Sp.zn.sukls30449/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lutinus100 mg vaginální tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 vaginální tableta obsahuje progesteronum 100 mg. Pomocná látka se známým účinkem: 1 vaginální tableta obsahuje přibližně 760 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Vaginální tableta Bílé nebo téměř bílé, ploché oválné tablety označené na jedné straně “FPI” a číslem “100” na druhé straně. Tablety se dodávají s polyetylenovým vaginálním aplikátorem. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Lutinus je indikován pro luteální podporu v rámci léčebného programu asistované reprodukční technologie (ART) u neplodných žen. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dávkování Dospělé ženy Lutinus se aplikuje vaginálně v dávce 100 mg třikrát denně od získání zralého vajíčka. V léčbě se pokračuje po dobu 30 dnů, jestliže je těhotenství potvrzeno.
Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Lutinus u pediatrické populace. Starší ženy U pacientek starších 65 let se klinické údaje nezjišťovaly. Specifické skupiny pacientů
1
Nejsou dostupné žádné zkušenosti s podáváním přípravku Lutinus u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.
Způsob podání Lutinus se vkládá přiloženým aplikátorem přímo do vagíny. 4.3
Kontraindikace
Lutinus nesmí používat osoby trpící některým z těchto stavů: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Nediagnostikované poševní krvácení Zamlklý potrat nebo ektopické těhotenství v anamnéze Vážná porucha jater nebo onemocnění jater Diagnostikovaná či suspektní rakovina prsu nebo rodidel Aktivní tepenná nebo žilní tromboembolie nebo závažná tromboflebitida, buď současná, nebo v minulosti prodělaná. Porfyrie 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba přípravkem Lutinus má být přerušena v případě podezření na následující stavy: infarkt myokardu, cerebrovaskulární poruchy, tepenná nebo žilní tromboembolie (žilní tromboembolie nebo plicní embolie), tromboflebitida nebo retinální trombóza. Opatrnost je na místě u pacientek v případech středně závažné až závažné jaterní poruchy. Pacientky s depresí v anamnéze je třeba bedlivě sledovat a zvažovat přerušení léčby, jakmile se příznaky zhorší. Jelikož progesterogen může způsobit jistý stupeň retence tekutin, stavy, které by mohly být tímto ovlivněny (např. epilepsie, migréna, astma, porucha srdeční či renální funkce) vyžadují pečlivé sledování. U malého počtu pacientek užívajících léčiva obsahující kombinaci estrogen-progestin bylo pozorováno snížení citlivosti na inzulin, a tím glukózové tolerance. Mechanismus tohoto snížení není znám. Z toho důvodu mají být pacientky s diabetem během progesteronové léčby pečlivě sledovány. Používání pohlavních steroidů může zvýšit riziko poruch retinálních cév. Aby se předešlo těmto komplikacím, je třeba opatrnosti u pacientek 35 let, kuřaček a u těch s rizikovými faktory pro aterosklerózu. Používání přípravku má být ukončeno v případě přechodné ischemické příhody, výskytu náhlých prudkých bolestí hlavy nebo zhoršení zraku související s edémem papily nebo krvácením do sítnice. Při náhlém přerušení podávání progesteronu se může zvýšit pocit úzkosti, náladovost, a může se zvýšit vnímavost ke křečím. Před zahájením léčby přípravkem Lutinus má být pacientka a její partner odborně lékařsky vyšetřeny, aby se zjistily příčiny problémů s plodností. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
2
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že indukují systém jaterního cytochromu P450-3A4 (např. rifampicin, karbamazepin nebo léčiva rostlinného původu obsahující třezalku (Hypericum perforatum)) mohou zvýšit rychlost eliminace, a tím snížit biologickou dostupnost progesteronu. Na rozdíl od toho, ketokonazol a další inhibitory cytochromu P450-3A4 mohou snížit rychlost eliminace, a tím zvýšit biologickou dostupnost progesteronu. Účinek souběžně podávaných vaginálních přípravků na uvolňování progesteronu z přípravku Lutinus nebyl zkoumán. Nedoporučuje se však užívat Lutinus spolu s jinými vaginálními léčivy (jako jsou protiplísňové přípravky), protože to může ovlivnit uvolňování a vstřebávání progesteronu z vaginální tablety. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství: Lutinus vaginální tablety jsou indikovány pouze v prvním trimestru těhotenství jako součást techniky asistované reprodukce (ART). Údaje týkající se rizika vrozených vad, včetně rizika genitálních anomálií u kojenců mužského i ženského pohlaví vyvolané podáváním progesteronu během těhotenství jsou stále omezené a neprůkazné. V pivotní klinické studii byl ve skupině Lutinus 3x denně (TID) výskyt anomálií plodu po 10ti týdenním podávání přípravku Lutinus 100 mg TID 4,5%, celkem 7 případů anomálií plodu (to je esofageální fistule, zakrnělé pravé ucho s hypospadií, malá aorta/regurgitace chlopně/deviace septa, deformita ruky, rozštěp parta/rozštěp rtu, hydrocefalus a holoprosencefalie/proboscis/polydaktylie ) bylo pozorováno u 404 pacientek, Výskyt anomálií plodu pozorovaných během klinického hodnocení je srovnatelný s výskytem případů popisovaných u obecné populace, ačkoli celkové množství expozic je příliš malé, aby bylo možno učinit závěry. Při provádění pivotní klinické studie byl počet spontánních potratů a mimoděložních těhotenství spojených s podáním přípravku Lutinus 100 mg TID 5,4% respektive 1%. Kojení: V mateřském mléce byla nalezena zjistitelná množství progesteronu. Z toho důvodu nemá být Lutinus užíván, dokud matka kojí. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lutinus má malý až středně závažný vliv na schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje. Progesteron může vyvolávat ospalost a/nebo závratě; z toho důvodu se řidičům a obsluhám strojů doporučuje dbát zvýšené opatrnosti. 4.8
Nežádoucí účinky
Mezi nejčastější nežádoucí lékové účinky hlášené během klinických hodnocení u pacientek podstupujících IVF užívajících Lutinus patří bolesti hlavy, vulvovaginální poruchy a děložní křeče; vyskytují se, v uvedeném pořadí, u 1,5%, 1,5% a 1,4% pacientek. Níže uvedená tabulka ukazuje hlavní nežádoucí účinky zjišťované v klinických hodnoceních u žen léčených s přípravkem Lutinus, a to podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
3
Není známo*** (z dostupných údajů nelze určit) únava
Třída orgánových systémů Časté (≥ 1/100 až < 1/10) podle databáze MedDRA
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
Poruchy nervového systému
bolesti hlavy
závratě, insomnie
Gastrointestinální poruchy
Břišní distenze, bolesti břicha, nauzea
průjem zácpa
zvracení
kopřivka vyrážka vulvovaginální poruchy* vaginální mykózy poruchy prsů ** pruritus genitálu periferní edém
hypersenzitivní reakce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy reprodukčního děložní spasmy systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
*Po použití přípravku Lutinus byly hlášeny vulvovaginální poruchy jako vulvovaginální diskomfort, vaginální pocit pálení, výtok, vulvovaginální suchost a vaginální krvácení, a to při kumulativní hlášené četnosti 1,5%. ** Poruchy prsů jako např. bolesti, otoky a citlivost prsů byly při klinických pokusech hlášeny jako jednotlivé případy, a to při kumulativní hlášené četnosti 0,4%. *** Případy byly hlášeny z post-marketingových zkušeností. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9
Předávkování
Vysoké dávky progesteronu mohou vyvolat ospalost. Léčba při předávkování spočívá ve vysazení přípravku Lutinus spolu se zavedením vhodné symptomatické a podpůrné péče. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory rozmnožovací soustavy; progestogeny; pregnen-(4) deriváty ATC kód: G03DA04.
4
Mechanismus účinku Progesteron je přirozeně se vyskytující steroid vylučovaný vaječníky, placentou a nadledvinkami. Za přítomnosti příslušného estrogenu přeměňuje progesteron proliferativní děložní sliznici (endometrium) v sekretorické (vyměšovací) endometrium. Přítomnost progesteronu je nutná k tomu, aby se zvýšila endometriální vnímavost k implantaci embrya. Po implantaci embrya pomáhá progesteron udržovat těhotenství. Klinická účinnost a bezpečnost V klinickém hodnocení fáze III byl u pacientek po transferu embrya počet pokračujících těhotenství a počet živě narozených po 10-ti týdenní luteální podpoře přípravkem Lutinus 100 mg TID (n=309) 44% (95% CI 38,9;48,9) resp. 39,5% ( 95% CI 34,6;44,5). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po podání vaginálních tablet Lutinus se u dvanácti zdravých premenopauzálních žen zvýšily sérové hladiny progesteronu. Po 1. dni léčby byla průměrná Cmax 19,8 2,9 ng/ml a Tmax 17,3 3 hodiny po podání přípravku Lutinus 3krát denně po 8 hodinách. Po opakovaném podávání bylo ustáleného stavu dosaženo během přibližně jednoho dne od zahájení léčby přípravkem Lutinus. Pátý den léčby byly pozorovány minimální hodnoty 10,9 2,7 ng/ml při AUC0-24 436 43 ng*hod/ml. Distribuce Progesteron se v rozsahu přibližně 96 % až 99 % váže na sérové proteiny, zejména na sérový albumin a na kortikosteroid vážící globulin. Biotransformace Progesteron se metabolizuje především v játrech, a to převážně na pregnandioly a pregnanolony. Jak pregnandioly tak pregnanolony se v játrech konjugují na glukuronidové a sulfátové metabolity. Progesteronové metabolity vylučované žlučí se mohou dekonjugovat a ve střevě dále metabolizovat redukcí, dehydroxylací a epimerizací. Eliminace Progesteron se vylučuje ledvinami a žlučí. Po injekci značeného progesteronu se 50-60% metabolitů vylučuje ledvinami; 10% pak žlučí a stolicí. Celkový zisk značeného materiálu představuje 70% aplikované dávky. Žlučí se vylučuje pouze malá část nemetabolizovaného progesteronu. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Progesteron je dobře prozkoumaný reprodukční steroidní hormon přirozeně se vyskytující u lidí i zvířat, bez jakýchkoli známých toxikologických účinků. Z toho důvodu nebyly provedeny studie toxicity s touto vaginální formou progesteronu s výjimkou studie lokální tolerance a studie kožní přecitlivělosti. Bylo přitom zjištěno, že Lutinus nemá žádné dráždivé účinky, a to po dobu až 90 dnů vaginálního podávání dvakrát denně u králíků, a rovněž žádné senzitizující účinky u morčat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1
Seznam pomocných látek
5
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Monohydrát laktosy Předbobtnalý kukuřičný škrob, Povidon K29/32 Kyselina adipová Hydrogenuhličitan sodný Natrium-lauryl- sulfát Magnesium-stearát 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Al/Al blistr obsahující 3 vaginální tablety. Blistry jsou k dispozici v krabičkách obsahujících 21 nebo 90 vaginálních tablet + 1 vaginální aplikátor. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ferring – Léčiva, a.s. Jesenice u Prahy Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 56/927/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 31.12.2009 / 10.10.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 25.2.2015
6
