A parazitás immunitás némely jelenségének vizsgálata
patkány-Nippostrongylus
hrasüiensis modellen *
DR. KASSAI Tibor Állatorvostudományi Egyetem Parazitológiai
Tanszékének
Hel mi citológiai Kutató Laboratóriuma, Budapest
Amióta a parazitáB Immunitás jelensége beható k i íérletes vizsgá l a t o k tárgyává vált, e vizsgálatok alapját az a feltételezés ké pezte, hogy a parazitáknak az immunreakció folyamán bekövetkező s p e c i f i k u s elírninációjáért az Immunitás humorális tényezői t e h e tők elsősorban felelőssé. E z t a feltevést i g a z o l n i látszott para z i t a - s p e c i f i k u s ellenanyagoknak kompiementumkötési, hemagglutinációs éB precipitációa próbákkal s t b . történő kimutatása, a vé dettség immunsavóval történő passzív átvitelének lehetősége, a savók védőhatásának parazita-antigénnel való kimerithetősége s t b . A vizsgálatok sokasága ellenére azonban máig sem sikerült össze függést találni az immunsavók e l l e n a n y a g t i t e r e és az immunitás foka között, s a p a s s z i v Immunizálási kisérletek jórésze i s csak mérsékelt védettség átvitelével vagy sikertelenül végződött. A védettségért felelős ( p r o t e k t i v ) ellenanyagokat ma még e g y e t l e n parazitával kapcsolatban sem ismerjük. Ennél fogva máig sem b i z o nyított, hogy a humorális ellenanyagok valóban döntő szerepet játszanak-e a parazitás immunitásban. Ma már i s m e r e t e s , hogy a humorális ellenanyagokon alapuló reak ciókon kivül vannak más t i p u s u Immunreakciók i s , melyekben c e l l u láris tényezőké a vezető szerep. Ez a h e l y z e t p l . a szöveti a n t i gének k e l t e t t e transzplantációs immunreakciók esetében.
* Az MPT 1968. április 1 5 - i tudományos ülésén e l h a n g z o t t előadás alapján.
Parazitás fertőzésekkel k a p c s o l a t b a n szembetűnő celluláris r e a k ciót, elsősorban e o s i n o p b y l granulocyták megszaporodását már ré gen megfigyelték, e z t azonban ma i s csupán a parazitás fertőzött ség kisérő jelenségének szokás t e k i n t e n i . Csak a legutóbbi évek ben kezdődött meg különféle celluláris tényezők (leucocyták, l y m p h o i d s e j t e k ) tanulmányozása abból a szempontból, hogy m i a sze repük a parazitákkal szembeni immun f o l y a m a t o k b a n . E vizsgálatok k e z d e t i eredményei alapján várható a parazitás fertőzést kisérő celluláris reakciókra vonatkozó kutatások megélénkülése, s talán az i s , hogy e vizsgálatok révén közelebb kerülünk a parazitás i m munitás kifejlődésével k a p c s o l a t o s f o l y a m a t o k megértéséhez. Ez a rövid bevezető i s elég talán annak érzékeltetésére, hogy a témára vonatkozó vizsgálatok nagy száma és f i g y e l m e t érdemlő részleteredmények ellenére i s m e r e t e i n k ma sem érték e l a z t a s z i n t e t , melynek alapján a parazitás immunitás i g e n f o n t o s a l a p kérdéseire kielégitő választ adhatnánk. Az sem s z o r u l bővebb b i zonyításra, hogy ez i s m e r e t e k hiánya m i l y mértékben gátolja az immun f o l y a m a t o k n a k a paraziták e l l e n i g y a k o r l a t i védekezésben való t u d a t o s hasznosítását. Ebben a h e l y z e t b e n került - néhány évvel ezelőtt - érdeklődésem előterébe az élősködők o k o z t a immunitás, s annak i s egy a d d i g úgyszólván f i g y e l e m r e nem méltatott területe: a s p e c i f i k u s immu nológiai válaszképtelenség, vagy immunológiai t o l e r a n c i a problé mája. Az i m m u n t o l e r a n c i a jelenségének a felismeréséhez egy g y a k o r l a t i t a p a s z t a l a t szolgáltatott alapot. OWEN ( 1 2 ) közölte a z t a m e g f i g y e lését, hogy a kétpetéjü I k e r b o r j a k k i f e j l e t t korban immunológ i a i l a g közömbösek, toleránsak maradnak egymás e r y t h r o c y t a - a n t i génjeivel szemben minden valószínűség s z e r i n t azért, mert az i n t r a u t e r i n élet folyamán a közös placentáris vérkeringés folytán a magzatoknak módjuk v o l t egymás vörösvérsejtjeit megismerni, s ezeket további életük során már nem antigéneknek, hanem „saját" fehérjéiknek tekintették. E t a p a s z t a l a t o k alapján j u t o t t BURNET 83 PENNER ( l ) a r r a a következtetésre, hogy a s z e r v e z e t n e k az a képessége, hogy különbsége/t t e s z „saját" és „idegen" fehérjék, v a g y i s antigének közt, nem valamiféle g e n e t i k a i l a g meghatározott
kódrendszeren a l a p u l , m i n t a z t korábban gondolták. Nevezett s z e r zők elmélete s z e r i n t immunológiai szempontból mindazok a p r o t e i nek „saját" fehérjének minősülnek, melyekkel a szervezetnek az immunológiai érettség elérése előtt, v a g y i s a p e r i n a t a l i s k o r t a n módja van megismerkednie. Ez történik mindenekelőtt a s z e r v e z e t e t felépítő fehérjékkel, m e l y e k k e l szemben immunológiailag toleráns állapot jön létre. Az immuntolerancia elmélete hatalmas lökést a d o t t az általános Immunológia fejlődésének. Különféle fajú állatokban változatos antigénekkel idéztek elő különféle néven l e i r t állapotot, melyek lényege az immunreaktivitás antigén hatására bekövetkező s p e c i f i k u s csökkenése vagy t e l j e s megbénulása, amelyek tehát az immunt o l e r a n c i a fogalomkörébe t a r t o z n a k (szemlecikkek: 2, 3, 13, 1 6 ) . Mai értelmezés s z e r i n t immuntolerancián az iTTmiunológiailag érett s z e r v e z e t bizonyos antigénnel szembeni immun reakcióképességének s p e c i f i k u s csökkenését vagy hiányát értjük, mely meghatárczctr homológ antigéninger hatására következik be. Ma már t u d j u k , hogy v a n lehetőség immuntolerancia előidézésére k i f e j l e t t állatokban i s , azonban kétségkívül legkönnyebb immuntcleranciát kiváltani az újszülött korban a l k a l m a z o t t antigénir.rer e k k e l szemben. S m i v e l parazitákkal való k o r a i fertőződésre i s g y a k r a n van lehetőség, felmerült a kérdés, hogy ezek a k o r a i r a razitás fertőzések csökkentik-e a szervezet immunreaktivitásáT későbbi homológ ráfertőzésekkel szemben. A r r a nézve, hogy e z z e l a lehetőséggel számolni k e l l , vizsgálata i n k kezdetéig egy-két s i k e r t e l e n próbálkozástól e l t e k i n t v e mind össze két közlemény szolgáltatott a d a t o k a t . KERR és ROBERTSON (S) szopós b o r j a k Trichomonas f o e t u s s z a l , SOULSBY (14) p e d i g ugyan csak b o r j a k C y s t i c e r c u s b o v i s s z a l és M e c i s t o c i r r u s d i g i t a t u s s z a l végzett mesterséges fertőzése után t a p a s z t a l t csökkent e l l e n anyagtermelést, 111» a ráfertőzéssel szemben csökkent r e z i s z t e n ciát. Az 1965. évi n a g y - b r i t a n n i a i tanulmányutam kedvező alkalomkér.kínálkozott a szükséges módszertani tanulmányok elvégzéséhez és a
t e r v b e v e t t vizsgálatok megkezdéséhez. A vizsgálatok számára a l kalmas modellként Ígérkezett a patkány vékonybelében élősködő fonálféreg, a N i p p o s t r o n g y l u s b r a s i l l e n s i s ( T r i c h o s t r o n g y l i d a e ) , mely erőteljes immunogenitása és rövid fejlődési i d e j e m i a t t egy r e népszerűbb kisérleti objektumává válik n a p j a i n k b a n különösen azoknak a kutatólaboratóriumoknak,ahol a parazitás immunitás kér déseivel f o g l a l k o z n a k . E p a r a z i t a fertőző lárvái p e r c u t a n , bőr alá fecskendezve vagy p e r os egyaránt képesek a gazdában m e g t e l e p e d n i . Tödőpasszázs utján j u t n a k e l "a vékonybélbe, s már a fertőzés utáni 5. napon i v a r éretté válnak, és petéket ürítenek. A peteürités a- 8-10. napon éri e l a legmagasabb s z i n t e t , ezután hirtelenül csökken s a 20. nap táján t e l j e s e n vagy csaknem t e l j e s e n megszűnik ( l . ábra). E z z e l egyidőben a férgek i s kiürülnek a gazdából - nem ritkán cse kély reziduális féregpopulációt v i s s z a h a g y v a - s a g a z d a s z e r v e z e t védetté válik a ráfertőzéssel szemben. A f a e c e s s z e l 'kiürült pe tékből 27 °C-on 5 nap a l a t t fejlődnek k i a fertőző lárvák. A N. b r a s i l i e n s i s s z e l szembeni védettség kifejlődésének kritéri umaiként általában a p r i m e r populáció spontán kiürülését ( a p e t e ürités erős csökkenése vagy megszűnése, l e g f e l j e b b kevés féreg visszamaradása) és a ráfertőzéssel szembeni rezisztenciát szokás t e k i n t e n i . Miután k i m u t a t t u k , hogy a f r i s s e n m e g t e l e p e d e t t popu láció közel l : l - e s ivararányával szemben patkányban az immunreak ció lezajlása utáni reziduális populációban ez az arány a himek javára j e l l e g z e t e s e n eltolódik (egészen a nőstények t e l j e s hiá nyáig), e kritériumokat, harmadikként, a reziduális féregpopulá ció ivararányával i s kiegészítettük ( 6 ) . Ismételt N. b r a s i l i e n s i s fertőzéssel vagy t e l t befecskendezésével féle s p e c i f i k u s
hiperimmunizált
ellenanyagot
sikerült
kivonatantigének ismé
állatok már
savójában
kimutatni,
a
több primer
I .akció kifejlődése idején alkalmazható szerológiai módszer azon ban még
nem i s m e r e t e s
( i r o d a l m a t lásd SZEPES és KASSAI cikkében,
15). A primer
Immunreakcióval
kapcsolatos
legjellemzőbb
s egyben
a
l e g j o b b a n mérhető változás tehát maguknak a férgeknek az immunis-
sá vált szervezetből való kiürülése, i l l . a kiürülés gyorsasága. Ez utóbbi függ a fertőző dózis nagyságától, még közvetlenebbül p e d i g a m e g t e l e p e d e t t férgek számától, v a g y i s az antigéninger erősségétől. A féregpopuláció stabilitásának a kifejezésére hasz náljuk a stabilitási i n d e x e t (S. I . ) , amely patkányban azonos a 20. n a p i féregszámnak a 8-10. n a p i (maximális) féregszám százalé Szabályos p r i m e r r e a k kában k i f e j e z e t t értékével ( 1 . á b r a ) . ció lezajlása után az állatcsoportok átlagos S . I . érték-e 10-nél k i s e b b , az e g y e d i S . I . értékek p e d i g jóval alacsonyabbak.
Pete bélsárban X 10 5
EPG
Napok Days
20
STABILITÁSI INDEX TAXE RATIO
20.napi 10.napi
2Ü
féregszám feregszám
30
100
F
-;< 10
= l§ |âZ ^ ^ . i 0 = < f l 0 10 day t a k e a
e
0
1 . ábra
A peteürités alakulása p r i m e r és szekunder N. b r a s i l i e r . -
Pig.
sis-fertőzés a l a t t patkányban. P a e c a l egg o u t p u t s o f r a t s i n t h e course o f a p r i m a r y and secondary i n f e c t i o n w i t h N. b r a s i l i e n s i s .
1.
S a j á t v i z s g. á l a t o k . A r r a az imént f e l t e t t kérdés re-, hogy a k o r a i parazitás fertőzések módosítják-e, i l l . csökkent i k - e a gazda immunreakcióját, o l y a n kísérletben kerestünk vá l a s z t , amelyben azonos erősségű (400 lárva) fertőzésnek tettünk k i csoportonként 7-7 vegyes i v a r u , 2, 10, 20, 30 és 40 napos p a t kányt ( 2 . á b r a ) . Az immunreakció fokát a peteürités szintjé nek 2-3 naponkénti kvantitatív bélsárvizsgálattal való ellenőrzé se, i l l . a 90 napos k o r b a n végzett boncolás során megállapított féregszámok alapján biráltuk e l . (A féreglelet alapján immúnisnak minősítettük azokat a patkányokat,melyékben a férgek száma a f e r tőző adagnak l e g f e l j e b b 7 #-át érte e l , vagy annál kevesebb v o l t , s a populációnak legalább 75 #-át him Nippostrongylús-ok tették k i . Azokat az állatokat, melyekben a dózis 7 $-ánál tö J férget s megközelítően 50-50 #-os i v a r i megoszlást találtunk, toleránsnak minősítettük, az a t i p i k u s e s e t e k e t p e d i g kétesnek.) A 2. á b r á r ó l leolvasható, hogy az első két c s o p o r t b a n a peteürités s z i n t j e a megfigyelés folyamán a l i g változott (1000), a harmadik csoportban 0 és 600 között váltakozott, a 30 és 40 na pos korban fertőzött c s o p o r t o k peteüritése p e d i g a fertőzés utáni 20. naptól kezdve csaknem nullára csökkent. A peteüritéssel össz hangban álló féregszám-csökkenést állapítottunk meg a féregpopuláciő analízise során. Hangsúlyozni szeretném, hogy a boncolás során az első két c s o p o r t patkányaiban i s j e l e n v o l t a n n y i Nippos t r o n g y l u s , mely i n t a k t és immunológiailag érett gazdába j u t t a t v a t e l j e s értékű immunreakciót képes kiváltani. Ennek ellenére e csoportokban nem fejlődött k i t e l j e s értékű immunreakció, i n e k folytán a k o r a i fertőzésből származó féregpopuláció petetermelése és élettartama jelentékenyen meghosszabbodott a 30, i l l . 40 napos korban fertőzött csoportokéhoz viszonyítva.A t i p i k u s p r i m e r r e a k ciót kiváltó fertőzések megközelítő időpontját a s z a g g a t o t t füg gőleges v o n a l j e l z i (2.á b r a ) . A kísérlet eredményét u g y értelmezzük, hogy az immun eliminálódásnak a 2, 10 és 20 napos korban fertőzött csoportokban való korlátozódása a k o r a i antigéningerrel áll Összefüggésben, v a g y i s a kísérleti rendszerben az immunológiai t o l e r a n c i a fogalomköréhez tartozó jelenséget sikerült, előidézni.
P a t k á n y o k k o r a napokban Age o f r a t s i n d a y s
2.
ábra
Egyszeri
400
lárvás
napos k o r b a n k i t e t t Pig.
2.
Paecal
egg o u t p u t s
fection at
2,
10,
fertőzésnek patkányok
2,
10,
of r a t s given a s i n g l e 20,
30,
20,
30,
i l l . 40
peteüritése.
and 40 d a y s o f
400 l a r v a l age.
in
1
Esetünkben to" :,.^cxan az Immunyálasznak parazitás fertőzés, vagy parazita-antigén által előidézett s p e c i f i k u s csökkenését vagy t e l j e s hiányát értjük. A most már kísérletileg előidézett immuntoleranciával k a p c s o l a t o san mindenekelőtt a z t vizsgáltuk, hogy a k o r a i fertőzések nyomán m e g f i g y e l t immundepressziő m i l y e n befolyással van a gazda és pa r a z i t a kölcsönösségi viszonyának alakulására. Elsőként a kísérletileg előidézett t o l e r a n c i a tartóssága kívántunk tájékozódni.
felől
Életük első két hetében 500 lárvás fertőzéssel toleránssá l e t t patkányokban 2-3 naponkénti bélsárvizsgálattal figyelemmel kisér tük a peteürités alakulását. Megállapítottuk, hogy a fertőzést követő 3 hónapon belül a legtöbb toleráns patkány peteüritése j e lentősen csökken vagy megszűnik, s e z z e l egyidőben a férgek i s kiürülnek a vékonybélből. Egy alomhoz, tartozó 16 patkányon végzett e g y i k kísérletünkben a peteürités spontán megszűnése után a l k a l m a z o t t 500, i l l . 1000 lár vás ujrafertőzéssel szemben az állatok r e z i s z t e n s n e k b i z o n y u l t a k . Másik kísérletben a t o l e r a n c i a spontán kialvása után részleges rezisztenciát t a p a s z t a l t u n k az ujrafertőzéssel szemben. Az e m i i t e t t megfigyelések a z t mutatják, hogy a primer féregpopu láció által képviselt antigéninger önmagában véve nem elegendő a. toleráns állapot fenntartásához huzamos időn keresztül. Mi több, a toleranclakeltó primer, fertőzés f o k o z a t o s elvesztése után a patkányok többé-kevésbé rezlsztenssé válnak az ujrafertőzéssel szemben ( 5 ) . Általános t a p a s z t a l a t s z e r i n t az immunológiailag toleráns állapot fenntartásához bizonyos- antigénszint állandó biztosítása szüksé ges. A N i p p o s t r o n g y l u s - t o l e r a n c i a spontán megszűnésére vonatkozó megfigyelésünk ezért ugy értelmezhető, hogy a l a s s a n csökkenő féregpopuláció a fokozatosan növekedő, s i g y mind több immunkompe t e n s s e j t e t termelő szervezetben egyre alacsonyobb antigénszlnt fenntartására képes, s egy bizonyos ponton eléri a z t a határérté-
Ö '
$
' ZO
30 ' 40 '
31 '
6'0 '• 70 '
60 ' 90
P a t k á n y o k k o r a napokban Age o f r a t s i n d a y s
3. á b r a
Ismételt
Pig.
Effect
3.
rance.
fertőzések of
repeated
hatása
a tolerancia
infections
on t h e
tartamára. duration of t o l e
k e t , amely a t o l e r a n c i a fenntartásához már nem, hanem csak az i m munreakció kiváltásához elegendő. A jelenség magyarázható a z z a l i s , hogy a t o l e r a n c i a ( i l l . immunitás) lndukálásáért felelős a n tigéneket - m e l y e k e t ma még nem ismerünk - egy a d o t t féregpopulá ció nem folyamatosán, s nagyjából állandó mennyiségben t e r m e l i , hanem ezek termelése a férgek fejlődésének meghatározott ( p l . k o r a i ) szakaszához kötött. A természetben azonban a T r i c h o s t r o n g y l i d a - t i p u s u parazitákkal való fertőződés nem e g y e t l e n a l k a l o m m a l , hanem többszörösen vagy f o l y a m a t o s a n történik. Egy kísérletben e z e k e t a fertőződés! v i s z o n y o k a t kívántuk megközelíteni, s az 500 lárvás toleranciakeltő fertőzést 11-12 naponként a d o t t hasonló a d a g o k k a l 1-3 a l k a l o m m a l megismételtük ( 3 . á b r a ) . A 4 , fertőzés után 14 n a p p a l (65 napos k o r b a n ) a d o t t 1000 lárvás ráfertőzés h u s z a d i k napján azok ban a c s o p o r t o k b a n találtunk intenzív peteüritést és legtöbb fér g e t , amelyek 3, i l l . 2 „toleranciaerősitő" fertőzést k a p t a k . A 3. á b r á n látható,hogy a létrejött i m m u n t o l e r a n c i a nem v o l t t e l j e s , m i v e l a fertőzéseket általában nem követte a peteszám ugrás szerű növekedése. Másfelől azonban az i s megállapítható, hogy az egy v a g y több „toleranciaerősitő" fertőzésnek k i t e t t c s o p o r t o k b a n nem következett be a * t o l e r a n c i a spontán kialvása sem,egészen a 90 napos k o r i g . Valószínű tehát, hogy az Ismételt fertőzések által képviselt antigéningerek s z e r e p e t játszanak a toleráns állapot fenntartásában ( 5 ) . A g a z d a - p a r a z i t a kölcsönösségi fontos tett
viszonyával
kérdés: hogyan v i s e l k e d i k
összefüggő
további
a k o r a i p r i m e r fertőzésnek k i
(toleráns) állat a t e l j e s e n k i f e j l e t t k o r b a n bekövetkező má
s o d i k fertőzéssel szemben. A kérdés vizsgálatára 500 és 1000 lárvás
elvégzett
négy kisérletben 100, 250, 300,
toleranciakeltő
fertőzésnek
tettünk k i 1-14
napos patkányokat. Egyes c s o p o r t o k a 27-35. napon erősítő célzatú e g y s z e r i 500, i l l -
1000 lárvás u j a b b fertőzést i s k a p t a k . A
vokáló 1000, i l l . 2000 lárvás fertőzést 32, 50, ban a d t u k ,
s egyidejűleg
p o r t o k a t i s fertőztünk.
ill.
pro
60 napos k o r
előzetesen nem fertőzött k o n t r o l l
cso
4« ábra P i g . 4. MPA
Toleráns patkányok reakciója a késői homológ ráfertőzéss e l szemben. Response o f t o l e r a n t r a t s t o homologous r e i n f e c t i o n i n the adulthood. = m e t a b o l i k u s féregantigén 0.1 m l s.c. a 2. és 16. napon m e t a b o l i c v o r m a n t i g e n o . l m l s.c. on day 2 and 16
Négy közül három kísérletben a z t az eredményt k a p t u k (az e g y i k e t szemlélteti a 4. á b r a ) , hogy a k o r a i p r i m e r fertőzés nem i n dít meg a s z e r v e z e t b e n o l y a n áthangolódást, mely a későbbi, sze kunder fertőzés megeredésével szembeni r e z i s z t e n c i a kifejlődéséhez v e z e t n e * A provokáld fertőzések után p r i m e r reakcióra emlé keztető peteüritési görbét regisztráltunk, s a szekunder populá ciók stabilitási i n d e x e többnyire 10-nél k i s e b b v o l t . Látszólag tehát legtöbbször szabályos p r i m e r reakció z a j l i k l e toleráns állatok szekunder fertőzése után, v a g y i s toleráns álla t o k b a n sem jönnek létre a szekunder populáció zömének tartós fennmaradását lehetővé tevő körülmények. Ha azonban tovább f i g y e lemmel kisérjük a fertőzés lefolyását, kiderül, hogy a toleráns állatokban bár k i s méretű, de f o l y a m a t o s peteüritésre képes r e z i duális féregpopuláció marad v i s s z a (átlag k b . 40 féreg, ivararány 1 : 1 ) , ellentétben a csak szekunder fertőzésen átesett k o n t r o l l patkányokkal. Megállapíthatjuk tehát, hogy a k o r a i N i p p o s t r o n g y lus-fertőzés b i z o n y o s mértékig gyengítheti a gazda képességét a k i f e j l e t t k o r b a n e l s z e n v e d e t t homológ fertőzés, korlátozására, ami s t a b i l reziduális populáció fennmaradásához, tartós peteüritéshez, v a g y i s a parazitózis járványtana szempontjából jelentőséggel biró változásokhoz v e z e t h e t ( 7 ) . Az immúnis vagy a toleráns állapot érvényesülése nem függ a p r i mer reziduális populáció jelenlététől, m e r t ha a férgeket a sze kunder fertőzés előtt t h i a b e n d a z o l l a l (10 mg/50 g i.p.) e l h a j t j u k , mindkét immunológiai állapot változatlanul érvényesül ( 6 ) . A negyedikként említendő, kísérletünk eltérő eredménye valószínű l e g abból adódik, hogy i t t a patkányok a 62. n a p i 1000 lárvás provokáló fertőzés előtt 35 napos k o r b a n „erősitő" célzattal 1000 lárvás u j a b b fertőzést k a p t a k ( 5 . á b r a ) , s ezáltal a 3. á b r a n vázoltakhoz hasonló kisérleti feltételek jöttek létre. Eb ben a kísérletben a provokáló fertőzés nem e r e d t meg, a korábbi két fertőzés nyomán létrejött toleráns t i p u s u peteürités v i s z o n t változatlanul tovább f o l y t ( 7 ) . I l y e n h e l y z e t kialakulására, ugy látszik, a k k o r v a n lehetőség, ha a t o l e r a n c i a indukáló és a p r o vokáló fertőzés között az.immunkompetencia megérése körüli időben u j a b b antigéninger éri a s z e r v e z e t e t , mely különös módon a későb-
5. ábra
Toleráns patkányok reakciója a késői homológ ráfertőzés s e l szemben.
Pig.
Response o f t o l e r a n t r a t s the adulthoud.
5.
t o homologous r e i n f e c t i o n o f
b i ráfertőzéssel szemben már immunitást k e l t , a fennálló fertőzöttséggel szemben azonban hatástalan marad. Ez a h e l y z e t erősen -emlékeztet a MITCHISON ( 9 ) , v a l a m i n t N0SSA1 ( 1 0 ) , N0SSA1 és AUSTIN (11) által l e i r t kettős indukcióra, melynek során ugyanabban a szervezetben egy antigéninger hatására az immunkompetens s e j t e k egy része szenzibilizálódik,más s e j t e k v i s z o n t toleránssá válnak. Van azonban egy f o n t o s n a k látszó különbség i s . Amíg ugyanis az e m i i t e t t példákban a kétféle ösztönzést k a p o t t s e j t e k mennyiségi v i s z o n y a i eldöntik, hogy az illető s z e r v e z e t reakciója immun vagy toleráns t i p u s u - e , esetünkben ugy tűnik, hogy a s z e r v e z e t mindkét t i p u s u reakciót egyszerre képes k i f e j t e n i , mintegy különbséget téve ugyanazon féregfaj egyes populációi között. Ez a kérdés t e r mészetesen további tanulmányozást igényel. Az általunk előidézett t o l e r a n c i a s p e c i f i k u s jellegének feltéte lezésére a toleranciakutatás általános t a p a s z t a l a t a i n kivül a n n y i támpontunk van, hogy e g y i k kísérletünkben a 4 9 napos korban j u h vörösvérsejtekkel immunlzált Nippostrongylus-toleráns patkányok haemoiysin-titerét a nem toleráns kontrollokéval azonosnak talál tuk ( 7 ) . Végül néhány szót k e l l szólnom terminológiai kérdésekről. Az AITXEN d r - r a l közösen végzett glasgowi vizsgálataink befejezése óta E.JARRETT, ¥.JARRETT és URQUHART ( 4 ) közölt adatokat N . b r a s l l i e n s i s s z e l újszülött korban fertőzött patkányokon végzett kísérletek eredményeiről, melyek a lényeget illetően összhangban vannak a mi megállapításainkkal ( 6 ) . Nevezett szerzők azonban az előidézet • jelenséget nem immuntoleranciának, hanem immun válaszképtelenségnek ( i m m u n o l o g i c a l unresponsiveness) n e v e z i k . Szerintük az immun t o l e r a n c i a e l l e n szól az a körülmény, hogy kísérleteik során az immundrepesszió egészen a 6-hetes k o r i g tartó fertőzéssel kivált ható v o l t , hogy a korán fertőzött patkányokból később N i p p o s t r o n g y l u s - s p e c i f i k u s e l l e n a n y a g o k a t l e h e t e t t k i m u t a t n i , s hogy e pat kányok a késői ujrafertőzéssel szemben szabályos p r i m e r reakció v a l válaszoltak. Ezt az érvelést azonban nem l e h e t e l f o g a d n i . Immuntoleranciát ugyanis nemcsak a p e r i n a t a l i s korban l e h e t indukálni, nem érv H t o l e r a n c i a e l l e n egyelőre nem i s m e r t funkciójú ellenanyagok meg-
jelenése sem, s - m i n t láttuk - részleges immundepresszió a késői szekunder fertőzéssel szemben i s megnyilvánul. N i n c s tebát okunk a t o l e r a n c i a t e r m i n u s elvetésére. E z z e l szemben az „immun válaszképtelenség" elnevezés használata félrevezető. Számos j e l e van annak u g y a n i s , amilyen p l . a t o l e r a n c i a spontán kialvása után vé dettség kialakulása, N i p p o s t r o n g y l u s - s p e c i f i k u s ellenanyagok t e r melése a toleráns patkányokban, a szekunder féregpopuláció v o n t a t o t t fejlődése, csökkent peteprodukciója, s t b . , hogy a toleráns állat a szó szoros értelmében nem tekinthető immunológiailag „vá laszképtelennek" a tolerált antigénnel szemben. A toleráns álla p o t megnyilvánulásának lényege e rendszerben az immunreakció csök kenése, amely azonban a g a z d a - p a r a z i t a kölcsönösségi viszonyának alakulása szempontjából jelentős következményekkel jár.
Ö s s z e f o g l a l á s
Az immuntolerancia fogalmának, v a l a m i n t a patkány N i p p o s t r o n g y l u s brasiliensis-fertőzöttségével k a p c s o l a t o s p r i m e r és szekunder im munreakciónak ( 1 . á b r a ) rövid leirása után a szerző rövid áttekintést ad a gazdát f i a t a l korban ért parazitás fertőzés és a gazda immunreaktivitása közötti összefüggés tanulmányozására e modellen 1965 éta munkatársaival végzett vizsgálatainak bizonyos eredményeiről, melyek a g a z d a - p a r a z i t a kölcsönösségi v i s z o n y mó dosulásával függenek össze. K i m u t a t t a , hogy f i a t a l patkányok megfelelő erősségű N i p p o s t r o n g y lus-fertőzése után nem következik be a p r i m e r populáció j e l l e g z e t e s immun-eliminálódása és a paraziták az immunológiailag érett korban i s fennmaradnak ( 2 . á b r a ) . Ezt az állapotot legkönynyebben 3 hetesnél f i a t a l a b b patkányok fertőzésével l e h e t elő idézni. A k o r a i fertőzésből származó féregpopulációk élettartama és petetermelése hosszabb, m i n t a késői fertőzésből származó po pulációké. A k o r a i populációk v i s z o n y l a g o s stabilitását a szerző s z e r i n t az okozza,hogy az általuk t e r m e l t antigének hatására spe c i f i k u s a n csökken a gazda immun-reakcióképessége a k i f e j l e t t k o r ban. Ennek megfelelően a g a z d a - p a r a z i t a kölcsönösségi viszonyába:;
"bekövetkezett változást az Immunto 1 eráncia fogalomkörébe jelenség következményének k e l l t e k i n t e n i .
tartii.
A k o r a i p r i m e r populáció 5 0 - 1 0 0 napon belül a legtöbb patkányból kiürül, s az állatok többé-kevésbé rezisztenssé válnak a későbbi ráfertőzéssel szemben. Ismételt fertőzések hatására a p r i m e r po puláció élettartama látszólag meghosszabbodik, az u j a b b fertőzé sek megeredését azonban a s z e r v e z e t megakadályozni képes ( 3 . á br a). Toleráns patkányok szekunder fertőzése az immunológiailag érett k o r b a n általában a p r i m e r reakcióra emlékeztető módon z a j l i k l e . A szekunder populáció kiürülése azonban i n k o m p l e t t , a m i tartós peteüritésre képes s t a b i l reziduális féregpopuláció fennmaradását t e s z i lehetővé ( 4 . á b r a ) . Toleráns patkányoknak az immunológiai érettség elérése körüli Időben való ujrafertőzése után a gazda védetté válik a későbbi homológ fertőzéssel szemben, kisméretű, tartós peteüritésre képes féregpopuláció azonban az i l y e n patkányokban i s fennmarad (5. ábra). Az immunológiailag többé-kevésbé toleráns állapot, m i n t e p i d e m i o lógiai tényező, valószínűleg s z e r e p e t játszik az erős immunreak cióval járó h e l m i n t h o s i s o k járványtanában.
K A S S A I , T . : E x a m i n a t i o n of S o m e P h e n o m e n a C o n c e r n i n g P a r a s i t i c
I m m u n i t y i n R a t — Nippostrongylus
brasiliensis
Model
F o l l o w i n g d e f i n i t i o n o f i m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e and a b r i e f de s c r i p t i o n o f t h e p r i m a r y and secondary immune r e a c t i o n s o f r a t s i n f e c t e d w i t h Nippostrongylus b r a s i l i e n s i s ( P i g . 1 ) , t h e author s u r v e y s some r e s u l t s o f i n v e s t i g a t i o n s on t h i s model, c a r r i e d o u t w i t h v a r i o u s c o l l a b o r a t o r s s i n c e 1965. The i n v e s t i g a t i o n s were
designed t o s t u d y c o n n e c t i o n s between p a r a s i t i c i n f e c t i o n a c q u i r e d by j u v e n i l e h o s t s and t h e i r immune r e a c t i v i t y and c o n c e r n m o d i f i cation i n the host-parasite r e l a t i o n s h i p . I t was shown t h a t , a f t e r an adequate i n f e c t i o n o f young r a t s by Nippostrongylus t h e c h a r a c t e r i s t i c immune-elimination of the p r i mary p o p u l a t i o n f a i l s t o appear and t h a t t h e p a r a s i t e s s u r v i v e even when t h e h o s t s a r e i m m u n o l o g i c a l l y mature ( F i g . 2 ) . This s t a t u s can b e s t be a t t a i n e d by i n f e c t i o n o f r a t s younger t h a n t h r e e weeks. The l i f e - s p a n and egg y i e l d o f p a r a s i t e p o p u l a t i o n s , a r i s i n g from j u v e n i l e i n f e c t i o n s are l o n g e r than those o f popula t i o n s o r i g i n a t i n g f r o m i n f e c t i o n s . a t a l a t e r age. A c c o r d i n g t o t h e a u t h o r , t h e comparative s t a b i l i t y of early populations i s a t t r i b u t a b l e t o p r o d u c t i o n o f a n t i g e n s by such populations c a u s i n g a s p e c i f i c decrease i n t h e immune r e a c t i v i t y oX h o s t s when t h e y become i m m u n o l o g i c a l l y m a t u r e . A c c o r d i n g l y , t h i s t y p e c f change i n t h e h o s t - p a r a s i t e r e l a t i o n s h i p s h o u l d be r e g a r d e d as a manifestation of tolerance. The e a r l y , p r i m a r y p o p u l a t i o n i s e x p e l l e d f r o m most r a t s w i t h i n 50-100 days,and t h e animals become more o r l e s s r e s i s t a n t t o sub sequent i n f e c t i o n . Repeated i n f e c t i o n s a p p a r e n t l y l e n g t h e n t h e l i f e o f the primary p o p u l a t i o n but the host i s able t o i n h i b i t the e s t a b l i s h m e n t o f f r e s h i n f e c t i o n s ( F i g. 5 ) , Secondary i n f e c t i o n o f t o l e r a n t r a t s when i m m u n o l o g i c a l l y nature i n g e n e r a l resembles a p r i m a r y r e a c t i o n i n n o r m a l r a t s . E x p u l s i o n , o f t h e secondary p o p u l a t i o n i s , however, i n c o m p l e t e , p e r m i t t i n g the s u r v i v a l o f a s t a b l e r e s i d u a l worm p o p u l a t i o n capable o f p r o longed egg p r o d u c t i o n ( F 1 g. 4 ) . R e i n f e c t i o n o f t o l e r a n t h o s t s about t h e t i m e when t h e y a c q u i r e i m m u n o l o g i c a l m a t u r i t y induces r e s i s t a n c e , t o l a t e r homologous i n f e c t i o n , b u t a p a r a s i t e p o p u l a t i o n capable o f a l o w - g r a d e , steady egg p r o d u c t i o n w i l l s u r v i v e i n such r a t s a l s o (F i g . 5 ) . The
i m m u n o l o g i c a l l y more o r l e s s t o l e r a n t s t a t e i s , as a c o n t r i
b u t i v e f a c t o r , probably s i g n i f i c a n t i n the epidemiology m i n t h o s e s i n v o l v i n g s t r o n g immune r e a c t i o n s .
a i heir
I r o d a l o m •
1 . / BURNET, P.M. - PENNER, P.: The P r o d u c t i o n o f A n t i b o d i e s , 2. kiadás. M e l b o u r n e , M a c m i l l a n , 1949. 2. / GÜNTHER, 0.: Immuntoleranz. Med. Mschr. 20. 147-154. 1966. 3. / HASEK,M. - LENGEROVA,A. - HRABA,T.: T r a n s p l a t a t i o n immunity and t o l e r a n c e . Adv. Immunol. 1 . 1-66. 1 9 6 1 . 4. / JARETTjE.E.E. - JARETT,W.P.H. - URQUHART,G.M.: I m m u n o l o g i c a l u n r e s p o n s i v e n e s s i n a d u l t r a t s t o t h e nematode N . b r a s i l i ensis induced by i n f e c t i o n i n e a r l y l i f e . Nature, 211. 1310-1311, 1966. 5. / KASSAI,T.: I m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e t o N, b r a s i l i e n s i s i n f e c tion i nrats. I n „The r e a c t i o n o f t h e h o s t t o p a r a s i t i s m " e d i t . E.J.L.SOUXSBY.Proc. T h i r d . I n t . Conf. o f t h e W o r l d Assoc. f o r t h e Advancement o f V e t e r i n a r y P a r a s i t o l o g y , Lyons, 250-258. 1967. 6. / KASSAI,T. - AITKEN,I.D.: I n d u c t i o n o f i m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e i n r a t s t o N . b r a s i l i e n s i s i n f e c t i o n . P a r a s i t o l o g y 57.405418. 1967. 7. / KASSAI,T. - SZEPES.G.: I m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e t o N . b r a s i liensis: t h e response o f t h e t o l e r a n t h o s t t o l a t e r e i n f e c t i o n . A c t a Vet.Acad.Sei.Hung, 1 8 . (1968)(nyomdában). 8. / KERR,V.R. - ROBERTSON,M.: P a s s i v e l y and a c t i v e l y a c q u i r e d a n t i b o d i e s f o r Trichomonas f o e t u s i n . v e r y young c a l v e s . J . Hyg. Camb. 52. 253-263. 1954. 9 . / MITCHISON,N.A.: I n d u c t i o n o f i m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e i n two zones o f dosage. Proc. Roy. Soc. B. 1 6 1 . 275-292. 1964. 10. / NOSSAL,G.J.V.: I m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e : a new model system f o r l o w zone i n d u c t i o n . Ann. N.Y. Acad. S e i . 129. 822-833. 1966. 1 1 . / N0SSA1,G.J.V. - AUSTIN,CM.: Mechanism o f i n d u c t i o n o f immu n o l o g i c a l ' t o l e r a n c e I I . S i m u l t a n e o u s development o f p r i m i n g and t o l e r a n c e i A u s t . J . Exp. B i o l . Med. S e i . 4 4 . 327-340. 1966. . 12. / OWEN, R.D.: Immunogenetic consecquences o f v a s c u l a r a n a s t o moses between b o v i n e t w i n s . Science 102. 400-401. 1945. 13. / SMITH, R.T.: I m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e o f n o n l i v i n g a n t i g e n s . Adv. Immunol. 1 . 67-129. 1 9 6 1 . •
14. / SOUISBY, E.J.L.: I m m u n o l o g i c a l u n r e s p o n s i v e n e s s t o h e l m i n t h i n f e c t i o n s i n a n i m a l s . Proc. 1 7 t h World V e t . Congr. Hanno v e r , 1 . 761-767. 1963. 15. / SZEPES, G. - KASSAI, T.: Homocytotrop ( r e a g i n - t i p u s u ) e l l e n anyagok és a parazitás immunitás közötti összefüggés v i z s gálata pass.ziv c u t a n anaphylaxiás (PCA) próbával. P a r a s i t . Hung. 1 . 57-68. 1968. 16. / VOGT, A.: Immunologische T o l e r a n z . E r g e h n i s s e M i k r o h . Immuni tätsforsch, exp. Ther. 39. 58-107. 1966. Érkezett: 1968.6.27.
Dr. KASSAI T. t u d . főmunkatárs Állatorvostudományi Egyetem Parazitológiai Tanszékének H e l mintológiai Kutató laboratóriuma Budapest V I I . R o t t e n b i l l e r u . 50.
