endokrinologie
PŘEDČASNÉ OVARIÁLNÍ SELHÁNÍ – PRIMÁRNÍ OVARIÁLNÍ INSUFICIENCE PREMATURE OVARIAN FAILURE – PRIMARY OVARIAN INSUFFICIENCY MICHAELA DUŠKOVÁ, LUBOSLAV STÁRKA Endokrinologický ústav, Praha SOUHRN Primární ovariální insuficience (POI) je onemocnění, pro které se v literatuře vyskytuje řadu názvů, z nichž ani jeden nedokáže přesně charakterizovat toto onemocnění. Nedostatečnost funkce vaječníků ve fertilním věku vede k vymizení pravidelného menstruačního cyklu. V klinických příznacích dominuje klimakterický syndrom a sterilita. Asi u 5–10 % žen může jít o přechodný stav a je popisováno i spontánní otěhotnění. POI je heterogenní onemocnění, kdy v jeho rozvoji hraje většinou roli kombinace několika příčin (genetické poruchy, autoimunitní nebo toxické postižení). Léčba tohoto onemocnění spočívá ve dvou oblastech, jednak v léčbě neplodnosti a pak v substituci hormonálního deficitu. Tento článek přináší základní poznatky o etiologii, diagnostice a léčbě POI. Klíčová slova: amenorhea, FSH, AMH, hormonální deficit, sterilita SUMMARY There are lots of terms for primary ovarian insufficiency (POI) in the literature. No term is perfect to name this disorder. Ovarian insufficiency in fertile age causes absence of regular menstrual cycles. The main signs are climacteric syndrome and infertility. But 5-10% of women have only transitory insufficiency. In these cases, spontaneous gravidities are described. POI is the heterogeneous disease. The combination of the causes plays the role in the development of the POI. The main causes include genetic disorders, autoimmune and toxic disease. The treatment of POI is based on two principal domains. The first one is infertility treatment and the second one is substitution of hormonal deficiency. This article discuss main finding about etiology, diagnostics and treatment of POI. Key words: amenorrhea, FSH, AMH, hormonal deficit, infertility
ÚVOD Primární ovariální insuficience je charakterizována amenorheou trvající alespoň tři měsíce, nízkou koncentrací ovariálních steroidů a vysokou koncentrací gonadotropinů u žen do 40 let věku. Samotné definování POI s sebou nese několik úskalí, hned prvním z nich je věková hranice 40 let, dalším pak přechodnost stavu u některých pacientek. Věková hranice pro POI je dána statisticky jako více než 2 SD (směrodatné odchylky) od průměrného věku menopauzy (de Vos et al., 2010), který je v literatuře uváděn 51 let. Statistická definice věku pro hranici POI však nezohledňuje biologickou povahu poruchy funkce vaječníků ani individuální variabilitu ve věku menopauzy (teVelde a Pearson, 2002). Navíc pokud by očekávaný věk menopauzy pro ženy byl 51 let, tak selhání jejich funkce mezi 40–51 lety (tedy v oblasti 2SD) je z klinického pohledu POI. Druhou otázkou je možnost znovu obnovení funkce vaječníků u žen s POI. Spontánní gravidita je možná u 5–10 % žen s POI (Nelson et al., 1994; van Kasteren a Schoemaker, DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 2
1999). Přechodnost POI není však možné nijak predikovat. Doposud neexistuje žádný algoritmus vycházející z příčiny POI, laboratorního nálezu, sonografického obrazu či jiných ukazatelů, který by byl schopen určit, která žena má pouze přechodnou poruchu funkce vaječníků. Tato problematika souvisí s další otázkou, kterou je samotná fyziologie funkce vaječníků. V poslední době se v literatuře objevují nálezy ze studií na zvířecím modelu, které pomalu boří dosavadní klasickou představu, že počet primordiálních folikulů je nejvyšší okolo 5. měsíce prenatálního života, jenž pak s různou rychlostí zanikají, převážně atrésii až do menopauzy (Zuckerman, 1951). Johnson et al. (2004) prokázal u dospělých myších samic zárodečné buňky, které se mohou vyvíjet ve folikuly. Tento objev otevřel debatu o postnatální oogenezi, tedy zda platí klasická představa nebo během dospělosti dochází k doplňování vajíček (Bukovsky et al., 2005; Tilly et al., 2009). V poznání procesu, během něhož se vyvine zralé vajíčko, je ještě velké množství neznámého. Jeho vysvětlení je však nutné k pochopení rozvoje tak složitého a komplexního
139
endokrinologie onemocnění, kterým je POI. Dalším krokem v jeho poznávání je objev jedno z proteinů zapojených do zahájení maturace vajíčka, jedná se o molekulu označovanou Cdk1 (Adhikariet et al., 2012). Od zvířecích modelů je však dlouhá cesta k poznání procesu zrání lidských vajíček, pochopení rozvoje POI a využití poznatků v rámci asistované reprodukce. S tímto úzce souvisí otázka, zda se u POI jedná o absolutní nebo relativní ztrátu folikulů. Vzhledem k heterogenitě stavů, které jsou zahrnuty pod pojmem POI budou jistě obě situace možné. To už samo o sobě ukazuje na výrazný nedostatek definice. Ve většině případů se jedná o relativní ztrátu folikulů spíše ve smyslu poruchy jejich funkce či poškození vnitřního prostředí, které je nezbytné pro jejich vývoj. V této souvislosti je potřeba se vrátit k samotné fyziologii funkce vaječníků a připomenout, že v době přirozené menopauzy ovarium obsahuje ještě přibližně 1000 primordiálních folikulů. V neposlední řadě je nutné zmínit problematiku ovariální rezervy a jejího definování. Ovariální rezerva představuje vlastně malou část totální ovariální rezervy, jedná se rostoucí folikuly v různém stadiu maturace. Totální ovariální rezerva se skládá z primordiálních folikulů a rostoucích folikulů v různém stupni maturace po rekrutování. Dalším termínem často používaným je funkční ovariální rezerva, který se kryje s termínem ovariální rezerva. Funkční ovariální rezerva závisí na počtu folikulů v době menarché a na rychlosti jejich rekrutování. Individuální rozdíly ovariální rezervy jsou dané genetickým naprogramováním včetně individuálních změn rozsahu rekrutování folikulů, který je rovněž geneticky naprogramován (Gleicher et al., 2011). Definice: Primární ovariální insuficience (POI) je definována jako předčasná porucha funkce vaječníků, charakterizována nepřítomností menarché (primární amenorheou) nebo sekundární amenorheou trvající nejméně 3 měsíce, spojenou se ztrátou folikulů před 40. rokem věku (Beck-Peccoz a Persani, 2006; de Vos et al., 2010; Shelling, 2010). V laboratorním nálezu je POI charakterizováno: sníženou koncentrací ovariálních hormonů (estradiol, inhibin B, AMH) a zvýšením gonadotropinů (LH a FSH). Nejlepším prediktorem ovariální rezervy rostoucích folikulů se v poslední době ukazuje antimulleriánský hormon (AMH) (Barad et al., 2009; Singer et al., 2009) Synonyma: předčasná ovariální insuficience, předčasná menopauza, primární ovariální selhání, předčasná ovariální dysfunkce, hypergonadotropní ovariální selhání, primární ovariální insuficience, předčasné ovariální selhání Název onemocnění: Řada prací diskutuje přesné označení tohoto onemocnění, žádné z výše jmenovaných označení nevystihuje přesně podstatu onemocnění. Nejčastěji je v literatuře používaný termín předčasné ovariální selhání, který však necharakterizuje přesně tento stav, protože u části žen dochází k obnově fertility. Stejný problém má i označení předčasná menopauza, které je však na rozdíl od všech ostatních nejlépe pochopitelné pro vysvětlení pacientce. Je však velmi nepřesné vzhledem k etiologii a možnosti přechodnosti stavu. Označení insuficience už takto jasné k vysvětlení není, ale zase splňuje vyjádření možné nápravy
140
stavu. Stejně jako termín dysfunkce (de Vos et al., 2010; Shelling, 2010). Otázkou je, zda používat termín primární nebo předčasné. Na jednu stranu neexistuje žádné onemocnění označené jako sekundární (Shelling, 2010). Na druhou stranu, termín předčasné zase v sobě nese ohraničení věkem dané ze statistické analýzy (2 SD pod průměrem menopauzálního věku) a tedy nemá žádný vztah k biologickému podkladu (de Vos et al., 2010). Doposud neexistuje konsenzus v používání jednoho termínu. Termín předčasné ovariální selhání sice nepřesně vyjadřuje tento stav z hlediska možné obnovy funkce vaječníků, ale je pochopitelný pro pacientku a patří doposud k nejvíce používanému v literatuře. Termín primární ovariální insuficience však zřejmě nejlépe charakterizuje tento stav a postupně začíná být v literatuře více zmiňován a termín selhání vytlačuje. Dokud nebude existovat konsenzus na novém názvu, nejsprávnějším se jeví používání názvu primární ovariální insuficience. Druhou méně přesnou možností je předčasné ovariální selhání, při použití tohoto označení je však nutné pacientce zdůraznit možnost přechodnosti stavu. Epidemiologie: POI postihuje 1 až 2 % žen mladších 40 let. Ve věkové skupině do 30 let se jedná o 0,1 % a ve věkové skupině do 20 let se jedná 0,01 % žen (Coulam et al., 1986). Prevalence POI se také liší podle etnické příslušnosti. Luborsky et al. (2002) nalezli POI ve věkové skupině 40–55 let v 1 % u bělošek, v 1,4 % u Afroameričanek, v 1,4 % u Hispánek, 0,5 % u Číňanek a 0,1 % u Japonek. Etiologie: POI je velmi heterogenní onemocnění a mnoho zvažovaných příčin vede i k řadě jejich různých klasifikací. Dosud je však mechanizmus vzniku POI neznámý. Mezi základní příčiny vzniku POI patří genetické poruchy, gonadotoxický účinek léčby nádorových onemocnění, účinek imunosupresivní léčby autoimunit a po transplantaci, chirurgické zákroky na vaječnících, autoimunitní postižení, účinek toxických látek z prostředí (např. kouření) a příčiny idiopatické. Pro rozvoj POI je však potřeba kombinace několika příčin (Beck-Peccoz a Persani, 2006; de Vos et al., 2010; Shelling, 2010; Persani, 2011). Genetické příčiny: Zvláštní podskupinu POI tvoří ženy se strukturálními a početními abnormalitami X chromozomu. Poruchy reprodukce u žen s Turnerovým syndromem vycházejí z absence jednoho X chromozomu. U těchto žen jsou vaječníky založeny normálně, dochází však k rychlé ztrátě folikulů. Rychlost ztráty závisí na stupni genetické poruchy. U klasického Turnerova syndromu 45 X0 se vaječníky do 10 let věku změní ve vazivové proužky. Ženy s mozaikou Turnerova syndromu (45X0/46XX) mohou mít menarché a několik let menstruovat. Genomický imprinting, karyotyp a stupeň mozaiky jsou zodpovědné za rozdílný fenotyp (Laml et al., 2002; Baronchelli et al., 2011). Druhou nejčastější genetickou příčinou POI je premutace FMR1 genu uloženého na X chromozomu. Samotná mutace FMR1 genu je zodpovědná za syndromem fragilního X, který je spojen s mentální retardací. Premutace v genu FMR1 může v dalších generacích vést k jeho rozvoji (de Vos et al., 2010). Studium kandidátních genů a velké genomové studie odhalily řadu genů asociovaných s POI. V současné době DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 2
endokrinologie však neexistuje jednoznačný genetický koncept rozvoje POI (Cordts et al., 2011; He et al., 2010). Autoimunitní onemocnění: Další příčinou rozvoje POI mohou být autoimunitní mechanizmy při celkové imunitní dysregulaci. Jedná se o autoimunitní postižení vaječníků v rámci polyglandulárních syndromů (autoimunitní tyroiditida, adrenalitida, diabetes mellitusI.typu, hypoparatyreóza), kdy jsou nacházeny cirkulující protilátky proti steroidogenním buňkám, jejich specificita je však nízká. Stanovení antiovariálních protilátek proto není doporučeno v algoritmu vyšetření pacientek s podezřením na POI. Dalšími protilátkami uplatňujícími se v rozvoji POI jsou protilátky proti FSH receptoru. Je to velmi vzácná příčina POI, kdy je ovarium rezistentní na vysoké koncentrace FSH. U těchto pacientek je nacházeno větší množství folikulů, takže spontánní nebo indukovaný návrat ovariální funkce je možný (Sundbland et al., 2008). Dále může dojít k postižení vaječníků při systémových autoimunitách např. lupus erythemadoides, revmatoidní artritida (Tuohy a Altuntas, 2007). Stejně tak léky používané v léčbě systémových autoimunit vedou k postižení funkce vaječníků, proto je velmi složité odlišit základní příčinu. Nežádoucí účinky léčby nádorových onemocnění: Riziko postižení vaječníků je obecně dáno typem nádoru a z toho vyplývajícími specifiky léčby (tj. dávkou, kombinací podaných látek a použití radioterapie). Podstatnou roli hraje také věk v době léčby a genetické faktory. Chemoterapie může způsobit poškození vaječníků dvěma mechanizmy, jednak postižením maturace folikulů a jednak ztrátou primordiálních folikulů nebo obojím. Jednotlivé typy chemoterapie se základně liší v riziku poškození funkce vaječníků (Meirow et al., 2010; Hudson, 2010). Diagnostika: Diagnóza POI vychází z klinických příznaků a charakteristického laboratorního nálezu, které jsou v některých případech doplněny sonografickým vyšetřením. 1. Klinické známky Základním klinickým příznakem pro POI je nepřítomnost menstruace v 15 letech u dívky (primární amenorhea) nebo ztráta menstruace na tři měsíce a více (sekundární amenorhea). Klinický obraz se liší právě podle věku. Pokud se jedná o selhání funkce vaječníků ještě před nástupem puberty je dominantním příznakem nepřítomnost pubertálního vývoje a s tím spojená primární amenorhea (Beck-Peccoz a Persani, 2006; de Vos et al., 2010; Shelling, 2010; Persani, 2011). V klinickém obraze je charakteristická nepřítomnost vývoje sekundárních pohlavních znaků (vývoj prsů, ochlupení). Může být přítomen mírný hirsutizmus vyvolaný účinkem adrenálních androgenů. Při ultrazvukovém vyšetření může být nalezena dysgeneze vaječníků a hypoplazie dělohy (Beck-Peccoz a Persani, 2006; de Vos et al., 2010; Shelling, 2010; Persani, 2011). Pokud dojde k selhání funkce vaječníků v období po pubertě, je klinický obraz POI charakterizován typickou manifestací klimakterického syndromu stejného jako u fyziologické menopauzy. Mezi příznaky klimakterického syndromu patří palpitace, intolerance tepla, návaly horka, DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 2
předrážděnost, úzkost, deprese, poruchy spánku, pokles libida, zhoršení kvality vlasů, suchost sliznic a únava (BeckPeccoz a Persani, 2006; de Vos et al., 2010; Shelling, 2010; Persani, 2011). 2. Laboratorní nález a pomocná vyšetření POI je v laboratorním nálezu charakterizováno vysokou koncentrací gonadotropinů (FSH nad 40 mIU/ml) alespoň ve dvou odběrech s časovým odstupem a nízkou koncentrací estradiolu (E2 pod 50 pg/ml) (Shelling, 2010). Pro diagnózu je nutné vyloučení jiných příčin amenorhey (viz dále). V současné době je AMH, jako obraz ovariální rezervy rostoucích folikulů, považován za přesnější laboratorní ukazatel POI, protože AMH je produkován v největší míře preantrálními folikuly (van Disseldorpet et al., 2008; Knauff et al., 2009; Nardo et al., 2009). Snížená koncentrace AMH pod 1,05 ng/ml je charakteristická pro sníženou ovariální rezervu (Choi et al., 2011). Jedná se o ukazatel změn ovariální rezervy rostoucích folikulů, ale neposkytuje informaci o celkové ovariální rezervě. Při interpretaci výsledků je také nutné uvažovat normální meze uváděné laboratoří. Gleicher et al. (2010) se podrobně zabývali prediktivní hodnotou FSH a AMH ke zjištění ovariální rezervy rostoucích folikulů. Z jejich práce vyplývá, že situace není zcela jednoznačná a v prediktivní hodnotě těchto dvou ukazatelů hraje podstatnou roli věk. U žen do 42 let byla lepším prediktorem dostatečné ovariální rezervy hodnota AMH. Po 42. roce se paradoxně i při velmi nízké koncentraci AMH a fyziologické koncentraci FSH nacházela dostatečná ovariální rezerva. Věk pacientky je proto při hodnocení laboratorního nálezu také nutné zvážit. V sonografickém nálezu POI jsou nacházeny malé vaječníky bez průkazu rostoucích folikulů. Při vaginálním ultrazvukovém vyšetření je zjišťován počet antrálních folikulů. Morfologické vyšetření z ovariální biopsie bylo zvažováno jako metoda ke zjištění ovariální rezervy, nepřináší však dostatečnou informaci vzhledem k nerovnoměrnému rozložení folikulů v ovariu. Proto tato metoda není doporučena (de Vos et al., 2010). Kombinace AMH, FSH a UZ vyšetření počtu antrálních folikulů se jeví jako nejpřesnější u pacientek po onkologické léčbě v predikci POI (Su, 2010). Diferenciální diagnóza: Při diagnóze POI je nutné vyloučit všechny ostatní příčiny amenorhey. Na prvním místě je vyloučení gravidity (vysoká koncentrace hCG). Dále pak se může jednat o postižení hypofýzy (adenomy s nadprodukcí hormonů, nejčastěji prolaktinom; afunkční adenom utlačující stopku hypofýzy (pseudoprolaktinom), onemocnění poškozující funkci hypofýzy), u těchto stavů jsou nacházeny normální nebo snížené koncentrace gonadotropinů. Další příčinou je hypotalamická amenorhea indukovaná stresem, intenzivním cvičením, váhovým úbytkem, hladověním, obezitou, závažným celkovým onemocněním (renální insuficience, jaterní poruchy, kardiální onemocnění). Také zde jsou nalezeny normální nebo snížené koncentrace gonadotropinů. U syndromu polycystických ovarií je charakteristický ultrazvukový nález, normální koncentrace gonadotropinů a vyšší koncentrace androgenů. Enzymatické defekty
141
endokrinologie steroidogeneze jsou charakteristické ultrazvukovým nálezem, vyšší koncentrací ACTH a androgenů. K vyloučení diagnózy kongenitální adrenální hyperplazie je nutné provést Synactenový test. U pacientek s primární amenorheou je nutné vyloučit vývojové poruchy a poruchy pohlavní diferenciace. Plná desetina primárních amenorheí se přičítá syndromu testikulární feminizace (Morrisův syndrom, syndrom úplné necitlivosti na androgeny CAIS). Zdravotní důsledky: Následky POI lze rozdělit do dvou skupin, tj. na časné a pozdní. Hlavním časným následkem je porucha fertility. Další problémy vycházející z přerušení tvorby pohlavních steroidů, které jsou nezbytné pro fungování jak reprodukčních orgánů, tak pro celkové zdraví ženy (Beneti-Pinto et al., 2011; de Almeida et al., 2011). Mezi pozdní následky patří zvýšené riziko rozvoje neurologických, metabolických a kardiovaskulárních onemocnění, jako je Alzheimerova demence, Parkinsonova choroba, ischemická choroba (Shuster et al., 2010), osteoporoza (Asli et al., 2010). Parker et al. (2009) analyzovali data z Nurses´ Health Study žen, které podstoupily hysterektomii a bilaterální ovarektomii pro benigní onemocnění, a porovnali je s ženami, které podstoupily pouze hysterektomii bez ovarektomie. Z dat vyplynulo, že hysterektomie s bilaterální ovarektomií před 45 rokem je asociována se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční, a to i po adjustaci na známé rizikové faktory a užívání estrogenové substituce. Hysterektomie s bilaterální ovarektomií v kterémkoli věku pak byla asociována se zvýšenou mortalitou zahrnující kardiovaskulární onemocnění a karcinom plic. Ze studií vyplývá, že podáním hormonální substituce u žen po ovarektomii došlo ke snížení těchto rizik, i když oproti ženám s přirozenou menopauzou jejich vyšší riziko zůstalo. Toto je další argument, proč neprovádět hysterektomii spolu s ovarektomií pro benigní onemocnění (Shuster et al., 2010). Knauff et al. (2008) sledoval lipidový profil u žen s POI. Ve studii prokázal zvýšení triglyceridů a hraniční snížení HDL cholesterolu. Léčba: Péče o pacientku s POI zahrnuje dvě velké oblasti. Tou první je terapie neplodnosti, druhou neméně podstatnou oblastí je substituce hormonálního deficitu, tedy léčba symptomů spojených s POI a předcházení pozdním následkům POI. V léčbě neplodnosti se u žen s POI uplatňují metody asistované reprodukce a darování vajíček. Ze studií však vyplývá, že ženy těhotné z darovaných vajíček mají více komplikací během těhotenství, a to hypertenzi a krvácení během prvního trimestru (Pados et al., 1994). Dále pak v řadě zemí je z náboženských, právních a etických důvodů darování vajíček prakticky nemožné. Tyto problémy vedou ke hledání dalších možností řešení neplodnosti. Vzhledem k tomu, že ve vaječnících žen POI jsou přítomny nerostoucí folikuly (Gleicher et al., 2011), je snahou najít vhodný protokol k jejich stimulaci. Ishizuka (2012) prezentoval zkušenosti se stimulací žen s POI v Japonsku, kde je darování vajíček z etických důvodů velmi komplikované. První částí protokolu, který byl během posledních let několikrát upraven, je předléčení estrogeny, gestageny
142
a testosteronem ke snížení koncentrace FSH pod 7 mIU/ml, pak následuje samotná stimulace. První výsledky jsou nadějné. Seimuskina et al. (2012) publikovali kazuistiky dvou žen s POI úspěšně stimulovaných, které porodily zdravé děti. Druhou rovinou problematiky v oblasti neplodnosti je péče o ženy, které podstupují léčbu pro nádorové onemocnění, která s sebou nese riziko rozvoje POI (Meirow et al., 2010). Pro tyto pacientky existuje několik přístupů k zachování možnosti těhotenství v budoucnosti. U žen po pubertě se jedná o farmakologickou ochranu gonád a také kryoprezervaci ovariální tkáně nebo vajíček. Farmakologická ochrana gonád pomocí GnRH-anolog snižuje o 20 % incidenci POI (delMastro et al., 2011). Toto snížení má význam nejenom pro zachování fertility, ale také pro odstranění všech dalších zdravotních rizik spojených s POI. Rozšíření možností kryoprezervačních technik ovariální tkáně a samotných vajíček přináší nové léčebné možnosti pro tyto pacientky. Kryoprezervace ovariální tkáně a její následná transplantace po vyléčení základního onemocnění, u některých nádorových onemocnění (např. leukémie), kde je riziko metastatického postižení, přináší riziko relapsu základního onemocnění (Kolp a Hubayter, 2011). Případy narození zdravých dětí ženám po autotransplantaci ovariální tkáně jsou již dokumentovány (Donnez et al., 2011). Kryoprezervace samotných vajíček je druhou možností, pokud je však možnost odložit onkologickou léčbu po stimulaci ovulace. Samotná kryoprezervace vajíček je velmi složitá, vzhledem k riziku vysychání cytoplazmy. Z posledních studií se ukazuje jako výhodnější kryoprezervační metoda vitrifikace (Keros et al., 2009). Z observačních studií vyplývá, že u potomků žen, které byly léčeny pro maligní nádorové onemocnění, není zvýšené riziko rozvoje malignit. Jejich riziko je srovnatelné s běžnou populací, pochopitelně po vyloučení případů hereditárních nádorů (Byrne et al., 1998; Madanat-Harjuoja et al., 2010; Winther et al., 2004; Winther et al., 2009). Toto je důležité pro samotné plánování rodičovství. Ženy s POI jsou ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, osteoporózy, neurodegenerativních onemocnění a mortality, proto by péče o ně neměla končit řešením problému s neplodností. Přístup k nahrazení hormonálního deficitu u žen s POI musí být komplexní a zohledňovat příčinu rozvoje POI, věk pacientky, obtíže pacientky a její osobní preferenci. Pacientce je nutné podrobně vysvětlit rizika spojená s hormonálním deficitem (Shuster et al., 2010) a také s užíváním substituce. Volba vhodného preparátu a hlavně množství hormonů v něm je nelehkým úkolem. Obecně platí, že množství hormonů by mělo odpovídat věku ženy. Hormonální antikoncepce je v případě žen s POI ve fertilním věku svými dávkami vhodnější, než hormonální substituční léčba, která je určena pro ženy po přechodu. Rozdílné množství hormonů v antikoncepci, pak umožňuje upravovat dávku podle věku s plynulým přechodem k hormonální substituční terapii ve věku fyziologické menopauzy. V této souvislosti je potřeba připomenout, že až u 10 % žen s POI dochází k úpravě funkce vaječníků a ženu je nutné na možnost otěhotnění upozornit. Výhody a nevýhody jednotlivých preparátů hormonální antikoncepce i substituce jsou široce diskutovány. V současné době jsou již k dispozici v hormonální antikoncepci DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 2
endokrinologie dva estrogeny. Klasicky používaný ethinylestradiol a přirozený estrogen – estradiol valerát, který byl doposud součástí hormonální substituční léčby. Estradiol valerát by měl méně ovlivňovat tvorbu jaterních proteinů a mít nižší riziko trombóz (Kileya Shulman, 2011). Zároveň však pacientky při jeho užívání popisovaly větší tlak v prsou (van Vliet et al., 2011). Biologický efekt estradiol valerátu 2 mg by měl odpovídat 20ug ethinylestradiolu(Kileya Shulman, 2011). Jediný preparát s estradiol valerátem má čtyři rozdílné dávky hormonů, v průměru je to 2mg estradiol valerátu. Z analýzy Cochrane databaze studií však stále zůstává první volbou antikoncepce u všech žen obecně monofazická s 30 ug ethinyl estradiolu (van Vliet et al., 2011). Důležitou součástí substituce žen s POI by měla být i substituce androgenů. Na problém s nedostatkem androgenů poukazují studie u fertilních žen užívajících hormonální antikoncepci, právě jejich nedostatek je zodpovědný za snížení libida. Perspektivním androgenem, který by mohl být přidáván do hormonální antikoncepce, se ukazuje dehydroepiandrosteron. Bohužel v současné době není k dispozici preparát, který by mohl být ženám podáván. Pro substituci testosteronem v dávkách odpovídajících potřebě ženského organizmu byla sice vypracována vhodná doporučení (Wierman et al., 2006), ale byla silně kritizována pro léčebný nihilizmus (Basaria a Dobs, 2006). Zásadně odlišná je situace s POI u žen léčených pro estrogen dependentní malignity (karcinom prsu). U těchto pacientek bývá využíváno antiestrogenního účinku v léčbě tohoto nádorového onemocnění. Ke zvládnutí klimakterického syndromu se využívají alternativní postupy s důrazem na hlavní obtíže. Je zajímavé zmínit, že u mladých žen léčených pro karcinom prsu se zpochybňuje úloha samotné léčby a estrogenního deficitu v etiologii vasomotorických potíží. Byly publikovány práce, které upozorňují i na to, že by mohly být návaly horka faktorem vypovídajícím o prognóze karcinomu prsu. Tato otázka otevírá nové možnosti výzkumu léčby karcinomu prsu (Kokolus et al., 2010)
ZÁVĚR Primární ovariální insuficience je heterogenní onemocnění, které přináší řadu zdravotních problémů a rizik. Rychle se rozvíjející metody asistované reprodukce přinášejí naději na vlastní dítě i ženám s POI. Řešení otázky sterility by však nemělo být jediným cílem péče o pacientky s POI. Substituce hormonálního deficitu je důležitá jak pro odstranění nepříjemných pocitů spojených s POI, tak pro snížení rizika pozdních následků jako je vyšší prevalence kardiovaskulárních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, osteoporózy a celkové předčasné mortality. Právě v otázkách přesné diagnostiky při odlišení POI od jiných endokrinopatií i v otázce dlouhodobé substituce hormonálního deficitu je nutný mezioborový přístup v rámci oboru gynekologické endokrinologie. Poděkování: Podpořeno grantem IGA MZČR NT 12340-5. LITERATURA 1. Adhikari D, Zheng W, Shen Y, Gorre N, Ning Y, Halet G, Kaldis P, Liu K. Cdk1, but not Cdk2, is the sole Cdk1 that isessential and
DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 2
sufficient to drive resumption of meiosis in mouse oocytes. Hum Mol Genet. 2012 Mar 7. [v tisku] 2. Asli IN, Fallahian M, Seddigh HR, Javadi H, Baharfar N, Assadi M. Evaluation of bone mineral density in premature ovarian failure. Hell J Nucl Med. 2010;13(3):261-3. 3. Barad DH, Weghofer A, Gleicher N. Comparing anti-Müllerian hormone (AMH) and follicle-stimulating hormone (FSH) as predictors of ovarian function. Fertil Steril. 2009;91(4 Suppl):1553-5. 4. Bukovsky A, Caudle MR, Svetlikova M, Wimalasena J, Ayala ME, Dominguez R. Oogenesis in adult mammals, including humans: a review. Endocrine. 2005;26(3):301-16. 5. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;67(4):604-6. 6. Basaria S, Dobs AS. Clinical review: Controversies regarding transdermal androgen therapy in postmenopausal women. J Clin Endrocrinol Metab 2006;91:4743-52. 7. Baronchelli S, Conconi D, Panzeri E, Bentivegna A, Redaelli S, Lissoni S, Saccheri F, Villa N, Crosti F, Sala E, Martinoli E, Volontè M, Marozzi A, Dalprà L. Cytogenetics of premature ovarian failure: an investigation on 269 affected women. J Biomed Biotechnol. 2011;370195:1-9. 8. Benetti-Pinto CL, de Almeida DM, Makuch MY. Quality of life in women with premature ovarian failure. Gynecol Endocrinol. 2011;27(9):645-9. 9. Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure. Orphanet J Rare Dis. 2006;6:1-9. 10. Byrne J, Rasmussen SA, Steinhorn SC, Connelly RR, Myers MH, Lynch CF, Flannery J, Austin DF, Holmes FF, Holmes GE, Strong LC, Mulvihill JJ. Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood and adolescent cancer. Am J Hum Genet. 1998;62(1):45-52. 11. Cordts EB, Christofolini DM, Dos Santos AA, Bianco B, Barbosa CP. Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Gynecol Obstet. 2011;283(3):635-43. 12. de Almeida DM, Benetti-Pinto CL, Makuch MY. Sexual function of women with premature ovarian failure. Menopause. 2011;18(3):262-6. 13. DelMastro L, Boni L, Michelotti A, Gamucci T, Olmeo N, Gori S, Giordano M, Garrone O, Pronzato P, Bighin C, Levaggi A, Giraudi S, Cresti N, Magnolfi E, Scotto T, Vecchio C, Venturini M. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer: a randomized trial. JAMA. 2011;306(3):269-76. 14. De Vos M, Devroey P, Fauser BJC. Primary ovaria insufficiency. Lancet. 2010;376:911-921. 15. Donnez J, Silber S, Andersen CY, Demeestere I, Piver P, Meirow D, Pellicer A, Dolmans MM. Children born after autotransplantation of cryopreserve dovarian tissue. a review of 13 live births. Ann Med. 2011;43(6):437-50. 16. Gleicher N, Weghofer A, Barad DH. Discordances between follicle stimulating hormone (FSH) and anti-Müllerian hormone (AMH) in female infertility. Reprod Biol Endocrinol. 2010;8:64. 17. Gleicher N, Weghofer A, Barad DH. Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:23. 18. He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, Paré G, Chanock S, Ridker PM, Hunter DJ. A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause. Hum Genet. 2010;128(5):515-27.
143
endokrinologie 19. Hudson MM. Reproductive outcomes for survivors of childhood cancer. Obstet Gynecol. 2010;116(5):1171-83. 20. Choi MH, Yoo JH, Kim HO, Cha SH, Park CW, Yang KM, Song IO, Koong MK, Kang IS. Serum anti-Müllerian hormone levels as a predictor of the ovarian response and IVF outcomes. Clin Exp Reprod Med. 2011;38(3):153-8. 21. Ishizuka B. Ovulation induction in patients with primary ovarian insufficiency. 15th World congress of Gynecological Endocrinology, Florence2012; Plenary session. 22. Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru JK, Tilly JL. Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary. Nature. 2004;428(6979):145-50. 23. Keros V, Xella S, Hultenby K, Pettersson K, Sheikhi M, Volpe A, Hreinsson J, Hovatta O. Vitrification versus controlled-rate freezing in cryopreservation of human ovarian tissue. Hum Reprod. 2009;24(7):1670-83. 24. Kiley JW, Shulman LP. Estradiol valerate and dienogest: a new approach to oral contraception. Int J Womens Health. 2011;3:281-6. 25. Knauff EA, Westerveld HE, Goverde AJ, Eijkemans MJ, Valkenburg O, van Santbrink EJ, Fauser BC, van der Schouw YT. Lipid profile of women with premature ovarian failure. Menopause. 2008;15(5):919-23. 26. Knauff EA, Eijkemans MJ, Lambalk CB, ten Kate-Booij MJ, Hoek A, Beerendonk CC, Laven JS, Goverde AJ, Broekmans FJ, Themmen AP, de Jong FH, Fauser BC; Dutch Premature Ovarian Failure Consortium. Anti-Mullerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):786-92. 27. Kokolus KM, Hong CC, Repasky EA. Feeling too hot or cold after breast cancer: is it just a nuisance or a potentially important prognostic factor? Int J Hyperthermia. 2010;26(7):662-80. 28. Kolp LA, Hubayter Z. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue: a procedure with promise, risks, and a need for a registry. Fertil Steril. 2011;95(6):1879-86. 29. Laml T, Preyer O, Umek W, Hengstschlager M, Hanzal H. Genetic disorders in premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 2002;8(5):483-91. 30. Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N. Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition. Hum Reprod. 2003;18(1):199-206. 31. Madanat-Harjuoja LM, Malila N, Lähteenmäki P, Pukkala E, Mulvihill JJ, Boice JD Jr, Sankila R. Risk of cancer among children of cancer patients - a nation wide study in Finland. Int J Cancer. 2010;126(5):1196-205. 32. Meirow D, Biederman H, Anderson RA, Wallace WH. Toxicity of chemotherapy and radiation on female reproduction. Clin Obstet Gynecol. 2010;53(4):727-39. 33. Nardo LG, Gelbaya TA, Wilkinson H, Roberts SA, Yates A, Pemberton P, Laing I. Circulating basal anti-Müllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women under going ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2009;92(5):1586-93. 34. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, Defensor RA, Lipetz KJ, White BJ, Shawker TH, Merino MJ. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(5):1470-5. 35. Pados G, Camus M, Van Steirteghem A, Bonduelle M, Devroey P. The evolution and outcome of pregnancies from oocyte donation. Hum Reprod. 1994;9(3):538-42.
144
36. Parker WH, Broder MS, Chang E, Feskanich D, Farquhar C, Liu Z, Shoupe D, Berek JS, Hankinson S, Manson JE. Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long-term health outcomes in the nurses‘ health study. Obstet Gynecol. 2009;113(5):1027-37. 37. Persani L. Pathogenesis and management of primary ovarian failure. 13th European congress of Endocrinology, 2011, Vol 26; ME8. 38. Seimuskina N, Tirane A, Vigule A. Premature ovarian failure and infertility: case report. Gion. It. Ost. Gin. 2012; 34 (1):298-299. 39. Shelling AN. Premature ovarian failure. Reproduction. 2010; 140(5):633-41. 40. Singer T, Barad DH, Weghofer A, Gleicher N. Correlation of antimüllerian hormone and baseline follicle-stimulating hormone levels. Fertil Steril. 2009;91(6):2616-9. 41. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Premature menopause or early menopause: long-term healthconsequences. Maturitas. 2010;65(2):161-6. 42. Su HI. Measuring ovarian function in young cancer survivors. Minerva Endocrinol. 2010;35(4):259-70. 43. van Disseldorp J, Faddy MJ, Themmen AP, de Jong FH, Peeters PH, van der Schouw YT, Broekmans FJ. Relationship of serum antimüllerian hormone concentration to age at menopause. Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2129-34. 44. Sundbland V, Chiauzzi VA, Charreau E. Premature ovarian failure, in Weetman AP. Contemporary endocrinology: Autoimmune Diseases in Endocrinology. Humana Press Toronto, 2008; 331-355. 45. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restoreovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update. 1999;5(5):483-92. 46. Van Vliet HA, Raps M, Lopez LM, Helmerhorst FM. Quadriphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD009038. 47. teVelde ER, Pearson PL. The variability of female reproductiveageing. Hum Reprod Update. 2002;8(2):141-154. 48. Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod. 2009;80(1):2-12. 49. Tuohy VK, Altuntas CZ. Autoimmunity and premature ovarian failure. Curr Opin Obstet Gynecol. 2007;19(4):366-9. 50. Wierman ME, Basson R, Davis SR, Khosla S, Miller KK, Rosner W, Santoro N. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(10):3697-710. 51. Winther JF, Boice JD Jr, Mulvihill JJ, Stovall M, Frederiksen K, Tawn EJ, Olsen JH. Chromosomal abnormalities among offspring of childhood-cancer survivors in Denmark: a population-based study. Am J Hum Genet. 2004;74(6):1282-5. 52. Winther JF, Boice JD Jr, Frederiksen K, Bautz A, Mulvihill JJ, Stovall M, Olsen JH. Radiotherapy for childhood cancer and risk for congenital malformations in offspring: a population-based cohort study. Clin Genet. 2009;75(1):50-6. 53. Zuckerman S. The number of oocytes in the mature ovary. Recent Prog. Horm. Res. 1951;6:63–108.
MUDr. Michaela Dušková, Ph.D. Endokrinologický ústav Národní 8 116 94 Praha 1 e-mail:
[email protected] DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 2
