut ama hepat i t i s autoi mun. Satu-sat unya akt ivit as korti kosteroi d adal ah sebagai agen anti -inßamasi tanpa efek anti -Þbroti kl angsung padaselst elat a.1-3 Antagoni s t erhadap modulat orTNF- at au NF-#B memi l i ki beberapa alasan, sepert i semaki n banyaknya agen yang akti f secara biol ogis yang saat i ni digunakan padapenyaki tinßamasikroni sl ainnya, t erut ama penyaki t hat ii nßamasi. Pentoksi Þli n JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010
dapatmenggunakan efek ant i -Þbrot i knya dengan cara menurunkan pemberi an si nyalTNF- . Usaha l ai n unt uk menet ral kan si t oki ni nßamasimel i puti ant agoni s RGD yang dapatmembatasikerusakan i munol ogi s.1-3,10 Si st em reni n-angi ot ensi nj uga dapatmemperkuat i nßamasimel al uipembent ukan st res anti -oksidan sehi ngga bai k anat agoni s angiotensin-converting enzyme dan/ at au ant agoni sresept orangi otensi n II t i pe Idapatmemi l i kiakt i vi t as ant i -inßamasidan ant i Þbrogeni k. 1 Asam ursodeoksi kol at bermanfaat unt uk Þbrosis padasi rosi sbi l i erpri mer,mungki nsebagi ankarena akt i vi t as ant i -i nßamasi nya. Serupa dengan i t u, deri vat asam ursodeoksi kol at yang melepaskan ni t ri toksi da menurunkan i nßamasi ,Þbrosi s,dan t ekananport alpadahewancoba.1 Kel as obat yang baru secara l uas di sebut hepat oprot ekt anmenunj ukkanj anj il uarbiasadalam st udi prekl i ni s maupun kl i ni s. Hepatoprotekt an t ersebut mel i put i HGF, vari an del esi HGF, dan mi met i k si nt esi s HGF, j uga insulin-like growth factor,dan i nhi bi t orkaspase mol ekulkeci lyang memperbai kikadaraspart atami not ransferase pada pasi en VHC kroni syang saati nisedang dal am uj i kl i ni s.1,2 M ekani sme past iakt i vi t asant i -Þbrot ikHGF masi h bel um j el as namun dapatmel i putii nhi bisi akt i vi t asTGF-"1. Tri alpadahewancobayangbesar sert apadamanusi adi ant i si pasidengan moni toring ket atyangdi rencanakanunt ukhepat okarsinogenesi s pot ensi al karena HGF merupakan mit ogen hepat osi t .1,2 3. M enghambat akt i vasi sel st el at a. M engurangi t ransformasiselst el at ayangt i dakbergerakmenj adi mi oÞbrobl ast akt i ft erut ama merupakan target yang menari k, karena peran sent ral nya dal am respon Þbrosi s. Pendekat an yang pal ing prakt is adal ah dengan mengurangi st res oksi dati f yang merupakan st i mul uspent i ng unt uk akt ivasi . Anti oksi dan,mel i put i -t okoferol(vi t ami nE)menekan Þbrogenesi s pada sej uml ah st udi Þbrogenesis Pendekat anDi agnosi sdanTerapiFi brosi sHat i Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
eksperimental . Ant i-oksidan lai n j uga dapat mengurangiakti vasiselstelat a dal am kul t uryang memberi alasan uj i anti -oksi dan pada manusi a, meski pun mungkin dibutuhkan rumus yang l ebi h poten.1,10 Sil imari n,komponenßavonoi dal amidarit umbuhan berduriSilybum marianum tel ah menunj ukkan di ri sebagai terapi ant i-Þbroti k pot ensial. Senyawa t ersebutberfungsisebagaianti -oksi dan dan dapat mengurangi kerusakan hat i dengan si t oprot eksi dan inhi bisifungsiselKupffer . Satu uj icobapada pasi ensi rosi stel ahmel aporkansedi kitkeunt ungan dalam halsurvival pada pasi en sirosi s al kohol ik dengan penyakit Chi ld-Pugh A. Namun st udi dengan kontroldan l ebih besarsedang dij alankan unt ukmeni laieÞkasi nyasecaradeÞni ti f.1,10 Int erferon- memi li kiefekinhi bisit erhadapakt i vasi sel st elat a pada hewan coba dengan Þbrosi s.1,2 Bagai manapun, uj i klini s i nt erferon- ti dak menunj ukkan manfatant i -Þbroti k yang di harapkan pada pasi en VHC mungki n karena hanya pasi en sirosisalkoholi kyangdil i bat kandanperi ode t erapi (1 tahun)mungkint erl alusingkat . Int erferon- , sel ain efek ant i-vi rusnya, dapat mengurangiakt ivi tasselst elata sert a Þbrogenesi s secara l angsung melaluij alurmolekulerberbatas tegas,sert a menekan Þbrosis eksperi ment al .1,2,10-14 Uj icobaj angkapanj ang i nt erferon- dosisrendah pada VHC yang ti dak berespon yait u Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment Against Cirrhosis (HALT-C)sebagi an didasarkan kepadamekani sme kerj aini .1 Jikaujicobat ersebutberhasi l ,makaobat i nidapatmunculsebagaianti -Þbroti k yang bai k pert amapadamanusi a. Inhibi siekspresigenkol agen pada model eksperimental juga daat di lengkapi denganoli gonukl eot i dasi ntet i kunt ukmenghambat akti vi taspromot erkol agen. Ket ert ari kan yang sangat besar timbul pada uj i coba t anpa kontrolt erhadap i nterleuki n-10 yang di laporkan memi li kiefek ant i-Þbroti k padapasi en dengan VHC st adium lanjut. Temuannya menari k 63
t erut amakarenast udiyangsej aj arpadahewandan sel st el at a yang di kul t ur menunj ukkan akt i vit as ant i -Þbrot i kl angsung. Bagai manapun, uj i kl i ni s dengankont rolt i dakmenunj ukkanadanyamanfaat, mungkikarenaobatt ersebutsangatmeni ngkat kan viral load VHC. 1,10 Resept ori nt iPPAR! di ekspresi kanpadaselst el at a,dan l i ganPPAR! si nt et i k(t i azol i di nedi on)menurunkan akt i vasi sel st el at a. Dengan penggunaanya yang l uaspadadi abet es,t i azol i di nedi on generasiIIdan III(yai t udenganhepat ot oksi si t asyangl ebi hri ngan di bandi ngagent generasiIsepert it rogl i t azon)saat i nisedang di uj idal am uj ikl i ni spada NASH dan penyaki that iÞbrot i kl ai n. Li gan FXR t ampaknya memi l i kiefekyangsama,danagoni smol ekulkeci l sedang dal am st udimodelprekl i ni sdengan bukt i akt i vi t asant i -Þbrot i k.1,10,13 Lept i n,yangdi hasi l kanol ehselst el at a,t i dakhanya mempengaruhi met abol i sme l i pi d, t et api juga secaral angsungmempengaruhipenyembuhanl uka. Fakt anya,hewandengandeÞsi ensil ept i nmengalami kerusakan sert a Þbrosi s hat iyang l ebi h mini mal . Berdasarkant emuani ni ,di t emukannyaadi ponekti n regul at orkont ra daril ept i n dapatmembawa ki ta unt ukmenggunakanageni nipadaÞbrosi s,t erut ama 1 yangberhubungandenganNASH. Kemaj uandal am pengert i anregul asit ranskri psi onal t el ah menawarkan kesempat an unt uk membl ok akt i vasiselst el at a dengan menghambatakt i vi tas hi st on deaset i l ase (HDAC) enzi m yang pent i ng unt uk memodi Þkasikromat i n saatberl angsungnya t ranskri psigen. Inhi bi t orHDACyangsangatspesi Þk menawarkan pot ensiunt uk membl ok akt i vasisel st el at asecarasel ekt i fdengankeamananyangdapat di t ol eransisert a eÞkasiyang bai k. Namun belum adaagenyangmencapaipenggunaankl i ni sseperti . 1 a produk yang berasaldari i t u Terapiherbalsert senyawaal amiyangseri ngdi gunakandit i murjauh semaki n banyak di uj idal am keadaan buruk secara i l i mi ah dengan kont rol . Beberapa di ant aranya menunj ukkan j anj ieÞkasi ,t erut amaSho-sai ko-to®, Salvia miltioriza,danpol i fenolt ehhi j au.1 64
4. M enetralkan respon prol iferasi, Þbrogeni k, kontrakti l ,dan/at au pro-i nßamasidariselst elat a. Kemajuan bermakna dalam bi ologi fakt or pertumbuhan akan menguntungkan pada t erapi Þbrosis hati melalui pengembangan ant agonis terhadap sit okin serta reseptornya. Secara khusus, banyaksi toki nprol i ferasisepert iPDGF,FGF,TGF, mel alui resept or t i rosi n kinase, inhibi t ornya sedangdalam ujikl inispadajaringanl ai n. Keberhasil an terbaru dal am mengembangkan Gleevecant agoni sti rosinki nase yangaman,efekt if, dan mol ekulnyakeci lpadal eukimi adan t umorsel mesenkim diramal kanbaikuntukpot ensipendekat an 1 inipadaÞbrosishatieksperi ment all ai n. Faktanya, Gleevec merupakan ant ibi oti k pada Þbrosis hat i eksperi ment al.M ol ekuldenganberatmol ekulkecil l ai nyangtersediasecaraoralsaati nisedangdalam pengembangan unt uk memblok reseptor si t okin atau pemberian sinyalint rasel ul er . Senyawa yang demi ki an yai tu i nhibit orsel ekt i fadesifokalyang di medi asiRhoyangdapatmengurangiÞbrosi shat i eksperi ment al. Ant isense terhadap rantaiPDGF B j uga membl ok Þbrosishatieksperimental . Karena teknologi siRNA semakin dapat di apli kasi kan secarakl ini s,makapendekat aniniharusdieval uasi lebihlanjut.10 Inhi bisit erhadap produksimatri ks telah menj adi targetprimerpadasebagianbesart erapianti -Þbrot i k saati ni.Init elahdi usahakansecaralangsungdengan menghambatsint esi smat ri kssert aprosesnya,at au secarat idakl angsungdenganmenghambatakti vi t as TGF-"1si tokin Þbrogenik utama. Inhibit orsint esi s kolagen sepert iHOE 077 yang membl ok enzi m prol i lhidroksi lase merupakan salah satu senyawa ant ibiot i kpert amayangdi ujipadapenyaki that i .1,2,5 Ant agonis TGF-" semakin l uas di uj i karena menet ral kan sit oki nnya yang poten akan memi l i ki efekgandayai t umenghambatproduksimat riksdan mempercepat degradasinya.10 M enghambat TGF" dapatmerubah pertumbuhan hepat oselul erat au apopt osi sharusdipiki rkankarenaantagoni stersebut JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010
t el ahmencapaiuj ikl i ni s. Sej uml ahant agonisTGF" yang l ebi h baru j uga sedang di kembangkan dan akanmenj al anipenguj i ansegera.10,11 Rapami si n obat i munosupresi f yang di gunakan pasca-t ranspl ant asihat imemi l i kimanfaatt ambahan yai t umenghambatprol i ferasiselst el at ayangdapat meni pi skanprogresiÞbrosi syangcepatpadapasien denganVHC rekuren.1,2,10 Rel aksi n sebuah hormon pept i da al ami yang memedi asi part uri si t el ah di kembangkan sebagai agen yang menurunkan si nt esi s kolagen oleh sel st el at a dan meni ngkat kan degradasi matriks in vitro danin vivo. Selst el at aj ugamengekspresikan resept or rel aksi n yang dapat merepresentasi kan t argetyangmenari kunt ukant agoni sme.10-12 Karena endot el i n-1 merupakan regul at or penti ng unt uk kont raksi l uka dan regul asi ali ran darah yang di medi asiol eh selst el at a,maka ant agonis t el ahdiuj isebagaiagenant i Þbrot i kdanagenunt uk menurunkan t ekanan port al . Bosentan,campuran ant agoni s resept or endot el i n A dan B memi l iki efek ant i -Þbrot i k dan menurunkan akti vasi sel st el at apadaÞbrosi shat ieksperi ment al . Ant agoni s i nidan ant agoni sendot el i nl ai nnya t etap menjadi t argetpengembangan obatyang menarik. Sebagai al t ernat i f,penghant aran ni t ri toksi da ke hatiyang rusak dapatmemi l i kiefek t erapeut ik yang sama denganmenghambatendot el i n-1.1,2,10 Hal ofugi non senyawa ant i kol oi d memi li ki efek ant i -Þbrot i kmel al uibl okekspresikol agendantel ah di gunakandal am sej uml ahmodelÞbrosi sj ari ngan, t ermasukhat i .1,2,10 M anfaat pot ensi al ret i noi d (vi t ami n A) sebagai t erapiant i -Þbrot i kt ernyat at erbat as karena t i dak cukupnya penget ahuan mengenaiperannya dal am regul asiakt i vasiselst el at adankarenat oksi sit asnya. M eski pun selst el at a mengeksporret i noi d setelah t erakt i vasi ,i a t i dak mengi kut i at uran bahwa kembal i nya ret i noi d sel ul er akan mencegah akt i vasi sel st el at at ersebut . Fakt anya, sej umlah ret i noi d dapatmempercepatÞbrosi s dengan cara Pendekat anDi agnosi sdanTerapiFi brosi sHat i Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
meningkat kan menambah kerusakan membran sepertipadahi pervi t ami nosi sA.1 5. Sti mul asiapoptosi sselst elata. Perhat i an semaki n terfokuskepadabagaimanaÞbrosishatimengal ami regresi,dan khususnya,nasi b sel st el at a sei ri ng meredanya Þbrosis. Semaki n banyaknya bukt i mengi ndi kasikanbahwareversal fenoti pe selstel at a akti fdanapopt osismungki nterjadi.Secarakhusus, sei ring dengan berkurangnya Þbrosis hat i ,terj adi kematian selst elat a secara sel ekti f. Temuan yang menggembirakan init elah membawa kit a kepada studiterhadaphewanmenggunakangli ot oksi nyang akan memprovokasiapopt osi s sel ekt i f selst el ata padakult urdan secarain vivo yang menyebabkan berkurangnya Þbrosis. Ant ibodipenet ralTIM P-1 memilikiaktivitasanti-Þbrotik padaÞbrosishati eksperimental. Serupa dengan itu,inhibisiI#", yang memiliki efek meningkatkan pemberian sinyalNF-#B padaselstelatadapatmempercepat apoptosis. Apoptosisjugadapatdiprovokasioleh terganggunyaadesiyang dimediasioleh integrin atau melaluipenggunaan tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligands (TRAILs). Sel stelata mengandung beberapa keluarga mediatorapoptotikyaituFas/FasL,reseptorTNF, reseptorfaktorpertumbuhan saraf,dan Bcl/Bax, sehingga target tambahannya adalah promosi apoptosis mungkin akan lebih dieksploitasi di masadatang. 1,10-12 6. M eningkat kan degradasi matri ks jaringan parut . Komponen terapii nisangatpent i ng karena t erapi ant i-Þbroti k pada penyaki t hati manusia harus memprovokasi resorpsi mat ri ks yang ada sel ai n mencegahdeposisijaringanparutbaru. 1,2,10Ret inoi d juga dapatmenst i mulasidegradasimat ri ksnamun kekhawat i ran mengenai toksi si t asnya membat asi penggunaanret inoi d. Relaksi ndapatsecaralangsung meningkat kandegradasimat riks.1,10 Ekspresi langsung met aloprotei nase pada hewan coba dengan Þbrosis hati t el ah mul ai mengkonÞrmasi bahwa mat riks dapat di resorbsi 65
ol ehekspresienzi m eksogen.4,5 M eski puni nidapat t erl i hat t i dak dapat di prakt ekkan pada manusia, namun dat a menet apkan bukt i pent i ng bahwa mat ri ks responsi ft erhadap degradasi . Terl ebih, st udieksperi ment alt el ah menegaskan penti ngnya degradasimat ri ksdal am regresiÞbrosi shat idengan menunj ukkanbahwat i kusyangdi ubahgenet i knya danmengekspresi kankol agenmut anyangresi st en t erhadap degradasit ernyat a menampi l kan regresi Þbrosi spasca-kerusakanhat i .1,2,10 HARAPAN DIM ASA DATANG Progresi Þbrosi s dapat di ant i si pasi dengan memahami regul asi mol ekul er Þbrosi s serta 1, 2 t erapi nya. Kemaj uan cepatdal am t erapigen,t arget j ari nganspesi Þkakanmengunt ungkandal am di agnosi s dan t erapiÞbrosi shat i . Tel ah di kembangkan metode t argetspesi Þkselst el at apadahewancobayangdapat membawa keberhasi l an t erapi unt uk memi ni mal kan t oksi si t asant i -Þbrot i kdandi gunakansebagaidi agnosti k baru.1,2,3,10 Penget ahuan baru mengenai regulasi pert umbuhan dan apopt osi sdapatmemi l i kii mpl i kasi l angsungunt ukperi l akuselst el at apadakerusakanhat i. M erangkaigenom manusi adanmenggunakanmet ode throughput t i nggimul aimenghasi l kan pol i morÞsme genet i kyangmempredi ksi kant i ngkatÞbrosi ssertapol a ekspresibanyak gen yang memi l i kimasi ng-masi ng i mpl i kasikl i ni s at au t erapeut i k. Percepat an progresi dapatdi past i kan set el ah met ode di agnosi snon-i nvasif di t et apkan. Halt ersebutakanmemungki nkanpeni l ai an Þbrosi ssecaracepatdal am uj ikl i ni ssert adal am praktek kl i ni s.1,2
ekstraselul er at au jaringan parutyang t erj adipasca penyakithat ikrosnisyang t i dak bersi fatself-limited. Patogenesis Þbrosis hati sangat kompl ek, di mulai dengan aktifasi HSC yang meli put i 3 fase yait u i nisi asi, pengekalan dan resol usi sampai t erj adi nya akumul asij ari ngan i kat . Prosedur diagnosi s Þbrosi s hati sebai knya mel i puti penent uan penyakit dasar, penil aian adanya akti fasi HSC, respons i nßamasi serta penent uan terdapatnya penumpukan mariks ekst ra selul er . Kurangnya penanda Þbrosisyang non invasi fyang akurat merupakan kendala ut ama yang dihadapiperkembangan pengobatan. Ol eh karena i t u diperlukan penanda noni nvasive yang sederhana dan dapatdipercaya unt uk meni l aiÞbrosis secara cepat dandapatmeni lairesponterapiÞbrosissecaraadekuat . Penat al aksanaan Þbrosis hati mel iput i pengobat an terhadap penyaki tpri mer,usahamenurunkan respons inßamasi, hambatan aktifasi HSC, net ral isasi HSC akt if,sti mul asiapoptosi sdanmeni ngkat kandegradasi M ES. DAFTAR RUJUKAN 1. 2. 3.
4.
RINGKASAN Fi brosi s hat i merupakan akumul asi berl ebih prot ei n mat ri ks ekst rasel ul er t ermasuk kolagen yang t erj adi pada kebanyakan penyaki t hat i kroni s dan merupakan respon penyembuhan l uka yang ri versi bel , di t andaidengan adanya akumul asimatriks 66
5. 6.
Wal ace K,BurtAD,W irghtM C. LiverÞbrosi s. Bi ochemicalJournal2008;411:1-8. RamonB,DaudAB. LiverÞbrosi s. The Journal ofCli ni calInvest i gat i on2005;115:209-18. FriedmanSL,RockeyDC,BissellDM . Hepat ic Þbrosis2006:reportofthe thirdAASLD singl e topi cconference. Hepatology2007; 45: 242-9. Frank Grunhage,Frank lammert. Assessment ofhepati cÞbrosisin chroni cviralhepat iti s. In: M auss,Berg,Rockstroh,Sarrazi n,Wedemeyer, edi tors. Hepatol ogy: a clini cal t extbook. Phi ladhelpi a:ChurcillLivi ngstone;2009.p.30718. Rockey DC. Vascul armedi atorsin the i nj ured li ver . Hepatol ogy2003;37:3-12. Art hur M JP. Fi brogenesi s. Am J Gast roi ntest Li verPhysi ol2000;27: 245-9.
JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010
7.
8. 9.
10.
Hemmann S,GrofJ, Roderfel d M ,Roeb E. Expressi onofM M PsandTIM Psi nl everÞbrosis a syst emat i c revi ew wi t h emphasi s on anti Þbrot i cst rat egi es. JHepat ol2007; 46: 955-7. RockeyDC,Bi ssel lDM . Noni nvasi ve measures ofl i verÞbrosi s. Hepat ol ogy2006; 43: 113-20. Fuj i waraS. Rel at i onshi p bet ween l i verÞbrosis noni nvasi vel ymeasuredbyÞbroscopandblood t est . Bul l et i n of t he Osaka M edi cal College 2007; 53: 93-105. M yersRP. Non-i nvasi ve markersofl i verÞbrosis: pl ayi ng t he probabi l i t i es. Li ver Int ernat i onal ISSD 2008; 56: 1328-31.
Pendekat anDi agnosi sdanTerapiFi brosi sHat i Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
11.
12.
13.
14.
Hal fon P,M unteanv M ,Poynord T. Fi bro t est -act il estas a non -i nvasive markerofl iver Þbrosis. GastroenterolCli nBi o2008; 32:22-39. TalwarkarJA. M agnet ic resonance i magi ng of hepati c inj ury and Þbrosis:emerging cl i ni cal apll i cations. Hepat ology2008;47: 332-42. Prossercc,YenRD,W uJ. M ol eculart herapyfor hepat icinj uryandÞbrosis:where are ?Worl dJ Gast roent erol2006; 12:509-15. Boni s,PA etal . Isl iverÞbrosisreversi ble ? N EnglJM ed2001; 344: 452-4.
67
