Tinjauan Pustaka
INCRETIN THERAPY SEBAGAI PENGOBATAN TERKINI PADA
PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2 Ivan Onggo Saputro', Andree Kurniawan' t 'lnh'akwltas
Kedokteran Universitas Pelita Harapan Dalam, Fakwltas Kedokteran (Jniversitas Pelita Harapan 1
2Penyakit
ABSTRACT Diabetes is a global disease which affects millions of people in the world and has a high mortality rate. Oral hypoglycemic agents these days like metfurmin, sulphonylureas, and thiazolidinedione show low effectiveness in controlling glucose profile in type 2 diabetes. Incretin is the newest therapy for Qpe 2 diabetes which increase insulin production and glucagon suppresion. These incretin effects work not only in the pancreas and gastrointestinal tract but also work as a cardioprotective agent and lowers the risk for cardiovascular disease. This paper is purposed to introduce incretin based therapy for type 2 diabetes, its effectiveness, adverse effects, and other effects in body . Keywords: Type 2 Diabetes mellitus
-
DPP-4 inhbitor
- GLP-I
agonis
-
Incretin
ABSTRAK Diabetes adalah penyakit global dimana terdapat jutaan penderita di dunia. Penyakit ini menyebabkan angka mortalitas yang tinggi baik di Indonesia maupun di dunia. Banyak dari obat-obat oral hipoglikemik seperti metformin, sulfonilurea serta thiazolidinedione yang tidak efektif dalam mengontrol profil glukosa pasien Diabetes Melitus tipe 2.Incretin merupakan terapi terkini yang bekerja untuk meningkatkan produksi insulin serta menekan produksi glukagon. Efek Incretin ini tidak hanya bekerja pada pankreas saja tetapi juga pada lambung, gastrointestinal serta pada jantung sebagai kardioprotektif dan menurunkan resiko gangguan kardiovaskular. Tulisan ini membahas mengenai obat-obatan yang digunakan pada sistem Incretin, efektivitas, efek samping, penggunaan serta efeknya pada sistem tubuh lain.
Kata Kunci: Diabetes mellitus tipe 2 - DPP-4 inhbitor
PENDAHULUAN Pada tahun 2008 diabetes mellitus tipe 2 adalah salah satu penyakit dengan prevalensi penderita terbanyak di dunia. Menurut WHO sekitar 437 jfia penduduk di dunia menderita diabetes.
Andree Kurniawan Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Pelita Harapan, Siloam General Hospital, Jl. Boulevard Jendral Sudirman, Karawaci, Tangerang, Banten 15811 Indonesia Phone: +62-21-54210130 Ext: 3411 Facsimile: +62- 2l- 54210133, Email :
[email protected]
22
- GLP-1 agonis, Incretin
Kemudian menurut American
Diabetes
Associations(ADA) sekitar 25,8 juta atau sekitar 8,3Vo populasi penduduk Amerika
menderita diabetes pada tahun 20Il.Dl Indonesia sendiri terdapat sekitar 8,,4 juta penduduk yang menderita diabetes pada tahun 2000 dan diperkirakan meningkat menjadi 21 ,4 juta pada tahun 2030.3 Menurut National
Vital Statistic Reports diabetes merupakan penyebab kematian terbanyak ke-l di Amerika, dengan jumlah 69.07I orang pada
tahun 2010.4 Di Indonesia sendiri menurut data dari International Diabetes Federation(IDF) angka kematian penyakit ini sekitar 155.465 orang pada tahun 2012.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
Usaha dalam pengobatan telah mengalami perkembangan dalam beberapa tahun terakhir. Akan tetapi menurut studi yang dilakukan oleh Alvarez obat-obatan yang seperti metformin, sulfonilurea dan thiazolidinedione (TZD) mengalami penurunan dalam hal kontrol glikemik 2,6 tahun pasca dimulainya terapi antihiperglikemik. Lalu studi lain oleh Kahn et al mengatakan bahwa resiko kegagalan terapi setelah 5 tahun adalah l57o untuk TZD, ZlVo untuk metformin, dan 34Vo untuk glyburide.T Incretin
2013
MEKANISME SEKRESI INSULIN Mekanisme sekresi insulin bisa terjadt dafi 2
cara (Gambar 1). Yang pertama dengan meningkatnya produksi glukosa di dalam
darah,lalu yang kedua melalui bantuan dari hormon incretin. Pada cata yang pertama awalnya glukosa masuk ke dalam sel B pankreas melalui Glucose Transporter GLUT ). Setelah itu glukosa mengalami
dan
fosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat. Glukosa6-fosfat ini kemudian dimetabolisme menjadi asam piruvat dan kemudian menghasilkan ATP (Adenosine Triphosphate). Dengan berkurangnya pengeluaran ion K* terjadi depolarisasi membran dan terbukanya voltagedependent Ca2* channel. Meningkatnya
menurunkan nafsu makan serta memiliki resiko kecil untuk menderita hipoglikemia.
menstimulasi proses eksositosis dari insulin.
muncul sebagai alternatif terapi
yang
menjanjikan untuk Diabetes Melitus (DM) tipe 2 karena memiliki efek dalam meningkatkan
sekresi insulin, supresi aktivitas glukagon,
menunda pengosongan lambung
konsentrasi Caz*
.\TP \ { rrrtt*l:ulimr OOn
I
8$h"*"'I**
I
Gambar
1
Incretin adalah hormon yang memiliki
untuk menginduksi sekresi
insulin. Sejauh ini ada 2 hormon incretin yang diketahui memiliki fungsi sekresi insulin ini yaitu Glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) dan Glucagon like Peptide (GLP-I). GIP disekresi oleh sel K dari saluran pencernaan atas dan GLP-I disekresi oleh sel L di saluran pencernaan bawah. Incretin akan berikatan dengan reseptor spesifik di sel B pankreas dan meningkatkan kadar cAMP di
sel.
Meningkatnya kadar
cAMP
n,sul"in r xne ytns.i
+r
.Mekanisme Sekresi Insulin
TERAPI INCRETIN PADA PASIEN DM TIPE 2 kemampuan
akan
lfiLll.l, filFi
lnrrtlin l:orrurnds fif$ur:,i#
/ \
di dalam sel
akan
ini memiliki waktu paruh yang singkat dikarenakan efek Akan tetapi hormon-hormon
dari enzim serine protease dipeptidyl peptidase (DPP.)-4 yang memecah hormonhormon di atas.rl Studi yang dilakukan Nauck et al mengatakan bahwa GIP memiliki kontribusi sebagai hormon incretin dibanding GLP-I, akan tetapi pada pasien dengan DM tipe 2 efek insulinotropik dari GIP tidak berfungsi dengan baik dibanding GLP-1 yang tetap berfungsi meski dalam dosis
yang
suprafisiologis. Hal ini menjadikan GLP-1 sebagai salah satu target terapi untuk pasien DM tipe 2.12 Terdapai 2 target utama dalam terapi system incretin pada pasien DM tipe 2
menginduksi sekresi insulin melalui proses
yaitu agonis reseptor GLP-L
eksositosis.
penghambatan dan enzim DPP-4.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
dan
23
INCRETIN THERAPY
Efek dan GLP-I ini juga akan
GLP.I RECEPTOR AGONIST DM tipe 2 GLP-L akan menghilang lebih cepat setelah makan sehingga supresi hormon glukagon yang berkurang dan terjadi peningkatan kadar glukosa di dalam darah. GLP-1 receptor agonist bekerja untuk mengembalikan aktivitas GLP-L yang hilang. Reseptor untuk GLP-L sendiri terdapat tidak hanya di pankreas dan sistem gastrointestinal, Pada
berdampak
untuk memperlambat pengosongan lambung, penurunan nafsu makan, dan juga sebagai
kardioprotektan. GLP-1 hetcalat jrrga memberikan efek protektif pada sel beta pankreas dengan cara meningkatkan proliferasi sel dan menghambat apoptosis. Dengan
meningkatnya proliferasi sel B maka sekresi
otak,sistem vaskuler,
insulin akan meningkat dan mengakibatkan penurunan sekresi glukagon. Kemudian dengan menurunnya sekresi glukagon
jantung, dan ginjal.
insulin dari otot akan meningkat,selain itu dengan meningkatnya
Pemberian GLP-| kemudian menimbulkan berbagai macam efek selain peningkatan
produksi insulin maka produksi glukosa dari hati juga akan berkurang.
tetapi
jrga
ada
di
sensitivitas
sekresi insulin.
Gluaose produrtion nsul in h,osyfl ttl*s,ls p-cell proliferatifin
I
&
F-eell apoptosis
lnsulin sensitivity
Yr
lnsulin secrelinn Glucaoofl secr€tion
Gambar 2.Fisiolo gi GLP - I Dikutip dari Drucker DJ.The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3: 153-65
SEBAGAI GLP.I RECEPTOR AGONIST
waktu paruh yang sebentar yaitu 2,4 jam saja, oleh karena itu obat ini direkomendasikan untuk dosis 2 kali sehari. Obat ini bisa
Terdapat 3 obat GLP-L receptor agonist yang
digunakan sebagai monoterapi maupun teragi kombinasi di dalam pengobatan DM ttpe 2.""'
OBAT.OBAT YANG
BEKERIA
telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) yaitu Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide dan Albiglutide Exenatide
Exenatide adalah turunan dari
exendin-4
peptide dimana memiliki kemiripan 537o dengan GLP-L aslinya. Obat ini memiliki struktur pengganti glisin untuk mengurangi degradasi oleh enzim DPP-4. Obat ini Termasuk GLP-L kerja cepat karena memilki
24
Menurut
De Fronzo
exenatide
mamPu
menurunkan kadar HbA1" sebesar 0 AVo-l,5Vo pada pasien DM tipe 2 yang terkontrol dengan metformin maupun sulfonilurea. Kemudian
menurut Davies terdapat penurunan HbA1" yang signifikan pada pemberian exenatide dibanding insulin detemir pada pasien DM tipe 2 (-1,30Vo vs -0,887o). Efek samping yang
paling sering terjadi adalah
keluhan
gastrointestinal (20-307o) seperti mual,muntah dan diare.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
2019
Liraglutide
Lixisenatide
Liraglutide adalah GLP-L kerja lambat dimana
Lixisenatide adalah sebuah peptida
memiliki kemiripan 9lVo dengan
GLP-1 aslinya. Penambahan pada struktur rantat asam
asam
amtno-44 dimana teramidasi pada rantai asam
tekanan darah sistolik pada percobaan 1 8'1s'120'2t'22 tersebut. Menurut Laeo - o extension study pada 464 pasren, liraglutide dengan dosis
amino-C dan memiliki struktur yang mirip ini tersedia dengan secara injeksi dengan dosis sekali sehari dan memiliki waktu paruh 2-3 ja*. Obat ini mengalami filtrasi oleh ginjal dan pada pasien dengan gagal ginjal sedang (bersihan kreatinin 30-50 Ml/min) pengeluaran obat ini tidak terpengaruh. Berbeda dengan pasien gagal ginjal parah (bersihan kreatinin <30 Ml/min,tidak membutuhkan dialisis) dimana terjadi penurunan bersihan kreatinin sebesar 307o. Melalui uji klinis lixisenatide menunjukkan afinitas 4x lebih tinggi terhadap reseptor GLP-1 dibandingkan dengan GLP-I
vs -0,J97o). Selanjutnya terjadi penurunan gula darah puasa secara signifikan pada terapi liraglutide 2 kali sehari (-1,61 mmol/L vs 0,60mmol/L). Kemudian pada studi ini juga didapatkan penambahan reduksi kadar HbAl. sebanyak 0,3Vo pada pasien yang berganti obat dari exenatide menj adi liraglutide.23
menurunkan kadar HbA1" antara 0,32%a0,88Vo. Kemudian menurut studi lainnya dilaporkan bahwa liraglutide lebih superior dibanding lixisenatide di dalam menurunkan kadar HbAr. (0,51Vo vs 0,32%o) dan gula darah puasa (1,3 mmol/L vs 0,3 mmol/L). Dibandingkan dengan exenatide penurunan HbA1" !eb!h kecil pada lixisenatide (0,96Vo vs 0,797o)24'2s Struktur dari obat-obat agonis
lemak C16 membuat durasi kerja obat ini menjadi lama hingga 24 jam dan karena itu dosis rekomendasi untuk obat ini adalah sekali sehari. Data dari uji klinis Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) menunjukkan liraglutide mampu secara efektif meningkatkan kontrol glikemik (penurunan HbAl. hingga l,SVo) ketika diberikan sebagai monoterapi atau kombinasi obat antidiabetik. Selain itu terdapat jrga penurunan berat badan dan
sekali sehari memperlihatkan penurunan HbAl. secara signifikan dibandingkan dengan exenatide dengan dosis 2 kali sehari (-l,IZVo
dengan exendin-4 (exenatid). Obat
aslinya. Lixisenatide tercatat
mampu
GLP-L (Gambar 3).
Hative hurnan GLF-I
Barlr grey c;rJas= rencgc vs *alirs &LP- l
Cdte
BFF4
I
Liraglutide
Lixi*en*tide Exenatide
Gambar 3.Struktur GLP-l receptor agonist
DPP.4 INHIBITOR
Enzim DPP-4 adalah sebuah peptidase yang terikat pada permukaan membrane sel yang terdapat di banyak jaringan seperti traktus
U
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
gastrointestinal, hati, ginjal, epitel vaskular, dan pada eksokrin pankreas. Efektivitas enzim ini berkerja untuk memecah peptida prolin
atau alanin pada posisi 2-N terminus suatu peptida. GLP-L dan GIP adalah substrat
25
INCRETIN THERAPY Struktur kimia Vidagliptin dan Saxagliptin memiliki struktur kimia yang hampir mirip (gambar 4). Menurut Tabel I obat-obat di atas
endogen yang secara fisiologi dipecah oleh
enzim ini.
Penelitian secara klinis
menunjukkan bahwa penghambatan enzim ini dapat mencegah degradasi dari hormon GLP-L yang kemudian akan meningkatkan aktivitas
dalam
termasuk di
golongan
Cyanopyrrolidine. Berbeda dengan Sitagliptin yang termasuk di dalam golongan Asam amino
insulinotropic dan meningkatkan kontrol glikemik pada pasien DM tipe 2.27 Terdapat 5 agonis penghambat DPP-4 yang telah digunakan sekarang yaitu:
B, Linagliptin (golongan xantin), dan
(golongan modified Alogliptin pyrimidinedone) Vidagliptin dan Saxagliptin memiliki kompleks kovalen enzim-inhibitor reversibel yang membuat ikatan inhibisi dan disosiasi obat ini lambat. Hal ini akan membuat enzim DPP-4 tetap terinhibisi
1. Sitagliptin 2. Vildagliptin 3. Saxagliptin 4. Alogliptin 5. Linagliptin
meskipun obat sudah diekskresi dari tubuh.
.HON
I'l-A*-.-,!"
Fto
M&truliprin
CIH
g
A
F,I
/;/f
LfA,{-\
tL-rtrJ yNHrE
$axagl[ptin {&M$lA*tra Zarretx}
*-inegfiprin tB$e*n*r€tr lngotheirn
U
t\-tr"
L4,-.
"vly,[-I* -NV 5
Absriprn
fieft*de)
)
Gambar 4.Struktur Kimia DPP-4 Inhibitor Agent
PERBANDINGAN OBAT.OBAT DPP.4 INHIBITOR
Dari tabel 1 kita bisa mengetahui bahwa sitagliptin, alogliptin, dan linagliptin tidak
mengalami metabolisme yang signifikan sehingga 70-80Vo obat akan dieliminasi sesuai
dengan rutenya masing (sitagliptin dan alogliptin melalui ginjal, linagliptin melalui duktus bilier). Sedangkan vildagliptin dan saxagliptin mengalami metabolism pertama di
hati sebanyak 557o (vildagliptin) dan 21-52Vo (saxagliptin). Kemudian sisa dari metabolism pertama itu diekskresi melalui ginjal.
Tabel 1. Perbandingan Struktur Kimia, metabolisme, dan rute eliminasi agen penghambat DPP-4
obat Sitagliptin Vildagliptin
Nama
Saxagliptin
Struktur Kimia Asam amino B Cyanopyrrolidine
Metabolisme Dimetabolisme lebih
Rute Eliminasi
baik
Ginjal (807o tidak berubah)
Menjadi metabolit aktif melalui Ginjal (227o tidak
hidrolisis (oleh enzim
P+so
independen )
Cyanopyrrolidine
berubah,
55Vo metabolit primer)
Menjadi metabolit aktif melalui hati
Ginjal (12-29Vo tidak
(oleh P4so3A4l5)
berubah, 2t-52Vo
sebagai
metabolit)
Alogliptin Lina-eliptin
Pyrimidinedione termodifikasi Xantin
Dimetabolisme lebih baik
Ginjal (>70Vo
tidak
berubah)
Dimetabolisme lebih baik
Duktus Bilier (>70Vo tidak berubah);<67o Ginjal
26
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol.4 No.
3 Juni 2013 - September
Berdasarkan tabel 2 agonis penghambat DPP-
4 yang memiliki
kesamaan dari segi efektivitas. Kelimanya memiliki persentasi inhibisi maksimal terhadap enzim DPP-4 di atas \}Vo,dan di atas 70 Vo pasca 24 jam dosis
2013
pertama. Waktu paruh vildagliptin
dan
saxagliptin lebih cepat dibanding obat lainnya (1,5-4,5 jam untuk vildagliptin dan 7-7 jam untuk saxagliptin).
Tabel 2.Waktu paruh,Dosis,dan Efektivitas DPP-4 Inhibitor Agent waktu paruh (jam) 8-24 jam
Dosis
Penghambat DPP-4
Sitagliptin
100 mg/hari
Max -97Vo;>80Vo 24 jam
Vildagliptin
I ,5-4,5 jam
50 mg 2xlhart
Nama obat
pasca dosis
Max
-
957o;>807o 12 jam
pasca dosis
Saxagliptin
2-4 jam (obat),
Max *80Vo;>70Vo 24 jam
5mg/hari
3-7 1am(metabolit)
Alogliptin
pasca dosis
12-21 jam
}il.ax -907o,-J57o 24 jam
25mglharr
pasca dosis
Linagliptin
10-40 jam
Max -80Vo)-J0Vo 24 jam
5mg/hari
pasca dosis
PENGGUNAAN DPP.4 IIVHIBITOR PADA DM TIPE 2
Menurut Perkumpulan
Endokrinologi
Indonesia (PERKEND penghambat DPP-4 dapat digunakan baik sebagai monoterapi, kombinasi 2 obat, atau bahkan 3 obat.2e Menurut Katzung dkk pemberian penghambat
DPP-4 sebagai monoterapi
mampu
menurunkan kadar HbA16 sebanyak 0,4 Vo -
( 0,5 % - | Vo tntuk sitagliptin dan 0,4 0.9 Vo untuk saxagliptin). Vo
7
Va -
Menurut
Dicker
pemberian
sitagliptin/vildagliptin/saxagliptin sebagai monoterapi setelah 24 minggu menurunan kadar HbArc sebesar 0,85Vo (sitagliptin) 7,4Va (vildagliptin) dan 0,43-l,l7Vo (saxagliptin).r0 Sebagai kombinasi 2 obat vildagliptin dengan
metfomin terdapat penurunan kadar HbAlc
sebesar 34,9Vo dibandingkan dengan sulfonilurea dan metformin sebesar 2g,6ir."
Neutel et al mengatakan
pemberian
Saxagliptin+metformin menurunkan kadar HbAlc sebesar l9Vo.
Kadar HbAlc
€aya Hidup Sehat .Penurr,r na n Lrerat bada n
.Me l.}gatur diit
.Lati hs n Jasmani t0ratur
Monoterapi Met, SU, AGl, Glinid, TZD, DPP-IV
Kombinasi 2 obat
Met, SU, A,Gt, GIinid,
Catatan 1. Dlnygtakan gagal bila dengan terapi 2-3 bufan tidak mencapai targ€t HbAl-c <794 2" Bila tidak ada pemeriksaan HbAlc dapat digr:nakan perneriksaan glu kosa darah. Rata-rata glukosa darah sehari dikonversikan ke HbAi"c menurut krit*ria ADA 2010
TZD, DPP.IV
Kombinasi 3 obat
Met,5U, AGl, Glinid, TZD, DPP-IV
Kombinasi 2 obat
Met,
SU,
AGl, Glinid,
lZD Basal lnsulin
penBHUnarfl rniultn bilr;l bersarnaan
lnsulin lntensif *
Gambar 5.Algoritme Terapi DM tipe 2 tanpa dekompensasi. Dikutip dari Rudianto A,Lindarto D,Decroli E,Shahab A,Tarigan TJ,Adhiarla I et al Konsensus Pengendalian dan Pencegahan DM Tipe 2 di Indonesia 2011. PERKENI 2011
UN
IVERSITAS PELITA HARAPAN
27
INCRET!N THERAPY
EFEK NON GLIKEMIK
INCRETIN
BASED THERAPY
2,22 nlm Hg. Lalu menurut LEAD Trials Phase 3 pemberian liraglutide mampu menurunkan tekanan darah sistolik sebesar
Inkretin memang memiliki efek utama dalam menurunkan profil glukosa darah baik glukosa puasa, setelah makan dan kadar HbAls pasien DM tipe Z,akan tetapi karena reseptor GLP-L tidak hanya berada di pankreas dan sistem gastrointestinal maka terdapat efek lain seperti penurunan berat badan, penurunan tekanan darah sistolik, profil lipid, dan penurunan resiko gangguan kardiovaskular. sistem
Kardiovaskular Pada studi klinis dan percobaan pada hewan menunjukkan efek cardioprotektif dari GLP-I
pada kondisi iskemik. Pada studi 2l orang dengan miokard infark akut dan disfungsi sistolik injeksi dari GLP-I pasca angioplasti
primer menunjukkan perbaikan yang signifikan pada ventrikel
kiri
dibandingkan standar
(Aspirin, Clopidogrel, Heparin, Glycoprotein IIbIIIIa inhibitor , penghambat reseptor B, Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, dan statin).33 Studi pada mencit dengan kadar apolipoprotein E rendah yang diinjeksi liraglutide menunjukkan supresi pembentukan macrophage foam cell. Hal ini menunjukkan
bahwa injeksi
GLP-
I agonist mampu
mencegah pembentukan lesi atherosklerosis.'u
Injeksi vildagliptin Z}mglkglhan dan Sitagliptin l00mglkglhart pada tikus diabetik dengan kondisi iskemik selama 30 menit menunjukkan pengurangan luas dari miokard infark. Efek terhadap resiko penyakit kardiovaskular
Penyakit pada sistem
kardiovaskular
merupakan salah satu komplikasi yang paling
sering pada penderita DM tipe 2. Banyak sekali faktor-faktor yang merupakan faktor resiko terkena gangguan kardiovaskular pada DM tipe 2. Berikut ini adalah efek dari incretin terhadap faktor-faktor resiko di atas: Efek pada Tekanan Darah
Studi yang dilakukan oleh Katout
et
al
menunjukkan pemberian exenatide 5-l0pg 2xlhart atau 2 mg/minggu dan pemberian
liraglutide 0,3-3 mg lx/hari menurunkan tekanan darah
28
Jepang
Efek pada profil lipid
' Trigliserida, LDL, dan menurunnya HDL berasosiasi dengan Meningkatnya
Efek pada protektif pada
individu yang mendapatkan terapi
6,7mm Hg."'" Penelitian di
menunjukkan bahwa pemberian sitaglitptin 50 mg mampu menurunkan tekanan darah sistolik dari 1300 + 3l ,2 mmHg menjadi 719,7 + 9,4 mmHg.
mampu sebesar
peningkatan penyakit kariovaskular. Studi yang sudah dilakukan pemberian DPP-4 inhibitor tidak menunjukkan efek atau memiliki efek minor terhadap profil lipid pasien DM tipe 2.40'4142 Sedangkan pemberian exenatide (Zxlhan dan 1xlminggu) dan liraglutide menunjukkan perubahan pada profil lipid.Liraglutide mampu menurunkan LDL sebesar 0,2 mmollL, asam lemak bebeas (FFA) sebesar 0,09 mmollL, dan TG sebesar 0,2 mmol/L sedangkan exenatide mampu menurunkan LDL sebesar 0,15 mmol/L. Efek pada berat badan Pemberian liraglutide monoterapi dan terapi kombinasi dengan metformin selama 6 bulan menunjukkan penurunan berat badan dan indek massa tubuh (BMI) pada pasien obesitas. Terjadi penurunan berat badan sebesar 3,8 kg untuk liraglutide monoterapi dan 6,5 kg untuk kombinasi, sedangkan penurunan BMI untuk liraglutide monoterapi adalah 1,3 dan 2A untuk terapi kombinasi.""
Delapan studi dari GetGoal Programme menemukan berbagai macam efek dari pemberian lixisenatide terhadap penurunan berat badan. Terdapat penurunan berat badan dari 1,3 kg hingga 2,7 kg dan kenaikan berat badan sebesar 0,3 kg. Sedangkan berdasarkan
GetGoal-X study terdapat penurunan berat badan yang lebih besar pada pemberian exenatide dibandingkan lixisenatide yaitu sebesar 3-4 kg.2a Penghamb at DPP-4 sendiri tidak memiliki efek utama terhadap berat badan. Dalam hal ini pemberian sitagliptin hanya mampu menurunkan berat badan sekitar 1,5 kg. Berbeda dengan pemberian saxagliptin
dimana justru mampu menurunkan berat badan sebesar 0,11 - 1,8 kg. Vildagliptin
sendiri hanya mampu menaikkan berat badan secara minimal (0,2kg-7,3 kg).
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol. 4 No.
3 Juni 2013 - September
KESIMPULAN
2019
tipe 2. Selain memiliki efek memperbaiki profil glukosa terapi inkretin dapat pula
Incretin merupakan terapi yang bertujuan untuk meningkatkan sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon dimana.
berfungsi sebagai agen kardioprotektif dan menurunkan resiko penyakit kardiovaskular. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk melihat efek inkretin terhadap risiko penyakit
Terdapat 2 jenis terapi inkretin yaitu dengan
kardiovaskular namun hasilnya belum konklusif. Perlu dilakukan penelitian lain
cara penghambat enzim DPP-4 dan agonis reseptor GLP-1. Penelitian yang sudah dilakukan menunjukkan superioritas terapi
dengan skala besar untuk melihat pengaruh pemberian incretin terhadap resiko gangguan kardiovaskular.
incretin dibanding obat oral hipoglikemik lain dalam memperbaiki profil glukosa pasien DM
DAFTAR PUSTAKA
1.
WHO. Diabetes Facts Sheet[internet].2013[cited 2013 Oct 131. Available from: URL: http : //www.who .intlmediacentre/factsheets/fs3
2.
1
2/en/index.html
American Diabetes Associations. Diabetes Statistics[Internet]z}L3 Jun 6[updated 2013 Aug Z};ctted 2013 octl. Available from: URL: http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetesstatistics/
3. 4.
Wild S"R.oglic G,Green A,Sicree R,King H. Global Prevalence of Diabetes:Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes care 2004;27(5): 1047 -53. Sherry L,l\4urphy BS"Xu J,Kochanek KD. Deaths:Final Data for 2Ol0.National Vital Statistics Reports 2013;61(4)
5. 6.
International Diabetes Federation.Diabetes Atlas.
5th Ed.
zolz
Alvarcz GF,I\4avros P,Nocea G,Alemao Eu{lexander CM et aI. Glycaemic control among patients
with type Z diabetes mellitus in seven European countries:finding from the Real-Life Effectiveness and Care Patterns Metab 2008; 10(1): 8-15.
of Diabetes Management(RECAP-DM) study. Diabetes
Obes
.
Kahn SE,Haffner SM,Heise MA,Herman WH,Holman RR,Jones JP et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl Med I 2006;355(23): 2427 -43.
8.
Meier JJ.GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012; 8( 1 2): 7 28-42
9.
Sherwood L. Human Physiology:From Cells to Systems. Tth ed . Canada: Brooks /Cole ;2009.
1
10. Ishii H,Sato Y,Takei MNishio SKomatsu Journal 20ll; 58(7): 519-25.
M. Glucose-Incretin interaction revisited.
Endocrine
11. Garber AJ. Long-Acting Glucagon like Peptide lReceptor Agonist:A review of their efficacy and tolerability. Diabetes Care 20ll; 34(2): 279 -84. 12. Nauck MA,Bartels E,Orskov C,Ebert R,Creutzfeldt
W. Additive insulinotropic effect of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like-peptide l-(7 36)amide infused at near physiological insulinotropic hormone and glucose concentrations. J Clinical Endrocinal Metab 1993; 76(4): 912-17 .
13. Drucker DJ.The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3: 153-65 14.
Katrung GBMasters SB,Trevor AJ.Basic
& Clinical Pharmacology. lzth ed.
United
States:McGraw-Hill Companies : 2012.
U
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
29
INCRETIN THERAPY 15. Rondas D,D'Hertog W,Overbergh L,Mathieu C. Glucagon-like-peptide 1:modulator dysfunction and death. Diabetes,Obesity,and Metabolism 2013;15(3): 185-92.
of
B-cell
JKim DD,Fineman MS,Baron AD. Effects of exenatide(exendin4)on glycemic control amd weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28: 7092-100.
16. DeFronzo RA,Ratner REflan
17. Davies M,Heller S,Sreenan S,Sapin H,Adetunji O,Tahbaz A et al. Once-weekly exenatide versus once- or twice-daily insulin detemir: randomized, open-label, clinical trial of efficacy. 18. and safety in patients with type2 diabetes treated with metformin alone or in combination with sulfonylureas, Diabetes Care 2013; 36(5): 1368-76.
M ,Shaw J, Brandle M, Bebakar WM, Kamaruddin NA, Strand J et al. Liraglutide,la once daily human GLP-1 analohue,added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater
19. Marre
improvements in glycemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes(LEAD- 1 SU) . Diabet Med 2009; 26: 268-7 8 . 20. Nauck M,Frid A,Hermansen K,Shah NS,Tankova TMitha H et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-Z study.Diabetes Care 2009;32: 8490.
21. Buse JB,R.osenstock J,Sesti G,Schmidt WE,Montanya E,Brett JH. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes a 26-week randomised, parallel-group, multinational, openJabel trial (LEAD-6). Lancet 2009;314:39-47 .
22. Garber A,Henry R,Ratner R,Garcia-Hernandez PA,Rodriguez-Patzi H,Olvera-Alvarez I et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009;373: 473-81. 23. Zinman B,Gerich J,Buse JB,Lewin A,Schwarts SRaskin P et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-l analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: 1224-30 24. Russel-Jones D,Vaag A,Schmitz O,Sethi BK,Lalic NuA.ntic S. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-S met+SU): a randomised controlled trial.Diabetologia 2009;32: 1224-30.
Zl.Petersen AB,Christensen M. Clinical potential of lixisenatide once daily treatment for type 2 diabetes mellitus. DovePress Journal 2013; 6: 217 -37. 26.
Bolli GB,Munteanu M,Dotsenko S,Niemoeller E,Boka G,Wu Y et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily vs placebo in people with Type 2 diabetes Insufficiently controlled on
metformin(GetGoal-F1). Diabetet
Med
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/241 17597. Accessed: January ,
2013.
72th
Brorvsed:
2014.
27. Drucker DJ.Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition and the Treatment of type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001; 6: 1335-43 . 28. Ahren B,Simonson E,Larsson H et al. Inhibition of Dipeptydil peptidase IV improve metabolic control over a 4 week study period intype-Z Diabetes. Diabetes Care 2002;25: 869-15.
Zg.Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in the treatment of type 2 dtabetes:a comparati\e review. Diabetes,Obesity,and Metabolism 2010; 13: 7 -18 .
30
UNIVERSITAS PELITA
H[fo4P6il
I MEDICINUS . Vol.4 No. 30. Rudianto
3 Juni 2013 - September
Alindarto D,Decroli
2013
E,Shahab A,Tarigan TJ,Adhiartal et al .Konsensus Pengendalian
dan Pencegahan DM Tipe 2 di Indonesia 20L1.
PERKENI20II
31. Dicker D. DPP-4 Inhibitors:Impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes Care
20lI;
34(Z):
27 6-7 8
32. Goke R. Real-life efficacy and safety of vildagliptin compared with sulfonylureas as add-on to metformin in patient with type 2 diabetes melitus in Germany. Curr Med Res Opin 2013. Browsed: http:llwww.ncbt.nlm.nth.govlpubmedl24328429. Accessed: January ,12'n 2014.
JM,et al. Adding Saxagliptin to Metformin Extended Release(XR) or uptitration Metformin XR:Efficacy on Daily Glucose Measure. Diabetes Ther 2013; aQ): 269-83.
33. Neutel
34. Petrie JR. The cardiovascular safety of incretin-based therapies:a review Cardiovascular Diabetolo gy 2013; 12 130
of the evidence.
35. Tashiro Y,Sato K,Watanabe TNohtomi K,Terasaki MNagashima M et al. A glucagon-like peptide-l analog liraglutide suppresses macrophage foam cell formation and atherosclerosis. Peptides 2014. Browsed: http:i/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418070. Accesed: January , l}'n 2014.
36. Hausenloy DJ, Whittington HJ, Wynne AM, Begum SS, Theodorou L, Riksen N et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and GLP-1 reduce myocardial infarct size in a glucose-dependent manner. Cardiovacular Diabetolo gy 2013 ; 2l (1): I 5 4 . 37. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med. 2013;396(14): t3t7 -26. 38. Longo DL,Fauci As,Kasper Dl,Hauser Sl,Iameson Jl,Loscalzo J.Harrison's:Principle Internal Medicine. 18th ed. United States of America: The McGraw-Hill Companies;2012.
of
39. Katout M, Zhu H, Rutsky J, Shah P, Brook RD, Zhong J et al. Effect of GLP-1 Mimetics on Blood Pressure and Relationship to Weight Loss and Glycemia Lowering: Results of a Systematic Meta-Analysis and Meta-Regression. Am J Hyperte ns . 2014; 27 (1): 1 30-9.
40. Ogawa S, Ishiki M, Nako K, Okamura M, Senda M, Mori T et al. Sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, decreases systolic blood pressure in Japanese hypertensive patients with type 2 diabetes. Tohoku J Exp Med. 20ll;223(2): 133-5. 41. Sharma MD. Role of saxagliptin as monotherapy or adjunct therapy in the treatment of type 2 diabetes. Ther Clin Risk Manag 2010; 6: 233-37
42. von Eynatten M, Gong Y, Emser A, Woerle HJ. Efficacy and safety of linagliptin rn type 2 diabetes subjects at high risk for renal and cardiovascular disease: a pooled analysis of six phase III clinical trials. Cardiovasc Diabetol2013; 12: 60. 43. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. AMA 2007 ; 298(2): 194-206. 44. Plutzky J,Poulter NR,Toft AD,Garber A. Meta-analysis demonstrate that liraglutide,a once daily human GLP-1 analogue,significantly reduces lipids and other markers of cardiovascular risk in type-Z diabetes. Diabetolo gia 2009; 52(1): 299 .
45. Jensterle M, Kocjan T, Pfeifer M, Kravos NA, Janez A. Short-term Combined Treatment with Liraglutide and Metformin Leads to Significant Weight Loss in Obese Women with Polycystic Ovary Syndrome and Previous Poor Response to Metformin. Eur J Endocrinol}}T3; 73:797 .
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
31