13 • 1 • 2002
Medikamentózní léãba chronické pankreatitidy a zevnû sekretorické insuficience bfii‰ní slinivky MUDr. Martin Bortlík, doc. MUDr. Milan Luká‰, CSc. Gastroenterologické centrum VFN a 1. LF UK, IV. interní klinika, Praha
Souhrn Bortlík M, LukበM. Medikamentózní léãba chronické pankreatitidy a zevnû sekretorické insuficience bfii‰ní slinivky. Remedia 2003;13: 36–41. Chronická pankreatitida je vlekl˘ zánûtliv˘ proces vedoucí postupnû k fibróze a destrukci tkánû slinivky. Hlavními symptomy onemocnûní jsou bolest a malabsorpãní syndrom. Pfiíãinou bolesti je intraduktální a intersticiální pfietlak, zánûtlivá infiltrace nervov˘ch vláken, ischémie slinivky nebo tlak pankreatického cystoidu. Maldigesce pfii chronické pankreatitidû je zpÛsobena dramatick˘m poklesem sekrece trávicích enzymÛ, zejména lipázy. Diagnostika exokrinní insuficience slinivky vychází vût‰inou z pfiítomnosti typického projevu – steatorey. Funkãní pankreatické testy mohou odhalit i ménû pokroãilá stadia nemoci. Základem léãby chronické pankreatitidy je substituce pankreatick˘mi enzymy, pfiiãemÏ úãinek léãby závisí na enzymatické aktivitû a galenické formû jednotliv˘ch pfiípravkÛ. Pro ústup steatorey je rozhodující obsah lipázy, pankreatická bolest mÛÏe b˘t ovlivnûna pfiítomností proteázy. Pokroãilá chronická pankreatitida vyÏaduje podávání pfiípravku ve formû mikropelet v Ïelatinové kapsli souãasnû s jídlem tak, aby do‰lo k dostateãnému promísení potravy s pankreatick˘mi enzymy. Úãinnost pankreatické substituce lze zv˘‰it antisekreãní léãbou. Klíãová slova: chronická pankreatitida – sekretorická insuficience pankreatu – léãba.
Summary Bortlík M, LukበM. The medical treatment of chronic pancreatitis and exocrine pancreatic insufficiency. Remedia 2003;13:36–41. Chronic pancreatitis is a progressive inflammatory process resulting in fibrosis and destruction of the pancreas. Typical symptoms are abdominal pain and pancreatic maldigestion. The mechanisms of pain are as follows: intraductal and interstitial hypertension, neuronal inflammation, pancreatic ischemia and, if present, large cystoid pressure. Maldigestion in patients with chronic pancreatitis become evident when substantial decrease of secretion of pancreatic enzymes, especially lipasa, occurs. Some functional tests may reveal even less evident stages of exocrine insufficiency. The medical treatment of chronic pancreatitis consists first of all of adequate pancreatic enzyme replacement. Its efficacy depends mainly on the enzymatic activity and galenic form of the drug. Exogenous lipasa corrects the fat malabsortion, whereas the proteases may help in reducing the pain. Severe chronic pancreatitis should be treated with enzymes coated by acidoresistant material in micropelets. If taken with meals, they are delivered into the small bowel together with ingested food and maximal enzymatic activity could be achieved. The efficacy of pancreatic supplements may be increased by concomitant antisecretory treatment. Key words: chronic pancreatitis – exocrine pancreatic insufficiency – treatment.
Úvod Chronická pankreatitida (CHP) je nejãastûj‰í pfiíãinou zevnû sekretorické insuficience pankreatu. Není onemocnûním ãast˘m, její incidence v západních zemích se pohybuje mezi 2–10 nov˘mi pfiípady na 100 000 obyvatel za rok [1]. V˘skyt CHP v‰ak stoupá a vzhledem k progresivnímu prÛbûhu a nevratn˘m zmûnám ve tkáni slinivky v˘znamnû ovlivÀuje kvalitu Ïivota nemocn˘ch.
Patogeneze a klasifikace chronické pankreatitidy Klasifikace CHP vychází pfiedev‰ím z morfologick˘ch zmûn ve slinivce. Ty souvisí jak s etiologick˘m agens, tak i s patogenetick˘mi procesy v prÛbûhu chronického zánûtu [2]. V souãasné dobû platná marseillskofiímská klasifikace z roku 1988 rozdûluje CHP na: – chronickou kalcifikující, – chronickou obstrukãní, – primárnû zánûtlivou, – pankreatickou fibrózu.
36
Chronická kalcifikující pankreatitida je nejãastûj‰ím typem CHP v na‰ich zemûpisn˘ch ‰ífikách. Spoleãn˘m patogenetick˘m mechanismem je zde tvorba eozinofilních precipitátÛ v drobn˘ch v˘vodech s následn˘m ukládáním kalciov˘ch solí a rozvojem pankreatické litiázy. Typick˘m pfiíkladem tohoto typu je pankreatitida alkoholická. Podobné zmûny nacházíme ve tkáni slinivky u nemocn˘ch s tzv. idiopatickou CHP i u vzácn˘ch typÛ, jako je pankreatitida hereditární, hyperkalcemická ãi tropická. Obstrukãní typ CHP vzniká pfii jizvení a stenóze pankreatického v˘vodu po pfiedchozím akutním zánûtu, úrazu, pfii tumoru pankreatu nebo ojedinûle na podkladû anatomické varianty slinivky (pankreas divisum). Primárnû zánûtlivá CHP postihuje vzácnû nemocné s autoimunitními chorobami, napfi. Sjögrenov˘m syndromem. Pfiedpokládan˘m mechanismem je tvorba autoprotilátek proti nûkter˘m strukturám pankreatu. Tzv. pankreatická fibróza se vyskytuje zejména u star‰ích osob a ne vÏdy je spojena s projevy zevnû sekretorické insuficience. Vzhledem k vûku se uva-
Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky
Ïuje o ischemickém pÛvodu zmûn ve slinivce.
Jiné pfiíãiny zevnû sekretorické insuficience pankreatu Vedle chronické pankreatitidy se s projevy pankreatické insuficience setkáváme v tûchto pfiípadech: – cystická fibróza, – stavy po resekci pankreatu, – karcinom pankreatu. Relativní exokrinní nedostateãnost slinivky mÛÏe nastat i u nemocn˘ch s v˘raznou Ïaludeãní hyperaciditou (gastrinom, ZollingerÛv-EllisonÛv syndrom – dochází k inaktivaci enzymÛ pfii nízkém pH v duodenu) nebo po resekãních v˘konech na Ïaludku v dÛsledku urychlené evakuace a omezené moÏnosti pÛsobení pankreatick˘ch enzymÛ na tráveninu.
Klinické projevy chronické pankreatitidy Hlavními projevy chronické pankreatitidy jsou bolest a malabsorpãní syndrom. Pankreatická bolest je typick˘m symptomem CHP a postihuje pfiibliÏnû 80 %
13 • 1 • 2002
PrÛbûh pankreatické bolesti u nemocn˘ch s chronickou pankreatitidou intenzita bolesti
typ A
H
H
ãas typ B
H H
intenzita bolesti
nemocn˘ch [3]. Nejãastûji je bolest epizodická, lokalizovaná v epigastriu ãi v levém mezogastriu, ãasto vyzafiuje do zad. Bolest trvá hodiny aÏ dny a b˘vá doprovázena nauzeou. Intenzita bolesti je rÛzná, zpravidla je ale pociÈována jako velmi intenzivní a znemoÏÀuje nemocnému vykonávat bûÏnou denní aktivitu. Difuzní bolest bfiicha se zvracením je obvykle projevem akutní exacerbace chronického zánûtu. Zejména pro alkoholickou pankreatitidu je typick˘ zaãátek bolesti s mnohahodinov˘m odstupem, ãasto odpoledne následujícího dne po excesu. Je v‰ak tfieba zdÛraznit, Ïe u nemocného s etylickou CHP nejsou bolestivé ataky nezbytnû podmínûny pokraãujícím abúzem a objevují se i v dobû nepochybné abstinence. Podle nûkter˘ch autorÛ lze rozli‰it dva typy bolesti u nemocn˘ch s CHP (obr. 1). Typ A je charakterizován krátk˘mi, hodiny aÏ dny trvajícími, epizodami bolestí, mezi nimiÏ jsou nemocní zcela bez obtíÏí fiadu mûsícÛ. Bolestivé ataky vedou nûkdy k hospitalizaci nemocného, nezfiídka v‰ak ustupují po aplikaci neopiátov˘ch analgetik. Tento typ bolestí provází zejména ãasnûj‰í symptomatické období CHP a mÛÏe v nûkter˘ch pfiípadech pfiejít do stadia oznaãovaného jako bolest typu B. V tom pfiípadû se bolest stává protrahovanou a prakticky chybí plná úleva. Nemocní jsou ãasto hospitalizováni a obvykle dospûjí k chirurgické léãbû. Typick˘m pfiíkladem tohoto prÛbûhu jsou nemocní s objemn˘m cystoidem, dilatací pankreatického v˘vodu nad stenózou nebo stenózou Ïluãovodu. U ãásti nemocn˘ch dochází po mnohaletém prÛbûhu ke spontánnímu „vyhasnutí" nemoci (burn-out fenomén) a bolesti prakticky vymizí [4]. Patogeneze pankreatické bolesti je multifaktoriální proces, coÏ vysvûtluje nestejnou úãinnost terapeutick˘ch postupÛ u rÛzn˘ch pacientÛ [5]. K mechanismÛm podílejícím se na vzniku bolesti patfií: – zv˘‰en˘ intraduktální tlak; – zv˘‰en˘ tlak v parenchymu slinivky (tzv. intersticiální hypertenze); – infiltrace nervov˘ch vláken zánûtliv˘mi buÀkami, zejména eozinofily; – ischémie slinivky; – pokraãující zánût, nekróza a fibróza pankreatu („dynamika" zánûtu); – komplikace CHP (objemn˘ cystoid, absces, stenóza choledochu, stenóza duodena, karcinom pankreatu). Pankreatická maldigesce je dal‰ím charakteristick˘m rysem chronické pankreatitidy a nûkter˘ch dal‰ích nemocí postihujících exokrinní funkci slinivky. Je projevem pokroãilého stadia nemoci, neboÈ funkãní rezerva slinivky je znaãná. Klinické symptomy zevnû sekretorické insuficience se objevují zpravidla
H H
ãas Vysvûtlivky: Typ A – intermitentní krátkodobá bolest, hospitalizace (H) je nutná v˘jimeãnû. Typ B – trvalá bolest s ãast˘m zhor‰ením stavu a nutností hospitalizace.
Obr. 1 Upraveno podle [4] – Ammann a kol., 1999.
ve druhé dekádû od zaãátku obtíÏí v pfiípadû alkoholické CHP, u nemocn˘ch s idiopatickou CHP je‰tû pozdûji (20–30 let) [6]. Aãkoli porucha trávení se t˘ká v‰ech tfií druhÛ Ïivin, vitaminÛ i minerálÛ, klinicky nejv˘znamnûj‰í je maldigesce tukÛ. Typick˘m projevem je steatorea, která se objevuje pfii poklesu sekrece pankreatické lipázy pod 10 % pÛvodní hodnoty [7]. Existuje nûkolik dÛvodÛ tohoto stavu: – Pankreatická lipáza je, na rozdíl od amylázy i proteáz, zcela nenahraditelná z jin˘ch zdrojÛ. Podíl Ïaludeãní lipázy na trávení tukÛ nedosahuje ani 20 %. – Sekrece lipázy je u nemocn˘ch s CHP naru‰ena dfiíve neÏ produkce ostatních trávicích enzymÛ. – Pankreatická lipáza je více neÏ ostatní enzymy citlivá na nízké pH v duodenu. K jeho poklesu dochází pfii sníÏení sekrece bikarbonátu ve slinivce a v dÛsledku postprandiální hyperacidity u nemocn˘ch s CHP [8]. Zv˘‰ená kyselost navíc urychluje denaturaci Ïluãov˘ch kyselin v tenkém stfievû. – Lipáza je ze v‰ech enzymÛ nejcitlivûj‰í vÛãi proteol˘ze bûhem transportu tenk˘m stfievem. Klinické projevy pankreatické maldigesce se neomezují pouze na steatoreu.
I ve fázi, kdy je sekrece enzymÛ zdánlivû dostateãná, dochází k posunu v lokalizaci jejich maximálního pÛsobení v tenkém stfievu. Posun vût‰ího mnoÏství tráveniny aborálním smûrem vede ke sníÏení sekrece pankreatick˘ch enzymÛ a k urychlení Ïaludeãní evakuace i transportu v tenkém stfievu [9]. Tyto zmûny mohou pfiispívat k necharakteristick˘m „dyspeptick˘m“ obtíÏím u nemocn˘ch s CHP bez zjevné exokrinní insuficience (steatorey) a mohou rovnûÏ vysvûtlit pfiízniv˘ úãinek substituãní enzymatické léãby v tûchto pfiípadech. Vedle steatorey se pankreatická insuficience projevuje váhov˘m úbytkem. MÛÏe b˘t znaãn˘ (i nûkolik desítek kilogramÛ) a spolu s poruchami trávení se na nûm podílí téÏ provokace bolesti jídlem, anorexie pfii abúzu alkoholu a porucha glukózové tolerance [7]. V tûÏk˘ch pfiípadech se dostavuje v˘razná hypoproteinémie, hypoalbuminémie, nûkdy spojená s periferními otoky. Klinicky v˘znamn˘ deficit minerálÛ a vitaminÛ je vzácn˘. Diagnostika zevnû sekretorické insuficience pankreatu je doménou tzv. funkãních vy‰etfiení. Jednotlivé funkãní testy umoÏÀují s rÛznou mírou spolehlivosti posoudit exokrinní nedostateãnost je‰tû pfied stadiem její klinické manifestace.
Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky
37
13 • 1 • 2002
Rozli‰ujeme funkãní metody pfiímé, spoãívající v anal˘ze pankreatického sekretu odebraného z duodena nebo z Wirsungova v˘vodu po pfiedchozí stimulaci pankreatu, a metody nepfiímé, které sledují pankreatickou sekreci jin˘mi zpÛsoby. I v pfiípadû nepfiím˘ch testÛ je vhodná stimulace pankreatu, neboÈ zvy‰uje citlivost vy‰etfiení. Funkãní testy byly v prÛbûhu 80. a 90. let zatlaãeny do pozadí v souvislosti s rozvojem fiady zobrazovacích vy‰etfiení. Aãkoli morfologické zmûny jsou stále základem diagnostiky vût‰iny onemocnûní bfii‰ní slinivky, zdá se, Ïe funkãní vy‰etfiení doznává v posledních letech urãité renesance. Jejím pfiíkladem je zavedení nové techniky – dechového MTG (mixed triglyceride) testu s vyuÏitím neradioaktivního izotopu uhlíku C13. Test spoãívá v podání definované smûsi triglyceridÛ a stimulaci pankreatu standardní snídaní. PÛsobením pankreatické lipázy jsou triglyceridy ‰tûpeny a vstfieban˘ C13 je zabudován do vydechovaného CO2. Po dobu 6 hodin jsou v intervalu 1 hodiny odebírány vzorky vydechovaného vzduchu a v nûm je stanovena koncentrace uvedeného izotopu. Hlavní v˘hodou testu je jeho neinvazivnost a naprostá bezpeãnost pro nemocného.
Konzervativní léãba chronické pankreatitidy Dieta Souãástí konzervativní léãby CHP jsou nûkterá dietní opatfiení. U nemocn˘ch s etylickou CHP je nutné doporuãit plnou abstinenci. Alkohol pÛsobí na sekreci slinivky stimulaãnû, a zejména u nemocn˘ch s dosud zachovanou funkcí exokrinní tkánû mÛÏe b˘t zdrojem intenzivních bolestí. Nicménû vztah mezi abúzem alkoholu a vznikem bolestí u nemocn˘ch s CHP není jednoznaãnû objasnûn. Známy jsou jiÏ star‰í práce Bornmana [10] ãi Markse [11], ve kter˘ch autofii uãinili podobná pozorování, totiÏ Ïe polovina nemocn˘ch s bolestivou formou CHP a polovina nemocn˘ch bez bolestí nadále pije alkohol. Zdá se, Ïe právû ti nemocní, jejichÏ slinivka stále produkuje dostateãné mnoÏství enzymÛ, trpí bolestmi ãastûji. V pokroãilé fázi „vyhasnutí“ jiÏ alkohol pravdûpodobnû nehraje pfii vzniku bolestí tak v˘znamnou roli. V˘znam pankreatické diety v léãbû (resp. prevenci) bolesti tkví opût ve snaze omezit sekreci, a tím sníÏit pfietlak ve v˘vodn˘ch cestách. Strava ov‰em musí zajistit organismu dostateãn˘ pfiísun Ïivin a dal‰ích látek a drastická omezení v dietû jsou vût‰inou zbyteãná. Omezení se t˘kají zejména mnoÏství tukÛ, nevhodná jsou také pikantní kofienûná jídla. Jinak je tomu ve fázi bolestivé ataky, a pfiedev‰ím v dobû
38
akutní exacerbace, kdy je pfiísn˘ dietní reÏim, ãi dokonce úplné vylouãení potravy nezbytností. SloÏení stravy ovlivÀuje také projevy pankreatické maldigesce. Omezení tukÛ sniÏuje nároky na mnoÏství lipázy v tenkém stfievû a má pfiím˘ vztah k pfiítomnosti steatorey. V praxi se zatím neujaly pokusy o nahrazení tukÛ v potravû lipidy se stfiednû dlouh˘m fietûzcem (MCT tuky). Léãba bolesti Substituční enzymatická léčba Pankreatické enzymy jsou dnes základem léãby obou hlavních symptomÛ CHP – bolesti a poruchy trávení. Jejich analgetick˘ úãinek lze pfiedpokládat na dvou úrovních: Vlastní pankreatická bolest Jedním z pfiedpokládan˘ch mechanismÛ bolesti je intraduktální pfietlak. Nejprve u krys a posléze i u ãlovûka byl prokázán zpûtnovazební mechanismus regulace pankreatické sekrece [12]. Jeho základem je regulaãní funkce cholecystokininu (CCK) jako stimulátoru exokrinní funkce slinivky. MnoÏství CCK je ovlivÀováno prostfiednictvím tzv. releasing peptidu (CCK-RP), produkovaného ve sliznici duodena a pÛsobícího v závislosti na mnoÏství proteolytick˘ch enzymÛ (trypsinu a chymotrypsinu) v proximální ãásti tenkého stfieva. Proteázy peptid degradují a nízká hladina CCK zaji‰Èuje minimální exokrinní aktivitu slinivky. Nedostatek trypsinu a chymotrypsinu (fyziologicky po jídle, patologicky pfii pankreatické insuficienci) v duodenu umoÏÀuje zv˘‰enou aktivitu CCK a stimulaci pankreatu s následn˘m zv˘‰ením tlaku ve v˘vodném systému a se vznikem bolesti. Mechanismus analgetického pÛsobení substituãní léãby tedy pfiedpokládá dostateãn˘ pfiísun proteáz k redukci stimulaãní aktivity CCK, sníÏení pankreatické sekrece, sníÏení intraduktálního tlaku, a tím omezení bolesti (obr. 2). Klinická úãinnost enzymÛ byla testována v fiadû studií, jejichÏ v˘sledky v‰ak nejsou zcela jednoznaãné. Isaksson a kol. pozorovali pfiízniv˘ úãinek u 79 % léãen˘ch pacientÛ, ktefií udávali v prÛmûru 30% ústup intenzity a frekvence bolestí [13]. V jiné práci byla léãba úãinná u necelé poloviny nemocn˘ch s lehkou a stfiednû tûÏkou insuficiencí, zatímco nemocní s tûÏkou exokrinní nedostateãností pozorovali analgetick˘ úãinek enzymové terapie jen v˘jimeãnû [14]. V této práci se rovnûÏ ukázalo, Ïe nejvhodnûj‰ími kandidáty léãby jsou Ïeny s idiopatickou CHP, zatímco nejmen‰ího úãinku bylo dosahováno u muÏÛ s etylickou CHP. Zajímavé byly v˘sledky Ramovy práce, kter˘ zaznamenal vy‰‰í analgetickou úãinnost u nemocn˘ch uÏívajících pankreatické
Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky
enzymy pfiíleÏitostnû podle potfieby ve srovnání s pravideln˘m uÏíváním [15]. Dal‰í dvû práce takto pfiíznivé v˘sledky nepfiinesly [16,17]. V kaÏdém pfiípadû platí pro enzymatickou léãbu bolesti dvû zásady: vhodn˘ je pfiípravek neenterosolventní, uvolÀující enzymy nejpozdûji na poãátku duodena, a souãasnû takov˘, kter˘ má vysok˘ obsah proteáz. V praxi je obtíÏné druh˘ poÏadavek splnit, neboÈ v pfiípravcích dostupn˘ch v âR se pomûr jednotliv˘ch enzymatick˘ch sloÏek zásadnû neli‰í. Bolest vyvolaná poruchou trávení Tato bolest nevychází z vlastní tkánû slinivky, ale souvisí s poruchou trávení v tenkém stfievû jak ve fázi zjevné maldigesce (steatorey), tak i v období, které tomu pfiedchází. SníÏená produkce pankreatick˘ch enzymÛ vede k posunu trávicích procesÛ v tenkém stfievû aborálním smûrem. DÛsledkem mohou b˘t jednak necharakteristické dyspeptické obtíÏe (zv˘‰ená plynatost, bolesti kolem pupku), jednak bolesti vyvolané funkãními zmûnami v trávicí trubici. K nim patfií pfiedev‰ím urychlení Ïaludeãní evakuace i transportu v tenkém stfievû a také postprandiální hyperacidita v Ïaludku i duodenu zvy‰ující riziko peptického vfiedu. Léãba je souãasnû léãbou pankreatické maldigesce. Analgetika Analgetika jsou bûÏnou souãástí léãby CHP. Léãbu vÏdy zahajujeme neopioidními analgetiky. K dispozici je paracetamol (acetaminofen) a léky ze skupiny nesteroidních antirevmatik, jejichÏ dlouhodobé uÏívání v‰ak není vhodné pro riziko indukce NSA vfiedÛ. V˘jimku tvofií selektivní inhibitory COX-2 (celecoxib, rofecoxib), jejichÏ gastrointestinální toxicita je v˘znamnû omezena. V klinické praxi jsou nejpouÏívanûj‰í spasmolytika a spasmoanalgetika. Kombinují pfiím˘ analgetick˘ úãinek s relaxaãním úãinkem v hladké svalovinû v˘vodn˘ch cest slinivky. Algická forma CHP nûkdy vyÏaduje aplikaci siln˘ch analgetik. K dispozici máme tzv. opioidní analgetika (tramadol) nebo opiáty samotné. Jejich pravidelné denní podávání je pomûrnû vzácné, vût‰inou je nemocní uÏívají nárazovû v dobû exacerbace obtíÏí. ProtoÏe dlouhodobá léãba opioidními analgetiky není vhodná, je tfieba pfied jejich nasazením zváÏit jiné moÏnosti léãby vãetnû léãby endoskopické nebo chirurgické. Psychofarmaka Psychofarmaka mohou b˘t doplÀkovou léãbou nejen u nemocn˘ch s pfiidruÏen˘mi psychick˘mi problémy. Podle intenzity a charakteru obtíÏí lze pouÏít buì anxiolytika, nebo tricyklická antide-
13 • 1 • 2002
presiva. Psychofarmaka ovlivÀují pfiíznivû doprovodné dyspeptické obtíÏe a mají mírn˘ protiprÛjmov˘ úãinek. Léãba exokrinní insuficience a pankreatické maldigesce Pankreatické enzymy Léãba zevnû sekretorické nedostateãnosti vyÏaduje pfiítomnost dostateãného mnoÏství enzymÛ v tenkém stfievû souãasnû s potravou. Na rozdíl od pankreatické bolesti, kde hraje hlavní roli obsah proteáz v enzymov˘ch pfiípravcích, sledujeme pfii léãbû maldigesce obsah pankreatické lipázy. K dostateãnému trávení tukÛ je tfieba 40–60 jednotek lipázy v jednom mililitru duodenálního chymu v postprandiálním období [18]. Aby mohl b˘t splnûn tento poÏadavek, musíme zajistit dodávku 25–50 tisíc jednotek aktivního enzymu do duodena bûhem jednoho jídla. Exogenní lipáza v‰ak musí na své cestû do místa pÛsobení pfiekonat nûkolik pfiekáÏek. Tûmi nejdÛleÏitûj‰ími jsou inaktivace enzymu v kyselém Ïaludeãním prostfiedí a proteolytická aktivita endo- i exogenních proteáz. Ochranu pfied Ïaludeãní kyselinou zaji‰Èuje acidorezistentní povrch tablet, kter˘ brání uvolnûní enzymÛ pfii pH niωím
neÏ 5. Zmûna pH v duodenu na hodnoty kolem 6 pak vede k rozpu‰tûní tohoto enterosolventního obalu a uvolnûní úãinn˘ch látek. âást enzymatické aktivity se pak ztrácí pÛsobením proteáz, zejména trypsinu a chymotrypsinu. Vedle ochrany lipázy pfied inaktivací je pro úãinnost léãby dÛleÏitá otázka tzv. disociace transportu Ïivin a enzymÛ do duodena. Klasická forma potahovan˘ch tablet vzhledem ke své velikosti neumoÏÀuje voln˘ prÛchod léku pylorem spolu se stravou rozmûlnûnou v Ïaludku. Vût‰ina tablet zÛstává v Ïaludku déle a do duodena jsou vypuzeny se zpoÏdûním ve III. fázi tzv. migrujícího motorického komplexu, tedy v dobû, kdy se zde jiÏ Ïádná potrava nenachází. V âeské republice jsou v souãasné dobû registrovány 3 pfiípravky na bázi mikropelet – Kreon (Solvay Pharma, SRN), Panzytrat (Nordmark Arzneimittel, SRN) a Pangrol (Berlin-Chemie, SRN). Pfiehled pfiípravkÛ obsahujících pankreatické enzymy uvádí tab. 1. Strategie substituční léčby Kontrolované studie prokázaly vy‰‰í úãinnost mikropelet oproti klasick˘m
tabletov˘m formám. Pfiesto ani tento zpÛsob léãby nezaruãuje plnou náhradu fyziologick˘ch funkcí [19]. U vût‰iny nemocn˘ch dosáhneme správnû vedenou substituãní léãbou v˘znamného zlep‰ení, kompletní ústup steatorey je ale vzácn˘. U nemocn˘ch s pankreatickou insuficiencí je nezbytné pouÏívat pro substituci pfiípravky na bázi mikropelet. Standardní dávka se pohybuje mezi 25–50 tisíci jednotkami lipázy bûhem jednoho jídla, tedy 3–6 kapslí dennû [20], v nûkter˘ch pfiípadech i více. UÏívání lékÛ bûhem jídla je nutné nemocnému zdÛraznit a opakovanû pfiipomínat bûhem kontrolních náv‰tûv. Úãinnost léãby posuzujeme podle ústupu steatorey, zajímá nás také zmûna váhy a laboratorní parametry nutriãního stavu. Komplikace substituãní léãby pankreatick˘mi enzymy jsou vzácné. Byly popsány pfiípady fibrózy ve stûnû tlustého stfieva u dûtí s cystickou fibrózou po extrémnû vysok˘ch dávkách enzymÛ a ojedinûlé alergické reakce na zvífiecí pankreatin. Mnohem ãastûji neÏ s komplikací léãby se setkáváme s jejím nedostateãn˘m úãinkem. DÛvody mohou b˘t následující:
13 • 1 • 2002
Mechanismus analgetického úãinku pankreatick˘ch enzymÛ (pfiedev‰ím proteáz)
RF RF
CCK
CC
K
CCK CCK CCK
RF RF
CC
RF
Obr. 2a Fyziologický stav. Dostatečné množství pankreatických proteáz blokuje stimulační účinek RF na uvolnění CCK a udržuje bazální sekreci exokrinní části pankreatu.
K
CCK
RF CCK RF CCK
CCK CCK
RF
RF
Obr. 2b Chronická pankreatitida. Snížená sekrece endogenních proteáz umožňuje zvýšení produkce CCK působením RF. Výsledkem je nadměrná stimulace slinivky, přetlak ve vývodném systému a vznik bolesti.
– nízká dávka enzymÛ, – zv˘‰ená inaktivace enzymÛ, zejména lipázy, pfii hyperaciditû a sníÏené sekreci bikarbonátÛ ve slinivce, – nedostateãná spolupráce pacienta, – pfiítomnost jin˘ch onemocnûní vedoucích k projevÛm malabsorpce (bakteriální pfierÛstání, syndrom slepé kliãky, infekce GIT, celiakie apod.). Podobnû jako pfii léãbû bolesti pfiidáváme obvykle k substituãním pfiípravkÛm antisekreãnû pÛsobící lék (omeprazol, antagonisty H2-receptorÛ) k potlaãení hyperacidity a zv˘‰ení úãinnosti léãby. Opomíjenou skuteãností je vztah mezi vnitfinû a zevnû sekretorickou insuficiencí pankreatu. Diabetes mellitus se rozvine pfiibliÏnû u 60 % nemocn˘ch s CHP [21]. Hyperglykémie negativnû ovlivÀuje motilitu trávicí trubice, zpÛsobuje stázu obsahu a následné bakteriální pfierÛstání a zhor‰uje v˘Ïivu nemocného. Navíc chybí prorÛstová aktivita inzulinu a je naru‰ena obnova rychle se dûlících bunûk – napfi. enterocytÛ v tenkém stfievû. DÛsledkem je porucha trávení a vstfiebávání Ïivin, která potencuje vlastní pankreatickou maldigesci. Problémy pfii léãbû diabetu mÛÏe pÛsobit skuteãnost, Ïe chronick˘ zánût slinivky nepostihuje pouze buÀky produkující inzulin (B-buÀky), ale ovlivÀuje i sekreci glukagonu a somatostatinu. Zmûny v prÛbûhu diabetu mohou b˘t indukovány také léãbou exokrinní nedostateãnosti. Nasazení úãinné substituãní léãby vedlo ve studii O’Keefeho a kol. k rozvoji hyperglykemické ketoacidózy u jednoho pacienta, dva nemocní naopak dospûli do stadia symptomatické hypoglykémie po vysazení enzymÛ [22]. Sami jsme pozorovali u tfií pacientÛ s pokroãilou etylickou CHP dekompenzaci do té doby stabilního diabetu bûhem hospitalizace po zv˘‰ení dávek pankreatické substituce a nasazení omeprazolu. Alternativní postupy v medikamentózní léãbû chronické pankreatitidy
CC
RF RF
Octreotid Potenciální analgetick˘ úãinek octreotidu (analog pfiirozeného inhibitoru pankreatické sekrece somatostatinu) byl testován celkem ve tfiech studiích. V˘sledky neprokázaly zásadní pfiínos v léãbû pankreatické bolesti a jeho podávání v této indikaci nemá v souãasné dobû Ïádné opodstatnûní [23].
K
CCK CCK RF
CCK RF
CCK
CCK RF
Obr. 2c Účinek substituční léčby. Exogenní proteázy štěpí RF, brání zvýšenému uvolnění CCK a vzniku přetlaku ve vývodném systému. Tím snižují intenzitu pankreatické bolesti. Vysvûtlivky CCK cholecystokinin RF releasing faktor
40
Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky
Léky potlačující oxidativní stres Úãinek léãiv potlaãujících oxidativní stres na pankreatickou bolest byl testován ve dvou kontrolovan˘ch studiích. V první byla podávána kombinace selenu, provitaminu A (betacaroten), vitaminu C (acidum ascorbicum), methioninu a vitaminu E (α-tocoferol) nemocn˘m
13 • 1 • 2002
Tab. 1 P¤EHLED POUÎÍVAN¯CH P¤ÍPRAVKÒ OBSAHUJÍCÍCH PANKREATICKÉ ENZYMY REGISTROVAN¯CH V âR název pfiípravku (v˘robce)
galenická forma
obsah lipázy (IU)
obsah proteázy (IU) obsah amylázy (IU)
Kreon 25 000 (Solvay)
minimikropelety
25 000
1 000
18 000
Kreon 10 000 (Solvay)
minimikropelety
10 000
600
8 000
Panzytrat 25 000 (Nordmark Arzneimittel)
mikropelety
25 000
1 250
22 500
Panzytrat 10 000 (Nordmark Arzneimittel)
mikropelety
10 000
500
9 000
Pangrol 25 000 (Berlin-Chemie)
mikropelety
25 000
1 250
22 500
Pangrol 10 000 (Berlin-Chemie)
mikropelety
10 000
500
9 000
Combizym comp. (Sankyo)
potahované tablety
13 500
760
13 000
Gastrix (Nordmark Arzneimittel)
potahované tablety
20 000
900
12 000
Pancreolan forte (Léãiva)
potahované tablety
6 000
400
6 000
Pangrol 20 000 (Berlin-Chemie)
potahované tablety
20 000
900
12 000
Pangrol 400 (Berlin-Chemie)
potahované tablety
16 000
720
12 000
Panzynorm forte (Krka)
draÏé
6 000
1 500
7 500
K léãbû pokroãilé zevnû sekretorické insuficience pankreatu (steatorey) je nutno pouÏívat pfiípravky ve formû mikropelet.
s anamnézou bolestivé formy CHP po dobu 30 t˘dnÛ. Úãinnost aktivní léãby pfievy‰ovala úãinek placeba, nicménû metodologické nedostatky v˘znam této práce sniÏují [24]. Ve druhé studii byl testován allopurinol, kter˘ inhibicí xantinoxidázy brání tvorbû voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ. Jeho vliv na sníÏení bolesti v‰ak nebyl prokázán [25].
[4] Ammann RW, Muelhaupt B, and Zurich Pancreatitis Study Group. The natural history of pain in alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1999;116:1132–40.
Alternativní lipáza Limitujícím faktorem úãinnosti standardnû pouÏívané zvífiecí (vepfiové) lipázy je její citlivost vÛãi Ïaludeãní kyselinû a proteolytick˘m enzymÛm. Naproti tomu nûkteré druhy bakteriálních a mykotick˘ch lipáz jsou mnohem odolnûj‰í vÛãi obûma tûmto vlivÛm. Dosud provedené studie sice prokázaly úãinnost alternativních lipáz, ta v‰ak nepfievy‰ovala klinick˘ úãinek obvykle uÏívan˘ch pfiípravkÛ. Zv˘‰enou odolností vÛãi kyselinû se vyznaãuje i lidská Ïaludeãní lipáza. Její v˘roba technikou genetického inÏen˘rství by mohla pfiinést dal‰í pokrok v léãbû pankreatické insuficience [26].
[7] Friã P. Pankreatická maldigesce. In: Dítû P. Chronická pankreatitida. Galén. Praha 2002; 135–38.
Literatura
[13] Isaksson G, Ishe I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1983;28:97.
[1] Worning H. Incidence and prevalence of chronic pancreatitis. In: Beger H, Buchler M, Ditschuneit H (eds). Chronic pancreatitis. Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1990;8–14.
[5] Pitchumoni CS. Chronic pancreatitis – pathogenesis and management of pain. J Clin Gastroenterol 1998;27(2):101–107. [6] Layer P, Yamamoto H, Kalthoff L, et al. The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1994;107:1481–87.
[8] Geus WP, Eddes EH, Gielkens HAJ, et al. Postprandial intragastric and duodenal acidity are increased in patients with chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13: 937–43. [9] Layer P, Schlesinger T, Goebell H. Modulation of periodic interdigestive gastrointestinal motor and pancreatic function by the ileum. Pancreas 1993;8:426–32. [10] Bornman PC, Marks IN, Girdwood AH, et al. Is pancreatic duct obstruction or stricture a major cause of pain in calcific pancreatitis? Br J Surg 1980;67:425. [11] Marks IN, Girdwood AH, Banks S, et al. The prognosis of alcohol induced calcified pancreatitis. S Afr Med J 1980;57:640. [12] Ishe I, Lilja P, Lundquist I. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion by intestinal trypsin in man. Digestion 1977;15:303.
[14] Slaff J, Jacobson D, Tillman CR, et al. Protease – specific suppression of pancreatic exocrine secretion. Gastroenterology 1984;87:44.
[2] Zavoral M. Etiologie a patogeneze. In: Dítû P. Chronická pankreatitida, Galén. Praha 2002;113–20.
[15] Ramo DJ, Puolakkainen PA, Seppalo K, et al. Self-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. Scand J Gastroenterol 1989;24:688.
[3] ·piãák J. Pankreatická bolest. In: Chronická pankreatitida, Galén. Praha 2002;129–34.
[16] Halgreen H, Pedersen NT, Worning H. Symptomatic effect of pancreatic enzyme the-
rapy in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1986;21:104. [17] Mossner J, Secknus R, Meyer J, et al. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo-controlled multicenter trial. Digestion 1992;53:54. [18] Carriere F, Barrowman JA, Verger R, Laugier R. Secretion and contribution to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans. Gastroenterology 1993;105: 876–88. [19] Lebenthal E, Rolston DK, Holsclaw DS. Enzyme therapy for pancreatic insuficiency: present status and future needs. Pancreas 1994;9:1–12. [20] Layer P, von der Ohe M, Groger G, Dicke D, Goebell H. Luminal availibility and digestive efficacy of substituted enzymes in pancreatic insufficiency. Pancreas 1992; 7: 745. [21] Owyang C. Chronic pancreatitis. In: Yamada T. Textbook of gastroenterology. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 1999; 2152–78. [22] O’Keefe SJD, Cariem AK, Levy M. The exacerbation of pancreatic endocrine dysfunction by potent pancreatic exocrine supplements in patients with chronic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2001;32:319–23. [23] Warshaw AL, Banks PA, del Castillo CF. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998;115: 765–776. [24] Uden S, Bilton D, Nathan L, et al. Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1990;4:357–371. [25] Banks PA, Hughes M, Ferrante FM, Noordhoek EC, Slivka A. Does allopurinol reduce pain in chronic pancreatitis? Int J Pancreatol 1997;22:171–176. [26] Layer P, Keller J. Enzyme therapy in chronic pancreatitis. In: Johnson CD, Imrie CW. (eds). Pancreatic Disease – towards the year 2000. London: Springer, 1999, s. 189–198.
Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky
41
