TESIS
PEMBERIAN PHENTERMINE ORAL DAPAT MEMPERBAIKI PROFIL LIPID DARAH PADA TIKUS JANTAN (ALBINO RAT) YANG DISLIPIDEMIA
RIDWAN BUDISATRIA
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2011
1
2
TESIS
PEMBERIAN PHENTERMINE ORAL DAPAT MEMPERBAIKI PROFIL LIPID DARAH PADA TIKUS JANTAN (ALBINO RAT) YANG DISLIPIDEMIA
RIDWAN BUDISATRIA NIM 0790761039
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 201
3
TESIS
PEMBERIAN PHENTERMINE ORAL DAPAT MEMPERBAIKI PROFIL LIPID DARAH PADA TIKUS JANTAN (ALBINO RAT) YANG DISLIPIDEMIA
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
RIDWAN BUDISATRIA NIM 0790761039
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 201
4
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL : 10 Agustus 2011
Pembimbing I
Prof.dr.I.Gusti Made Aman,SpFK NIP : 19460619 197602 1 001
Pembimbing II
Prof. Dr.dr. J.Alex Pangkahila, M.Sc, SpAnd NIP : 19440201 196409 1 001
Mengetahui
Ketua Program Magister Program Pascasarjana Universitas Udayana
Prof. Dr.dr. Wimpie I.Pangkahila, Sp.And.FAACS. NIP : 19461213 197107 1 001
Direktur Program Pascasarjana Universitas udayana
Prof.Dr.dr.A.A Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP : 19590215 198510 2 001
5
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai Oleh Panitia Penguji pada Program Pascasarjana Universitas Udayana Pada Tanggal
10 Agustus 2011
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No : 1334 /UN14.4/HK/2011 Tanggal 01 Agustus 2011
Ketua
:
Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp. FK.
Anggota : 1. Prof. Dr.dr.J.Alex Pangkahila, M.Sc, Sp.And. 2. Prof. dr. N. Agus Bagiada, Sp.BIOK. 3. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, M.sc, Ph.D. 4. Prof. dr. Ketut Tirtayasa, MS, AIF.
6
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas karunia-Nya tesis yang berjudul “PEMBERIAN PHENTERMINE ORAL DAPAT MEMPERBAIKI PROFIL LIPID DARAH PADA TIKUS JANTAN (ALBINO RAT) YANG DISLIPIDEMIA” dapat diselesaikan. Tulisan ini disusun untuk memenuhi persyaratan tugas akhir studi yang dijalani Penulis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik, Kekhususan Anti-Aging Medicine, Program Pascasarjana Universitas Udayana. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyampaikan rasa hormat, penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp. FK selaku pembimbing I, penguji dan Kepala Laboratory Animal Unit Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, serta penguji yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti program magister, khususnya dalam penyusunan tesis ini. 2. Prof. Dr. dr. J Alex Pangkahila, M.Sc., Sp.And selaku pembimbing II dan Penasehat Akademik, yang telah banyak memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan masukan kepada penulis selama penyusunan tesis ini. 3. Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS selaku ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Kekhususan Anti Aging Medicine Universitas
7
Udayana yang telah memberikan banyak sekali masukan dan bimbingan kepada penulis selama penyusunan tesis ini. 4. Prof. dr. N. Agus Bagiada, Sp. BIOK selaku penguji yang dengan sangat bersemangat membimbing dan memberi masukan kepada penulis selama penyusunan tesis ini. 5. Prof. dr N. Tigeh Suryadhi, M.Sc, PhD selaku penguji yang telah banyak memberikan bimbingan dan masukan kepada penulis selama penyusunan tesis ini. 6. Prof. dr. Ketut Tirtayasa, MS, AIF selaku penguji yang telah banyak memberikan masukan dan bimbingan kepada penulis selama penyusunan tesis ini. 7. Drs. I. Ketut Tunas, Msi yang dengan tekun dan sabar memberikan bimbingan, pengarahan dan petunjuk dalam analisis statistik. 8. Pak Gede Wiranatha yang banyak membantu dan menjaga tikus peneliti selama penelitian di bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. 9. Para dosen pengajar dan rekan-rekan yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang selalu memberikan doa dan dorongan. 10. Keluarga tercinta yaitu istri termanis (YUNI), anak-anak tersayang (Volney, Britney, Auldey) dan kedua orang tua yang saya kasihi atas doa, dukungan, dan pengertiannya selama penulis menempuh pendidikan. Penulis juga mengucapkan banyak terima kasih kepada semua pihak yang telah ikut membantu dalam pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini.
8
Manusia tidak luput dari kesalahan karena tidak ada manusia yang sempurna, untuk itu penulis berharap dengan semua kekurangan dalam tulisan tugas akhir ini, tetap dapat memberikan manfaat bagi penulis pribadi, bagi program pendidikan Magister Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana., serta bagi pihakpihak lain yang berkepentingan. Akhir kata, semoga Allah Yang Maha Kuasa, senantiasa melimpahkan berkat dan rahmat-Nya kepada mereka semua, amin.
Denpasar, Agustus 2011 Penulis,
Ridwan
9
ABSTRAK PEMBERIAN PHENTERMINE ORAL DAPAT MEMPERBAIKI PROFIL LIPID DARAH TIKUS JANTAN (ALBINO RAT) YANG DISLIPIDEMIA Dislipidemia adalah suatu kelainan metabolisme lemak darah yang ditandai oleh kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida serta penurunan kadar kolesterol HDL. Dislipidemia ini akan menyebabkan aterosklerosis dan selanjutnya akan menyebabkan penyakit kardiovaskuler yang merupakan penyebab kematian utama. Obat sintesis untuk memperbaiki profil lipid yang ada sekarang seperti lovastatin, klofibrat, gemfibrozil harganya relatf mahal dan memiliki banyak efek samping. Oleh karena itu upaya penanganan Dislipidemia harus ditujukan ke pencegahan dan pengobatan sehingga tidak tumpang tindih dalam pemberian obat. Phentermine bekerja pada bagian hipothalamus di otak untuk melepaskan norepinephrine dan di luar otak phentermine juga bekerja melepaskan epinephrine atau adrenaline yang meyebabkan sel-sel lemak pecah dari timbunannya. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peran phentermine dalam memperbaiki profil lipid darah tikus putih jantan (albino rat) yang telah dibuat menjadi dislipidemia. Penelitian ini adalah penelitian eksperimental murni dengan rancangan randomized pretest-posttest control group yang dilaksanakan di Laboratory Animal Unit bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Dalam penelitian ini digunakan 24 tikus putih jantan (albino rat) sebagai sampel. Selama 30 hari seluruh tikus putih jantan diberikan diet tinggi kolesterol. Setelah itu tikus putih jantan dipilih secara random dan dibagi menjadi 2 kelompok, masing-masing berjumlah 12 ekor tikus, yaitu kelompok kontrol dan kelompok perlakuan. Kelompok kontrol diberikan diet tinggi kolesterol dan plasebo yang berupa aquadest selama 14 hari. Sedangkan kelompok perlakuan diberi diet tinggi kolesterol dan phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari selama 14 hari. Kedua kelompok data dianalisis secara deskriptif, diuji normalitas dengan uji Shapiro-Wilk, lalu uji homogenitas dengan uji Levene’s , uji komparasi dengan uji t-independent, dan uji perlakuan dengan uji t-Paired. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada kelompok phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari terdapat penurunan kolesterol total secara bermakna dari 213,85 mg/dl menjadi 133,53 mg/dl (p<0,05), penurunan kolesterol LDL secara bermakna dari 139,33 mg/dl menjadi 39,59 mg/dl 2,76 (p<0,05), penurunan trigliserida secara bermakna dari 115 mg/dl 7,30 menjadi 78,69 mg/dl 5,02 (p<0,05), serta peningkatan kolesterol HDL secara bermakna dari 50,97 mg/dl menjadi 78,21 mg/dl (p<0,05). Pada penelitian ini dapat disimpulkan bahwa phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari dapat menurunkan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida, serta meningkatkan kadar kolesterol HDL darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia secara signifikan. Hasil penelitian ini diharapkan dapat dipakai sebagai dasar penelitian lebih lanjut untuk mengetahui mekanisme kerja phentermine yang lebih detail. Kata kunci : phentermine, profil lipid darah, tikus putih jantan (albino rat), dislipidemia
10
ABSTRACT ORAL PHENTERMINE ADMINISTRATION IMPROVED BLOOD LIPID PROFILE OF MALE RATS ( ALBINO RAT ) WITH DYSLIPIDEMIA Dyslipidemia is a blood fat metabolism disorder characterized by the increase in levels of total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides and the decrease in HDL cholesterol levels. Dyslipidemia can cause atherosclerosis which leads to cardiovascular disease as the leading cause of death. Anti-dyslipidemic synthetic drugs such as lovastatin, klofibrat, gemfibrozil are quiet expensive and have many side effects, therefore treatment must be preventing and treating So better not to use multidrugs. Phentermine works on hypothalamus in brain to release norepinephrine and also outside brain works to release epinephrine or adrenaline to break fat cells from deposits. This research aims to determine the effects phentermine in improving blood lipid profile of male white rats (albino rat) with dyslipidemia. This experimental study with pretest-posttest randomized control group design was performed at Animal Unit Laboratory, department of Pharmacology Faculty of Medicine, Udayana University. This study conducted with 24 male white rats (albino rat) as sample which were chosen randomly and divided into 2 groups, i.e control group and intervention group, after 30 days had given high-cholesterol diet. Control group was given high-cholesterol diet and placebo in the form of aquadest for 14 days. Intervension group was given highcholesterol diet and 0.18 mg/200g bw/day phentermine for 14 days. Data were analsysed descriptively, normaly test with Shapiro-Wilk test, homogenity test with Levene’s test, compare test with t-independent test, and treatment test with t-Paired test. The results showed that Intervention group has significantly decrease of total cholesterol from 213.85 mg/dl to 133.53 mg/dl (p <0.05). LDL cholesterol decreased from 139,33 mg/dl to 39,59 mg/dl 2,76 (p <0.05). triglycerides decreased from 115 mg/dl 7.30 to 78.69 mg/dl 5.02 (p <0.05). and HDL cholesterol increased from 50.97 mg/dl to 78.21 mg/dl (p <0.05). The study concluded that administration of phentermine 0,18 mg/200g bw/day can decrease total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, and increase blood HDL cholesterol concentration significantly.. The result of this study is expected to be used for further research to determine the mechanism of action of phentermine in more detail.
Key words: phentermine, blood lipid profile, white male rats (albino rat), dyslipidemia
11
DAFTAR ISI
Halaman SAMPUL DALAM ......................................................................................
i
PRASYARAT GELAR ................................................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN
iii
.......................................................................
PENETAPAN PANITIA PENGUJI
.........................................................
iv
....................................................................
v
ABSTRAK
..............................................................................................
viii
ABSTRACT
.............................................................................................
ix
DAFTAR ISI
..........................................................................................
x
UCAPAN TERIMA KASIH
DAFTAR TABEL
.....................................................................................
DAFTAR GAMBAR
................................................................................
DAFTAR SINGKATAN
xi xii
........................................................................
xiii
.............................................................................
xiv
DAFTAR LAMPIRAN ...............................................................................
xv
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................
1
1.1
Latar Belakang ................................................................................
1
1.2
Rumusan Masalah.. ..........................................................................
6
1.3
Tujuan Penelitian ..............................................................................
7
1.3.1
Tujuan Umum ..................................................................................
7
1.3.2
Tujuan Khusus .................................................................................
7
1.4
Manfaat Penelitian ............................................................................
7
1.4.1
Manfaat Ilmiah ................................................................................
7
1.4.2
Manfaat Aplikasi ..............................................................................
7
BAB II KAJIAN PUSTAKA ......................................................................
8
2.1
8
DAFTAR LAMBANG
Proses Aging ..................................................................................
12
2.2
Lipid. ..............................................................................................
9
2.2.1
Kolesterol .......................................................................................
10
2.2.2
Trigliserida .....................................................................................
12
2.2.3
Lipoprotein ......................................................................................
12
2.2.3.1 Kilomikron ......................................................................................
13
2.2.3.2 Very Low Density Lipoprotein (VLDL) ...........................................
14
2.2.3.3 Low Density Lipoprotein (LDL) ......................................................
14
2.2.3.4 High Density Lipoprotein (HDL) .....................................................
16
2.2.4
Atherogenesis ...................................................................................
18
2.3
Transport lipid ..................................................................................
20
2.4
Metabolisme lipid ..............................................................................
23
2.4.1
Biosintesis kolesterol .........................................................................
25
2.5
Dislipidemia ...................................................................................
26
2.5.1
Klasifikasi Dislipidemia ...................................................................
27
2.5.2
Penyebab Dislipidemia ......................................................................
28
2.5.3
Penanganan Dislipidemia ..................................................................
29
2.6
Phentermine ......................................................................................
32
2.6.1
Mekanisme kerja phentermine ...........................................................
33
2.6.2
Phentermine dan profil lipid ..............................................................
34
2.7
Dislipidemia dan proses penuaan ........................................................
36
2.8
Peranan Phentermine Dalam Anti Aging Medicine .............................
36
BAB III KERANGKA BERPIKIR KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN .................................................................................
38
3.1
Kerangka Berpikir ............................................................................
38
3.2
Kerangka Konsep ............................................................................
39
3.3
Hipotesis Penelitian .........................................................................
40
BAB IV METODE PENELITIAN ..............................................................
41
4.1
41
Rancangan Penelitian .....................................................................
13
4.2
Tempat dan Waktu Penelitian ........................................................
42
4.3
Populasi dan Sampel ......................................................................
42
4.3.1
Populasi Penelitian ........................................................................
42
4.3.2
Kriteria Subyek .............................................................................
42
4.3.2.1
Kriteria penerimaan .......................................................................
42
4.3.2.2
Kriteria drop out subyek penelitian ................................................
42
4.4
Penentuan Besar dan Cara Pengambilan Sampel .............................
43
4.4.1
Penentuan Besar Sampel Minimal .................................................
43
4.4.2
Cara Pengambilan Sampel ..............................................................
44
4.5
Variabel Penelitian ........................................................................
44
4.5.1
Identifikasi Variabel ......................................................................
44
4.5.2
Klasifikasi Variabel .......................................................................
45
4.5.3
Definisi Operasional Variabel .......................................................
45
4.6
Bahan Penelitian ...........................................................................
46
4.7
Prosedur Penelitian .......................................................................
47
4.8
Alur Penelitian ..............................................................................
49
4.9
Analisis Data ................................................................................
50
BAB V HASIL PENELITIAN .....................................................................
51
5.1
Uji Normalitas Data .........................................................................
51
5.2
Uji Homogenitas Data antar Kelompok ...........................................
51
5.3
Kolesterol Total .............................................................................
52
5.3.1
Uji komparabilitas .........................................................................
52
5.3.2
Analisis efek perlakuan ..................................................................
53
5.4
Trigeliserida ..................................................................................
54
5.4.1
Uji komparabilitas .........................................................................
54
5.4.2
Analisis efek perlakuan ..................................................................
55
5.5
HDL ...............................................................................................
57
5.5.1
Uji komparabilitas ..........................................................................
57
5.5.2
Analisis efek perlakuan ...................................................................
57
14
5.6
LDL ...............................................................................................
59
5.6.1
Uji komparabilitas ..........................................................................
59
5.6.2
Analisis efek perlakuan ...................................................................
59
BAB VI PEMBAHASAN HASIL PENELITIAN .......................................
62
6.1
Subjek Penelitian ............................................................................
62
6.2.
Diet Tinggi Kolestrol Merupakan Salah Satu Penyebab Dislipidemia ....................................................................................
63
6.3.
Displidemia Sebagai Salah Satu Faktor yang Mempercepat Penuaan
64
6.4
Phentermine Memperbaiki Profil Lipid ...........................................
65
6.5
Manfaat Phentermine terhadap Perbaikan Profil Lipid Darah ..........
67
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN .........................................................
70
7.1
Simpulan ......................................................................................
70
7.2
Saran ............................................................................................
70
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................
71
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................
76
15
DAFTAR TABEL
5.1
Rerata Kolesterol Total antar kelompok Pretest ....................................
52
5.2
Rerata Kolesterol Total antar kelompok Postest .................................
53
5.3
Rerata Trigliserida antar kelompok Pretest ..........................................
55
5.4
Rerata Trigliserida antar kelompok Protest...........................................
56
5.5
Rerata HDL antar kelompok Pretest .....................................................
57
5.6
Rerata HDL antar kelompok Protest .....................................................
58
5.7
Rerata LDL antar kelompok Pretest .....................................................
59
5.8
RerataLDL antar kelompok Protest ......................................................
60
16
DAFTAR GAMBAR
2.1
Kolesterol ............................................................................................
17
2.2
Skema Atherogenesis ...........................................................................
18
2.3
Aterosklerosis ......................................................................................
20
2.4
Transport Lipid ....................................................................................
22
2.5
Sintesis Kolesterol dalam Tubuh Manusia ............................................
26
2.6
Struktur Kimia Phentermine .................................................................
32
2.7
Hipotalamus ........................................................................................
34
2.8
Resistensi Insulin dan Dislipidemia ......................................................
35
3.1
Kerangka Konsep
............................................................................
39
4.1
Bagan Rancangan Penelitian ................................................................
41
4.2
Alur Penelitian
.................................................................................
49
5.1
Grafik Penurunan Kolesterol Total setelah pemberian Phentermine......
54
5.2
Grafik Penurunan Trigliserida setelah pemberian Phentermine .............
56
5.3
Grafik Peningkatan HDL setelah pemberian Phentermine ....................
58
5.4
Grafik Penurunan LDL setelah pemberian Phentermine .......................
60
17
DAFTAR SINGKATAN
DNA
: Deoxyribo Nucleic Acid
LDL
: Low Density Lipoprotein
HDL
: High Density Lipoprotein
VLDL
: Very Low Density Lipoprotein
IDL
: Intermediate Density Lipoprotein
LPL
: Lipoprotein Lipase
HL
: Hepatik Lipase
LCAT
: Lecithin Cholesterol Acyl Transferase
FFA
: Free Fatty Acid
CPT
: Carnitine Palmitoyl Transferase
IPP
: Isopentil pirofosfat
FPP
: Farnesil Pirofosfat
HMG Ko-A : Hidroksi Metil Glutaril Koenzim A NECP
: National Cholesterol Education Program
PKV
: Penyakit Kardio Vaskular
TLC
: Therapeutic lifestyle Change
TAG
: Tri Asil Gliserol
IRS
: Insulin Receptor Substrat
CETP
: Cholesterol Ester Transfer Protein
18
DAFTAR LAMBANG
α : Alfa β : Beta % : persen
19
DAFTAR LAMPIRAN
1. Uji Normalitas Kolmogorov-Smirnova dan Shapiro-Wilk antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan 2. Uji t-independent profil lipid pre-post antar kelompok kontrol dan kelompok perlakuan
20
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Hidup merupakan suatu lingkaran yaitu mulai kita dilahirkan, tumbuh dari anakanak, remaja, dewasa muda, dewasa tua, lanjut usia, dan akhirnya meninggal. Dengan semakin bertambahnya usia, maka terjadi perubahan fisik dan penurunan berbagai fungsi organ tubuh. Setelah mencapai usia dewasa, secara alamiah seluruh komponen tubuh tidak dapat berkembang lagi. Sebaliknya justru terjadi penurunan karena proses penuaan (Pangkahila, 2007). Perubahan terjadi pada tingkat seluler, organ, maupun sistem karena proses penuaan (Goldman dan Klatz, 2007). Anti-aging medicine menganggap dan memperlakukan aging sebagai suatu penyakit yang dapat dicegah, dihindari, dan diobati, sehingga dapat kembali ke keadaan semula. Dengan demikian manusia tidak lagi harus membiarkan begitu saja dirinya menjadi tua dengan segala keluhan, dan bila perlu mendapatkan pengobatan atau perawatan (Pangkahila, 2007). Ada banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menyebabkan sakit, dan akhirnya membawa kepada kematian. Pada dasarnya berbagai faktor itu dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal. Beberapa faktor internal ialah radikal bebas, hormone yang berkurang, proses glikosilasi, metilasi, apoptosis, sistem kekebalan yang menurun dan gen. Faktor eksternal yang utama ialah gaya hidup yang tidak sehat, kebiasaan salah, polusi lingkungan, stress dan kemiskinan (Pangkahila, 2007).
21
Banyak teori yang menjelaskan mengapa manusia mengalami proses penuaan, tetapi pada dasarnya semua teori dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu, teori wear dan tear dan teori program (Goldman dan Klatz, 2007). Menurut teori wear dan tear (meliputi kerusakan DNA, glikosilasi, dan radikal bebas) tubuh dan selnya menjadi rusak karena terlalu sering digunakan dan disalahgunakan. Fungsi organ tubuh seperti hati, lambung, ginjal, kulit dan lainnya, menurun karena toksin di dalam makanan dan lingkungan, konsumsi berlebihan lemak, gula, kopi, alkohol, dan nikotin, karena sinar ultraviolet, dan karena stress fisik dan psikis. Tetapi kerusakan ini tidak terbatas pada organ, melainkan juga terjadi di tingkat sel. Teori ini meyakini bahwa pemberian suplemen yang tepat dan pengobatan yang tidak terlambat dapat membantu mengembalikan proses penuaan. Mekanismenya dengan
merangsang
kemampuan
tubuh
untuk
melakukan
perbaikan
dan
mempertahankan organ tubuh dan sel (Pangkahila, 2007). Menurut teori program (meliputi terbatasnya replikasi sel, proses imun, dan neuroendocrin theory) dalam tubuh manusia terdapat jam biologik, mulai dari proses konsepsi sampai ke kematian dalam suatu model terprogram. Peristiwa ini terprogram mulai dari sel, embrio, janin, masa bayi dan anak-anak, remaja, dewasa, manjadi tua, dan akhirnya meninggal (Goldman dan Klatz, 2007). Sebagai contoh ketika anak-anak menjadi remaja tanda tanda seks sekunder mulai keluar yang merupakan awal mula sebagai remaja. Hidup sehat adalah dambaan semua orang. Tetapi untuk melakukannya tidak semuanya sanggup dalam pelaksanaannya sehari-hari. Selama beberapa tahun
22
belakangan ini kita menyaksikan semakin serius bertambahnya metabolik sindrom dengan konsekuensi kualitas kesehatan yang buruk akibat pola hidup tidak sehat (Amos dkk., 2001). Metabolik sindrom antara lain obesitas, hipertensi, dislipidemia (Okamoto dkk., 2006).
Obesitas didefinisikan sebagai suatu kelainan atau penyakit, ditandai dengan penimbunan jaringan lemak tubuh secara berlebihan (Astrup, 2010). Keadaan ini timbul akibat pengaturan makan yang tidak baik, gaya hidup kurang aktivitas, dan faktor keturunan/genetik. Kelebihan energi makanan yang kita konsumsi secara kumulatif akan ditimbun sebagai cadangan energi
berupa lemak tubuh. Ketidak-seimbangan
antara energi yang masuk lebih banyak dibandingkan dengan yang digunakan tubuh membuat berat badan bertambah. Peranan genetik dalam kejadian obesitas terbukti dari adanya risiko obesitas sekitar 2 -3 kali lebih tinggi pada individu dengan riwayat keluarga obesitas (Azwar, 2004).
Obesitas dapat berakibat hipertensi dan dislipidemia (Crespo dan Smit, 2003). Prevalensinya meningkat tidak saja di negara-negara maju seperti Australia, New Zealand dan Singapura tapi juga negara berkembang terutama pulau-pulau Pasifik dan negara-negara Asia (WHO, 2000). Epidemik ini terjadi karena pola hidup modern (WHO, 2000). Hipertensi yang merupakan 90% hipertensi primer yang penyebabnya tidak diketahui diduga karena kelainan genetic dan pola hidup atau kebiasaan suatu keluarga.
23
Akibatnya suatu keluarga mempunyai penyakit yang sama turun temurun dikarenakan kebiasaan atau pola hidup yang sama yaitu pola hidup tidak sehat (Depkes, 2002). Begitu pula dengan dislipidemia yang merupakan kelainan metabolisme lipid yang ditandai oleh kelainan (peningkatan atau penurunan) fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kenaikan kadar kolesterol LDL, kenaikan kadar trigliserida serta penurunan kadar kolsterol HDL. Dislipidemia ini kemudian akan berdampak pada terjadinya aterosklerosis dan selanjutnya akan menyebabkan penyakit kardiovaskuler (Brown dan Goldstein, 2001). Banyak faktor yang menyebabkan terjadinya dislipidemia. Dapat disebabkan oleh faktor keturunan (genetik), usia, jenis kelamin, riwayat keluarga, obesitas, makanan yang mengandung asam lemak jenuh, kurang olah raga, penggunaan alkohol. merokok, penyakit, hormonal dan obat-obatan (Guyton dan Hall, 2006). Prinsip utama pada pengobatan dislipidemia adalah diet ketat rendah lemak dan kolesterol, olah raga secara teratur, menurunkan berat badan, dan mengatur cara hidup. Jika semua intervensi nonfarmakologis tidak berhasil, maka di samping usaha nonfarmakologis dapat dimulai dengan obat-obatan (Illingworth, 2003). Terapi
dengan
obat-obat
anti
dislipidemia
dapat
dipertimbangkan
penggunaannya pada individu yang mengalami peningkatan risiko aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular yang disebabkan oleh dislipidemia. Tetapi, obat sintesis untuk memperbaiki profil lipid yang ada sekarang seperti lovastatin, klofibrat, gemfibrozil harganya mahal dan memiliki efek samping, seperti dapat merusak fungsi hati, miositis dan lain-lain (Grag dan Grundy, 2001). Oleh karena itu upaya pengobatan harus
24
ditujukan ke pencegahan dan pengobatan sehingga dalam pengobatan tidak tumpang tindih dalam pemberian obat (Best, 2007). Penanganan dislipidemia yang benar selain menurunkan berat badan, melainkan juga dengan penatalaksanaan yang baik. Penurunan berat badan harus disertai dengan upaya mempertahankan hasilnya. Dimungkinkan penurunan 5-10 persen berat badan bermanfaat menurunkan tekanan darah, perbaikan profil lipid, sehingga risiko diabetes menurun, dan penurunan risiko penyakit jantung koroner (Noel, 2002). Dalam usaha penurunan berat badan dan profil lipid diperlukan diet seimbang sehingga tidak mengganggu keseimbangan dan kesehatan tubuh. Jadi tidaklah mudah menurunkan berat badan dan profil lipid hanya dengan diet seimbang (Gurr, 2000). Maka dari itu dibutuhkan bantuan obat-obatan penahan nafsu makan dan pembakar lemak. Penelitian yang dilakukan oleh Arthur Frank (2004) dengan judul “ The Long Term Management of Obesity With Continuing Pharmacotherapy” mendapatkan hasil dari 8 pasien obesitas yang diberi phentermine selama 10 tahun terdapat penurunan berat badan yang signifikan sehingga mencapai atau mendekati BMI normal dan tidak ada komplikasi yang fatal sehingga aman untuk digunakan dalam jangka panjang dibandingkan sebelumnya mereka menggunakan obat-obat lain seperti diethypropion, flenfluramine,
amphetamine,
phenylpropanolamine
dan
kaffein/ephedrin,
phendimetrazine, mazindol, sibutramine, orlistat yang ternyata mempunyai efek samping yang berbahaya bila digunakan jangka panjang.
25
Phentermine adalah satu obat penahan nafsu makan yang bekerja di sentral(otak) dan di luar otak terjadi merangsang pengeluaran adrenalin di Glanula Supraretalis sehingga terjadi pemecahan sel-sel lemak dari timbunannya (Baumann dkk., 2000). Pemberian Phentermine diharapkan dapat menurunkan profil lipid yang sejauh ini belum pernah dilakukan oleh peneliti lain. Jadi dengan pemberian Phentermine diharapkan dapat efektif
untuk
memperbaiki profil lipid sehingga sumber risiko berbagai penyakit metabolik yang merupakan salah satu faktor penyebab penuaan dini dapat dikurangi. Penelitian tentang fungsi phentermine dalam memperbaiki profil lipid darah masih dipelajari. Oleh karena itu perlu dilakukan lebih banyak lagi penelitian mengingat fungsinya yang mencegah dan mengobati sekaligus dislipidemia sehingga dapat dipakai sebagai upaya dalam Anti Aging Medicine.
1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang penelitian yang diuraikan di atas, maka dirumuskan masalah penelitian ini sebagai berikut : 1. Apakah phentermine dapat menurunkan kadar kolesterol total darah tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia ? 2. Apakah phentermine dapat menurunkan kadar kolesterol LDL darah tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia? 3. Apakah phentermine dapat menurunkan kadar trigliserida darah tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia?
26
4. Apakah phentermine dapat meningkatkan kadar HDL kolesterol darah tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia?
1.3
Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum Untuk mengetahui fungsi phentermine dalam memperbaiki profil lipid darah tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia. 1.3.2. Tujuan Khusus 1.
Untuk
mengetahui
pemberian
phentermine
oral dapat
menurunkan
kadar kolesterol total. tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia. 2.
Untuk mengetahui pemberian phentermine oral dapat menurunkan kadar kolesterol LDL tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia.
3.
Untuk mengetahui pemberian phentermine oral dapat menurunkan kadar kolesterol Trigliserida tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia.
4.
Untuk mengetahui pemberian phentermine oral dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia.
1.4. Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Ilmiah Dari hasil penelitian diharapkan akan diperoleh informasi ilmiah tentang potensi Phentermine oral dapat memperbaiki profil lipid darah pada tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia
27
1.4.2. Manfaat Aplikasi Dapat di informasikan kepada masyarakat luas, bahwa phentermine di samping sebagai penahan lapar juga dapat memperbaiki profil lipid.
BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Proses Aging Penuaan atau aging process adalah suatu proses bertambah tua atau adanya tanda-tanda penuaan setelah mencapai usia dewasa. Secara alamiah seluruh komponen tubuh pada tahap ini tidak dapat berkembang lagi, dan mulai terjadi penurunan fungsi tubuh karena proses penuaan tersebut. Pada umumnya orang menganggap menjadi tua memang harus terjadi dan membiarkan berbagai tanda dan gejala penuaan yang mulai muncul. Ada banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menjadi sakit dan akhirnya membawa kepada kematian. Anti-aging medicine menanggapi dan memperlakukan penuaan sebagai salah satu penyakit yang dapat dihindari, diobati, dicegah, diperlambat, bahkan mungkin dihambat,dan kualitas hidup dipertahankan. Faktor itu dapat dikelompokkan menjadi faktor internal ialah terbentuknya radikal bebas yang bersifat merusak sel, penurunan efisiensi mitokondria, terjadinya ikatan glukosa-protein, penurunan kemampuan membran sel dan penurunan sistem imun, hormon yang berkurang, proses glikolisis, metilasi, apoptosis dan gen. Faktor eksternal yang utama adalah gaya hidup tidak sehat, stress, polusi lingkungan dan kemiskinan (Pangkahila, 2007). Perubahan terjadi pada tingkat seluler, organ, maupun sistem karena proses penuaan,yang kesemuanya ini akan mengakibatkan timbulnya penyakit degeneratif dan obesitas yang diakui sebagai salah satu faktor terhadap munculnya berbagai penyakit
28
29
seperti
hiperkolesterol,
diabetes,
penyakit
kardiovaskuler,
hipertensi,
dan
kanker.Permasalahannya kelebihan komposisi lemak tubuh dan distribusi lemak dalam tubuh sebagai ancaman terbesar dalam mempercepat penuaan (Goldman dan Klatz, 2007). Banyak teori yang menjelaskan mengapa manusia mengalami proses penuaan, diantaranya teori radikal bebas, dan teori wear dan tear. Menurut teori radikal bebas, suatu organisme menjadi tua karena akumulasi kerusakan oleh radikal bebas dalam sel sepanjang waktu. Radikal bebas akan merusak molekul yang elektronnya ditarik oleh radikal bebas tersebut, sehingga menyebabkan kerusakan sel, gangguan fungsi sel, bahkan kematian sel. Molekul utama di dalam tubuh yang dapat dirusak oleh radikal bebas adalah deoxy nucleic acid (DNA), lemak, dan protein (Goldman dan Klatz, 2007). Sedangkan menurut teori wear dan tear, tubuh dan selnya menjadi rusak karena terlalu sering digunakan dan disalahgunakan. Organ tubuh seperti hati, lambung, ginjal, kulit dan lainnya, menurun karena toksin di dalam makanan dan lingkungan, konsumsi berlebihan lemak, gula, kafein, alkohol, dan nikotin, karena sinar ultraviolet, dan karena stres fisik dan emosional. Tetapi kerusakan ini tidak terbatas pada organ, melainkan juga terjadi di tingkat sel. Teori ini menyakini bahwa pemberian suplemen yang tepat dan
pengobatan
yang
tidak
terlambat
dapat
mengembalikan
proses
penuaan.Mekanismenya dengan merangsang kemampuan tubuh untuk melakukan perbaikan dan mempertahankan organ tubuh dan sel (Pangkahila, 2007). 2.2 Lipid Lemak, disebut juga lipid, adalah suatu zat yang kaya akan energi, berfungsi sebagai sumber energi yang utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak yang
30
beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari makanan dan hasil produksi organ hati, yang bisa disimpan di dalam sel-sel lemak (adiposit) sebagai cadangan energi (Lichtenstein dan Jones, 2001). Lemak ditemukan pada banyak sel dalam bentuk butir-butir lemak kecil. Fungsi lemak adalah (Lichtenstein dan Jones, 2001) : 1. Sebagai penyusun struktur membran sel. Dalam hal ini lipid berperan sebagai barier untuk sel dan mengatur aliran materialmaterial. 2. Sebagai bantalan lemak. Lipid disimpan sebagai jaringan adiposa. 3. Sebagai kelenjar endokrin. Hormon mengatur komunikasi antar sel, sedangkan vitamin membantu regulasi proses-proses biologis. Secara umum fungsi lemak adalah sebagai sumber energi, pelindung organ tubuh, pembentukan sel, sumber asam lemak esensial, alat angkut vitamin larut lemak, menghemat protein, memberi rasa kenyang dan kelezatan, sebagai pelumas, dan memelihara suhu tubuh (Heymsfield, 2001). 2.2.1 Kolesterol Kolesterol adalah salah satu lemak tubuh yang berada dalam bentuk bebas dan ester dengan asam lemak, serta merupakan komponen utama selaput sel otak dan saraf (Murray). Kolesterol sangat diperlukan dalam berbagai proses metabolisme tubuh, misalnya (Murray, 2009) :
31
1. Sebagai bahan pembentuk dinding sel. 2. Membuat asam empedu untuk mengemulsikan lemak. 3. Untuk membuat vitamin D. 4. Berperan sebagai bahan pembuat hormon-hormon seks dan kortikosteroid atau hormone yang dapat mempengaruhi volume dan tekanan darah, kadar gula darah, otot, serta kekebalan tubuh. Delapan puluh persen kolesterol dihasilkan dari dalam tubuh (pembentukan oleh hati) dan 20 persen sisanya dari luar tubuh (makanan yang dikonsumsi). Kolesterol adalah produk khas hasil metabolisme hewan dan produk olahannya seperti kuning telur, daging, hati, otak, susu, keju, mentega, dan lain-lain. Kolesterol yang berasal dari makanan jarang dalam bentuk kolesterol bebas, biasanya berbentuk kolesterol dengan asam lemak atau sering disebut ester kolesterol. Kolesterol hanya terdapat pada sel-sel hewan dan manusia, tidak terdapat pada sel tumbuh-tumbuhan (Murray, 2009). Sel-sel jaringan tubuh memerlukan kolesterol untuk tumbuh dan berkembang secara semestinya. Sel-sel ini menerima kolesterol dari LDL (Low Density Lipprotein). Meskipun demikian jumlah kolesterol yang dapat diterima atau diserap oleh sel ada batasnya. Bila kita makan banyak lemak jenuh atau bahan makanan yang kaya akan kolesterol, maka kadar LDL dalam darah kita tinggi. Kelebihan LDL akan melayanglayang dalam darah dengan resiko penumpukan atau pengendapan kolesterol pada dinding pembuluh darah arteri yang diikuti dengan terjadinya aterosklerosis (Sevanian dkk., 2008).
32
2.2.2 Trigliserida Trigliserida adalah suatu ester gliserol. Trigliserida terbentuk dari 3 asam lemak dan gliserol. Apabila terdapat satu asam lemak dalam ikatan dengan gliserol maka dinamakan monogliserida. Trigliserida merupakan lemak pada daging, produk susu, dan minyak goreng, serta merupakan sumber energi utama bagi tubuh. Trigliserida juga ditemukan dalam simpanan lemak tubuh dan berasal dari pecahan lemak di hati. Seperti halnya kolesterol, trigliserida juga merupakan lemak yang bersirkulasi dalam darah . Sebagian besar lemak dan minyak di alam terdiri atas 98-99 persen trigliserida. Lemak disimpan di dalam tubuh dalam bentuk trigliserida. Apabila sel membutuhkan energi, enzim lipase dalam sel lemak akan memecah trigliserida menjadi gliserol dan asam lemak bebas serta melepaskannya ke dalam pembuluh darah (Lichtenstein dan Jones, 2001). 2.2.3 Lipoprotein Pada umumnya lemak tidak larut dalam air, yang berarti juga tidak larut dalam plasma darah. Agar lemak dapat diangkut ke dalam peredaran darah, maka di dalam plasma darah, lemak akan berikatan dengan protein spesifik membentuk suatu kompleks makromolekul yang larut dalam air. Ikatan antara lemak (kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid) dengan protein ini disebut Lipoprotein (dari kata Lipo=lemak, dan protein) (Horowitz, 2001). Berdasarkan komposisi, densitas, dan mobilitasnya, lipoprotein dibedakan menjadi kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), low density lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein (HDL).
33
Setiap jenis lipoprotein memiliki fungsi yang berbeda dan dipecah serta dibuang dengan cara yang sedikit berbeda (Rader dan Hobbs, 2005). 2.2.3.1 Kilomikron Kilomikron merupakan lipoprotein yang mengangkut lemak menuju ke hati. Kilomikron dibentuk di usus halus dengan komposisi asam lemak dari trigliserida. Lipoprotein dengan berat molekul terbesar ini lebih dari 80 persen nya terdiri dari trigliserida yang berasal dari makanan, terutama makanan yang mengdanung trigliserida dan kurang dari 5 persen terdiri dari kolesterol ester. Pada waktu mencapai darah, kilomikron berinteraksi dengan LPL (Lipoprotein Lipase) yang terdapat pada permukaan endotel kapiler, jaringan lemak dan otot. Akibat interaksi ini trigliserida dapat dilepaskan dari kilomikron, dan diangkut oleh HDL ke hepar untuk di metabolisme. Kilomikron membawa trigliserida dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, dan membawa kolesterol makanan ke hati (Metchinson dan Ball, 2005). Lapisan permukaan kilomikron terdiri dari fosfolipid, kolesterol bebas, Apo B48, Apo AI, Apo AII, dan Apo AIV, sedangkan bagian inti kilomikron terdiri dari trigliserida dan kolesterol. Di dalam plasma, Apo C dan Apo E ditransfer ke kilomikron dari HDL sehingga membentuk kilomikron. Apo CII memediasi hidrolisis trigliserida melalui pengaktifan LPL, sehingga terbentuk kilomikron remnan yang kaya kolesterol miskin trigliserida dan asam lemak bebas (Mahley dkk., 2003 ; Rader dan Hobbs, 2005). Kilomikron remnan akan diambil oleh hepatosit dengan bantuan Apo E, sehingga kolesterol digunakan oleh hepatosit untuk membentuk asam empedu,
34
disatukan ke dalam membran, diekskresikan sebagai kolesterol ke dalam empedu atau membentuk lipoprotein (Lichtenstein dan Jones, 2001 ; Rader dan Hobbs, 2005). Sedangkan Asam lemak bebas kemudian diambil oleh berbagai jaringan untuk disimpan sebagai trigliserida, dioksidasi sebagai sumber energi atau digunakan kembali di hepar untuk membentuk lipoprotein trigliserida (Mahley dkk., 2003 ; Rader dan Hobbs, 2005). 2.2.3.2 Very Low Density Lipoprotein (VLDL) Lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) merupakan trigliserida endogen. Lipoprotein ini terdiri dari 60 persen trigliserida endogen dan 10-15 persen kolesterol. Lipoprotein ini dibentuk dari asam lemak bebas di hati, yang berfungsi sebagai transpor lemak dari hepar ke jaringan. Trigliserida merupakan bagian terbesar dari VLDL dan ukuran VLDL ditentukan oleh jumlah trigliserida yang ada (Rader dan Hobbs, 2005). Apolipoprotein utama VLDL adalah Apo B100. Trigliserida VLDL dihidrolisis oleh lipoprotein lipase (LPL) dan diubah menjadi VLDL remnant (Mahley dkk., 2003). VLDL remnan dapat ditangkap kembali oleh hepar melalui reseptor atau tetap dalam sirkulasi dan setelah diambil komponen trigliseridanya dihirolisis oleh hepatik lipase (HL) menjadi partikel IDL dan LDL (Rader dan Hobbs, 2005).
2.2.3.3 Low Density Lipoprotein (LDL) Lipoprotein densitas rendah (LDL) adalah lipoprotein yang merupakan alat transport kolesterol yang utama, mengangkut sekitar 70-80 persen dari kolesterol total, yang merupakan metabolit VLDL. Apolipoprotein utama LDL adalah Apo B100.
35
Fungsi LDL yaitu membawa kolesterol dari hepar ke jaringan perifer termasuk ke sel otot jantung, otak, dan lain-lain agar dapat berfungsi sebagaimana mestinya (untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Rangkaian proses penyediaan kolesterol pada jaringan ekstrahepatik disebut LDL receptor pathway, sedangkan rangkaian proses pengembalian kolesterol ke hepar dari jaringan perifer disebut reverse cholesterol transport. Kedua jalur tersebut dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (Mayes dan Botham, 2003). Partikel LDL mengandung trigliserida sebanyak 10 persen dan kolesterol 60 persen. Kadar LDL plasma tergantung dari banyak faktor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL. Bila kita makan banyak lemak jenuh atau bahan makanan yang kaya akan kolesterol, maka kadar LDL dalam darah kita tinggi. Kelebihan LDL akan mudah melekat pada dinding sebelah dalam (intima) pembuluh darah dengan resiko penumpukan atau pengendapan kolesterol LDL pada dinding pembuluh darah arteri, yang diikuti dengan terjadinya aterosklerosis. Makin kecil ukuran LDL atau makin tinggi kepadatannya, makin mudah pula LDL tersebut menyusup ke dalam intima. LDL demikian disebut LDL kecil padat (small dense LDL). Oleh karena sifat di atas, maka LDL disebut kolesterol jahat. Ambilan LDL terjadi karena adanya reseptor LDL. LDL mengalami katabolisme melalui jalur reseptor dan jalur non reseptor. Jalur katabolisme reseptor dapat ditekan oleh produksi kolesterol endogen. Bila katabolisme LDL oleh hati dan jaringan perifer berkurang maka kadar kolesterol plasmanya meningkat. Peningkatan kadar kolesterol
36
sebagian disalurkan ke dalam makrofag yang akan membentuk sel busa (foam cells) yang berperan dalam terjadinya aterosklerosis (Metchinson dan Ball, 2005). 2.2.3.4 High Density Lipoprotein (HDL) Lipoprotein densitas tinggi (HDL) berfungsi membawa kolesterol dari jaringan perifer ke hati sehingga dapat dimetabolisme lalu dibuang ke dalam kandung empedu sebagai asam (cairan) empedu, sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang. Komponen HDL ialah 13 persen kolesterol, kurang dari 5 persen trigliserida dan 50 persen protein. Kadar HDL kira-kira sama pada laki-laki dan perempuan sampai pubertas, kemudian menurun pada laki-laki sampai 20 persen lebih rendah daripada kadar pada perempuan. Pada individu dengan nilai lipid yang normal, kadar HDL relatif menetap sesudah dewasa (kira-kira 45 mg/dl pada pria dan 54 mg/dl pada perempuan). HDL penting untuk bersihan trigliserida dan kolesterol, dan untuk transpor serta metabolisme ester kolesterol dalam plasma. Kadar tinggi HDL dihubungkan dengan penurunan insiden penyakit dan kematian karena aterosklerosis (Bahri, 2004). Oleh karena itu, HDL disebut kolesterol baik. Mekanisme proteksi HDL terhadap penyakit jantung koroner belum diketahui dengan jelas. Kadar HDL menurun pada kegemukan, perokok, penderita diabetes yang tidak terkontrol dan pada pemakaian kombinasi estrogen-progestin. HDL mengdanung Apo AI, AII, AIV, C, dan E. Apo AI dan AIV merupakan aktivator enzim LCAT. HDL memberikan Apo E dan Apo C, dan menerina Apo AI dan Apo AIV dari kilomikron di dalam sirkulasi darah (Metchinson dan Ball, 2005).
37
Fungsi HDL antara lain adalah : 1. Mengangkut kelebihan kolesterol dari jaringan ekstrahepatik dan sel pembersih (scavenger cells), dan setelah berinteraksi dengan enzim LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Transferase) melepaskan kolesterol ke VLDLremnan dan hepar yang kemudian akan dikeluarkan ke dalam empedu. 2. Sebagai sumber apoprotein untuk metabolisme VLDL remnan dan kilomikron remnan. 3. Diduga sebagai sumber bahan pembentukan prostasiklin yang besifat anti trombosis. 4. Meningkatkan sintesis reseptor LDL. Inti HDL adalah kolesterol ester yang dibentuk dalam sirkulasi melalui pengambilan kolesterol di jaringan perifer dengan pertolongan enzim LCAT (Metchinson dan Ball, 2005).
Gambar 2.1 Kolesterol
38
2.2.4 Atherogenesis
Gambar 2.2 schema atherogenesis (Dikutip dari : Baynesh dan Dominiczak, 2005).
Kolesterol yang berlebihan dalam darah akan mudah melekat pada dinding sebelah dalam pembuluh darah. Karena kerusakan Endotolial sehingga
Rokok, hipertensi, Dislipidemia menyebabkan
LDL akan masuk dinding pembuluh darah melalui
lapisan sel endotel, masuk ke lapisan dinding pembuluh darah yang lebih dalam yaitu intima. LDL disebut lemak jahat karena memiliki kecenderungan melekat di dinding pembuluh darah sehingga dapat menyempitkan pembuluh darah. LDL ini bisa melekat karena mengalami oksidasi atau dirusak oleh radikal bebas. LDL yang telah menyusup ke dalam intima akan mengalami oksidasi tahap pertama sehingga terbentuk LDL yang
39
teroksidasi.
LDL-teroksidasi akan memacu terbentuknya zat yang dapat melekatkan
dan menarik monosit (salah satu jenis sel darah putih) menembus lapisan endotel dan masuk ke dalam intima. Disamping itu LDL-teroksidasi juga menghasilkan zat yang dapat mengubah monosit yang telah masuk ke dalam intima menjadi makrofag. Sementara itu LDL-teroksidasi akan mengalami oksidasi tahap kedua menjadi LDL yang teroksidasi sempurna dimana Apo B 100 ikut rusak sehingga LDL dimakan habishabisan membuat makrofag berbuih-buih yang disebut sel busa (foam cell) (Metchinson dan Ball, 2005). Sel busa (foam cell) yang terbentuk akan saling berikatan membentuk gumpalan yang makin lama makin besar sehingga membentuk benjolan yang mengakibatkan penyempitan lumen pembuluh darah. Keadaan ini akan semakin memburuk karena LDL akan teroksidasi sempurna juga merangsang sel-sel otot pada lapisan pembuluh darah yang lebih dalam (media) untuk masuk ke lapisan intima dan kemudian akan membelah-belah diri sehingga jumlahnya semakin banyak. Timbunan lemak di dalam lapisan pembuluh darah (plak kolesterol) membuat saluran pembuluh darah menjadi sempit sehingga aliran darah kurang lancar. Plak kolesterol pada dinding pembuluh darah bersifat rapuh dan mudah pecah, meninggalkan “luka” pada dinding pembuluh darah yang dapat mengaktifkan pembentukan bekuan darah. Karena pembuluh darah sudah mengalami penyempitan dan pengerasan oleh plak kolesterol, maka bekuan darah ini mudah menyumbat pembuluh darah secara total. Kondisi ini disebut dengan aterosklerosis (Metchinson dan Ball, 2005). Jika aterosklerosis terjadi di dalam arteri yang menuju ke otak (arteri karotid), maka bisa terjadi infark. Jika terjadi di dalam arteri yang menuju ke jantung (arteri koroner), bisa terjadi serangan infark (Metchinson dan Ball, 2005).
40
Gambar 2.3 Aterosklerosis (Dikutip dari: Deddy 2009).
2.3Transport Lipid Lemak dalam darah diangkut dengan dua cara, yaitu melalui jalur eksogen dan jalur endogen (Lichtenstein dan Jones, 2001). 1. Jalur eksogen Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas dalam bentuk partikel besar lipoprotein, yang disebut Kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam saluran limfe lalu ke dalam darah melalui duktus thorasikus. Di dalam jaringan lemak dan otot, trigliserida dalam kilomikron mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini maka akan tebentuk asam lemak bebas dan kilomikron remnan. Asam lemak bebas akan menembus sel endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserida kembali sebagai cadangan atau dioksidasi menjadi energi. Kilomikron remnan adalah kilomikron yang telah
41
dihilangkan sebagian trigliseridanya sehingga ukurannya mengecil tetapi jumlah ester kolesterolnya tetap. Kilomikron remnan ini akan dibersihkan oleh hati dari sirkulasi dengan mekanisme endositosis oleh lisosom. Hasil metabolisme ini berupa kolesterol bebas yang akan digunakan untuk sintesis berbagai stuktur (membran plasma, mielin, hormon steroid dan sebagainya), disimpan dalam hati sebagai kolesterol ester lagi disekresi ke empedu (sebagai kolesterol atau asam empedu) yang akan dikeluarkan ke dalam usus, berfungsi seperti detergen dan membantu proses penyerapan lemak dari makanan. Sebagian lagi dari kolesterol dikeluarkan melalui saluran empedu tanpa dimetabolisme menjadi asam empedu. Kemudian organ hati akan mendistribusikan kolesterol ke jaringan tubuh lainnya melalui jalur endogen. Pada akhirnya, kilomikron yang tersisa (yang lemaknya telah diambil), dibuang dari aliran darah oleh hati.
2. Jalur endogen Trigliserida dan kolesterol yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserida. VLDL akan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis kilomikron menjadi VLDL remnan. VLDL remnan diambil oleh hati atau diubah menjadi IDL (Intermediate Density Lipoprotein). Partikel IDL kemudian diambil oleh hati atau mengalami pemecahan lebih lanjut menjadi produk akhir yaitu LDL. LDL akan diambil oleh reseptor LDL di hati dan mengalami katabolisme.
42
HDL tugasnya mengambil kolesterol bebas di jaringan perifer. Kolesterol bebas di dalam HDL diesterifikasi oleh enzim LCAT menjadi kolesterol ester. Kolesterol ester ini akan mengalami perpindahan dari HDL ke VLDL atau IDL, sehingga dengan demikian terjadi kebalikan arah transpor kolesterol (reverse cholesterol transport) dari perifer menuju hati, sehingga dapat dimetabolisme lalu dibuang ke dalam kdanung empedu sebagai asam ( cairan ) empedu,sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang. Aktivitas ini mungkin berperan sebagai sifat antiaterogenik (Depkes, 2001).
Gambar 2.4 Transport Lipid
43
Dikutip dari : Lichtenstein dan Jones, 2001.
2.4 Metabolisme Lipid Lipid yang diabsorpsi dari makanan dan lipid yang disintesis oleh hepar dan jaringan adiposa, dibawa oleh darah ke berbagai jaringan dan organ tubuh untuk digunakan sebagai sumber energi dan/atau disimpan sebagai cadangan lemak. Lipid disimpan sebagai triasilgliserol (trigliserida) yang sebagian besar terdapat dalam jaringan adiposa, dapat juga ditemukan dalam otot rangka dan plasma (Klein dan Romijn, 2003 ; Mayes dan Botham, 2003). Hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini. Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit). Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk gelembung yang disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah (Gordon, 2003). Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa (Methinson dan Ball, 2005). Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak
44
dan gliserol tersebut, dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi. Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty acid/FFA). Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang (Guyton dan Hall, 2006). Tidak semua asam lemak bebas yang dihasilkan melalui lipolisis digunakan sebagai energi. Asam lemak bebas yang tidak dioksidasi akan mengalami reesterifikasi menjadi trigliserida di dalam jaringan adiposa ataupun hepar, atau disimpan dalam trigliserida intramuskuler. Bila laju reesterifikasi tidak mampu mengimbangi laju lipolitik, terjadi peningkatan konsentrasi asam lemak bebas plasma, sehingga dapat menimbulkan berbagai penyakit yang berhubungan dengan lipid. Asam lemak bebas yang digunakan untuk energi diaktifkan oleh enzim asil-KoA sintetase, kemudian dibawa ke dalam mitokondria dan diubah oleh CPT (Carnitine Palmitoyl Transferase) menjadi AsilKoA. Asil-KoA mengalami oksidasi β menjadi asetil-KoA. Asetil-KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida (Guyton dan Hall, 2006).
45
Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian (Guyton dan Hall, 2006).
2.4.1 Biosintesis Kolesterol Biosintesis kolesterol terjadi pada sel-sel eukaryota. Biosintesis kolesterol dimulai dari perpindahan asetil-KoA dari mitokondria ke sitosol, khususnya di peroksisom (Guyton dan Hall, 2006). Terdapat lima tahapan utama dalam biosintesis kolesterol yaitu : 1. Konversi asetil-KoA menjadi 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG KoA). 2. Konversi HMG KoA menjadi mevalonat. 3. Konversi mevalonat menjadi suatu molekul isopren yaitu isopentil pirofosfat (IPP) bersamaan dengan hilangnya CO2. 4. Konversi IPP menjadi squalene. 5. Konversi squalene menjadi kolesterol. Dalam sintesis kolesterol dilibatkan sebanyak sepuluh macam enzim yaitu asetoasetil-KoA (thiolase), HMG KoA sintase, HMG KoA reduktase, mevalonat kinase, fosfomevalonat kinase, fosfomevalonat dekarboksilase, isopentenilpirofosfat isomerase
46
(IPP isomerase), farnesil-pirofosfat transferase (FPP transferase), squalene sintase dan squalene epoksidase (Guyton dan Hall, 2006).
Gambar 2.5 Sintesis Kolesterol dalam Tubuh Manusia (Dikutip dari : Guyton dan Hall, 2006).
2.5 Dislipidemia Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai oleh kelainan (peningkatan atau penurunan) fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kenaikan kadar kolesterol LDL, kenaikan
47
kadar trigliserida serta penurunan kadar kolsterol HDL. Dislipidemia ini kemudian akan berdampak pada terjadinya aterosklerosis dan selanjutnya akan menyebabkan penyakit kardiovaskuler (Brown dan Goldstein, 2001).
2.5.1 Klasifikasi Dislipidemia Klasifikasi dislipidemia berdasarkan patogenesis penyakit menurut Murphy (2002) dan Forum Studi Aterosklerosis dan Penyakit Vaskuler Indonesia (1995) adalah sebagai berikut : dalam hubungannya dengan Penyakit Jantung Koroner (Grundy, 2006): 1. Dislipidemia Primer Yaitu kelainan penyakit genetik dan bawaan yang dapat menyebabkan kelainan kadar lipid dalam darah. 2. Dislipidemia Sekunder Yaitu dislipidemia yang disebabkan oleh penyakit atau suatu keadaan tertentu seperti hiperkolesterolemia disebabkan oleh hipotiroidisme, sindrom nefrotik, penyakit hati obstruktif, kehamilan, anoreksia nervosa
dan porfiria akut intermiten.
Hipertrigliseridemia disebabkan oleh diabetes mellitus, konsumsi alkohol, gagal ginjal kronik, infark miokard, disglobulinemia, sindrom nefrotik, kelainan autoimun, dan kehamilan. Dan dislipidemia campuran yang dapat disebabkan oleh karena hipotiroidisme, sindrom nefrotik, gagal ginjal kronik, penyakit hati, dan akromegali.
48
2.5.2 Penyebab Dislipidemia Penyebab dislipidemia (Grundy, 2006) : 1. Penyebab primer, yaitu faktor keturunan (genetik) 2. Penyebab sekunder, seperti: a. Usia Kadar lipoprotein, terutama kolesterol LDL, meningkat sejalan dengan bertambahnya usia. b. Jenis kelamin Dalam keadaan normal, pria memiliki kadar yang lebih tinggi, tetapi setelah menopause kadarnya pada wanita mulai meningkat. c. Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia d. Obesitas / kegemukan e. Menu makanan yang mengdanung asam lemak jenuh seperti mentega, margarin, whole
milk, es krim, keju, daging berlemak.
f. Kurang melakukan olah raga g. Penggunaan alkohol h. Merokok i. Diabetes Mellitus yang tidak terkontrol dengan baik j. Gagal ginjal k. Kelenjar tiroid yang kurang aktif.
49
l. Obat-obatan tertentu yang dapat mengganggu metabolisme lemak seperti estrogen, pil KB, kortikosteroid, diuretik tiazid (pada keadaan tertentu). Berdasarkan rekomendasi yang berasal dari NECP (National Cholesterol Education Program), Amerika Serikat untuk menghindari terjadinya PKV, seseorang dianjurkan untuk memiliki kadar trigliserida kurang dari 200 mg/100 ml, kolesterol total kurang dari 200 mg/100 ml, kolesterol LDL kurang dari 130 mg/100 ml, dan kolesterol HDL lebih dari 45 mg/100 ml darah (NECP ATP III, 2000). 2.5.3 Penanganan Dislipidemia Penanganan dislipidemia dibagi 2 yaitu (Grundy, 2006) : A. Terapi Non Farmakologi dapat dilakukan dengan : 1. Melakukan terapi diet. Terapi diet bertujuan untuk menurunkan intake lemak total, asam lemak jenuh, dan kolesterol secara progresif dan untuk mencapai berat badan yang diinginkan. Diet kolesterol dan asam lemak jenuh memicu penurunan pengeluaran LDL di hati. 2. Memperbaiki gaya hidup (Therapeutic Lifestyle Change). Komponen-komponen Therapeutic Lifestyle Change (TLC) meliputi pengurangan asupan-asupan dari kolesterol dan asam lemak jenuh, pemilihan makanan yang berhubungan dengan aturan makan untuk mengurangi LDL seperti stanol dan sterol serta peningkatan masukan serat yang dapat larut, penurunan berat badan, dan peningkatan aktivitas fisik. Terapi non farmakologi ini hendaknya menjadi terapi utama untuk dislipidemia, kecuali untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial (secara bawaan/genetik
50
mempunyai kelainan metabolisme lipoprotein/kolesterol) atau hiperlipidemia gabungan yang bersifat familial, yaitu penanganan terapinya dengan pengaturan makanan dan terapi dengan obat dimulai secara bersamaan (Grundy, 2006). B. Terapi Farmakologi Obat
antidislipidemik
adalah
obat
yang
ditujukan
untuk
menurunkan/meningkatkan kadar lipid/lemak di dalam darah/plasma. Pemberian obat antidislipidemik dapat diberikan dalam menangani kasus dislipidemia apabila dengan terapi diet dan olah raga kondisi pasien tidak responsive (Illingworth, 2003). Obat antidislipidemik yang beredar di Indonesia dapat dibagi sebagai berikut: 1. Asam Fibrat Obat antidislipidemik yang termasuk golongan asam fibrat adalah : Gemfibrozil, Fenofibrate dan Ciprofibrate. Gemfibrozil
sangat
efektif
dalam
menurunkan
trigliserid
plasma,
sehinggaproduksi VLDL dan apoprotein B dalam hati menurun. Gemfibrozil meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga bersihan partikel kaya trigliserid meningkat. Kadar kolesterol HDL juga meningkat pada pemberian Gemfibrozil. Fibrate menurunkan produksi LDL dan meningkatkan kadar HDL. LDL ditumpuk di arteri sehingga meningkatkan resiko penyakit jantung, sedangkan HDL memproteksi arteri atas penumpukan itu. Fibrate juga menurunkan produksi dan meningkatkan pemecahan trigliserida. Efek samping : karena tidak diabsorbsi maka dapat timbul kembung, mual, dan konstipasi (Illingworth, 2003).
51
2. Resin Obat antidislipidemik yang termasuk golongan resin adalah : Kolestiramin (Chlolestyramine), Kolestipol. Obat antidislipidemik ini bekerja dengan cara mengikat asam empedu di usus dan meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah. Kolestiramin menurunkan kadar kolesterol plasma dengan cara menurunkan LDL. Penurunan kadar LDL biasanya nyata setelah 4-7 hari dan mencapai 90 persen efek maksimal dalam 2 minggu terapi. Efek obat tergantung besarnya dosis, tetapi banyak pasien tidak tahan karena efek sampingnya pada saluran cerna. Efek samping : karena tidak diabsorbsi maka dapat timbul kembung, mual, dan konstipasi (Best, 2007). 3. Penghambat HMG-KoA Reduktase (3 Hidroksi 3 Metil Glutaril Ko - Enzim A Reduktase Inhibitor). Obat antidislipidemik yang termasuk golongan ini adalah : Pravastatin, Simvastatin, Rosavastatin, Fluvastatin, Atorvastatin. Golongan ini menghambat pembentukan kolesterol dengan cara menghambat kerja enzim HMG-KoA Reduktase yang ada di jaringan hati yang memproduksi mevalonate, suatu molekul kecil yang digunakan untuk mensintesa kolesterol dan derivat mevalonat. Selain itu meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah. Golongan ini dapat menurunkan kolesterol total dan LDL, juga meningkatkan HDL. Efek samping : miositis, test fungsi hati meningkat, diare (Grag dan Grundy, 2001). 4. Asam nikotinat
52
Asam nikotinat (nicotinic acid) atau Niasin / vitamin B3 larut dalam air. Dengan dosis besar asam nikotinat diindikasikan untuk meningkatkan HDL dalam darah untuk mencegah serangan jantung. Efek samping : flushing akibat pengaruh prostaglandin, kadang-kadang gastritis, ulkus peptikum, hiperurisemia, hiperglikemia, test fungsi hati meningkat (Best, 2007). 5. Ezetimibe Ezetimibe dapat menurunkan kolesterol total dan LDL juga meningkatkan HDL. Ezetimibe bekerja dengan cara mengurangi penyerapan kolesterol di usus Ezetimibe dapat digunakan sendiri jika antidislipidemik lain tidak bisa ditoleransi tubuh atau dikombinasi dengan golongan statin (penghambat HMG-KoA reduktase) jika golongan statin tidak dapat menurunkan kadar lipid darah sendirian (Best, 2007).
2.6 Phentermine Phentermine
hydrochloride,
USP
mempunyai
nama
kimia
:
α, α-Dimethylphenethylamine hydrochloride. Formula structural nya adalah sebagai berikut :
Gambar 2.6. Stuktur Kimia Phentermine
53
Phentermine hydrochloride ialah bubuk berwarna putih, tidak berbau, higroskopik, kristal dimana larut dalam air dan alkohol kadar rendah, masih bisa larut dalam kloroform dan tidak larut dalam lainnya (Rothman dkk., 2000). Phentermine hydrochloride, penahan nafsu makan dan pembakar lemak yang diminum, tersedia dalam bentuk tablet / capsul berisi 37,5 mg Phentermine hydrochloride (equivalent to 30 mg of Phentermine base). Phentermine hydrochloride tablet/ capsul berisi bahan bahan yang tidak aktif ; corn starch, FD&C Blue #1, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, pregelatinized starch, stearic acid dan sucrose.
2.6.1 Mekanisme kerja phentermine
Phentermine bekerja pada bagian hipothalamus di otak untuk melepaskan norepinephrine, suatu neurotransmitter atau messenger kimia yang memberi signal fight-or-flight respon. Di luar otak phentermine merangsang pelepasan epinephrine atau adrenaline
di Glandula Suprarenalis yang meyebabkan sel-sel lemak pecah dari
timbunannya (Samanin dkk., 2002).
Reaksi “Fight or Flight” ini adalah suatu mekanisme bertahan tubuh dari situasi bahaya dan stress. Reaksi ini menonaktifkan fungsi-fungsi tubuh yang yang tidak penting pada waktu itu dan mengaktifkan fungsi-fungsi yang penting untuk bertahan (Samanin dkk., 2002) :
54
Meningkatkan aktivitas fisik dan kekuatan otot.
Menurunkan nafsu makan (Noradrenaline meningkatkan kadar gula darah dan otak berpikir sudah kenyang).
Melambatkan sistem pencernaan
Gambar 2.7. Hypothalamus
2.6.2 Phentermine dan profil lipid Diet tinggi lemak dan kelebihan TAG (triasilgliserol) di jaringan adipose akan menekan oksidasi asam lemak pada hepar sehingga asam lemak bebas dalam hepar meningkat dan terjadi hipertrigliseridemia, peningkatan sintesis kolesterol oleh sel hepar sehingga terjadi hiperkolesterolemia, dan menyebabkan terjadinya resistensi insulin dengan merangsang serin fosforilase dari reseptor insulin substrat-1 (IRS-1) sehingga menggagalkan pengenalan insulin yang disebut Insulin Resistance (Kersshaw dan Flier, 2004). Resistensi insulin pada adiposit dapat menurunkan aktivitas enzim lipoprotein lipase, sehingga clearance VLDL menurun, akibatnya kadar VLDL dalam darah
55
meningkat. Selain itu resistensi insulin dapat meningkatkan hidrolisis trigliserida, sehingga terjadi peningkatan FFA. FFA akan masuk ke dalam sirkulasi darah lalu ke hati. Peningkatan FFA di hati merangsang sekresi dari VLDL, sehingga terjadi hipertrigliseridemia. Hipertrigliseridemia akan meningkatkan aktivitas dari CETP (Cholesterol ester transfer protein). CETP ini akan menukarkan trigliserida dari VLDL, ditukarkan dengan kolesterol yang terdapat pada HDL dan LDL, sehingga yang terjadi VLDL kaya akan kolesterol, sedangkan HDL dan LDL menjadi kaya akan trigliserida atau dikenal sebagai lipoprotein kaya trigliserida (TGrL). Apo A-1 dapat memisahkan diri dari HDL kaya trigliserida. ApoA-1 bebas ini segera dibersihkan dari plasma, melalui ginjal, sehingga mengurangi kemampuan HDL untuk reverse cholesterol transport. Akibatnya kadar HDL dalam darah menurun (Barzilai dan Rudin, 2005). ApoA-1 bebas ini segera dibersihkan dari plasma, melalui ginjal, sehingga mengurangi kemampuan HDL untuk reverse cholesterol transport. Akibatnya kadar HDL dalam darah menurun. LDL kaya trigliserida dapat mengalami lipolisis menjadi small dense LDL (Shulman, 2000).
Gambar 2.8 Resistensi Insulin dan Dislipidemia (Dikutip dari : Shulman, 2000).
56
Phentermine merangsang pengeluaran epinephrine lalu Ikatan epinephrine dengan resptor β-Adrenergik akan meningkatkan lipolisis jaringan, sehingga akan meningkatkan oksidasi asam lemak pada hepar, menghambat sintesis kolesterol oleh sel hepar serta meningkatkan sensitivitas insulin. Sensitivitas insulin yang meningkat akan meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase dan menurunkan FFA serta menghambat aktivitas CETP.
2.7 Dislipidemia dan Proses Penuaan Ada banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menyebabkan sakit, dan akhirnya membawa kepada kematian. Pada dasarnya berbagai factor itu dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal. Beberapa faktor internal ialah radikal bebas, hormone yang berkurang, proses glikosilasi, metilasi, apoptosis, sistem kekebalan yang menurun. Faktor eksternal yang utama ialah gaya hidup yang tidak sehat, kebiasaan salah, polusi lingkungan, stress dan kemiskinan (Pangkahila, 2007). Dislipidemia dapat dikatakan merupakan salah satu 56nsure yang dapat mempercepat proses penuaan, yang disebabkan oleh gaya hidup yang tidak sehat termasuk pola makan, menyebabkan asupan lemak jenuh meningkat, sedangkan aktivitas fisik makin berkurang (sedentary lifestyle), sehingga akan menyebabkan gangguan kadar lemak dalam darah, yang kemudian berdampak pada terjadinya aterosklerosis dan selanjutnya akan menyebabkan penyakit kardiovaskuler dan merupakan penyebab kematian yang utama (Brown dan Goldstein, 2001).
2.8 Peranan Phentermine Dalam Anti Aging Medicine Kita mengetahui dalam keadaan dislipidemia proses penuaan dipercepat, dan dalam upaya mengatasi dislipidemia banyak sekali obat-obatan yang dapat kita gunakan. Dalam penggunaan obat-obatan kita harus selektif dalam memilih obat sehingga tidak
57
terjadi multidrugs terapi yang merugikan penderita baik dari segi kesehatan dan ekonomi. Karena phentermine mempunyai manfaat cukup baik yaitu menahan nafsu makan bekerja secara sentral dan bekerja di luar sentral dengan merangsang adrenal mengeluarkan epinephrine yang dapat memperbaiki profil lipid disamping harus disertai perubahan pola hidup sehingga angka kematian karena penyakit kardiovaskuler dapat dikurangi (James dkk., 2010). Hal ini dapat disimpulkan bahwa phentermine merupakan upaya anti-aging medicine dalam mencegah, menghambat atau bahkan memperlambat proses penuaan.
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 KERANGKA BERPIKIR Dislipidemia adalah keadaan dimana terjadinya kadar kolesterol yang tinggi dalam darah. Keadaan ini bukanlah penyakit, tetapi lebih tepat disebut sebagai kekacauan metabolik yang mungkin adalah akibat sekunder dari beberapa macam penyakit dan dapat berperan serta dalam terjadinya berbagai macam penyakit, terutama penyakit kardiovaskular. Kadar kolesterol tinggi dalam darah disebabkan oleh berbagai macan faktor terutama dipengaruhi oleh faktor eksogen yang meliputi pola makan, aktvitas fisik, gaya hidup, supplementasi, obat-obatan, sedang faktor endogen yaitu fisiologi, hormonal, familial genetik, stres, status gizi, umur, dan lain-lain. Lemak yang terdapat dalam makanan akan diuraikan menjadi kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam lemak bebas pada saat dicerna dalam usus. Keempat unsur lemak ini akan diserap dari usus dan masuk kedalam darah. Sedangkan karbohidrat oleh hati diubah menjadi asam lemak, kemudian membentuk trigliserida, trigliserida ini dibawa melalui aliran darah dalam bentuk Very Low Density Lipoprotein (VLDL). VLDL kemudian akan dimetabolisme oleh enzim lipoprotein lipase menjadi IDL (Intermediate Density Lipoprotein). IDL melalui serangkaian proses akan berubah menjadi LDL (Low Density Lipoprotein) yang kaya akan kolesterol. LDL bertugas menghantarkan kolesterol ke dalam tubuh. Kolesterol yang tidak diperlukan akan dilepaskan ke dalam darah, dimana pembuluh darah akan berikatan dengan HDL (High Density Lipoprotein). HDL bertugas membuang kelebihan kolesterol dari dalam tubuh. Phentermine adalah senyawa kimia yang bekerja pada bagian hipothalamus di otak untuk melepaskan norepinephrine, suatu neurotransmitter atau messenger kimia yang memberi signal fight-or-flight respon. Di luar otak phentermine merangsang kelenjar medula adrenal melepaskan epinephrine atau adrenaline yang menyebabkan
58
59
sel-sel lemak pecah dari timbunannya. Penelitian ini ditujukan untuk membuktikan efektivitas phentermine dalam membantu penurunan profil lipid.
3.2 KERANGKA KONSEP
Phentermine 0,18 mg
Faktor Internal
Faktor External
Genetic Psikis Hormonal Metabolisme tubuh
Aktivitas Diet
Tikus yang Dislipidemia Kadar kolesterol total Kadar kolesterol LDL Kadar trigliserida Kadar kolestrol HDL
Gambar 3.1 Kerangka konsep
60
3.3 Hipotesis Penelitian Berdasarkan kerangka konsep di atas maka dibuatlah hipotesis sebagai berikut 1. Pemberian phentermine oral dapat menurunkan kadar kolesterol total darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia. 2. Pemberian phentermine oral dapat menurunkan kadar kolesterol LDL darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia. 3. Pemberian phentermine mgoral dapat menurunkan kadar trigliserida darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia. 4. Pemberian phentermine oral dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia.
BAB IV METODE PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian Penelitian ini adalah penelitian eksperimental dengan menggunakan pre-test post-test control group design (Pocock, 2008). Skema rancangan penelitian adalah sebagai berikut :
P0 O1 R P
O2
R S P1 O3
O4
Gambar 4.1 Bagan rancangan penelitian
Keterangan : P = populasi S = sampel R = rdanom O1 = Data sebelum perlakuan pada kelompok kontrol ( pretest). O2 = Data sesudah perlakuan pada kelompok kontrol (posttest). O3 = Data sebelum perlakuan pada kelompok uji I (pretest). O4 = Data sesudah perlakuan pada kelompok perlakuan I (posttest). P0 = Perlakuan pada kelompok kontrol dengan plasebo yang berupa aquadest P2 = Perlakuan dengan phentermine 0,18 mg/200gr bb/ hari.
41
62
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian a. Tempat penelitian Penelitian dilaksanakan di Laboratory Animal Unit Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Unud. b. Waktu penelitian Penelitian dilakukan dalam waktu 60 hari dengan perincian sebagai berikut : 1. Sepuluh hari untuk adaptasi 2. Tigapuluh hari pemberian makanan tinggi kolesterol lalu pemeriksaan profil lipid (pretest). 3. Empat belas hari untuk pemberian makanan tinggi kolesterol+ placebo / phentermine. 4. Enam hari untuk pemeriksaan profil lipid, analisis data dan penyusunan laporan. 4.3 Populasi dan Sampel 4.3.1 Populasi Tikus putih jantan (Ratus Norvegicus) Galur Wistar berumur 3 – 4 bulan, berat 180 - 200 gram. 4.3.2 Kriteria Subyek : 4.3.2.1 kriteria penerimaan : 1. Tikus putih jantan (Ratus Norvegicus) Galur Wistar yang Dislipidemia 2 .Umur 3 – 4 bulan. 3. Berat tikus 180 - 200 gram. 4.3.2.2 kriteria drop out subyek penelitian : 1. Tikus mati ketika sedang penelitian.
63
4.4. Penentuan Besar dan Cara Pengambilan Sampel 4.4.1 Penentuan Besar Sampel Minimal Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus Pocock (2008) : 2 σ2 n = ----------------- X ƒ (α,β ) (μ2 - μ1)2 Keterangan : n = Besar sampel μ2 = Rerata hasil pada kelompok perlakuan μ1 = Rerata hasil pada kelompok kontrol σ = Simpangan baku kontrol ƒ (α,β) = Besarnya dilihat pada Tabel Pocock Berdasarkan data penelitian yang sudah ada diperoleh data (Murillo, 1992) : 1. Untuk kolesterol HDL : Rerata kadar kolesterol HDL kelompok kontrol = 42,6 dan simpangan baku kontrol = 7,8 Rerata kadar kolesterol HDL kelompok perlakuan = 57 2(7,8)2 n = __________ x 10,5 (57-42,6)2 = 6,1 dibulatkan menjadi 7 ekor
64
2. Untuk kolesterol LDL : Rerata kadar kolesterol LDL kelompok kontrol = 12,5 dan simpangan baku kontrol = 1,6 Rerata kadar kolesterol LDL kelompok perlakuan = 9,6 2(1,6)2 n = ___________ x 10,5 (9,6-12,5)2 = 7,3 dibulatkan menjadi 8 ekor
Pada penelitian digunakan sampel yang lebih besar yaitu 8 ekor, dan untuk cadangan bila terjadi kematian saat dilakukan penelitian, maka jumlah sample ditambah minimal 20 persen, sehingga masing-masing kelompok 12 ekor.
4.4.2 Cara Pengambilan Sampel Diambil 24 ekor tikus putih jantan (Ratus Norvegicus) Galur Wistar yang Dislipidemia yang berumur 3 – 4 bulan dengan berat 180 - 200 gram, kemudian dikelompokkan menjadi 2 kelompok secara random.
4.5 Variabel Penelitian 4.5.1 Identifikasi Variabel a. Variabel bebas b. Variabel tergantung c. Variabel kendali
65
4.5.2 Klasifikasi Variabel a. Variabel bebas : Phentermine b. Variabel tergantung : kadar kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, trigliserida darah tikus putih jantan (albino rat). c. Variabel Kendali : jenis kelamin tikus, makanan, temparatur ruangan. 4.5.3 Definisi Operasional Variabel a. Phentermine merupakan obat yang bekerja di otak dan di medula adrenal untuk merangsang adrenalin sehingga dapat menurunkan profil lipid. Dosis Phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari adalah dosis yang diberikan setiap hari selama 14 hari merupakan konversi dari manusia ke tikus. b.
Kolesterol total adalah kadar lemak yang terdapat di dalam sel tubuh manusia dan hewan, terutama sel saraf dan otak, mempunyai peranan penting dalam pengangkutan lemak dan pembuatan hormon. Diukur dengan metode GOD PAP. Diukur sebelum dan sesudah perlakuan. Diambil dari darah vena suborbita. Kadar normal pada tikus : 110,85 mg/dl
c.
Kolesterol LDL adalah kadar suatu lipoprotein. Diukur dengan metode GOD PAP. Diukur sebelum dan sesudah perlakuan. Diambil dari darah vena suborbita. Kadar normal pada tikus : 20,39 mg/dl.
d.
Kolesterol HDL adalah kadar suatu lipoprotein. Diukur dengan metode GOD PAP. Diukur sebelum dan sesudah perlakuan. Diambil dari darah vena suborbita. Kadar normal pada tikus : 82,47 mg/dl.
66
e.
Trigliserida adalah kadar lemak netral untuk disimpan dalam sel lemak. Diukur dengan metode GOD PAP. Diukur sebelum dan sesudahperlakuan. Diambil dari darah medial cantus sinus orbitalis. Kadar normal pada tikus : 69,63 mg/dl.
f.
Profil lipid adalah kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL dan trigliserida darah.
g.
Plasebo adalah cairan yang terdiri dari aquabidest yang diberikan pada kelompok kontrol dengan jumlah yang sama dengan jumlah cc phentermine. Diberikan 1x sehari selama 14 hari, dengan memakai sonde.
h.
Tikus putih jantan adalah hewan percobaan yang berupa tikus (Ratus Norvegicus) Galur Wistar berat badan 180-200 gr, umur 3-4 bulan.
i.
Makanan tinggi kolesterol adalah makanan yang terdiri dari kolesterol 1%, kuning telur 5%, lemak babi 10%, minyak goreng 1%, makanan standar sampai 100% + air minum matang yang diberi propiltiourasil 0,01%.
j.
Dislipidemia adalah kadar kolestrol total > 200 mg /dl / berat badan lebih dari 20%
4.6 Bahan Penelitian 1. Phentermine 0,18 mg 2. Aquabidest 3. Makanan tinggi kolesterol yang terdiri dari (Pengembangan dan Pemanfaatan Obat Bahan Alam, 1991) :
67
a. Kolesterol 1 % b. Kuning telur 5 % c. Lemak babi 10 % d. Minyak goreng 1 % e. Makanan stdanar sampai 100 % 5. Dipersiapkan juga air minum yang matang dan yang diberi propiltiourasil 0,01 %. 6.
Sonde
4.7 Prosedur Penelitian 1. Dipilih 24 ekor tikus putih jantan jenis Ratus (albino rat) yang berumur 3 – 4 bulan dengan berat sekitar 180 - 200 gram. 2. Tikus diadaptasikan selama kurang lebih 10 hari 3. Setelah adaptasi kemudian diberi makanan tinggi kolesterol selama 30 hari. 3. Tikus dipelihara dalam kandang individual yang berukuran 30 x 20 x 20 cm. 4. Lalu diukur kadar profil lipid darahnya sebagai data pretest yang sebelum diukur dipuasakan dahulu, yang Dislipidemia dipakai sebagai sample. 5. Tikus dibagi menjadi 2 kelompok secara random. 6. Diberikan perlakuan : a. P0 : Perlakuan pada kelompok kontrol yang diberi plasebo yang berupa aquadest selama 14 hari.
68
b. P1 : Perlakuan pada kelompok perlakuan I yang diberi phentermine 0,18 mg/200gr bb/ hari melalui sonde selama 14 hari. 7. Setelah 14 hari ketiga kelompok tikus diperiksa kembali kadar kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, trigliserida dalam darah sebagai data posttest. 8. Pengambilan darah sebanyak 1 cc melalui medial cantus sinus orbitalis dan di sentrifuse selama 15 menit dengan kecepatan 3500 rpm. Serum yang didapat disimpan dalam suhu -21 derajat Celcius
69
4.8 Alur Penelitian
Tikus jantan (Albino rat)
Adaptasi 10 hari lalu diberi makanan tinggi kolesterol 30 hari
Kolesterol total, LDL, HDL, Trigliserida
Pretest
Yang Kolesterol >200mg/dl dipakai sampel
Kelompok kontrol
Kelompok Pelakuan
Placebo 14 hari
Phentermine 0,18/14 hari mg
Kolesterol total, LDL, HDL, Trigliserida
ANALISIS DATA
LAPORAN Bagan 4.2 Alur Penelitian
Post test
70
4.9 Analisis Data Data yang diperoleh dianalisis dengan langkah-langkah sebagai berikut : 1. Analisis Deskriptif. Semua data dianalisis secara deskriptif. 2. Uji Normalitas dengan Uji Shapiro-Wilk. Di dapat data berdistribusi normal (p> 0,05) 3. Uji Homogenitas. Data diuji homogenitas karena terdapat dua kelompok sampel. Uji homogenitas dilakukan dengan homogenity of variance test dengan Levene’s Test (Uji F). di dapat varian data homogen ( p > 0.05 ) 4. Uji komparasi.
Karena data berdistribusi normal dan homogen maka digunakan Uji t-independent antar kelompok
5. Uji Efek Perlakuan
Untuk menguji perbaikan profil lipid pada kelompok Pretest dan Postest digunakan uji t-Paired.
6. Dalam analisis data, digunakan tingkat kepercayaan 95% Pengambilan Keputusan : Jika p < 0,05 maka Ho ditolak Taraf kepercayaan dalam penelitian ini adalah 95% (α = 0,05). Ho ditolak jika
p < 0,05.
7. Data diolah dengan program SPSS Version 16 for windows.
71
BAB V HASIL PENELITIAN Dalam penelitian ini digunakan sebanyak 24 tikus putih jantan jenis Wistar (albino rat) dislipidemia sebagai sampel, yang terbagi menjadi 2 (dua) kelompok masing-masing berjumlah 12 ekor tikus, yaitu kelompk kontrol (placebo dengan aquadest) dan kelompok phentermine 0,18 mg/ 200 gr bb/hari . Dalam pembahasan ini akan diuraikan uji normalitas data, uji homogenitas data, uji komparabilitas, dan uji efek perlakuan.
5.1 Uji Normalitas Data Data Kolesterol Total, LDL, HDL, dan Trigliserida baik sebelum perlakuan maupun sesudah perlakuan pada masing-masing kelompok diuji normalitasnya dengan menggunakan uji Shapiro-Wilk. Hasilnya menunjukkan data berdistribusi normal (p>0,05), disajikan pada Lampiran 1.
5.2 Uji Homogenitas Data antar Kelompok Data Kolesterol Total, LDL, HDL, dan Trigliserida antar kelompok baik sebelum perlakuan maupun sesudah perlakuan diuji homogenitasnya dengan menggunakan uji Levene’s test. Hasilnya menunjukkan data homogen (p>0,05), disajikan pada Lampiran 2.
51
72
5.3 Kolesterol Total 5.3.1 Uji komparabilitas Dalam uji komparabilitas ini dibandingkan rerata kolesterol total antara kelompok control dengan kelompok perlakuan Pretest. Hasil analisis kemaknaan dengan uji t-independent disajikan pada Tabel 5.1 berikut. Tabel 5.1 Rerata Kolesterol Total antar Kelompok Pretest
n
Rerata Kolesterol Total mg/dl
SB
Kontrol
12
213,37
6,22
Phentermine
12
213,85
8,02
Kelompok Subjek
t
p
0,164
0,872
Tabel 5.1 di atas, menunjukkan bahwa rerata kolesterol total kelompok kontrol adalah 213,376,22 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200 gr bb/hari adalah 213,858,02. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 0,164 dan nilai p = 0,872. Hal ini berarti bahwa kedua kelompok Pretest rerata kolesterol totalnya tidak berbeda secara bermakna (p > 0,05).
73
5.3.2 Analisis efek perlakuan Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata kolesterol total antar kelompok sesudah diberikan perlakuan berupa phentermine. Hasil analisis kemaknaan dengan uji t-independent disajikan pada Tabel 5.2 berikut.
Tabel 5.2 Rerata Kolesterol Total antar kelompok Postest
n
Rerata Kolesterol Total mg/dl
SB
Kontrol
12
216,14
5,49
Phentermine
12
133,53
6,02
Kelompok Subjek
t
p
35,13
0,001
Tabel 5.2 di atas, menunjukkan bahwa rerata kolesterol total kelompok kontrol adalah 216,145,49 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari adalah 133,536,02. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 35,13 dan nilai p = 0,001. Hal ini berarti bahwa rerata kolesterol total pada kedua kelompok Postest berbeda secara bermakna (p<0,05).
74
250.00 200.00 150.00
Pre
100.00
Post
50.00 0.00 Kontrol
Phentermine
Gambar 5.1 Grafik Penurunan Kolesterol Total setelah Pemberian phentermine dalam mg/dl
Gambar 5.1 di atas menggambarkan bahwa pemberian phentermine dengan dosis 0,18 mg/200gr bb/hari dapat menurunkan kolesterol total dibandingkan dengan Kontrol. 5.4 Trigeliserida 5.4.1 Uji komparabilitas Dalam uji komparabilitas ini dibandingkan rerata trigeliserida antara kelompok control dngan kelompok perlakuan Pretest. Hasil analisis kemaknaan dengan uji tindependent disajikan pada Tabel 5.3 berikut.
75
Tabel 5.3 Rerata Trigeliserida antar Kelompok Pretest
n
Rerata Trigeliserida mg/dl
SB
Kontrol
12
111,40
3,14
Phentermine
12
115,08
7,30
Kelompok Subjek
t
p
1,602
0,123
Tabel 5.3 di atas, menunjukkan bahwa rerata trigeliserida kelompok kontrol adalah 111,403,14 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari adalah 115,087,30. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 1,602 dan nilai p = 0,123. Hal ini berarti bahwa kedua kelompok Pretest rerata trigeliseridanya tidak berbeda secara bermakna (p > 0,05). 5.4.2 Analisis efek perlakuan Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata trigeliserida antar kelompok Postest. Hasil analisis kemaknaan dengan uji t-independent disajikan pada Tabel 5.4 berikut.
76
Tabel 5.4 Rerata Trigeliserida antar kelompok Postest
n
Rerata Trigeliserida mg/dl
SB
Kontrol
12
113,63
3,09
Phentermine
12
78,69
5,02
Kelompok Subjek
t
p
20,53
0,001
Tabel 5.4 di atas, menunjukkan bahwa rerata trigeliserida kelompok kontrol adalah 113,633,09 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari adalah 78,695,02. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 20,53 dan nilai p = 0,001. Hal ini berarti bahwa rerata trigeliserida pada kedua kelompok Postest berbeda secara bermakna (p<0,05).
120.00 100.00 80.00 Pre
60.00
Post
40.00 20.00 0.00 Kontrol
Phentermine
Gambar 5.2 Grafik Penurunan Trigeliserida setelah Pemberian phentermine dalam mg/dl Gambar 5.2 di atas menggambarkan bahwa pemberian phentermine dengan dosis 0,18 mg dapat menurunkan trigeliserida dibandingkan dengan Kontrol.
77
5.5 HDL 5.5.1 Uji komparabilitas Dalam uji komparabilitas ini dibandingkan rerata HDL antara kelompok control dengan kelompok perlakuan Pretest. Hasil analisis kemaknaan dengan uji t-independent disajikan pada Tabel 5.5 berikut. Tabel 5.5 Rerata HDL antar Kelompok Pretest n
Rerata HDL mg/dl
SB
Kontrol
12
51,35
2,82
Phentermine
12
50,97
3,01
Kelompok Subjek
t
p
0,318
0,753
Tabel 5.5 di atas, menunjukkan bahwa rerata HDL kelompok kontrol adalah 51,352,82 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari adalah 50,973,01. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 0,318 dan nilai p = 0,753. Hal ini berarti bahwa kedua kelompok Pretest rerata HDLnya tidak berbeda secara bermakna (p > 0,05). 5.5.2 Analisis efek perlakuan Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata HDL antar kelompok Postest. Hasil analisis kemaknaan dengan uji t-independent disajikan pada Tabel 5.6 berikut.
78
Tabel 5.6 Rerata HDL antar kelompok Postest n
Rerata HDL mg/dl
SB
Kontrol
12
49,78
2,65
Phentermine
12
78,21
5,01
Kelompok Subjek
t
p
17,36
0,001
Tabel 5.6 di atas, menunjukkan bahwa rerata HDL kelompok kontrol adalah 49,782,65 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr
bb/hari
adalah
78,215,01. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 17,36 dan nilai p = 0,001. Hal ini berarti bahwa rerata HDL pada kedua kelompok Postest berbeda secara bermakna (p<0,05).
80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 30.00
Pre Post
20.00 10.00 0.00 Kontrol
Phentermine
Gambar 5.3 Grafik Penurunan HDL setelah Pemberian phentermine dalam mg/dl
Gambar 5.3 di atas menggambarkan bahwa pemberian phentermine dengan dosis 0,18 mg dapat meningkatkan HDL dibandingkan dengan kontrol.
79
5.6 LDL 5.6.1 Uji komparabilitas Dalam uji komparabilitas ini dibandingkan rerata LDL antara kelompok control dengan kelompok perlakuan Pretest. Hasil analisis kemaknaan dengan uji t-independent disajikan pada Tabel 5.7 berikut. Tabel 5.7 Rerata LDL antar Kelompok Pretest n
Rerata LDL mg/dl
SB
Kontrol
12
140,79
7,56
Phentermine
12
139,33
7,40
Kelompok Subjek
t
p
0,476
0,639
Tabel 5.7 di atas, menunjukkan bahwa rerata LDL kelompok kontrol adalah 140,797,56 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari adalah 139,337,40. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 0,476 dan nilai p = 0,639. Hal ini berarti bahwa kedua kelompok Pretest rerata LDLnya tidak berbeda secara bermakna (p > 0,05). 5.6.2 Analisis efek perlakuan Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata LDL antar kelompok Postest. Hasil analisis kemaknaan dengan uji t-independent disajikan pada Tabel 5.8 berikut.
80
Tabel 5.8 Rerata LDL antar kelompok Postest n
Rerata LDL mg/dl
SB
Kontrol
12
143,62
5,67
Phentermine
12
39,59
2,76
Kelompok Subjek
t
p
63,03
0,001
Tabel 5.8 di atas, menunjukkan bahwa rerata LDL kelompok kontrol adalah 143,625,67 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari
adalah
39,592,76. Analisis kemaknaan dengan uji t-independent menunjukkan bahwa nilai t = 63,03 dan nilai p = 0,001. Hal ini berarti bahwa rerata LDL pada kedua kelompok Postest berbeda secara bermakna (p<0,05).
160.00 140.00 120.00 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00
Pre Post
Kontrol
Phentermine
Gambar 5.4 Grafik Penurunan LDL setelah Pemberian phentermine dalam mg/dl
Gambar 5.4 di atas menggambarkan bahwa pemberian phentermine dengan dosis 0,18 mg dapat menurunkan LDL dibandingkan dengan Kontrol.
81
Hasil penelitian di atas menunjukkan bahwa pada kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr/hari terdapat penurunan kadar kolesterol total dari 213,858,02 menjadi 133,536,02 atau sebesar 37,56 persen, penurunan kadar kolesterol LDL dari 139,337,40 menjadi 39,592,76 atau sebesar 71,59 persen, penurunan kadar trigliserida dari 115,087,30 menjadi 78,695,02 atau sebesar 31,63 persen, serta peningkatan kadar kolesterol HDL dari 50,973,01 menjadi 78,215,01 atau sebesar 34,83 persen Hal ini berarti bahwa terjadi perubahan profil lipid darah tikus putih jantan dislipidemia secara bermakna pada kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari (p < 0,05).
82
BAB VI PEMBAHASAN HASIL PENELITIAN
6.1. Subyek Penelitian Untuk menguji pemberian phentermine per oral terhadap perbaikan profil lipid darah tikus putih jantan (albino rat) yang dislipidemia, maka dilakukan penelitian pada tikus putih jantan sehat yang diberikan diet tinggi kolesterol sehingga terjadi dislipidemia, kemudian diberikan phentermine per oral. Untuk terjadinya dislipidemia, hewan coba diberi diet tinggi kolesterol + air minum matang yang diberi propiltiourasil 0,01%. Pemberian propiltiourasil dimaksudkan untuk menghambat sintesis hormon tiroksin pada kelenjar tiroid, sehingga menghambat laju metabolisme (Cooper, 2005). Dosis phentermine yang digunakan adalah 0,18 mg/200gr/hari. Dosis 0,18mg/200gr/hari berdasarkan dosis konversi manusia ke tikus. Sebagai hewan coba digunakan tikus putih jantan sehat berumur 3-4 bulan, dengan berat badan 180-200 gram. Tikus yang dipergunakan dalam penelitian ini berjumlah 24 ekor, dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok kontrol P0 (aquadest) dan kelompok P1 (phentermine 0,18 mg/200gr bb/hari). Penelitian dilakukan selama 60 hari, 10 hari adaptasi lalu 30 hari diberikan makanan tinggi kolesterol, kemudian dilakukan pemeriksaan profil lipid sebagai pretest dan yang Dislipidemia diambil sebagai sampel yang dilanjutkan dengan pemberian makanan tinggi kolesterol + phentermine, selama 2 minggu berikutnya.
62
83
Pengambilan waktu 2 minggu didasarkan atas bahwa dalam waktu 2 minggu telah terjadi perubahan profil lipid yang signifikan (Murillo, 1992; Trimeks, 2003), juga berdasarkan hasil penelitian pendahuluan yang dilakukan penulis, bahwa didapatkan perubahan profil lipid yang signifikan dalam waktu dua minggu. 6.2 Diet Tinggi Kolesterol Merupakan Salah Satu Penyebab Dislipidemia Dislipidemia dapat disebabkan oleh beberapa faktor antara lain asupan lemak yang tinggi. Menurut Diet-Heart hypotesis asupan tinggi lemak, kolesterol, dan asupan rendah lemak tidak jenuh akan meningkatkan kadar total kolesterol (Willett, 2001). Semakin banyak konsumsi makanan berlemak, akan semakin besar peluangnya untuk menaikkan kadar kolesterol total dan menurunkan kadar kolesterol HDL. Peningkatan asupan lemak jenuh berhubungan dengan tingginya total kolesterol dan kematian akibat PKV (Kromhout dkk., 2002). Lemak tak jenuh tunggal dapat membantu munurunkan kadar kolesterol LDL dan dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL dalam darah (De Lorgeril dkk., 2001). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian diet tinggi kolesterol selama tiga puluh hari terjadi kenaikan kadar kolesterol total menjadi 213,61 mg/dl, kadar kolesterol LDL menjadi 140,06 mg/dl, kadar trigliserida menjadi 113,24 mg/dl, dan penurunan kadar kolesterol HDL menjadi 51,16 mg/dl. Hal ini disebabkan karena diet tinggi lemak akan menstimulasi pelepasan TNF-α. Kadarnya yang meningkat akan menekan oksidasi asam lemak pada hepar sehingga asam lemak bebas dalam hepar meningkat dan terjadi hipertrigliseridemia, peningkatan sintesis kolesterol oleh sel hepar sehingga terjadi hiperkolesterolemia, dan menyebabkan terjadinya resistensi insulin
84
(Kersshaw and Flier, 2004 ; Barzilai and Rudin, 2005). Resistensi insulin pada adiposit dapat menurunkan aktivitas enzim lipoprotein lipase, sehingga clearance VLDL menurun, akibatnya kadar VLDL dalam darah meningkat. Selain itu resistensi insulin dapat meningkatkan hidrolisis trigliserida, sehingga terjadi peningkatan FFA. FFA akan masuk ke dalam sirkulasi darah lalu ke hati. Peningkatan FFA di hati merangsang sekresi dari VLDL, sehingga terjadi hipertrigliseridemia. Hipertrigliseridemia akan meningkatkan aktivitas dari CETP (Cholesterol ester transfer protein). CETP ini akan menukarkan trigliserida dari VLDL, ditukarkan dengan kolesterol yang terdapat pada HDL dan LDL, sehingga yang terjadi VLDL kaya akan kolesterol, sedangkan HDL dan LDL menjadi kaya akan trigliserida atau dikenal sebagai lipoprotein kaya trigliserida (TGrL). Apo A-1 dapat memisahkan diri dari HDL kaya trigliserida. ApoA-1 bebas ini segera dibersihkan dari plasma, melalui ginjal, sehingga mengurangi kemampuan HDL untuk reverse cholesterol transport. Akibatnya kadar HDL dalam darah menurun.LDL kaya trigliserida dapat mengalami lipolisis menjadi small dense LDL(Shulman, 2000). 6.3 Dislipidemia Sebagai Salah Satu Faktor yang Mempercepat Penuaan Banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menyebabkan sakit, dan akhirnya membawa kepada kematian. Pada dasarnya berbagai faktor itu dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal (Pangkahila, 2007). Dislipidemia dapat dikatakan sebagai salah satu faktor yang dapat mempercepat proses penuaan. Dislipidemia ini akan menyebabkan aterosklerosis dan selanjutnya akan menyebabkan penyakit kardiovaskuler (PKV) yang merupakan penyebab kematian utama ( Isser dkk., (2001) menemukan bahwa kenaikan secara
85
signifikan kadar trigliserida, kolesterol LDL dan penurunan kadar kolesterol HDL terdapat pada semua pasien PKV. Di Indonesia, angka kejadian dislipidemia pada penelitian
MONICA
(Multinational
Monitoring
of
Trends
Determinants
in
Cardiovascular Diseases) I didapatkan meningkat menjadi 16,2 persen untuk wanita dan 14 persen pria (Bahri, 2004). Angka kejadian PKV juga cenderung semakin meningkat. Hasil Sensus Kesehatan Masyarakat 2001 menunjukkan angka kejadian PKV meningkat menjadi 26,4 persen (Departemen Kesehatan, 2001). 6.4 Phentermine Memperbaiki Profil Lipid Hasil penelitian dan analisis data profil lipid darah pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan menunjukkan bahwa uji normalitas (Uji Shapiro Wilk) dan homogenitas (Levene’s test) untuk kelompok pre-test dan post-test masing-masing kelompok berdistribusi normal dan homogen (p > 0,05). Uji perbandingan sesudah diberikan makanan tinggi kolesterol antara kedua kelompok menggunakan uji t-independent. Rerata kolesterol total kelompok kontrol adalah 213,376,22 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200gr/hari adalah 213,858,02. Rerata trigeliserida kelompok kontrol adalah 111,403,14 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200gr/hari adalah 115,087,30. Rerata HDL kelompok kontrol adalah 51,352,82 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200gr/hari adalah 50,973,01. Rerata LDL kelompok kontrol adalah 140,797,56 dan rerata kelompok phentermine 0,18 mg/200gr/hari adalah 139,337,40. Uji perbandingan pre test antara kedua kelompok dengan t-independent menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna perubahan profil lipid darah antara kelompok kontrol dengan kelompok
86
perlakuan P1 ( p > 0,05). Hal ini berarti bahwa profil lipid pada kedua kelompok adalah sama atau dengan kata lain kedua kelompok sebelum diberikan perlakuan profil lipidnya tidak berbeda (p > 0,05). Uji perbandingan sesudah diberikan makanan tinggi kolesterol dan phentermine antara kedua kelompok menggunakan t-independent. Rerata kolesterol total kelompok kontrol adalah 216,145,49 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr/hari adalah 133,536,02. Rerata trigeliserida kelompok kontrol adalah 113,633,09 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr/hari adalah 78,695,02. Rerata HDL kelompok kontrol adalah 49,782,65 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg adalah 78,215,01. Rerata LDL kelompok kontrol adalah 143,625,67 dan rerata kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr/hari adalah 39,592,76. Uji perbandingan post test antara kedua kelompok dengan t-independent menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna perubahan profil lipid darah antara kelompok kontrol dengan kelompok perlakuan P1. Hal ini berarti bahwa terjadi perubahan profil lipid secara bermakna pada kedua kelompok sesudah diberikan perlakuan berupa phentermine per oral selama 2 minggu (p < 0,05). Hasil penelitian di atas menunjukkan bahwa pada kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr/hari terdapat penurunan kadar kolesterol total dari 213,858,02 menjadi 133,536,02 atau sebesar 37,56 persen, penurunan kadar kolesterol LDL dari 139,337,40 menjadi 39,592,76 atau sebesar 71,59 persen, penurunan kadar trigliserida dari 115,087,30 menjadi 78,695,02 atau sebesar 31,63 persen, serta peningkatan kadar kolesterol HDL dari 50,973,01 menjadi 78,215,01 atau sebesar
87
34,83 persen Hal ini berarti bahwa terjadi perubahan profil lipid darah tikus putih jantan dislipidemia secara bermakna pada kelompok Phentermine 0,18 mg/200gr/hari (p < 0,05). Hal ini membuktikan bahwa perbedaan terjadi akibat perlakuan. Hal ini disebabkan karena Phentermine merupakan satu obat penahan nafsu makan yang bekerja di central (otak) dan juga bersifat termogenik serta dapat membakar lemak yang menimbun (Baumann dkk, 2000). Mengingat fungsinya sebagai penahan nafsu makan maka Phentermine mampu menahan agar tidak terlalu sering makan. Phentermine
bekerja
pada bagian hipothalamus di otak untuk melepaskan
norepinephrine, suatu neurotransmitter atau messenger kimia yang memberi signal fight-or-flight respon. Di luar otak phentermine juga bekerja melepaskan epinephrine atau adrenaline yang meyebabkan sel-sel lemak pecah dari timbunannya (Samanin dkk, 2002). 6.5 Manfaat Phentermine terhadap Perbaikan Profil Lipid Darah Diet tinggi lemak dan kelebihan TAG (triasilgliserol) di jaringan adipose akan menekan oksidasi asam lemak pada hepar sehingga asam lemak bebas dalam hepar meningkat dan terjadi hipertrigliseridemia, peningkatan sintesis kolesterol oleh sel hepar sehingga terjadi hiperkolesterolemia, dan menyebabkan terjadinya resistensi insulin dengan merangsang serin fosforilase dari reseptor insulin substrat-1 (IRS-1) sehingga menggagalkan pengenalan insulin (Kersshaw dan Flier, 2004). Resistensi insulin pada adiposit dapat menurunkan aktivitas enzim lipoprotein lipase, sehingga clearance VLDL menurun, akibatnya kadar VLDL dalam darah meningkat. Selain itu resistensi insulin dapat meningkatkan hidrolisis trigliserida, sehingga terjadi peningkatan FFA. FFA akan
88
masuk ke dalam sirkulasi darah lalu ke hati. Peningkatan FFA di hati merangsang sekresi dari VLDL, sehingga terjadi hipertrigliseridemia. Hipertrigliseridemia akan meningkatkan aktivitas dari CETP (Cholesterol ester transfer protein). CETP ini akan menukarkan trigliserida dari VLDL, ditukarkan dengan kolesterol yang terdapat pada HDL dan LDL, sehingga yang terjadi VLDL kaya akan kolesterol, sedangkan HDL dan LDL menjadi kaya akan trigliserida atau dikenal sebagai lipoprotein kaya trigliserida (TGrL). Apo A-1 dapat memisahkan diri dari HDL kaya trigliserida. ApoA-1 bebas ini segera dibersihkan dari plasma, melalui ginjal, sehingga mengurangi kemampuan HDL untuk reverse cholesterol transport. Akibatnya kadar HDL dalam darah menurun (Barzilai dan Rudin, 2005). ApoA-1 bebas ini segera dibersihkan dari plasma, melalui ginjal, sehingga mengurangi kemampuan HDL untuk reverse cholesterol transport. Akibatnya kadar HDL dalam darah menurun. LDL kaya trigliserida dapat mengalami lipolisis menjadi small dense LDL (Shulman, 2000). Phentermine akan merangsang pengeluaran epinephrine lalu ikatan epinephrine dengan resptor β-Adrenergik akan meningkatkan lipolisis jaringan adiposa, sehingga akan meningkatkan oksidasi asam lemak pada hepar, menghambat sintesis kolesterol oleh sel hepar serta meningkatkan sensitivitas insulin. Sensitivitas insulin yang meningkat akan meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase dan menurunkan FFA serta menghambat aktivitas CETP. Disadari bahwa dalam keadaan dislipidemia proses penuaan dipercepat, dan dalam upaya mengatasi dislipidemia banyak sekali obat-obatan yang dapat digunakan. Dalam penggunaan obat-obatan diharapkan selektif dalam memilih obat sehingga tidak terjadi
89
multidrugs terapi yang merugikan penderita baik dari segi kesehatan dan ekonomi. Karena phentermine mempunyai manfaat cukup baik yaitu menahan nafsu makan bekerja secara sentral dan bekerja di luar sentral dengan merangsang adrenal mengeluarkan epinephrine yang dapat memperbaiki profil lipid disamping harus disertai perubahan pola hidup sehingga angka kematian karena penyakit kardiovaskuler dapat dikurangi (James dkk, 2010). Hal ini dapat disimpulkan bahwa phentermine merupakan upaya anti-aging medicine dalam mencegah, menghambat atau bahkan memperlambat proses penuaan.
90
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan Berdasarkan hasil penelitian pemberian Phentermine 0,18 mg/200gr/hari pada Tikus putih jantan Galur Wistar (Ratus Norvegicus) yang Dislipidemia selama 2 minggu didapatkan simpulan sebagai berikut: 1. Pemberian phentermine oral dapat menurunkan kadar kolesterol total darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia. 2. Pemberian phentermine oral dapat menurunkan kadar kolesterol LDL darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia. 3. Pemberian phentermine oral dapat menurunkan kadar trigliserida darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia. 4. Pemberian phentermine oral dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL darah tikus putih jantan (albino rat) dislipidemia. 7.2 Saran Sebagai saran dalam penelitian ini adalah: 1. Menurut hasil penelitian kami dalam hal Phentermine memperbaiki profil lipid sangat baik maka diusulkan ke badan berwenang untuk melegalkan pemakaian phentermine di Indonesia. 2. Disarankan untuk berhati-hati bila mengkonsumsi phentermine bila terdapat riwayat hipertensi mengingat cara kerjanya merangsang pengeluaran adrenalin.
70
91
DAFTAR PUSTAKA
Amos, A., McCarty, D., Zimmet, P. 2001. The rising global burden of diabetes dan its complications: Estimates dan projections to the year 2010. Diabetic Med 2001; (Suppl 5): S1-S85. Arthur, Frank., 2004. The Long-Term Management of Obesity With Continuing Pharmacotherapy. The George Washington University Weight Management Program, Department of Medicine, George Washington University School of Medicine, Washington, DC (Obesity Research 12: 1821-1827). Astrup, A. 2010. Drug Management in Obesity-Efficacy Versus Safety, New England Journal of Medicine. 363;3, 288-290. Azwar, A. 2004. “Tubuh Sehat Ideal dari Segi Kesehatan.” Dalam: Seminar Kesehatan Obesitas. Jakarta: Direktur Jenderal Bina Kesehatan Masyarakat, Departemen Kesehatan RI. Bahri, A. 2004. Dislipidemia Sebagai Faktor Resiko Penyakit Jantung Koroner. e-USU Repositor. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Available from : http://www.library.usu.ac.id/download/fk/gizibahri3. pdf. Accesed 16-10-2009. Barzilai, N., Rudin, E. 2005. Inflamatory Peptides Derived from Adipose Tissue. Imunity
&
Ageing,
21.
Available
from
:
http://www.immunityageing.com/content/2/1/1. Accessed 19-4-2010. Baumann, MH., Ayestas, M.A., Dersch, C.M., Brockington, A., Rice, K.C., Rothman, RB. 2000. Effects of phentermine and fenfluramine on extracellular dopamine and serotonin in rat nucleus accumbens: therapeutic implications. P ; 36: 102113. Best, J.D. 2007. Disorders of Lipid Metabolism and Diabetes : Pathophysiology and therapeutic approach. Medicographia 10(4) :16-9. Brown, M.S., and Goldstein, J.l. 2001. The Hyperlipidemia and Other Disorders of Lipid Metabolism, dalam E. Braunwald, KJ/Isselbacher & R.G. Petersdorf (eds,)
71
92
: Harrison’s Principles of Internal Medicine 2, 11th., pp. 1650-61. McGraw-Hill Intemat.Ed., New York. Crespo, C.J., Smit, E. 2003. Obesity: Etiology, Assesment. Treatment and Prevention. In Andersen. Champaign: Human Kinetics. 3-15. Departemen Kesehatan RI, Survei Kesehatan Nasional 2001: Laporan Studi Mortalitas 2001: Pola Penyakit Penyebab Kematian di Indonesia, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Jakarta; 2003; hal 76. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2002. Survei terpadu mendukung Indonesia Sehat 2010. Jakarta. Litbangkes Depkes R.I. Dulloo, A.G., 2005. Energy balance and body weight homeostasis, in “Clinical Obesity in adults and children”, Second Edition, Kopelman, Caterson, and Diets (Eds). pp 67-79. Eckel, R.H. 2008. Nonsurgical Management of Obesity in Adults. New England Journal of Medicine. 358; 18: 1941-50. Egger, G., Binns, A. 2001. The Experts’ Weight Loss Guide, Allen & Unwin, Australia. FDA (Food and Drug Administration) website accessed at 20.40 on 2010, June 9. Flier, J.S. 2001. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th Ed. Vol 1. Newyork: McGraw-Hill. pp 479-486. Frayn, K.N. and Blaak, E.E. 2005. Metabolic fuels and obesity: carbohydrate and lipid metabolism in skeletal muscle and adipose tissue, in Clinical Obesity in Adults and Children, Kopelman PG, Caterson ID, Dietz WH (Eds), Blackwell, pp 102122. Grag, A., and Grundy, S. M. 2001. Lovastatin for Lowering Cholesterol. New Engl. J. Med. 318 : 81-6. Grundy,S.M.2006. Nutrition in the Management of Disorder of Serum Lipids and Lipoprotein. In Modern Nutrition in Health and Disease. 10th Ed. p 1076-1094. Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore.
93
Goldman, R., and Klatz, R. 2007. The New Anti-Aging Revolution. Malaysia: Printmate Sdn. Bhd. p. 19-25. Gordon, P. M. 2003. Hyperlipidemia and Dyslipidemia. In Ehrman JK et al. Clinical Exercise Physiology. Champaign : Human Kinetics. 2003, 169-184. Gurr, M.I. 2000. Fats, in Human Nutrition and Dietetics, Garrow JS, James WPT, Ralph A (Eds), Churchill Livingstone, pp.97-120 Guyton, A.C., and Hall, J. E. 2006. Textbook of Medical Physiolofy. 11th Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. p. 996-1010. Heymsfield, S. 2001. Evaluation of human adiposity. In: Bjorntorp, editor. International textbook of obesity. New York: John Wiley and Sons, Ltd. P. 85-97. Horowitz, J.F. 2001. Regulation of Lipid Mobilization and Oxidation. P : 45-50. Illingworth, D.R. 2003. Lipid Lowering Drugs : An Overview of Indications and Optimum Theraupeutic Use. Drugs 33 : 259-79. Ikeuchi, M., Koyama, T., Takahashi, J., Yazawa, K. 2007. Effects of Phenterminein Obese Mice Fed a Hight-Fat Diet. Jurnal Biosci, Biotechnol, Biochem. 71(4): 893-899. James, W.P.T. 2010, Effects of Phentermine on Cardiovascular Outcome in Overweight and Obese Subjects, NEJM 363(10): 905-17. Kathleen, M.B., and Peter, A.M. 2006. In Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th edition. McGraw Hill. New York. P. 194-198. Kersshaw, E.E., Flier J.S. 2004. Adipose Tissue as an Endocrine Organ. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89, pp 2548 - 2556. Lichtenstein, A.H., Jones, P.J.H. 2001. Lipids absorption and transport. In Present Knowledge in Nutrtion. 8th Ed. p 93-103/ ISLI Press, Washington DC. Lohman, T.G., Milliken, L. 2003. Body Composition Assesment in The Obese. In Andersen Obesity: Etiology, Assesment, Treatment, Prevention. Champaign: Human Kinetics. 73-84. Mahley, R.W., Weisgraber, K.H., Farese, R.V. 2003. Disorder of Lipid Metabolism. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th Ed. p 1642-1680. Saunders, Philadephia.
94
Mantzoros, C. 1999. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence. Ann Intern Med. 130(8):671-80. Mayes, P.A., Botham, K.M. 2003. Lipid transport & storage. In Muray RK et al. Harper’s illustrated biochemistry. 26th Ed. new York : Lange Medical Books/ McGraw-Hill. p 205-218. Mc Ardle, W.D., Katch, F.L., Katch, V.L. 1996. Exercise Physiology: Energy, Nutrition, and Human Performance. 4th Ed. Baltimore: Williamsand Wilkins. Metchinson, M.J., and Ball, R.Y. 2005. Macrophages and Atherogenesis. Lancet 2 : 146-50. Murray, R.K. 2009. Harper’s Illustrated Biochemistry. USA. Mac Graw Hill Company 28: 101. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity (NTFPTO). 2000. Overweight, obesity, and health risk. Arch Intern Med. 160:898-904 . Nelson, D.L., Gehlert, D.R. (February 2006). "Central nervous system biogenic amine targets for control of appetite and energy expenditure". Endocrine 29 (1): 49–60. doi:10.1385/ENDO:29:1:149. PMID 16622292. Noel, P.H., Pugh, J.A. 2002. Body Mass Indeks. Management of Overweight and Obesity in Adults. 325: 757-761. Okamoto, Y., Kihara, S., Funahashi, J., Matsuzawa, Y., Libby, P. 2006. Adiponectin: a key adipocytokine in metabolic syndrome. Clin Sci;110: 267–7. Pangkahila, W. 2007. Memperlambat Penuaan, Meningkatkan Kualitas Hidup. Anti Aging Medicine, cetakan ke-1, Jakarta, penerbit buku Kompas, 13-23. Pocock, S.J. 2008, The size of a Clinical Trial, Clinical Trials, A Practical Approach, p 123-127. Rader, D.J., And Hobbs, H.H. 2005. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th Ed. p 2286-2298. McGraw-Hill. New York. Rothman, R.B., Redmon, J.B., Raatz, S.K., Kwong, C.A., Swanson, J.E., Bantle, J.P. 2000. Chronic treatment with phentermine combined with fenfluramine lowers plasma serotonin. Am J Cardiol. P ; 85: 913915.
95
Samanin, R., Bernasconi, S., Garattini, S. 2002 The effect of selective lesioning of brain catecholamine-containing neurons on the activity of various anorectics in the rat. Eur J Pharmac. C ; 34., p : 373375. Sevanian, A.R., Duncan, J., Hwang, H.N., Hodis. 2008. Human LDL Oxidation, Atherosclerosis dan Cardiovascular Disease. AOCS Press. Champaign, Illinois. Sharkey, B. J. 2003. Kebugaran and Kesehatan. PT Rajagrafindo Persada.2003: 23. Sohal, R., Mockett ,R., Orr, W. 2002. Mechanisms of aging: an appraisal of the oxidative stress hypothesis. Free Radic Biol Med 33(5): 575–86.. Ulus, I.H., Maher, T.J,, Wurtman, R.J. 2000. Characterization of phentermine and related compounds as monoamine oxidase (MAO) inhibitors. Biochem Pharmac. P ; 59: 16111621. WHO Techinal Report Series 894. 2000. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Geneva: World Health Organization. Wirahadikusumah, M. 2001. Biokimia Protein, Enzim, and Asam Nukleat. Bandung. Penerbit ITB Bandung. 53-54.
96
Lampiran 1 UJi Normalitas Tests of Normality Kolmogorov-Smirnova Kelompok Statistic TC_pre
Kontrol
.184
df
Shapiro-Wilk
Sig. 12
.200
Statistic
Sig.
.916
12
.252
*
.978 .954 .958 .931 .949 .924 .962 .924 .973 .964 .931 .971 .989 .946 .987
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
.972 .691 .758 .392 .623 .320 .813 .319 .938 .833 .386 .922 .999 .578 .999
Perlakuan .142 12 .200 TRG_pre Kontrol .151 12 .200 * Perlakuan .158 12 .200 * HDL_pre Kontrol .227 12 .087 Perlakuan .140 12 .200 * LDL_pre Kontrol .184 12 .200 * Perlakuan .134 12 .200 * TC_post Kontrol .184 12 .200 * Perlakuan .134 12 .200 * TRG_post Kontrol .098 12 .200 * Perlakuan .153 12 .200 * HDL_post Kontrol .111 12 .200 * Perlakuan .094 12 .200 * LDL_post Kontrol .122 12 .200 * Perlakuan .097 12 .200 * a. Lilliefors Significance Correction *. This is a lower bound of the true significance.
76
df
*
97
Lampiran 2 Uji t-independent Group Statistics Kelompok TC_pre
Kontrol
Perlakuan TRG_pre Kontrol Perlakuan HDL_pre Kontrol Perlakuan LDL_pre Kontrol Perlakuan TC_post Kontrol Perlakuan TRG_post Kontrol Perlakuan HDL_post Kontrol Perlakuan LDL_post Kontrol Perlakuan
N
Mean
Std. Deviation
Std. Error Mean
12
2.1337E2
6.21659
1.79457
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
2.1385E2 1.1140E2 1.1508E2 51.3500 50.9708 1.4079E2 1.3933E2 2.1614E2 1.3353E2 1.1363E2 78.6867 49.7842 78.2100 1.4362E2 39.5867
8.02095 3.13688 7.30261 2.81885 3.01178 7.55528 7.39588 5.49175 6.01689 3.08872 5.02175 2.65415 5.01349 5.66751 2.75743
2.31545 .90554 2.10808 .81373 .86942 2.18102 2.13501 1.58533 1.73693 .89164 1.44966 .76619 1.44727 1.63607 .21865
98
Independent Samples Test Levene's Test for Equality of Variances
F TC_pre
TRG_pre
HDL_pre
LDL_pre
TRG_post
.582 .454
t -.164
.085 .774
df 22
.872
-.47917
2.92947
-6.55452
5.59619
-.164 20.711
.872
-.47917
2.92947
-6.57651
5.61818
22
.123
-3.67500
2.29434
-8.43318
1.08318
-1.602 14.926
.130
-3.67500
2.29434
-8.56740
1.21740
22
.753
.37917
1.19082
-2.09045
2.84878
.318 21.904
.753
.37917
1.19082
-2.09107
2.84941
.476
22
.639
1.45333
3.05207
-4.87627
7.78293
.476 21.990
.639
1.45333
3.05207
-4.87644
7.78310
22
.000
82.60417
2.35164
77.72717
87.48116
35.126 21.819
.000
82.60417
2.35164
77.72483
87.48351
.000
34.94417
1.70192
31.41461
38.47372
3.954 .059 -1.602
.293 .594
Sig. (2Mean Std. Error tailed) Difference Difference
95% Confidence Interval of the Difference Lower Upper
.318
78
TC_post
Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed
Sig.
t-test for Equality of Means
.051 .823 35.126
1.016 .324 20.532
22
99 Equal variances 20.532 18.281 not assumed HDL_post Equal variances 4.265 .051 22 17.359 assumed Equal variances not 17.359 16.717 assumed LDL_post Equal variances 31.489 .056 63.030 22 assumed Equal variances 63.030 11.393 not assumed
.000
34.94417
1.70192
31.37251
38.51583
.000 -28.42583
1.63757 -31.82195 -25.02972
.000 -28.42583
1.63757 -31.88527 -24.96640
.000 104.03833
1.65062 100.61517 107.46150
.000 104.03833
1.65062 100.42058 107.65609
