Terapie osteoporozy
Osteoporóza “…systémová choroba kostry charakterizovaná snížením kostní hmoty se zhoršením mikroarchitektury kosti a s následným vzestupem fragility a rizikem zlomenin”
Osteoporóza
Osteoporóza – ztráta jak organické, tak anorganické složky (řídnutí) Osteomalácie – ztráta anorganické složky (měknutí)
Osteoporóza • každá druhá žena nad 50 let a každý pátý muž utrpí frakturu na bázi osteoporózy • fraktura krčku stehenní kosti patří mezi nejčastější příčiny úmrtí ve vyšším věku • vysoké riziko po menopauze, při léčbě glukortikoidy, u thyreotoxikózy • se stárnutím populace stoupá výskyt osteoporózy
Osteoporóza riziko roste: • u žen • při anamnéze fraktury • u starších osob
PMO postmenopausální osteoporóza – závažný zdravotní problém 5–10% žen v menopauze má osteoporozu1 40% žen v menopauze má osteopenii1 40–50% žen ve věku >50 let bude mít osteoporotickou frakturu2,3
1Siris
ES, et al. JAMA 2001;286:2815–22 EA, et al. Arch Intern Med 1991;151:2026–32 3Melton LJ, et al. J Bone Miner Res 1992;7:1005–10 2Chrischilles
osteoporóza Vysoké náklady na léčbu – např. USA 13.8 mld USD/rok Významně snižuje kvalitu života Zlomeniny femuru zvyšují mortalitu První rok: 10 % (65-74 let); 20 % (75-84 let); 50 % (>84 let)
1/3 populace > 65 každoročně zaznamená pád 1 % z nich utrpí zlomeninu Nárůst incidence zlomenin femuru 1,66 mil:1990 6,26 mil: 2050
Osteoporóza – v praxi léčba výrazně zanedbávána • méně než 5% nemocných s frakturou ve věku >50 let a s rizikem osteoporózy je dále vyšetřeno • velká většina starších žen s frakturami a s osteoporózou je neléčena či léčena jen krátkodobě • velká většina nemocných s osteoporózou je léčena nedostatečně
Osteoporóza – porušená rovnováha mezi novotvorbou a resorpcí kosti
novotvorba osteoblast
resorpce osteoklast
Resorpce a novotvorba kosti monocyt
pre-osteoklasty
cytokiny (TGF-,…) preosteoblasty
osteoklasty osteocyty
cytokiny, prostaglandiny
makrofágy
osteoblasty osteoid novotvořená kost původní kost
resorpce kosti
syntéza osteoidu
mineralizace osteoidu
Novotvorba kosti
Regulace kalcia hladina kalcia hladina kalcia stimulace inhibice inhibice stimulace štítná žláza
příštitná tělíska
parathormon
kalcitonin inhibice
hladiny kalcia
stimulace
uvolnění Ca++ z kosti vstřebání Ca++ ze střeva reabs. Ca++ v ledvinách
vit. D hladiny kalcia
Volba terapie
Terapeutické možnosti osteoporózy SERMs
Riziko zlomeniny Bisfosfonáty PTH
Kalcium a vitamin D 40
60 80 Věk a závažnost osteoporózy
Adapted from: Nguyen TV, et al. Med J Aust 2004;180:S18–22
Ovlivnění kostního metabolizmu - vitamin D • prohormon steroidní povahy • zdroj – potrava (D2 a D3) a konverze z cholester. UV zářením (1,25 DH D3 – kalcitriol) • stimulace resorpce kalcia a fosfátu ze střeva, v ledvinách a mobilizace z kosti
• syntézy osteokalcinu vážícího vápník v kosti • při deficitu převažuje osteoresorpce, při saturaci osteosyntéza
Ovlivnění kostního metabolizmu parathormon, kalcitonin
• PTH – parathormon udržuje koncentraci kalcia zvýšením resorpce v kosti, střevě a ledvině - stimuluje vylučování fosfátů - stimuluje osteoblasty • Kalcitonin - snižuje resorpci kosti inhibicí osteoklastů - snižuje reabsorbci kalcia v ledvinách
Ovlivnění kostního metabolizmu estrogeny, glukokortikoidy
• estrogeny - snížení resorpce kosti inhibicí osteoklastů - mobilizace PTH (sek. aktivace osteoblastů) • glukokortikoidy
- fyziol. koncentrace - diferenciace osteoblastů - koncentrace - inhibice diferenciace
Léčba osteoporózy
Léčba osteoporózy • úpravy životosprávy – pohyb – dostatečný přívod kalcia v potravě • farmakoterapie – indikována při riziku fraktury > než 30% v následujících 10 letech – fraktura kyčle či obratle (i němá) v anamnéze – densitometrie kostní hmoty svědčí pro významnou osteoporózu
Farmakoterapie léčby osteoporózy – posílit novotvorbou a potlačit resorpcí kosti
novotvorba
resorpce
Farmakoterapie osteoporózy resorpce kosti
novotvorby kosti
- bisfosfonáty
- estrogeny a SERM
- estrogeny a SERM (selekt. modulátory estrogen. receptorů) - kalcitonin
- stroncium ranelát
- stroncium ranelát - protilátky RANKL
- analoga parathormonu mineralizace kosti - vit. D + soli kalcia
Možnosti léčby osteoporózy monocyt
pre-osteoklasty
bisfosfonáty estrogeny, SERM kalcitonin stroncium osteoklasty
osteocyty
makrofágy
estrogeny stroncium analoga PTH
vit.D, soli kalcia
osteoblasty osteoid novotvořená kost původní kost
resorpce kosti
syntéza osteoidu
mineralizace osteoidu
Farmakoterapie osteoporózy – antiresorpční léčba ( resorpce kosti) - bisfosfonáty - estrogeny a SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů) - kalcitonin - stroncium ranelát - denosumab (protilátky RANKL)
Bisfosfonáty - indukce apoptózy osteoklastů
Bisfosfonáty • analoga pyrofosfátu – vysoká afinita ke krystalům hydroxyapatitu v kostní matrix • po podání rychlé ukládání v kosti - resorpce bisfosfonátu osteoklastem • inhibice farnesyldifosfát-syntázy v osteoklastu → syntézy farnesylu (produkt steroidogeneze) → inhibice syntézy farnesylu v buňce → inhibice aktivity regulačních proteinů → indukce apoptózy osteoklastů
Bisfosfonáty • kys. alendronová (alendronát), risendronová (risendronát), ibandronová (ibandronát), zolendronová (zolendronát),… • vázány dlouhodobě na matrix → aplikace 1x týdně (alendronát, risendronát), 1x měsíčně (ibandronát) 1x ročně (zolendronát) • špatná dostupnost, aplikace i.v. či nalačno • eliminace renální
Bisfosfonáty Indikace – inhibice osteoklastické resorpce kosti: • prevence progrese postmenopauzální osteoporózy či u mužů (při nízké densitě kosti) • prevence osteoporózy po glukokortikoidech • efekt - rizika fraktury ≈ o 40-70% (obratle ef.) • favorit: zolendronát – aplikace 1x ročně, efekt, tolerance podmínka efektu: dostatečná nabídka kalcia (saturace soli kalcia a vit. D)
Bisfosfonáty NÚ: • GIT sympt. – dyspepsie, průjmy,… (p.o.) • muskuloskeletální bolesti, teploty (paren.) • porucha remodelace kosti – fraktury
Interakce bisfosfonátů na úrovni adsorpce • extrémně vysoká afinita k vazbě s divalentními kationty (Ca2+, Fe2+) s následným snížením resorpce
Snížení adsorpce bisfosfonátů
• • • •
optimální adsorpce 2 hod před jídlem dostupnosti na 69% - ½ hod před jídlem dostupnosti na 10% - s jídlem dostupnosti na 34% - 2 hod po jídlu
Estrogeny a modulátory estrogenových receptorů (SERM) v léčbě osteoporózy • aktivity osteoklastů • aktivity osteoblastů • zlepšení resorpce kalcia ve střevě i v renálních tubulech
Estrogeny • v rámci HRT multisystémový efekt, převažuje negativní efekt (Ca mammy, trombembolie) • k dlouhodobé léčbě osteoporózy nevhodné
Raloxifen - SERM • antagonista estrogenových receptorů v prsní žláze, endometriu, kosti a v tukové tkáni • aktivity osteoklastů indukcí apoptózy + aktivity osteoblastů • prevence a léčba postmenop. osteoporózy ( rizika fraktur ≈ 50%) • prevence Ca mammy • NÚL - návaly, mírně zvyšuje riziko trombembolických komplikací
SERM - perspektivní léčba - řada molekul ve vývoji • zachování efektu na inhibici resorpce kosti • minimální efekt na prsní žlázu, na endometrium a na prokoagulační stav • parciální agonismus estrogenových rec. + inhibice 17β-estradiolového rec.
• bazedoxifen, lasofoxifen,….
Kalcitonin – přímá inhibice osteoklastů • inhibice osteoklastů – snížení resorpce kosti kalcitonin
• syntetický lososí kalcitonin • aplikace do nosu • rizika fraktury ≈ 30%
PTH
Ca2+
• analgetický efekt po kompres. fraktuře obratlů vit. D
Farmakoterapie osteoporózy: osteoanabolická léčba ( novotvorby kosti a mineralizace kosti) - analoga parathormonu - estrogeny a SERM (zejm. resorpci) - stroncium ranelát (dvojí efekt) - vit. D + soli kalcia
Analoga parathormonu – stimulace aktivity osteoblastů
TERIPARATID inj. teriparatid
PTH
rekombinantní fragment PTH efektu na resorpci kosti efekt na stimulaci osteoblastů aplikace podkožně (břicho)
Analoga PTH - teriparatid • stimulace osteoblastů → zvýšení novotvorby kosti • potlačení efektu na resorpci kosti (proti PTH) • prevence progrese postmenopauzální či glukokortikoidní osteoporózy při selhání antiresorpční léčby – (nákladný) • rizika fraktury ≈ 65-90%
Osteoporóza navozená glukokortikoidy bisfosfonáty
analoga parathormonu
glukokortikoidy
Stroncium ranelát • zabudován do hydroxyapatitu • nejasný mechanizmus účinku + vazba na vápníkové receptory regulující sekreci parathormonu • zvýšení novotvorby a inhibice resorpce kosti +
RANK – RANKL Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B
Osteoprotegerin
DENOSUMAB Lidská monoklonální protilátka proti RANKL • Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand • Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11
• RANKL - kompetitivně inhibuje vazbu Osteoprotegerinu na osteoklast • Výsledný účinek – Snížená tvorba osteoklastů – Inhibice osteoklastů
Účinek denosumabu na resorbci kosti a BMD
carboxy-terminal collagen crosslinks (CTX)
Soli kalcia • • • • • •
zvýšení nabídky kalcia k mineralizaci levné, jako monoterapie však málo účinné denní příjem dostatečný v potravě (1 g) časté zácpy terapeuticky 500 mg denně kalcium laktát či glukonát
• soli kalcia nemají doložen efekt na zlepšení osteoporózy • dostatek kalcia podmínkou léčby osteoporózy • nedostatek kalcia průběh zhoršuje, nedostatek bývá od 70 let u žen
Soli kalcia Pro všechny pacienty
Dávka/den
(s nebo bez osteoporozy) Děti1 – 10 let 800mg Muži a ženy v premenopause 1000mg Mladiství 11 – 24 let 1200mg Ženy v postmenopause bez estrogenů 1500mg Těhotné a kojící ženy 1200 – 1500mg
Soli kalcia
kalcitonin
Vitamin D Ca2+
• zvýšení nabídky • (podpora mineralizace)
Ca2+
• přímé působení na osteoblasty • saturace je indikována v vit. D rámci komplexní léčby osteoporózy a při léčbě glukokortikoidy • ergokalciferol, kalcitriol • efekt na zlepšení osteoporózy až od 75 let u žen, nedostatek vit. D průběh osteoporózy zhoršuje
PTH
Účinnost farmakoterapie v prevenci zlomeniny femuru a obratlů Ca a vit D
10/10 %
raloxifen
?/50 %
alendronát
50/50 %
kalcitonin
?/37 %
ibadronat
52/62 %
Je PMO efektivně léčeno? 50% pacientů má dobrou compliance1 30% praktických lékařů nepředepisuje běžně osteoporotickou terapii2 30% žen má diagnostikovanou osteoporózu3 7% postmenopausálních žen má osteoporózu4
1Recker
R, et al. J Bone Miner Res 2004;19(Suppl. 1):S172 report: The osteoporosis paradox: the neglected disease 3AACE Osteoporosis guidelines, 2004 4Siris ES, et al. JAMA 2001;286:2815–22 2IOF
Kvalita života u OP fraktur Zdravotní stav
50 – 64 let
65 – 74 let
75 + let
Bez fraktur „pocit zdraví“
0,90
0,79
0,63
Fraktura femuru
0,70
0,59
0,43
Vertebrální fraktura
0,81
0,71
0,57
Fraktura zápěstí
0,86
0,75
0,60
Stav po fraktuře femuru
0,80
0,69
0,53
Jonsson 1996
Kolik nás stojí OP fraktury ? Ve Švédských korunách, ceny 2000
První rok
Následující roky
Femuru
181.000
41.000
Páteře
16.000
0
Zápěstí
4.000
0
Náklady na OP fraktury v Evropě Studie v 6 Evropských zemích pro rok 2002 F, I, Sp., UK, Bel., Pol
Nebyly zjištěny velké rozdíly kromě Polska FEMUR: 8.203 – 9.996 EUR ZÁPĚSTÍ: 942 – 2.180 EUR ŽEBRA: 666 – 1164 EUR ! Polsko – náklady 10x menší než v ostatních zemích Bouee – ECCEO - 2005
Náklady na hospitalizaci OP fraktury v Evropě (€) Rakousko Německo Švédsko Itálie Maďarsko ČR Slovensko
30 000 20 300 10 000 6 500 3 400 2 500 1 400
Náklady na osteoporózu v Německu Rok 2003 – celkem 3,3 mld EUR – cena/pacienta 9.960 EUR hospitalizace
5,90% 1,50% 9,00%
ošetřovatelská péče rehabilitace a fyzioterapie
19%
64,60%
ambulantní léčba léky
Gol – ECCEO 2005
Závěr Celkové náklady na léčbu osteoporózy stále výrazně rostou a nárůst je jeden z nejvyšších ze všech terapeutických skupin Stále je však léčeno pouze 10 – 15 % pacientů s osteoporózou a je proto nutno předpokládat další nárůst nákladů
Děkuji za pozornost
