OSTEOPOROSE Tweede herziene richtlijn

OSTEOPOROSE Tweede herziene richtlijn

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N

O S T E O P O R O S E

Colofon

Osteoporose Tweede Herziene Richtlijn ISBN 90-76906-23-8

© 2002, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Postbus 20064, 3502 LB Utrecht www.cbo.nl Voor verzoeken tot gebruik van tekst(gedeelten) kunt u zich wenden tot de uitgever.

Uitgever

Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn tel: 0172-476 191 e-mailadres: [email protected]

Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van de tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.

Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel individuele beroepsbeoefenaren, hun beroepsverenigingen en zorginstellingen te ondersteunen bij het verbeteren van de patiëntenzorg. Het CBO biedt via programma’s en projecten ondersteuning en begeleiding bij systematisch en gestructureerd meten, verbeteren en borgen van kwaliteit van de patiëntenzorg.

OSTEOPOROSE Tweede herziene richtlijn

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


KWALITEITSINSTITUUT VOOR DE GEZONDHEIDSZORG CBO In samenwerking met:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlands Paramedisch Instituut Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Orthopaedische Vereniging Nederlandse Vereniging van Artsen voor Revalidatie en Physische Geneeskunde Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie Nederlandse Vereniging voor Geriatrie Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde Nederlandse Vereniging voor Obstretrie en Gynaecologie Nederlandse Vereniging voor Radiologie Nederlandse Vereniging voor Reumatologie Osteoporose Stichting Institute for Medical Technology Assessment Instituut voor Maatschappelijke Gezondheidszorg

5

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP De werkgroep ‘Tweede Herziening Richtlijn Osteoporose’ bestond uit de volgende personen:

• Prof. dr. H.A.P. Pols, internist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, voorzitter • Mw. J. Wittenberg, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht, secretaris • Dhr. P. van Asten, ziekenhuisapotheker, Universitair Medisch Centrum, Utrecht • Dr. R. Barentsen, gynaecoloog, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam • Mw. A.E. de Boer-Oosterhuis, directeur Osteoporose Stichting, Breukelen • Dr. L. Bonneux, arts-epidemioloog, Instituut voor Maatschappelijke Gezondheidszorg Erasmus Universiteit, Rotterdam • Dhr. R.M.C.M. Brenner, revalidatiearts, Revalidatiecentrum Delft, Delft • Dr. P.J.M. Elders, huisarts, Amsterdam • Dr. J.J.E. van Everdingen, adjunct-directeur medisch specialistische kwaliteit, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht • Dr. E. Hendriks, klinisch epidemioloog, Nederlands Paramedisch Instituut, Amersfoort • Dr. J. Hoving, nucleair geneeskundige, Stichting Klinisch Chemisch Laboratorium, Leeuwarden • Prof. dr. H.C.G. Kemper, bewegingswetenschapper, Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek Vrije Universiteit, Amsterdam • Dr. C. van Kuijk, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam • Dr. R.F.J.M. Laan, reumatoloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen • Dr. C.E.D.H. de Laet, arts-epidemioloog, Institute for Medical Technology Assessment Erasmus Universiteit, Rotterdam • Dr. J.F.F. Lekkerkerker, internist, Medisch Spectrum Twente, Enschede • Dr. P. Lips, internist, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam • Prof. dr. S.E. Papapoulos, internist-endocrinoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden • Dr. J.E.H. Pruijs, orthopaedisch chirurg, Universitair Medisch Centrum/WKZ, Utrecht • Dr. J.A. Raymakers, geriater, Universitair Medisch Centrum, Utrecht • Dhr. A.C.M. Romeynders, huisarts, Steensel

6

INHOUDSOPGAVE Samenstelling van de werkgroep

6

Inleiding

9

Aanbevelingen richtlijn osteoporose

13

OMVANG VAN HET PROBLEEM ‘OSTEOPOROSE’ IN NEDERLAND Incidentie van fracturen Medische kosten van fracturen Effect van fracturen op mortaliteit Effect van fracturen op morbiditeit Vergelijking van de ziektelast van osteoporose met andere frequent voorkomende aandoeningen

18 18 22 23 23 25

2. 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5.

RISICOFACTOREN VOOR OSTEOPOROSE Botmineraaldichtheid (BMD) en fracturen Risicofactoren Risicofactoren voor vallen Case-finding Aanbevelingen met betrekking tot risicofactoren en case-finding

27 28 29 36 37 40

3. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

BOTDENSITOMETRIE Keuze botdensitometrietechniek Keuze meetlocatie Interpretatie van resultaten van botdensitometrie Vervolgmetingen

44 44 45 47 49

4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6.

PREVENTIE EN INTERVENTIE BIJ OSTEOPOROSE Inleiding Bewegen Calcium en vitamine D Geslachtshormonen Bisfosfonaten Fluoride

53 53 54 61 70 81 88

5. 5.1. 5.2.

CORTICOSTEROÏDEN EN OSTEOPOROSE Gebruik van corticosteroïden als risicofactor voor fracturen Preventie en behandeling van corticosteroïd osteoporose

92 92 94

1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5.

7

T W E E D E

H E R Z I E N E

6. 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. 6.6.

EVALUATIE VAN DE KOSTEN EN EFFECTEN VAN INTERVENTIES Aannames Incrementele kosteneffectiviteitsratio’s Maximale kosten voor een kosteneffectieve interventie Gevoeligheidsanalyses Kwaliteit van leven en economische evaluatie Algemene conclusie

99 99 103 106 107 110 112

Bijlage 1: Aandachtspunten vanuit de Osteoporose Stichting & Vereniging Bijlage 2: Berekeningen kwaliteit van leven Bijlage 3: Overzicht van botdensitometrietechnieken Bijlage 4: Maximale kosten voor een kosteneffectieve interventie Bijlage 5: Case-finding in de praktijk Bijlage 6: Tabellen

114 116 121 127 132 138

8

R I C H T L I J N


INLEIDING Aanleiding

Hogere leeftijd, de valkans en een lage botmineraaldichtheid vormen samen de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van osteoporotische fracturen (zowel pols-, wervel- als heupfracturen). Naarmate de leeftijd stijgt, de valfrequentie toeneemt en de botdichtheid lager is, neemt ook de kans op een fractuur toe. Vermindering van de botdichtheid is normaal bij veroudering en wordt bij vrouwen na de menopauze bevorderd door een daling van de oestrogeenspiegels. Iedereen is het erover eens dat het opsporen van mensen met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen en het preventief behandelen (cq. voorkomen van deze fracturen) zeer wenselijk is. Er bestaat bij artsen echter verschil van mening over de vraag bij wie het fractuurrisico geëvalueerd zou moeten worden middels een botdichtheidsmeting en wanneer tot behandeling zou moeten worden besloten. Ook is er geen overeenstemming over de wijze van behandelen. Opvallend hierbij is dat de meningsverschillen gebaseerd zijn op dezelfde wetenschappelijk literatuur, maar voortkomen uit een verschillende interpretatie van de gegevens en de vertaling hiervan naar de praktijk. De bedoeling van deze tweede herziening van de CBO-richtlijn Osteoporose is om de verschillende disciplines in de gezondheidszorg dichter bij elkaar te brengen en de vele punten waarover wel overeenstemming bestaat in aanbevelingen te verwoorden. Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van osteoporose. De richtlijn is geschreven voor en door de zorgverleners. De richtlijn biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. Richtlijngebruikers

De gebruikers van de richtlijn zijn alle zorgverleners die met een patiënt met (vermeende) osteoporose te maken krijgen. Hierbij kan gedacht worden aan: medisch specialisten, huisartsen en paramedici. Definitie

Osteoporose wordt gedefinieerd als een systemische aandoening van het skelet gekarakteriseerd door een lage botmassa en verslechtering van de microarchitectuur, met als gevolg een toegenomen risico op fracturen. Om de ernst van de afwijking

9

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


te beschrijven wordt ook gebruiktgemaakt van criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), waarbij op basis van een botmineraaldichtheidsmeting (BMDmeting) een onderscheid wordt gemaakt tussen normaal (T-score ≥ -1), osteopenie (T-score tussen <-1 en ≥-2,5), osteoporose (T < -2,5) en ernstige osteoporose (T < -2,5 en een prevalente osteoporotische fractuur). Probleemomschrijving en uitgangsvragen

De werkgroep die deze richtlijn voorbereidde, wilde antwoord krijgen op de volgende vragen: - Hoe groot is het probleem osteoporose in Nederland? - Wat zijn voor de klinische praktijk de belangrijkste risicofactoren voor osteoporose? - Wat is de waarde van diagnostisch onderzoek? - Welke vormen van preventie en behandeling zijn zinvol? - Wanneer is de behandeling kosteneffectief? Samenstelling werkgroep

Om de uitgangsvragen te beantwoorden is in september 1998 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Naast verschillende medische specialisten, zoals internisten, huisartsen, een gynaecoloog, een orthopeed, een reumatoloog en een radioloog, participeerden bijvoorbeeld ook een ziekenhuisapotheker en een fysiotherapeut. Ook met de wensen en voorkeuren van patiënten is rekening gehouden middels vertegenwoordiging vanuit de Osteoporose Stichting. Bij het samenstellen van de werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen,‘scholen’ en academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Werkwijze werkgroep

De werkgroep werkte gedurende drie jaar (18 vergaderingen) aan de totstandkoming van de richtlijn. De uit 19 personen bestaande werkgroep werd onderverdeeld in vier subgroepen, analoog aan de vier uitgangsvragen.Voor de vijfde vraag is een kosteneffectiviteitsanalyse uitgevoerd. Hoewel de afzonderlijke tekstgedeelten door individuele werkgroepleden of subwerkgroepen zijn voorbereid, is dit document nadrukkelijk geschreven uit naam van de gehele werkgroep. De werkgroepleden zochten systematisch literatuur en beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven de werkgroepleden een paragraaf of hoofdstuk voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Tijdens vergaderingen lichtten zij hun teksten toe, dachten mee en discussieerden over andere hoofdstukken. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die op 20 april 2001 tijdens een landelijke richtlijnbijeenkomst aan alle relevante (beroeps)groepen is aangeboden. Relevante beroepsgroepen werden hiertoe gericht of via aankondiging in een tijdschrift uitgenodigd. De commentaren van deze bijeenkomst zijn in de richtlijn verwerkt en samengevat in voorliggend document. 10

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht in MEDLINE en Cochrane-databases tot juli 2000. Enkele zeer relevante studies na deze datum zijn ook meegenomen. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Ook werden andere richtlijnen aangaande osteoporose geraadpleegd. Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies vermeld staan. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. De gebruikte indeling van de literatuur naar mate van bewijs is weergegeven in tabel 1. De beoordeling van de verschillende artikelen vindt u in de verschillende teksten terug onder het kopje “wetenschappelijke onderbouwing”. Het wetenschappelijk bewijs is vervolgens kort samengevat in een conclusie. De meest belangrijke literatuur waarop deze conclusie is gebaseerd staat bij de conclusie vermeld, inclusief de “mate van bewijs”.Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak nog andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid (in verschillende echelons) en organisatorische aspecten. Deze aspecten worden vermeld onder het kopje “overige overwegingen”. De aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs en de overige overwegingen. Het volgen van deze procedure verhoogt de transparantie van de richtlijn. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. Kosteneffectiviteit

Door toenemende aandacht voor kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen, die doelmatig handelen bevorderen, toe. Het gaat hierbij om aanscherping van de indicatiestelling voor diagnostische en therapeutische interventies. De beoogde effecten van het medisch handelen blijven echter het belangrijkste criterium voor kwaliteit.Voor de richtlijn osteoporose heeft het Institute for Medical Technology Assessment (iMTA) de kosteneffectiviteit van verschillende interventies bij osteoporose geëvalueerd. Betekenis van richtlijnen

De richtlijn Osteoporose kent een lange voorgeschiedenis. In 1985 werd een eerste CBO-consensustekst geproduceerd onder leiding van Prof. dr. O.L.M. Bijvoet en in 1992 volgde een herziening onder leiding van Dr. J.H.M. Lockefeer. In 1998 volgde een rapport van de Gezondheidsraad met algemene adviezen over case-finding en in 1999 kwam de NHG-standaard over osteoporose uit. Deze stukken bevatten accentverschillen die onduidelijkheid veroorzaakten bij huisartsen, specialisten en uiteindelijk ook bij de patiënt.Toen de huidige werkgroep drie jaar geleden onder leiding van Prof. dr. H.A.P Pols van start ging, was het uitgangspunt van het CBO 11

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


te streven naar een richtlijn die verschillen van mening en handelwijze zoveel mogelijk zou opheffen. Dit kan alleen door gebruikmaking van teksten die van toepassing zijn op de gemiddelde patiënt (bijzondere patiëntencategorieën worden dus buitengesloten). De werkgroep is zich ervan bewust dat een dergelijke breed gedragen multidisciplinaire richtlijn een conservatief scenario beschrijft. Het kan in individuele gevallen zelfs wenselijk zijn dat zorgverleners afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dit vereist, zelfs noodzakelijk. Het spreekt vanzelf dat dit dan wel gedocumenteerd dient te worden. Daarom is deze richtlijn ook geen wettelijk voorschrift, maar een leidraad voor de praktijk die zoveel mogelijk op evidence gebaseerd is en die artsen, verpleegkundigen en andere zorgverleners een houvast tracht te bieden om kwalitatief goede zorg te kunnen verlenen. Herziening

Uiterlijk in 2006 bepaalt de Medisch Wetenschappelijke Raad van het CBO of deze richtlijn nog actueel is. Zonodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Tabel 1. Indeling van de literatuur naar mate van bewijs.

Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie) A1 systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn; A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie; B C D

gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek); niet-vergelijkend onderzoek; mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Voor artikelen betreffende: diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een van tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van vooraf gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; B C D

vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, met uitzondering van de kenmerken die onder niveau A staan genoemd; niet-vergelijkend onderzoek; mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Niveau van bewijs van de conclusies 1 1 systematische review (A1) of tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau A1 of A2; 2 tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau B; 3 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C; 4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

12

AANBEVELINGEN RICHTLIJN OSTEOPOROSE Aanbevelingen met betrekking tot risicofactoren en case-finding

Het gebruik van alleen de BMD-meting in het bepalen van de kans op een osteoporotische fractuur heeft een hoge specificiteit, maar een lage sensitiviteit. De lage sensitiviteit (ongeveer 50%) betekent dat de helft van alle osteoporotische fracturen zal optreden in de groep die niet valt binnen het door de WHO geformuleerde BMD-criterium voor osteoporose (T-score < -2,5). De werkgroep beveelt het gebruik van de BMD-meting dan ook alleen aan in het kader van case-finding en niet voor screening van de populatie. Leeftijd is de belangrijkste risicofactor en de aanbevelingen worden naar leeftijd gerangschikt (leeftijd telt niet meer mee als extra risicofactor). In tabel 2 staan de risicofactoren vermeld die de werkgroep in het kader van casefinding aanbeveelt. Tevens is een schatting van het fractuurrisico gegeven. Deze schattingen zijn aan de voorzichtige kant. Positieve familieanamnese moet worden beperkt tot eerstegraads familie, met name heupfractuur bij de moeder. Tabel 2. Risicofactoren in het kader van case-finding met een schatting van het fractuurrisico.

Risicofactor Fractuur na 50e levensjaar Bestaande wervelfractuur Overige risicofactoren: Positieve familieanamnese (in het bijzonder heupfractuur bij moeder) Laag lichaamsgewicht (< 67 kg) Laag lichaamsgewicht (< 60 kg) Ernstige immobiliteit Gebruik van corticosteroïden (≥ 7,5 mg prednison (equivalent) per dag)

Fractuurrisico x 2,0 x 4,0

x 1,5 x 1,5 x 2,0 x 2,0 x 2,0

Op grond van rationele overwegingen (deels gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek) komt de werkgroep tot de volgende aanbevelingen betreffende risicofactoren en case-finding: 1. Het wordt aanbevolen om een botdichtheidsmeting te overwegen bij vrouwen van 50 jaar en ouder bij een doorgemaakte fractuur na de leeftijd van 50 jaar. 2. Het wordt aanbevolen om een botdichtheidsmeting te overwegen bij vrouwen van 60 jaar en ouder bij drie van de volgende risicofactoren en bij vrouwen van 70 jaar en ouder bij twee van de volgende risicofactoren: positieve familieanamnese, laag lichaamsgewicht en ernstige immobiliteit. 13

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


3. Het wordt aanbevolen om een botdichtheidsmeting te overwegen bij vrouwen met een wervelfractuur, ongeacht de leeftijd. 4. Een botdichtheidsmeting kan achterwege worden gelaten wanneer op basis van meerdere aanwezige risicofactoren cq. doorgemaakte fracturen al tot behandeling van osteoporose is besloten. 5. Vrouwen met een osteoporotische wervelfractuur of heupfractuur onder het 50e levensjaar en mannen met een osteoporotische wervelfractuur of heupfractuur onder het 65e levensjaar dienen voor nadere evaluatie van de onderliggende oorzaak naar de tweede lijn te worden verwezen. Aanbevelingen botdensitometrie

6. De verschillende botmineraaldichtheidsmetingen kennen verschillende vooren nadelen en het is niet mogelijk om op wetenschappelijke gronden voor een van de technieken een absolute voorkeur uit te spreken. DXA heeft om pragmatische redenen de voorkeur, gevolgd door QCT. 7. Indien er botdichtheidsmetingen noodzakelijk geacht worden voor de afweging van het fractuurrisico, adviseert de werkgroep bij vrouwen boven het 60e levensjaar de botdichtheid van de heup te meten. Bij vrouwen onder het 60e levensjaar wordt geadviseerd de botdichtheid van de wervelkolom te meten, mits er geen aanwijzingen zijn voor degeneratieve afwijkingen aan de wervelkolom. 8. Bij de interpretatie van een botdichtheidsmeting is een passende referentiepopulatie aan te bevelen, met name voor de heupmetingen wordt de NHANES III als referentiepopulatie aanbevolen.Tevens is meer uniformiteit in de scholing van DXA-personeel gewenst. Dit zou bereikt kunnen worden door het opzetten van een landelijke (na)scholingscursus. Hier ligt een rol voor de wetenschappelijke verenigingen. 9. Vervolgmetingen met densitometrische apparatuur zijn zelden geïndiceerd. Aanbevolen wordt vervolgmetingen alleen te verrichten indien er, op grond van secundaire osteoporose of behandeling met bijvoorbeeld corticosteroïden, een significant botverlies te verwachten is en hieraan therapeutische consequenties worden verbonden. 10. Een botdichtheidsmeting bij vrouwen tot 70 jaar met een BMD T-score < -2,5 of bij vrouwen ouder dan 70 jaar met een BMD Z-score < -1,0 wijst op een verhoogd fractuurrisico. Het verdient aanbeveling bij deze vrouwen behandeling te overwegen, met name indien andere risicofactoren (zie case-finding) aanwezig zijn.

14

Aanbevelingen therapie

Bewegen 11. Het verdient aanbeveling ter preventie van osteoporose lichaamsbeweging te adviseren. Gewichtsdragende lichaamsbeweging (wandelen, traplopen, springen en hardlopen) heeft een groter effect op de botmassa dan gewichtsondersteunde lichaamsbeweging (fietsen en zwemmen). 12. Lichaamsbeweging dient van jongs af aan te worden bevorderd en het hele verdere leven te worden volgehouden. Het verdient aanbeveling om de daling van de dagelijkse hoeveelheid lichaamsbeweging vanaf de puberteit tegen te gaan door een jeugdbeleid dat zich richt op bevordering van een lichamelijk actieve leefstijl (veel en veelzijdig bewegen). 13. Op hogere leeftijd (75+) dienen maatregelen ter preventie van vallen en de gevolgen van vallen (bijvoorbeeld heupbeschermers) overwogen te worden. Calcium en vitamine D 14. Het verdient aanbeveling dat de voeding ten minste 1.000-1.200 mg calcium per dag bevat. Dit wordt bereikt indien, naast de basisvoeding, circa vier zuivelconsumpties (glazen melk of melkproducten of plakken kaas) per dag worden genuttigd. 15. Indien een calciuminneming van meer dan 500 mg met de voeding niet haalbaar is, dient een calciumsupplement te worden geadviseerd. 16. De werkgroep is van mening dat bij kinderen die minder dan de aanbevolen hoeveelheid calcium (1.000-1.200 mg) innemen eerder extra calcium (tot de aanbevolen hoeveelheid) moet worden toegevoegd omdat de groei extra veel calcium vergt. 17. De werkgroep raadt extra calciuminneming boven de aanbevolen hoeveelheid (1.000-1.200 mg calcium), tijdens de groeispurt, in de perimenopauzale periode en op oudere leeftijd in het algemeen niet aan, omdat er geen aanwijzingen zijn voor positieve effecten in de Nederlandse situatie. 18. Aanbevolen wordt de volgende patiënten in aanmerking te laten komen voor calciumsuppletie: • personen die minder dan 1.000-1.200 mg calcium per dag via de voeding tot zich kunnen nemen en daarnaast corticosteroïden gebruiken (gedurende drie maanden of langer ≥ 7,5 mg per dag); • personen met osteoporotische fracturen of personen die medicamenteus worden behandeld voor osteoporose. 15

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


19. Suppletie van vitamine D wordt aanbevolen bij personen die niet in de buitenlucht komen. Geslachtshormonen, bisfosfonaten en fluoride 20. Indien medicamenteuze behandeling van osteoporose in de eerste jaren na de menopauze is aangewezen, behoort het gebruik van oestrogenen, tibolone en raloxifene tot de mogelijkheden. 21. Het verdient aanbeveling om bij postmenopauzale vrouwen met een of meer osteoporotische wervelfracturen of een verhoogd risico en een T-score < -2,5 te starten met behandeling met een bisfosfonaat ter vermindering van het risico op een nieuwe osteoporotische fractuur. Het is aan te bevelen om bisfosfonaten niet langer dan vijf jaar voor te schrijven. 22. Het verdient aanbeveling om bij mannen met een ernstige osteoporose (wervelfractuur en een BMD T-score < -2,5) te starten met een behandeling met een bisfosfonaat. 23. Het voorschrijven van fluoride in de eerste lijn wordt afgeraden. Indien in de tweede lijn toch overwogen wordt fluoride voor te schrijven is monofluorfosfaat het preparaat van eerste keuze. Aanbevelingen corticosteroïden en osteoporose

24. Artsen die patiënten orale corticosteroïden voorschrijven en vermoeden dat dit gedurende een langere periode gebruikt zal worden, dienen gelijktijdig aanvullende maatregelen (lichaamsbeweging, calcium, medicatie) ter preventie van osteoporose te overwegen. 25. Het verdient aanbeveling om bij alle patiënten die behandeld gaan worden met ≥ 15 mg prednisolon (equivalent) per dag en bij wie verwacht mag worden dat deze behandeling langer zal duren dan drie maanden, zo snel mogelijk te starten met een behandeling met een bisfosfonaat. 26. Het verdient aanbeveling om bij postmenopauzale vrouwen en oudere mannen (ouder dan 70 jaar) die behandeld gaan worden met ≥ 7,5 mg prednisolon (equivalent) en bij wie verwacht mag worden dat deze behandeling langer zal duren dan drie maanden, zo snel mogelijk te starten met een behandeling met een bisfosfonaat.

16

27. Het verdient aanbeveling om bij de overige patiënten die langdurig (> 3 maanden) behandeld gaan worden met ≥ 7,5 mg prednisolonequivalent de BMD te meten. Patiënten die een BMD hebben met een Z-score < -1 of een T-score < -2,5 komen in aanmerking voor een behandeling met een bisfosfonaat. 28. Het verdient aanbeveling de behandeling met bisfosfonaten te continueren zolang de behandeling met prednison voortduurt. Na het stoppen van het corticosteroïdgebruik kan ook de behandeling met bisfosfonaten worden gestaakt, tenzij nog sprake is van een verhoogd risicoprofiel.

17

T W E E D E

1.

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


OMVANG VAN HET PROBLEEM ‘OSTEOPOROSE’ IN NEDERLAND Dit hoofdstuk gaat achtereenvolgens in op de incidentie van heup-, pols-, wervel- en andere fracturen bij oudere mannen en vrouwen in Nederland, op de medische kosten veroorzaakt door deze fracturen en op de impact op mortaliteit, morbiditeit en de kwaliteit van het leven. In hoofdstuk 6 zullen deze gegevens gebruikt worden voor het bepalen van de kosteneffectiviteit van de aanbevolen preventie- en interventiestrategieën.

1.1.

Incidentie van fracturen

Heup-, wervel- en polsfracturen zijn de meest voorkomende osteoporotische fracturen. Andere osteoporotische fracturen zoals fracturen van de humerus en de rib komen minder vaak voor. Andere fracturen definiëren we hier als alle fracturen met uitsluiting van fracturen van heup, wervel, pols, hoofd, aangezicht, hand en voet. Zoals in de meeste andere Westerse landen is ook in Nederland het meest bekend over de incidentie bij blanke vrouwen en mannen. Over andere bevolkingsgroepen zijn minder gegevens beschikbaar. De incidentie van heupfracturen neemt, zowel bij vrouwen als mannen, toe met de leeftijd.1 De incidentie is op alle leeftijden hoger bij vrouwen dan bij mannen.Voor vrouwen neemt de incidentie van heupfracturen toe van twee per 1.000 voor 65 tot 69-jarigen naar 28 per 1.000 voor vrouwen van 85 jaar en ouder. Bij mannen in dezelfde leeftijdsgroepen neemt de incidentie toe van één naar 16 per 1.000.1,2 De incidentie in Nederland is vergelijkbaar met die in andere landen van WestEuropa.3,4 In 1999 waren er in Nederland 15.286 ziekenhuisopnamen voor heupfracturen bij personen van 55 jaar of ouder, waarvan 3.637 bij mannen en 11.649 bij vrouwen.2 Met een gemiddelde opnameduur van 24 dagen na een heupfractuur komt dit overeen met 3% van het totaal aantal ziekenhuisdagen in Nederland.5 Figuur 1.1 geeft het jaarlijks aantal heupfracturen in Nederland naar leeftijd bij mannen en vrouwen.

18

O M V A N G

V A N

H E T

P R O B L E E M

‘ O S T E O P O R O S E ’

I N

N E D E R L A N D

Figuur 1.1 Aantal heupfracturen in Nederland in 1999 naar leeftijd.

5000 4000

Vrouwen Mannen

3000 2000 1000 0

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85+

Polsfracturen komen vaker voor bij vrouwen. Na extrapolatie van de gegevens uit het Rotterdamse ERGO-onderzoek (Erasmus Gezondheid en Ouderen) schatten we het aantal polsfracturen bij personen van 55 jaar en ouder per jaar op 12.114, waarvan 1.092 bij mannen en 11.022 bij vrouwen.1,6 Extrapolatie van Amerikaanse gegevens geeft soortgelijke aantallen.7 Dit houdt in dat van de 1.000 vrouwen van 55 jaar en ouder er per jaar zes een polsfractuur krijgen. Bij mannen van dezelfde leeftijd is dit minder dan één per 1.000. Bij polsfracturen is de stijging van de incidentie met de leeftijd veel minder sterk dan bij heupfracturen en bereikt de incidentie een plateau rond de leeftijd van 60 tot 65 jaar. Daardoor is de gemiddelde leeftijd bij polsfracturen veel lager dan die bij heupfracturen. Zie figuur 1.2 en 1.3 voor de geschatte aantallen polsfracturen naar leeftijd bij respectievelijk mannen en vrouwen. Figuur 1.2 Geschat aantal polsfracturen bij vrouwen per jaar in Nederland.

3000 Melton Weel

2500 2000 1500 1000 500 0

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85+

19

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Figuur 1.3 Geschat aantal polsfracturen bij mannen per jaar in Nederland.

3000 Melton Weel

2500 2000 1500 1000 500 0

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85+

Wervelfracturen ontstaan dikwijls zonder directe klachten en naar schatting wordt maar eenderde van de wervelfracturen ook echt klinisch vastgesteld.8 De incidentie van wervelfracturen is daarom moeilijk vast te stellen. Na extrapolatie van de gegevens uit het ERGO-onderzoek schatten we het aantal radiologisch waarneembare ernstige wervelfracturen bij personen van 55 jaar en ouder per jaar op 15.970, waarvan 3.284 bij mannen en 12.686 bij vrouwen.9,10 Extrapolatie van Amerikaanse gegevens geeft soortgelijke aantallen.7 Omgerekend betekent dit dat per jaar zeven per 1.000 vrouwen van 55 jaar en ouder en twee per 1.000 mannen uit dezelfde leeftijdsgroep een wervelfractuur krijgen. De geschatte aantallen wervelfracturen naar leeftijd bij mannen en vrouwen worden weergegeven in figuur 1.4 en 1.5. Figuur 1.4 Geschat aantal wervelfracturen bij vrouwen per jaar in Nederland.

5000 4000

Melton De Laet

3000 2000 1000 0

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85+

Op basis van Amerikaanse gegevens schatten we het aantal andere fracturen bij 55plussers in Nederland op 40.221, 29.461 bij vrouwen en 10.760 bij mannen.7 Een Engels onderzoek geeft een iets lagere schatting: ongeveer 37.000.11 Omgerekend

20

O M V A N G

V A N

H E T

P R O B L E E M


I N

N E D E R L A N D

betekent dit voor de leeftijdscategorie 55 jaar en ouder, 15 fracturen per 1.000 vrouwen en zeven per 1.000 mannen. Zie figuur 1.6 en 1.7 voor de geschatte aantallen andere fracturen naar leeftijd bij respectievelijk mannen en vrouwen. Figuur 1.5 Geschat aantal wervelfracturen bij mannen per jaar in Nederland.

5000 4000

Melton De Laet

3000 2000 1000 0

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85+

80-84

85+

80-84

85+

Figuur 1.6 Geschat aantal andere fracturen bij vrouwen per jaar in Nederland.

6000 5000

Singer Melton

4000 3000 2000 1000 0

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

Figuur 1.7 Geschat aantal andere fracturen bij mannen per jaar in Nederland.

6000 5000

Singer Melton

4000 3000 2000 1000 0

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

21

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


1.2.

Medische kosten van fracturen

De kosten voor de verzorging van osteoporotische fracturen in Nederland werden in 1993 geraamd op ongeveer c 210 miljoen.1 Meer dan 85% van deze kosten zijn gerelateerd aan heupfracturen. Het gaat hierbij alleen om de directe medische kosten gemaakt in het ziekenhuis, in het verpleeghuis en bij de ambulante klinische verzorging. Het aandeel van de oudste patiënten in de totale kosten is erg opvallend. Alhoewel personen van 85 jaar en ouder maar 1,3% uitmaken van de Nederlandse bevolking, draagt deze groep voor meer dan eenderde bij aan de kosten van osteoporotische fracturen. De voornaamste reden hiervoor is, behalve een hogere incidentie van heupfracturen, het langere verblijf in het ziekenhuis en de grotere kans op opname in een verpleeghuis. Deze Nederlandse schatting komt overeen met een gemiddelde kostenpost van c 15 per hoofd van de bevolking. In de internationale literatuur lopen de schattingen sterk uiteen en vinden we schattingen van c 10 tot c 50 per hoofd van de bevolking.12-14 De gemiddelde kosten na een heupfractuur in het eerste jaar schatten we in Nederland op ongeveer c 11.800.1 De vermijdbare (incrementele) kosten zijn lager en worden geschat op c 9.000 voor het eerste jaar en op c 1.700 voor de volgende jaren.15 Het verschil tussen beide bedragen wordt verklaard doordat, ook zonder een heupfractuur, iemand ziek kan worden of naar een verpleeghuis kan gaan. In het rapport van de National Osteoporosis Foundation (NOF) werden de kosten van een heupfractuur gedurende het eerste jaar geschat op ongeveer c 25.000. De kosten in de daaropvolgende jaren werden geschat op ongeveer c 2.500.16 Aangezien polsfracturen meestal ambulant worden behandeld, zijn minder kostengegevens bekend. De kosten van polsfracturen worden voor Nederland geschat op ongeveer c 850.17 Door de NOF werden de kosten van een polsfractuur gedurende het eerste jaar geschat op ongeveer c 925. De kosten in de daaropvolgende jaren werden geschat op gemiddeld c 45 per jaar.16 De kostenschattingen van wervelfracturen lopen flink uiteen. Dit wordt vooral veroorzaakt doordat over de definitie van een vertebrale fractuur verschil van mening bestaat.Vertebrale fracturen blijven dikwijls onopgemerkt en algemeen wordt aangenomen dat slechts eenderde van de radiografisch zichtbare vertebrale fracturen ook daadwerkelijk onder de aandacht van een medicus komt.18,19 In Nederland worden de kosten van een wervelfractuur gedurende het eerste jaar geschat op ongeveer c 500.15 Internationale schattingen van de kosten van wervelfracturen gedurende het eerste jaar lopen uiteen van c 240 tot c 2.200.20-22 Door de NOF werden de kosten van een wervelfractuur gedurende het eerste jaar geschat op ongeveer c 925. De kosten in de daaropvolgende jaren worden geschat op ongeveer c 110 per jaar.16

22

O M V A N G

V A N

H E T

P R O B L E E M


I N

N E D E R L A N D

De kosten van andere fracturen zijn moeilijker te schatten. Naar analogie met de benadering van de NOF werd aangenomen dat deze kosten overeenkomen met 5% van de kosten van een heupfractuur, 15% van een wervelfractuur, 42% van een polsfractuur en 38% van de helft van de kosten voor een polsfractuur.16 1.3.

Effect van fracturen op mortaliteit

Alhoewel heupfracturen minder vaak voorkomen bij mannen, blijkt de voor leeftijd gecorrigeerde sterfte in het ziekenhuis na een heupfractuur bij mannen twee keer zo hoog als bij vrouwen.1 In 1999 overleed na een heupfractuur 6,5% van de vrouwen en 11,1% van de mannen tijdens hun verblijf in het ziekenhuis.2 De sterfte na een heupfractuur is met name in de eerste zes maanden na de fractuur sterk verhoogd.23-25 De reden voor de verschillen in mortaliteit tussen mannen en vrouwen is onbekend. Daarnaast is de sterfte na een heupfractuur ook sterk afhankelijk van leeftijd, comorbiditeit en complicaties na een chirurgische interventie. Deze verhoogde sterfte kan niet alleen worden toegeschreven aan heupfracturen, aangezien patiënten met een heupfractuur vaak co-morbiditeit hebben en in een slechte algemene conditie verkeren. Bij fracturen van pols en wervel wordt geen verhoogde mortaliteit gemeld, alhoewel er wel sterke aanwijzingen zijn dat er een relatie bestaat tussen deze fracturen en mortaliteit en ook tussen botmineraaldichtheid (BMD) en mortaliteit.26-31 Het is echter niet duidelijk of de preventie van deze fracturen ook effect heeft op de mortaliteit. In bijlage 2 wordt het mathematische model beschreven waarmee we het verlies aan levensverwachting door osteoporotische fracturen voor de Nederlandse bevolking hebben geschat. Het totale gemiddelde verlies aan levensverwachting door het optreden van fracturen binnen de gehele bevolking wordt geschat op 28 dagen bij vrouwen. Alhoewel maar 25% van de heupfracturen bij mannen optreedt, leidt dit percentage toch tot een verlies aan levensverwachting van 16 dagen bij mannen door de hogere mortaliteit na een heupfractuur. 1.4.

Effect van fracturen op morbiditeit

De leden van de CBO-werkgroep waren van mening dat niet alleen rekening moest worden gehouden met aantallen en kosten voor het kwantificeren van de ziektelast van osteoporose, maar ook met kwaliteit van leven.Voor het integreren van het effect van ziekte op de kwaliteit van leven in kosteneffectiviteitsanalyses wordt meestal gebruik gemaakt van “voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren”, ofwel Quality Adjusted Life Years (QALY’s). Hierbij wordt een maat voor de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (waarbij 1 staat voor perfecte gezondheid en 0 voor dood) vermenigvuldigd met de tijd die in die toestand wordt doorgebracht.

23

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Voor het berekenen van QALY’s zijn dus schattingen nodig van de kwaliteit van leven na het optreden van fracturen. Niet alleen voor Nederland, maar ook wereldwijd zijn hierover weinig gepubliceerde gegevens beschikbaar. Daarom combineerden we het beschikbare materiaal met een evaluatie van het verlies aan kwaliteit van leven door een Nederlands expertpanel, samengesteld vanuit de CBO-werkgroep (zie voor een gedetailleerde beschrijving bijlage 2). Opnieuw werd het in bijlage 2 beschreven model gebruikt om het verlies aan kwaliteit van leven te schatten voor de Nederlandse bevolking.Afhankelijk van de gehanteerde aannames loopt de schatting van het gemiddelde verlies aan kwaliteit van leven (vanaf de leeftijd van 55 jaar) door fracturen uiteen van 0,40 (basisaanname, zie bijlage 2.) tot 0,62 QALY bij vrouwen en van 0,14 tot 0,20 QALY bij mannen. Het gemiddelde aandeel van de verschillende soorten fracturen is hierin bij vrouwen 63% voor heupfracturen, 17% voor wervelfracturen, 3% voor polsfracturen en 17% voor andere fracturen. Bij mannen is dit respectievelijk 70%, 12%, 1% en 17%. In figuren 1.8 en 1.9 wordt het cumulatieve verlies aan QALY’s door fracturen weergegeven voor vrouwen en mannen vanaf de leeftijd van 55 jaar (basisaanname). Figuren 1.8 en 1.9 Cumulatief QALY-verlies door fracturen bij vrouwen en mannen (basisaanname).

Vrouwen

QALY-verlies

0.5

Andere Pols Wervel Mortaliteit Heup

0.4 0.3 0.2 0.1 0 55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

85

90

95

100

Leeftijd

Mannen

QALY-verlies

0.5

Andere Pols Wervel Mortaliteit Heup

0.4 0.3 0.2 0.1 0 55

60

65

70

75

80

Leeftijd

24

O M V A N G

1.5.

V A N

H E T

P R O B L E E M


I N

N E D E R L A N D

Vergelijking van de ziektelast van osteoporose met andere frequent voorkomende aandoeningen

Gecombineerd met Nederlandse demografische gegevens volgt hieruit dat er jaarlijks tussen de 38.000 en 60.000 voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren door osteoporose worden verloren in de Nederlandse bevolking van 55 jaar en ouder. Daarmee bevindt de aandoening osteoporose zich in de categorie van ziekten met een grote ziektelast (de vierde klasse uit vijf; VTV 1997, deel III, tabel 7.8 pag. 192), waarbij tussen de 30.000 en 100.000 disability adjusted levensjaren worden verloren.32 Deze categorie bevat aandoeningen zoals dikke-darmkanker en borstkanker, hartfalen, acute aandoeningen van de lagere luchtwegen, verkeersongevallen, reumatoïde arthritis en artrose. Aandoeningen die gepaard gaan met een nog grotere ziektelast zijn longkanker, coronaire hartziekten, beroerte, depressie of chronisch obstructief longlijden. Aandoeningen die gepaard gaan met een lagere ziektelast (10.000 – 30.000 verloren disability adjusted levensjaren) zijn maagkanker en prostaatkanker, aneurysmata van de aorta, acute urineweginfecties, acute val- en rugklachten. In de groep van de ziekten van het spierstelsel en het skelet ligt de ziektelast van osteoporose in dezelfde orde van grootte als reumatoïde arthritis en artrose, en is de cumulatieve ziektelast duidelijk groter dan die van dorsopathieën. Literatuur 1.

De Laet CE, Van Hout BA, Pols HA. Osteoporosis in the Netherlands; A burden of Illness study. Institute for Medical Technology Assessment, Rotterdam 1996.

2.

Prismant (voorheen Stichting Informatiecentrum voor de gezondheidszorg), Maliebaan 50, 3508 SC Utrecht.

3.

European Commission. Report on Osteoporosis in the European Community – Action for prevention, Brussels 1998.

4.

Elffors I, Allander E, Kanis JA, Gullberg B, Johnell O, Dequeker J, et al. The variable incidence of hip fracture in Southern Europe: the MEDOS Study. Osteoporosis Int 1994; 4(5): 253-63.

5.

Polder JJ, Meerding WJ, Koopmanschap MA, Bonneux L, van der Maas PJ. Kosten van ziekten in Nederland 1994. Rotterdam: Erasmus Universiteit, instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg/instituut voor Medische Technology Assessment, 1997.

6.

Weel AE, Burger H, De Laet CE, Hofman A, Van Leeuwen JP, Pols HA. Fractures in elderly men and women: Incidence and Association with Bone Mineral Density (in press).

7.

Melton LJ, Crowson CS, O’Fallon WM. Fracture incidence in Olmsted County, Minnesota: comparison of urban with rural rates and changes in urban rates over time. Osteoporosis Int. 1999; 9(1): 29-37.

8.

Kanis JA, McCloskey EV. Epidemiology of vertebral osteoporosis. Bone 1992; 13 Suppl. 2: S1-10.

9.

Burger H, Van Daele PLA, Grashuis K, Hofman A, Grobbee DE, Schutte HE et al. Vertebral deformities and functional impairment in men and women. J Bone Miner Res 1997; 12(1): 152-7.

10. De Laet CEDH. Personal Communication. 11. Singer BR, McLauchlan GJ, Robinson CM, Christie J. Epidemiology of fractures in 15,000 adults: the influence of age and gender. J Bone Joint Surg Br 1998; 80(2): 243-8. 12. Royal College of Physicians. Clinical Guidelines for the prevention and treatment of osteoporosis. RCP, London 1999. 13. Melton LJ. Hip fractures: a worldwide problem today and tomorrow. Bone 1993; 14 Suppl. 1: S1-8.

25

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


14. Ray NF, Chan JK, Thamer M, Melton LJ. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res 1997; 12(1): 24-35. 15. De Laet C, van Hout BA, Burger H, Weel AE, Hofman A, Pols HA. Incremental cost of medical care after hip fracture and first vertebral fracture: The Rotterdam Study. Osteoporosis Int 1999; 10(1): 66-72. 16. Eddy DM, Johnston CC, Cummings SR, Dawson-Hughers B, Lindsay R, Melto LJ, et al. Osteoporosis: Review of the Evidence for Prevention, Diagnosis and Treatment and Cost-Effectiveness Analysis. Osteoporosis Int 1998; 8 Suppl 4. 17. Al MJ, van Hout BA, Duursma SA. Kosten en effecten van Didronel profylaxe, instituut voor Medische Technology Assessment, Rotterdam 1993. 18. Ross PD. Clinical consequences of vertebral fractures. Am J Med 1997; 103 (2A): discussion S42-3. 19. Cooper C, O’Neill T, Silman A. The epidemiology of vertebral fractures. European Vertebral Osteoporosis Study Group. Bone 1993; 14 Suppl. 1: S89-97. 20. Francis RM, Anderson FH, Torgerson DJ. A comparison of the effectiveness and cost of treatment for vertebral fractures in women. Br J Rheumatol 1995; 34(12): 1167-71. 21. Jönsson B, Christiansen C, Johnell O, Hedbrandt J. Cost-effectiveness of fracture prevention in established osteoporosis. Osteoporosis Int 1995; 5(2): 136-42. 22. Ankjaer-Jensen A, Johnell O. Prevention of osteoporosis: cost-effectiveness of different pharmaceutical treatments. Osteoporosis Int 1996; 6(4): 265-75. 23. Schroder HM, Erlandsen M. Age and sex as determinants of mortality after hip fracture: 3,895 patients followed for 2,5-18,5 years. J Orthop Trauma 1993; 7(9): 525-31. 24. Boereboom FT, Raymakers JA, Duursma SA. Mortality and causes of death after hip fractures in The Netherlands. Neth J Med 1992; 41(1-2): 4-10. 25. Forsen L, Sogaard AJ, Meyer HE, Edna T, Kopjar B. Survival after hip fracture: short- and long-term excess mortality according to age and gender. Osteoporosis Int 1999; 10(1): 73-8. 26. Ismail AA, O’Neill TW, Cooper C, Finn JD, Bhalla AK, Cannata JB, et al. Mortality associated with vertebral deformity in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporosis Int 1998; 8(3): 291-7. 27. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, Sambrook PN, Eisman JA. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999; 353(9156): 878-82. 28. Kado DM, Browner WS, Palermo L, Nevitt MC, Genant HK, Cummings SR. Vertebral fractures and mortality in older women: a prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arch Intern Med 1999; 159(11): 1215-20. 29. Browner WS, Seeley DG, Vogt TM, Cummings SR. Non-trauma mortality in elderly women with low bone mineral density. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet 1991; 338(8763): 355-8. 30. Von der Recke P, Hansen MA, Hassanger C. The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality. Am J Med 1999; 106(3): 273-8. 31. Johansson C, Black D, Johnell O, Odén A, Mellström D. Bone mineral density is a predictor of survival. Calcif Tissue Int 1998; 63: 190-6. 32. Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997. Deel III: Gezondheid en levensverwachting gewogen. ISBN 90 352 1870 1. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Bilthoven.

26

2.

RISICOFACTOREN VOOR OSTEOPOROSE Het risico op osteoporose is afhankelijk van verschillende factoren. Het is de vraag in hoeverre personen met een verhoogd risico op osteoporose kunnen worden geïdentificeerd. Met risicofactoren kan een selectie worden gemaakt welke personen in aanmerking komen voor een botdichtheidsmeting. De botdichtheidsmeting vormt de gouden standaard in de diagnostiek. Toch is de botdichtheid niet het enige behandelcriterium: er zijn een aantal risicofactoren die het risico op fracturen verhogen, deels onafhankelijk van de botdichtheid. Deze risicofactoren (bijvoorbeeld eerdere fracturen) kunnen een belangrijke rol spelen bij de beslissing om wel of niet te behandelen. Bij de risicofactoren moet onderscheid worden gemaakt tussen factoren met een hoge prevalentie die het risico op fracturen matig of sterk verhogen (bijvoorbeeld heupfractuur bij de moeder) en factoren met een lage prevalentie die het fractuurrisico sterk verhogen (bijvoorbeeld corticosteroïdgebruik en orgaantransplantatie). Risicofactoren met hoge prevalentie zijn vooral van belang voor de eerste lijn, terwijl die met lage prevalentie vooral in de tweede lijn thuishoren. In dit overzicht wordt onderscheid gemaakt naar risicofactoren die het risico op heupfracturen, wervelfracturen of fracturen in het algemeen (alle fracturen) verhogen. Het risico op heupfracturen is het meest onderzocht. Het meeste onderzoek is gebaseerd op onderzoek naar risicofactoren bij blanke vrouwen. Over vrouwen uit andere bevolkingsgroepen en over mannen zijn weinig gegevens bekend. Het is aannemelijk dat verschillende risicofactoren (zoals doorgemaakte fracturen, familie, lichaamsgewicht) ook bij mannen belangrijk zijn, maar hierover bestaan onvoldoende gegevens. Onder wervelfracturen worden radiologische wervelfracturen verstaan, dat wil zeggen hoogteverlies vastgesteld op een röntgenfoto. Meestal wordt hierbij een grens van 20% of 25% hoogteverlies aan de voorkant ten opzichte van de achterkant (wigvorm, vooral thoracaal) of midden ten opzichte van de achterkant (biconcaaf, vooral lumbaal) gehanteerd. Bij een volledig ingezakte wervel is de bovenliggende wervel het referentiekader. De detectiegraad van een heupfractuur is bijna 100%. Dat is niet zo bij wervelfracturen, waarbij (op röntgenfoto’s) sprake kan zijn van oude en nieuwe fracturen. Er blijkt bij vergelijking met latere röntgenfoto’s een duidelijk verschil in detectiemogelijkheid te zijn tussen nieuwe fracturen (deformatie van een wervel die eerder normaal was) en toename van inzakking (verdere deformatie van een reeds ingezakte wervel). De laatste mogelijkheid is moeilijker vast te stellen. Een manco van de meeste prospectieve onderzoeken is dat ze meestal betrekkelijk kort geduurd hebben. De onderzoeken met een lange prospectieve duur omvatten nooit veel personen, zodat statistische associatie met andere factoren niet uitvoerbaar is. Helaas wordt er nooit onderscheid gemaakt tussen incidentiecijfers die verkregen zijn bij korte en bij lange observatieduur. Het is echter onjuist om aan een bepaalde incidentie die tijdens twee jaar bij 7.000 vrouwen is waargenomen dezelfde betekenis 27

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


toe te kennen als wanneer die door observatie gedurende 10 jaar bij 1.400 vrouwen (beide 14.000 ‘vrouwjaren’) is verkregen. Men kan publicaties met zeer verschillende observatieduur dus niet vergelijken. In het algemeen worden risicofactoren bij langdurige onderzoeken minder sterk. 2.1

Botmineraaldichtheid (BMD) en fracturen

De BMD wordt gemeten met behulp van dual-energy X-ray (DXA)-apparatuur, waarbij de uitslag wordt weergegeven in T-scores. Bij de T-score is de piekbotmassa, die tussen 20 en 30 jaar wordt bereikt, het referentiekader. De T-score van een patiënt is de afwijking van de piekbotmassa in standaarddeviaties. Een T-score > -1 wordt als normaal beschouwd.1 Een T-score tussen -1 en -2,5 wordt osteopenie genoemd. Bij een T-score < -2,5 is sprake van osteoporose. Meerdere prospectief opgezette observationele onderzoeken hebben laten zien dat er een omgekeerde relatie bestaat tussen de botdichtheid en de kans op een fractuur. In een meta-analyse van 11 prospectief observationele onderzoeken (n = 47.790 proefpersonen, gemiddelde leeftijd aan het begin van de onderzoeken 57 – 83 jaar, onderzoeksduur 0,7 – 24 jaar met een gewogen gemiddelde van 5,8 jaar) is het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde relatieve risico op een wervel- of een heupfractuur bepaald. Bij een daling van de BMD met 1 standaarddeviatie (SD) bleek het relatieve risico ongeveer 2 te zijn (zie tabel 2.1).2 Dit betekent dat elke SD die de BMD lager is, gepaard gaat met een tweemaal zo hoge kans op fracturen. Tabel 2.1 Marshall et al.2 Relatief Risico op een fractuur bij 1 SD daling van de voor leeftijd gecorrigeerde botdichtheidsmeting met DXA (95% betrouwbaarheidsinterval).

Meting Proximale radius Distale radius Heup Lumbale wervelkolom Calcaneus (= hielbeen)

Onderarmfractuur 1,8 (1,5-2,1) 1,7 (1,4-2,0) 1,4 (1,4-1,6) 1,5 (1,3-1,8) 1,6 (1,4-1,8)

Heupfractuur 2,1 (1,6-2,7) 1,8 (1,4-2,2) 2,6 (2,0-3,5) 1,6 (1,2-2,2) 2,0 (1,5-2,7)

Wervelfractuur 2,2 (1,7-2,6) 1,7 (1,4-2,1) 1,8 (1,1-2,7) 2,3 (1,9-2,8) 2,4 (1,8-3,2)

Alle fracturen 1,5 (1,3-1,6) 1,4 (1,3-1,6) 1,6 (1,4-1,6) 1,5 (1,4-1,7) 1,5 (1,3-1,8)

Alle meetlokalisaties lijken ongeveer dezelfde voorspellende waarde te hebben, met uitzondering van een grotere voorspellende waarde van de meting van de lumbale wervelkolom bij het voorspellen van wervelfracturen (RR: 2,3; 95% BI: 1,9-2,8) en de heup bij het voorspellen van heupfracturen (RR: 2,6; 95% BI: 2,0-3,5) zie tabel 2.1. Wervelmetingen op hogere leeftijd zijn echter minder geschikt in verband met accuracy-problemen ten gevolge van degeneratieve verkalkingen ter plaatse.3 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat een lage botdichtheid het risico op botbreuken verhoogt. A1 Marshall 19962

28

R I S I C O F A C T O R E N

V O O R


Schattingen van de sensitiviteit en specificiteit van deze onderzoeken op basis van deze meta-analyse laten zien dat de specificiteit hoog maar de sensitiviteit laag is. Dit betekent in feite dat als de botdichtheid niet verlaagd is, de kans op een fractuur klein is en dat de helft van de fracturen zal voorkomen in de groep waarbij de botdichtheid hoger is dan T-score -2,5. Praktisch betekent dit dat een botdichtheidsmeting alleen nuttig zal zijn als de ‘voorafkans’ op een fractuur hoog is. De variatie van meetuitkomsten tussen ziekenhuizen is groot ten gevolge van verschillen in apparatuur en verschillen in referentiewaarden. 2.2.

Risicofactoren

Enerzijds kunnen risicofactoren een nadelige invloed hebben op de botdichtheid en botstructuur, anderzijds kunnen ze het risico op vallen verhogen. Risicofactoren verhogen het risico op fracturen en zijn daarbij ten dele onafhankelijk van de botmineraaldichtheid.Wanneer verschillende risicofactoren aanwezig zijn, is er al een hoge a priori kans op fracturen, waardoor een botmineraaldichtheidsmeting zinvol wordt. Hieronder volgt voor een aantal risicofactoren voor osteoporose de onderbouwing vanuit de wetenschappelijke literatuur. 2.2.1.

Leeftijd

De incidentie van heupfracturen verdubbelt bij het ouder worden ongeveer iedere zes à zeven jaar. Dit kan echter ook worden veroorzaakt door andere risicofactoren die met de leeftijd samenhangen. In de Study of Osteoporotic Fractures (SOF), een prospectief cohortonderzoek bij 9.516 vrouwen van gemiddeld 72 jaar met een gemiddelde follow-up-duur van vier jaar, bleek de leeftijd een onafhankelijke risicofactor voor heupfracturen. Onafhankelijk wil zeggen dat er gecorrigeerd is voor andere risicofactoren. Het relatieve risico (RR) was 1,5 met een 95%-betrouwbaarheidsinterval (95% BI) van 1,3 – 1,7 per vijf jaar leeftijdsstijging.4 Een leeftijdsstijging van 25 jaar geeft dan een relatief risico van 7,6. Wanneer de botdichtheid en eerdere fracturen in het model worden meegenomen, is het relatieve risico 1,4 per vijf jaar leeftijdsstijging. De Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA), een prospectief cohortonderzoek bij 1.469 zelfstandig wonende mannen en vrouwen van 61 jaar en ouder in 1992, noemt een relatief risico voor fracturen van 1,4 (95% BI: 1,0-2,0) voor een leeftijdsstijging van 10 jaar maar in het multipele logistische model kwam leeftijd niet voor.5 In het ERGO-onderzoek, een prospectief cohortonderzoek bij 7.046 mannen en vrouwen ouder dan 55 jaar in Rotterdam, was leeftijd een onafhankelijke risicofactor voor heupfracturen, ook na correctie voor de botdichtheid. Het relatieve risico voor een heupfractuur voor een vrouw van 80 jaar t.o.v. 60 jaar was 13,6 waarvan 7,1 (BI 5,7-8,8) voor leeftijd en 1,9 voor BMD. Bij mannen waren deze getallen respectievelijk 12,7; 8,2 (BI 7,19,5) en 1,6.6,7 In de Amsterdamse vitamine D-studie, een cohortonderzoek bij 348 gezonde vrouwen van 70 jaar en ouder, nam het risico op heupfracturen en op osteoporotische fracturen in het algemeen toe met een relatief risico van respectievelijk 1,1 (95% BI 1,0-1,2) en 1,4 (95% BI 1,0-2,0) per vijf jaar leeftijdsstijging.8 29

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat het risico op heupfracturen toeneemt met de leeftijd, ook na correctie voor botdichtheid. A

Cummings 19954; De Laet 19976;Tromp 20005; De Laet 19987

De prevalentie van wervelfracturen nam in het ERGO-onderzoek toe met de leeftijd.9,10 Dit gold bij mannen voor matige en ernstige fracturen, maar bij vrouwen alleen voor ernstige fracturen. Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat het risico op wervelfracturen toeneemt met het stijgen van de leeftijd, zowel bij vrouwen als bij mannen. A

2.2.2.

Burger 19959; Burger 199710

Geslacht

Uit de Dubbo Osteoporosis Study kunnen we afleiden dat vrouwen in de leeftijdsgroep van 60-80+ jaar een hoger risico lopen dan mannen uit diezelfde leeftijdscategorie op het krijgen van een heupfractuur (RR 2,9) of een fractuur in het algemeen (RR 1,7).11 In de LASA-studie was de odds ratio (OR) voor fracturen in het algemeen 4,5 (95% BI 2,0-10,0) voor vrouwen ten opzichte van mannen.5 In de European Vertebral Osteoporosis Study, een onderzoek naar prevalentie van werveldeformaties bij een steekproef van de oudere bevolking in vele Europese landen, nam het relatieve risico voor wervelfdeformaties bij vrouwen ten opzichte van mannen sterk toe met de leeftijd.12 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat het risico op fracturen bij vrouwen hoger is dan bij mannen. A

2.2.3.

Jones 199411; O’Neill 199612;Tromp 19985

Vroegere fracturen

In de SOF-studie verhoogde een willekeurige fractuur na het 50e levensjaar het risico op een heupfractuur met 50% (RR: 1,5; 95% BI: 1,1-2,0).4 Uit dit onderzoek bleek dat een doorgemaakte fractuur en lage botdichtheid onafhankelijke risicofactoren zijn. Uit een Deens prospectief cohortonderzoek met een follow-up van acht jaar, blijkt dat het risico op een heupfractuur bij vrouwen verhoogd is na het doormaken van een polsfractuur (RR: 1,8; 95% BI: 1,3-2,2) of een humerusfractuur (RR: 2,5; 95% BI: 1,3-3,6 voor 60-79-jarige vrouwen en RR: 2,9; 95% BI: 1,5-3,6 voor 80-99jarige vrouwen).13 Ook in de Amsterdamse vitamine D-studie bleek het doormaken

30


V O O R


van een fractuur na de menopauze het risico op een heupfractuur te verhogen (RR: 4,6;95% BI: 1,6-13,5).8 Wanneer ook de BMD in dit model werd betrokken, bleek het relatieve risico voor heupfracturen bij een verlaagde BMD van de trochanter (T-score < -2,5) 6,1 (95% BI: 2,0-18,5) en ging een fractuur na de menopauze gepaard met een relatief risico voor een heupfractuur van 3,5 (95% BI: 1,1-10,6). Hieruit blijkt ook dat een lage botdichtheid en een doorgemaakte fractuur grotendeels onafhankelijke risicofactoren zijn. In de LASA-studie ging een doorgemaakte fractuur gepaard met een relatief risico van 1,9 (95% BI: 1,1-3,2) voor een nieuwe fractuur.5 Uit een Engels onderzoek bij 1.857 perimenopauzale vrouwen bleek een eerdere fractuur gepaard te gaan met een relatief risico van 2,1 (95% BI: 1,03-4,3) voor een nieuwe fractuur en bij meerdere fracturen in de anamnese was het relatieve risico 4,0 (95% BI: 1,7-9,5) voor een nieuwe fractuur. 14 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat het doorgemaakt hebben van een of meerdere fracturen, met name na de menopauze, geassocieerd is met een verhoogd risico op een heupfractuur. A B

Tromp 20008; Cummings 19954 Lauritzen 199313;Torgerson 199614;Tromp 19985

Uit een prospectief cohortonderzoek onder 897 Japans-Amerikaanse vrouwen bleek de aanwezigheid van een wigvormige- of een crushfractuur gepaard te gaan met een verhoogd risico op een nieuwe wervelfractuur (RR: 4,1; 95% BI: 2,1-8,1 respectievelijk RR: 5,3; 95% BI: 1,9-15,2).15 Bij meerdere aanwezige wervelfracturen bleek dit nog hoger (RR: 11,8; 95% BI: 5,1-26,8). Deze bevinding kan worden bevestigd door te kijken naar de placebogroepen van grote trials. In de placebogroep van een trial naar het effect van raloxifen kreeg 4,5% van de 1.522 vrouwen zonder een wervelfractuur en 21,2% van de 770 vrouwen bij wie in het begin van de studie al een wervelfractuur aanwezig was, een nieuwe wervelfractuur.16 Dit komt neer op een relatief risico van 4,7. In de placebogroep van een trial naar het effect van etidronaat verhoogde de aanwezigheid van twee wervelfracturen de kans op een nieuwe wervelfractuur met een relatief risico van 4,3 (95% BI: 1,0-18,7).17 Wanneer drie of vier fracturen aanwezig waren was het relatieve risico 17,6. Conclusie

Het is aangetoond dat de aanwezigheid van oude wervelfracturen geassocieerd is met een verhoogd risico op nieuwe wervelfracturen. Niveau 1 A B

Ettinger 199916 Ross 199115; Ross 199317

31

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


In het ERGO-onderzoek waren ernstige wervelfracturen een risicofactor voor andere fracturen (RR: 4,4; 95% BI: 1,5-13,3), ook na correctie voor leeftijd, geslacht en BMD in de femurhals (RR: 4,1; 95% BI: 1,3-12,4).18 Ook de uitkomsten van een recente meta-analyse wijzen hierop (tabel 2.2).19 Vooral in het eerste jaar na een wervelfractuur is het risico op een nieuwe wervelfractuur zeer sterk verhoogd.20,21 Tabel 2.2 Predictie van nieuwe fracturen door vroegere fracturen. Uitkomsten van een meta-analyse.19

Plaats vroegere Populatie fractuur Pols Peri/postmenopausaal Overig Wervel Peri/postmenopausaal Overig Overige Peri/postmenopausaal Overig Heup Peri/postmenopausaal Overig

Pols 3,3 (2,0, 5,3) 3,6 (1,9, 6,7) 1,4 (1,2, 1,7) 1,4 (1,1, 1,9) 1,8 (1,3, 2,4) -

Plaats nieuwe fractuur Wervel Overige 1,7 (1,4, 2,1) 2,4 (1,7, 3,4) 7,2 (3,6, 14,6) 2,0 (1,7, 2,4) 4,4 (3,6, 5,4) 1,8 (1,7, 1,9) 19,0 (6,5, 55,3) 2,7 (1,8, 3,9) 1,9 (1,3, 2,8) 1,9 (1,3, 2,7) 1,4 (1,2, 1,7) 2,5 (1,8, 3,5) 1,9 2,1 (1,3, 3,4)

Heup 1,9 (1,6, 2,2) 1,5 (1,3, 1,7) 2,3 (2,0, 2,8) 2,1 (1,6, 2,7) 2,0 (1,7, 2,3) 2,1 (1,2, 3,5) 2,3 (1,5, 3,7) 1,6 (1,3, 1,9)

Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat een op een röntgenfoto zichtbare wervelfractuur een risicofactor voor andere fracturen is. A

2.2.4.

Burger 199418

Fracturen bij familieleden

Vooral een heupfractuur bij de moeder als risicofactor is goed onderzocht. Zowel in de SOF-studie als in een Engels prospectief onderzoek bij 1.857 premenopauzale vrouwen bleek een heupfractuur bij de moeder het risico op een heupfractuur te verhogen (RR: 1,8; 95% BI: 1,2-2,7 respectievelijk RR: 3,7; 95% BI: 1,6-8,9).14 In de European Vertebral Osteoporosis Study was een heupfractuur bij de moeder een risicofactor voor een prevalente wervelfractuur bij mannen (RR:1,3;95% BI:1,0-1,7).22 Conclusie

Het is aannemelijk dat een heupfractuur bij de moeder een risicofactor is voor een heupfractuur. Niveau 2 A B C 2.2.5.

Cummings 19954 Torgerson 199614 O’Neill 199612

Lengte en gewicht

De hoge incidentie van heupfracturen bij Noren en Zweden en de lage incidentie van heupfracturen bij Japanners zijn in verband gebracht met respectievelijk grote en geringe lichaamslengte. Uit onderzoeken zoals de SOF en de LASA blijkt dat lengte een risicofactor is voor fracturen.4,5 In SOF ging lengte op 25-jarige leeftijd 32


V O O R


gepaard met een RR van 1,3 (BI 1,1-1,5) per 6 cm lengtetoename voor heupfracturen. In LASA ging de actuele lengte gepaard met een RR van 1,6 (BI: 1,1-2,3 per 10 cm lengtetoename) voor fracturen. Lichaamsgewicht kan langs verschillende wegen het fractuurrisico beïnvloeden. Na de menopauze speelt vetweefsel een belangrijke rol bij de conversie van androsteendion in oestron. De BMD in de heup correleert positief met het lichaamsgewicht.23 Een laag lichaamsgewicht is een van de kenmerkende factoren van frailty en is vanouds een risicofactor voor heupfracturen. In de SOF-studie bleek gewichtsstijging vanaf het 25e levensjaar een beschermende risicofactor voor het krijgen van een heupfractuur (RR: 0,8; 95% BI: 0,6-0,9) per 20% gewichtstoename).4 Ook in het ERGO-onderzoek bleek lichaamsgewicht een belangrijke risicofactor voor heupfracturen.24 Bij onderzoek in Amsterdam naar de voorspellende waarde van ultrageluid was laag lichaamsgewicht (< 67 kg) een risicofactor voor heupfracturen (RR: 2,2; 95% BI: 1,0-5,0) en voor fracturen in het algemeen (RR: 1,2; per 10 kg daling 95% BI: 1,01,5).25 In de eerder genoemde studie bij 348 vrouwen (onderdeel vitamine D-studie Amsterdam) was een lage body mass index (BMI) een risicofactor voor heupfracturen (RR 1,9 per SD daling).8 Conclusie

Het is aannemelijk dat een laag lichaamsgewicht het risico op heupfracturen en fracturen in het algemeen verhoogt. Niveau 2 A B 2.2.6.

Cummings 19954; Pluijm 199925; Burger 199924 Tromp 19985

Lichaamsbeweging

Er zijn veel patiëntcontrole en prospectieve observationele onderzoeken die laten zien dat er een verschil in fractuurkans te zien is tussen mensen met een slechte mobiliteit en geringe activiteit en mensen die gemiddeld actief zijn. De meta-analyse van Law laat zien dat de kans op een heupfractuur bij gemiddelde activiteit lager is dan bij weinig activiteit (RR 0,5; schatting over zes studies).26 In twee later gepubliceerde grote prospectieve onderzoeken naar risicofactoren voor heupfracturen, bleken verminderde mobiliteit en activiteit ook een verhoogd risico op heupfracturen te geven.4,27 Nederlandse studies laten hetzelfde beeld zien. In de Amsterdamse vitamine D-studie was lage mobiliteit, bepaald met een loopscore, een risicofactor voor heupfracturen (RR: 2,4; 95% BI: 0,9-6,8).8 Daarnaast was bij prospectief onderzoek bij 710 oudere mannen en vrouwen in Amsterdam naar de voorspellende waarde van ultrageluid immobiliteit (> 4 weken niet lopen in laatste jaar) een belangrijke risicofactor voor zowel heupfracturen (RR 3,6; 95% BI: 1,1-12,1) als voor fracturen in het algemeen (RR: 2,6; 95% BI: 1,1-6,1). Geen van de observationele onderzoeken laat zien dat een meer dan gemiddelde lichaamsbeweging of mobiliteit aanleiding geeft tot een reductie van het fractuurrisico. 33

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Het is aangetoond dat ernstige immobiliteit een risicofactor is voor heupfracturen. Niveau 1 A B 2.2.7.

Cummings 19954; Pluijm 199925; Dargent-Molina 199627 Law 199126;Tromp 20008

Visusstoornis

In de SOF-studie verhoogde zowel verminderde diepteperceptie (RR: 1,4/SD; 95% BI: 1,0-1,9) als verminderde contrastgevoeligheid (RR: 1,2/SD; 95% BI: 1,0-1,5) het risico op een heupfractuur.4 Ook in de LASA-studie verhoogden visusstoornissen het risico op fracturen (OR: 1,7; 95% BI: 0,9-3,0).5 Conclusie

Het is aannemelijk dat visusstoornissen het risico op heupfracturen verhogen. Niveau 2 A B 2.2.8.

Cummings 19954 Tromp 19985

Hyperthyreoïdie

Hyperthyreoïdie in het verleden verhoogde in de SOF-studie het risico op heupfracturen (RR: 1,7; 95% BI: 1,2-2,5) Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat hyperthyreoïdie in het verleden het risico op heupfracturen verhoogt. A

2.2.9.

Cummings 19954

Vroege menopauze en oligo/amenorrhoea

Hoewel deze factoren de botdichtheid sterk beïnvloeden, zijn er weinig gegevens over een eventueel verhoogd fractuurrisico. 2.2.10. Roken

Roken was in de SOF-studie geassocieerd met een verhoogd risico op heupfracturen (RR: 2,1; 95% BI: 1,4-3,3), maar in het multivariabele model verdween de significantie.4 In de meta-analyse van Law en Hackshaw werd het risico op heupfracturen bij rokers en niet-rokers geschat aan de hand van de resultaten van acht cohort- en elf patiëntcontroleonderzoeken. Er was een interactie tussen het effect van roken en de leeftijd zo dat het relatief risico steeg van 1,2 (BI: 1,1-1,3) bij 60-jarigen tot 1,7 (BI: 1,5-2,0) bij 80-jarigen.28

34


V O O R


Conclusie

Het is onzeker of roken het risico op heupfracturen verhoogt. Niveau 3 C

Law 199728

2.2.11. Alcohol

In de SOF-studie verminderde het gebruik van alcohol in het jaar voorafgaand aan het onderzoek het risico op heupfracturen (RR: 0,7; 95% BI: 0,5-0,9), maar in het multivariate model was alcohol niet langer significant.4 Conclusie

Het is onzeker of alcoholgebruik het risico op heupfracturen verhoogt. Niveau 3 C

Cummings 19954

2.2.12. Anti-epileptica

Gebruik van anti-epileptica ging in de SOF-studie gepaard met een verhoogd risico op heupfracturen. Het relatief risico was 2,8 (95% BI 1,2-6,3) in het multivariabele model en 2,0 (95% BI: 0,8-4,9) bij toevoeging van vroegere fracturen en botdichtheid.4 In het LASA-onderzoek was het gebruik van anti-epileptica een risicofactor voor herhaaldelijk vallen en voor fracturen, maar in de multivariabele modellen was het alleen een risicofactor voor herhaaldelijk vallen (RR 4,7; 95% BI: 1,4-15,9).5 Conclusie

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van anti-epileptica een risicofactor is voor fracturen. Niveau 3 A C

Cummings 19951 Tromp 19985

2.2.13. Corticosteroïden

De effecten van corticosteroïden op het fractuurrisico zullen uitgebreider worden besproken in hoofdstuk 5. Op deze plaats wordt volstaan met de constatering dat het gebruik van corticosteroïden, zeker als de dosis 7,5 mg prednisolonequivalent per dag of meer bedraagt, het fractuurrisico sterk verhoogt. Het relatief risico bedraagt voor heupfracturen ongeveer twee en voor wervelfracturen ongeveer vijf.29 2.2.14. Benzodiazepines

In de SOF-studie verhoogden kortwerkende benzodiazepines het risico op heupfracturen niet. Daarentegen verhoogde het gebruik van langwerkende benzodiazepines het risico op heupfracturen wel. In het multivariabele model was het relatieve risico 1,6 (95% BI: 1,1-2,4) zowel met als zonder vroegere fracturen en botdichtheid in het model.4 35

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat langwerkende benzodiazepines het risico op heupfracturen verhogen. A

Cummings 19951

2.2.15. Calciuminneming met de voeding

Er zijn weinig gegevens over de invloed van calcium in de voeding op het risico op fracturen. Een Amerikaans onderzoek toonde een verhoogd risico op heupfracturen aan bij een zeer lage calciuminneming (< 283 mg/1.000 Kcal).30 In de SOF-studie werd geen verband gevonden.4 Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat er een samenhang bestaat tussen een zeer lage calciuminneming (< 500 mg/dag) en het voorkomen van fracturen. B

Holbrook 198830

2.2.16. Vitamine D-status

Uit een Nederlands onderzoek blijkt dat vitamine D-gebrek mogelijk kan bijdragen tot het ontstaan van heupfracturen.31 Uit de SOF-studie komt vitamine D-gebrek echter niet naar voren als significante risicofactor.4 Uit onderzoek bij 3.270 Franse verpleeghuisbewoners die ernstig vitamine D-gebrek hadden bleek dat vitamine D en calcium de incidentie van heupfracturen konden verminderen.32 Behalve ouderen lopen met name ook bepaalde bevolkingsgroepen (Turkse en Marokkaanse vrouwen) een verhoogd risico op vitamine D-gebrek, vooral door kleding en het vermijden van zonlicht. Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat ernstig vitamine D-gebrek het risico op heupfracturen verhoogt. C

2.3.

Chapuy 199232

Risicofactoren voor vallen

Vallen zijn de directe aanleiding voor vrijwel alle polsfracturen en meer dan 90% van de heupfracturen. 1 tot 2% van de vallen leidt tot een heupfractuur en ongeveer 5% van alle vallen bij ouderen resulteert in een fractuur.Toch vormen deze fracturen maar zelden aanleiding om bij de patiënt onderzoek te verrichten naar oorzaken van vallen. Belangrijke risicofactoren voor vallen bij zelfstandige ouderen in de USA zijn het gebruik van sedativa, cognitieve achteruitgang en mobiliteitsstoornissen (beperkingen onderste extremiteiten, evenwichts- en loopstoornissen en voetproblemen).33 Bij prospectief onderzoek in Amsterdam bij 354 ouderen in verzorgings36


V O O R


huizen bleek 30% van de ouderen eenmaal en 16% tweemaal of vaker te vallen in een halfjaar tijd.34 De belangrijkste risicofactoren voor herhaaldelijk vallen waren mobiliteitsstoornissen (verminderde spierkracht, evenwichts- en loopstoornissen) (RR: 5,0; BI: 2,2-11,4) cognitieve stoornis, cerebrovasculair accident, orthostatische hypotensie en duizeligheid. In de SOF-studie bleken veel risicofactoren voor vallen ook significante risicofactoren voor heupfracturen: langwerkende benzodiazepines (RR: 1,6; 95% BI: 1,1-2,4), anti-epilepticagebruik (RR: 2,0), mobiliteitsstoornis (verminderde spierkracht) (RR: 1,7; 95% BI: 1,2-2,4) en visusstoornis RR: 1,4; 95% BI: (1,0-1,9). Lichaamsbeweging (wandelen) bleek juist te beschermen (RR: 0,7; 95% BI: (0,5-1,0).4 In de LASA-studie speelden risicofactoren die vallen veroorzaken een grote rol als risicofactor voor fracturen met name het gebrek aan lichaamsbeweging (afhankelijk van de mate van activiteit; RR: 1,5-3,3; 95% BI: 1,1-7,8) en visusstoornissen (RR: 1,7: BI: 0,9-3,0).5 Andere valrisicofactoren worden in multivariabele modellen als risicofactor voor fracturen geëlimineerd (o.a. incontinentie, anti-epilepticagebruik). Bij onderzoek in Amsterdam naar de voorspellende waarde van ultrageluid bleek immobiliteit een belangrijke risicofactor voor heupfracturen (RR: 3,6; BI: 1,1-12,1) en fracturen in het algemeen (RR: 2,6; 95% BI: 1,1-6,1). Immobilisatie is een oorzaak voor vallen en leidt ook tot een lage botdichtheid en kan zo langs twee wegen fracturen veroorzaken. 2.4.

Case-finding

De wetenschappelijke onderbouwing van bovenstaande risicofactoren wordt samengevat in tabel 2.3. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een verhoogd risico op heupen wervelfracturen. De gegevens gelden voor vrouwen, tenzij uitdrukkelijk vermeld. Tabel 2.3 Overzicht van risicofactoren voor heupen wervelfracturen.

Risicofactor Fractuur na 50 jaar Wervelfractuur Familie (heupfractuur bij moeder) Corticosteroïden Prednison 2,5-7,5 mg/dag Prednison ≥ 7,5 mg/dag Gewicht < 67 kg Lengte per 10 cm toename Ernstige immobiliteit * Veel lichaamsbeweging ** Visusstoornis Langwerkende benzodiazepines Anti-epileptica Hyperthyreoïdie

Heupfractuur RR

Wervelfractuur RR

1,5 - 2,9 1,8 - 3,7 1,6 - 2,0 1,9 - 2,7 2,2 1,6 1,2 - 3,6 0,7 1,4 - 1,7 1,6 2,0 - 2,8 1,8

4,1 - 5,8 1,3***

Niveau van bewijs 1 1 2 2

2,2 - 3,1 4,3 - 6,3 2 2 1 3 2 3 3 3

*) In verschillende studies: minder spierkracht, evenwicht- en loopstoornis **) Veel wandelen ***) Bij mannen

37

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Voor case-finding zijn de belangrijkste risicofactoren: - fractuur na 50e levensjaar; - bestaande wervelfractuur; - positieve familieanamnese (in het bijzonder heupfractuur bij moeder); - laag lichaamsgewicht; - ernstige immobiliteit; - gebruik van corticosteroïden ≥7,5 mg prednisolonequivalent per dag. Over de volgende risicofactoren waren onvoldoende prospectieve gegevens beschikbaar: roken, alcoholgebruik, calciuminneming met de voeding, vitamine D-status, vroege menopauze en oligo/amenorrhoea. Deze komen niet voor case-finding in aanmerking. In de SOF-studie bleken de meeste heupfracturen voor te komen bij patiënten die zowel een lage botdichtheid als veel andere risicofactoren voor een heupfractuur bezaten.4 De in dit onderzoek geïdentificeerde risicofactoren waren: leeftijd, lengte, gewicht, heupfractuur bij moeder, hyperthyroïdie in het verleden, gebruik van langwerkende benzodiazepinen, gebruik van anti-epileptica, koffiegebruik, mobiliteit (minder spierkracht, minder dan vier uur per dag op de been), visus en een eerdere fractuur. Zo was de incidentie van heupfracturen bij de proefpersonen met een lage botdichtheid van de hiel (laagste tertiel) en vijf of meer risicofactoren driemaal hoger dan bij de proefpersonen met een lage botdichtheid en minder dan drie andere risicofactoren. De geïdentificeerde risicofactoren bleken onafhankelijk te zijn van de botdichtheidsmeting. Uit het NOF-rapport blijkt dat er geen universele richtlijnen zijn voor het gebruik van botdensitometrie.35 In dit rapport werd gesteld dat de indicatie tot botdensitometrie afhankelijk is van de mogelijkheid tot behandeling, en de kosten en effectiviteit hiervan, alsmede de kosten en de nauwkeurigheid van de meting zelf. Afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de aanwezigheid van risicofactoren voor fracturen, worden in het rapport per beschikbare behandeling aanbevelingen gedaan voor het gebruik van botdensitometrie.Als voorbeeld: wanneer behandeling met oestrogenen wordt overwogen bij een 60-jarige vrouw is het nut van een botmeting gering indien er geen risicofactoren voor osteoporotische fracturen bekend zijn. Het omslagpunt ligt in dit geval ongeveer bij 65 jaar. Indien wel een risicofactor (familiair belast) bekend is, ligt het omslagpunt bij ongeveer 58 jaar. Het rapport van de commissie Osteoporose van de Gezondheidsraad36 stelt dat er een indicatie tot botdensitometrie bestaat indien door aanwezigheid van risicofactoren een verhoogde fractuurkans aannemelijk is en behandeling wordt overwogen. De commissie van de Gezondheidsraad ziet een duidelijke rol voor botdensitometrie op basis van case-finding.

38


V O O R


De Standaard Osteoporose van het Nederlandse Huisartsen Genootschap37 wijkt hiervan af. Deze standaard gaat minder ver met betrekking tot de indicatiestelling voor botdensitometrie en beveelt een actieve benadering van andere groepen met risicofactoren voor osteoporose dan corticosteroïdgebruikers en mensen met eerdere osteoporotische fracturen niet aan. Een BMD-meting is volgens deze standaard uitsluitend geïndiceerd na zorgvuldige afweging van de vooren nadelen van behandeling met een bisfosfonaat. Verder dan de standaard van het NHG gaan de aanbevelingen zoals beschreven in het Report on osteoporosis in the European Community- Action for prevention.38 In het document van de Royal College of Physicians; Osteoporosis. Clinical Guidelines for prevention and treatment 199939, wordt eveneens een case-findingstrategie voorgesteld en wordt algemene screening afgeraden. Het is de vraag wie in eerste instantie verantwoordelijk is voor de case-finding. De signaalfunctie ligt in eerste instantie bij de arts die een risicofactor (fractuur, immobilisatie, corticosteroïdgebruik) constateert: de chirurg die een fractuur behandelt of de arts die corticosteroïden voorschrijft. De case-finding kan vervolgens eventueel gedelegeerd worden naar huisarts of internist. De commissie heeft het Institute for Medical Technologie Assessment gevraagd een denkoefening betreffende case-finding uit te voeren om de arts handvatten aan te reiken bij het inschatten van het fractuurrisico en bij de overweging een botdichtheidsmeting uit te voeren. Zie hiervoor bijlage 5: case-finding in de praktijk. Overige overwegingen

Bij een case-finding-strategie is verder de leeftijd belangrijk. Rond de menopauze tot ongeveer 70 jaar is een algemene strategie aangewezen. Bij ouderen zal men zich vooral richten op de preventie van heupfracturen. Op dit laatste gebied is veel prospectief onderzoek naar risicofactoren verricht. Bij heupfracturen spelen valrisicofactoren een grote rol. Dit geldt nog sterker voor bewoners van verzorgingsen verpleeghuizen. Verschillende aandoeningen verhogen het risico op osteoporose sterk maar hebben een lage prevalentie in de bevolking. In prospectief bevolkingsonderzoek komen ze niet als risicofactor aan de orde omdat ze te weinig voorkomen.Toch kunnen ze in specifieke gevallen van groot belang zijn voor case-finding, Hierbij horen: primair en secundair hypogonadisme (in het bijzonder bij menopauze < 45 jaar), inflammatoire darmziekten, osteogenesis imperfecta, anorexia nervosa, malabsorptiesyndroom, primaire hyperparathyroïdie, maagresectie, syndroom van Cushing, orgaantransplantatie, reumatoïde artritis en epilepsie.40 Een specifiek probleem vormen de aangeboren skeletafwijkingen, zoals osteogenesis imperfecta, die weinig voorkomen, maar wel grote consequenties kunnen hebben voor individuele patiënten. Een andere specifieke populatie wordt gevormd door bewoners van verzorgingsen verpleeghuizen. Deze lopen een verhoogde kans om te vallen. Risicofactoren bij deze groep zijn onder meer: status na CVA, ziekte van Parkinson, dementie.34

39

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


2.5.

Aanbevelingen met betrekking tot risicofactoren en case-finding

De bevolking bestaat uit personen met een hoog en een laag risico op fracturen. Het gemiddelde risico in de algemene bevolking wordt gesteld op 1. Personen met een laag risico (risicofactoren ontbreken) hebben dus een risico lager dan 1. Het fractuurrisico bij personen zonder risicofactoren kan men stellen op 0,5. Het gebruik van alleen de BMD-meting in het bepalen van de kans op een osteoporotische fractuur heeft een hoge specificiteit, maar een lage sensitiviteit. De lage sensitiviteit (ongeveer 50%) betekent dat de helft van alle osteoporotische fracturen zal optreden in de groep die niet valt binnen het door de WHO geformuleerde BMD-criterium voor osteoporose (T-score < -2,5). De werkgroep beveelt het gebruik van de botmineraaldichtheidsmeting dan ook alleen aan in het kader van case-finding en niet voor screening van de populatie. Leeftijd is de belangrijkste risicofactor en de aanbevelingen worden naar leeftijd gerangschikt (leeftijd telt niet meer mee als extra risicofactor). In tabel 2.4 staan de risicofactoren vermeld die de werkgroep in het kader van de case-finding aanbeveelt.Tevens is een schatting van het fractuurrisico gegeven. Deze schattingen zijn aan de voorzichtige kant. Positieve familieanamnese moet worden beperkt tot eerstegraads familie, met name heupfractuur bij de moeder. Tabel 2.4 Risicofactoren in het kader van casefinding met een schatting van het fractuurrisico.

Risicofactor Fractuur na 50e levensjaar Bestaande wervelfractuur Overige risicofactoren: Positieve familieanamnese (in het bijzonder heupfractuur bij moeder) Laag lichaamsgewicht (< 67 kg) Laag lichaamsgewicht (< 60 kg) Ernstige immobiliteit Gebruik van corticosteroïden (≥ 7,5 mg prednison (equivalent) per dag)

Fractuurrisico x 2,0 x 4,0 x 1,5 x 1,5 x 2,0 x 2,0 x 2,0

Op grond van rationele overwegingen (deels gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek) komt de werkgroep tot de volgende aanbevelingen betreffende risicofactoren en case-finding: Aanbeveling 1

Het wordt aanbevolen om een botdichtheidsmeting te overwegen bij vrouwen van 50 jaar en ouder bij een doorgemaakte fractuur na de leeftijd van 50 jaar. Aanbeveling 2

Het wordt aanbevolen om een botdichtheidsmeting te overwegen bij vrouwen van 60 jaar en ouder bij drie van de volgende risicofactoren en bij vrouwen van 70 jaar en ouder bij twee van de volgende risicofactoren: positieve familieanamnese, laag lichaamsgewicht en ernstige immobiliteit. 40


V O O R


Aanbeveling 3

Het wordt aanbevolen om een botdichtheidsmeting te overwegen bij vrouwen met een wervelfractuur ongeacht de leeftijd. Aanbeveling 4

Een botdichtheidsmeting kan achterwege worden gelaten wanneer op basis van meerdere aanwezige risicofactoren cq. doorgemaakte fracturen al tot behandeling van osteoporose is besloten. Aanbeveling 5

Vrouwen met een osteoporotische wervelfractuur of heupfractuur onder het 50e levensjaar en mannen met een osteoporotische wervelfractuur of heup-fractuur onder het 65e levensjaar, dienen voor nadere evaluatie van de onderliggende oorzaak naar de tweede lijn te worden verwezen. Literatuur 1.

WHO-Study Group. Assessment of risk fracture and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Gèneve: World Health Organisation; 1994.

2.

Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312(7041): 1254-9.

3.

Ross PD, Wasnich RD, Vogel JM. Magnitude of artefact errors in spine dual photon absorptiometry measurements. In: Christiansen C, Johansen JS, Riis BJ, (eds). Osteoporosis, vol 1, Kopenhagen. Osteopress 1987; 389-91.

4.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995; 332(12): 767-73.

5.

Tromp AM, Smit JH, Deeg DJ, Bouter LM, Lips P. Predictors for falls and fractures in the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Bone Miner Res 1998; 13(12): 1932-9.

6.

De Laet CE, van Hout BA, Burger H Hofman A, Pols HA. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. BMJ 1997; 315(7102): 221-5.

7.

De Laet CE, van Hout BA, Burger H, Weel AE, Hofman A, Pols HA. Hip fracture prediction in elderly men and women: Validation in the Rotterdam study. J Bone Miner Res 1998; 13(10): 1587-93.

8.

Tromp AM, Ooms ME, Popp-Snijders C, Roos JC, Lips P, Predictors of fractures in elderly women. Osteoporosis Int 2000; 11(2): 134-40.

9.

Burger H, van Daele PL, Hofman A, Schutte HE, Birkenhager JC, Pols HA. Vertebral deformities and bone density in the elderly; the ERGO Study. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139(41): 2092-6.

10. Burger H, van Daele PL, Grashuis K, Hofman A, Grobbee DE, Schutte HE, et al. Vertebral deformities and functional impairment in men and women. J Bone Miner Res 1997; 12(1): 152-7. 11. Jones G, Nguyen T, Sambrook PN, Kelly PJ, Gilbert C, Eisman JA. Symptomatic fracture incidence in elderly men and women: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (DOES). Osteoporosis Int 1994; 4(5): 277-82. 12. O’Neill TW, Felsenberg D, Varlow J, Cooper C, Kanis JA, Silman AJ, et al. The prevalence of vertebral deformity in european men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study J Bone Miner Res 1996; 11(7): 1010-8. 13. Lauritzen JB, Schwarz P. Radial and humeral fractures as predictors of subsequent hip, radial or humeral fractures in women, and their seasonal variation. Osteoporosis Int 1993; 3: 133-7. 14. Torgerson DJ, Campbell MK, Thomas RE en Reid MD. Prediction of perimenopausal fractures by bone mineral density and other risk factors. J Bone Miner Res 1996; 11(2): 293-7.

41

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


15. Ross PD, Davis JW, Epstein RS, Wasnich RD. Pre-existing fractures and bone mass predict vertebral fracture incidence in women. Ann Intern Med 1991; 114: 919-23. 16. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nicelse T. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE). JAMA 1999; 282(7): 637-45. 17. Ross PD, Genant HK, Davis JW, Miller PD, Wasnich RD. Predicting vertebral fracture incidence from prevalent fractures and bone density among non-black, osteoporotic women. Osteoporosis Int 1993; 3(3): 120-6. 18. Burger H, van Daele PL, Algra D, Hofman A, Grobbee DE, Schutte HE, et al. Vertebral deformities as predictors of non-vertebral fractures. BMJ 1994; 309(6960): 991-2. 19. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, Abbott TA, Berger M. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: a summary of the literature and statistical synthesis. J Bone Miner Res 2000; 15(4): 721-39. 20. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA, Barton I, Broy SB, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001; 285: 320-3. 21. Johnell O, Oden A, Caulin F, Kanis JA. Acute and long-term increase in fracture risk after hospitalization for vertebral fracture. Osteoporos Int 2001; 12: 207-14. 22. Diaz MN, O’Neill TW, Silman AJ. Influence of family history of hip fracture on the risk of vertebral deformity in men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study. Bone 1997; 20: 145-9. 23. Ooms ME, Lips P, van Lingen A, Valkenburg H. Determinants of bone mineral density and risk factors for osteoporosis in healthy elderly women. J Bone Miner Res 1993 8(16): 669-75. 24. Burger H, de Laet CED, Weel AEA, Hofman A, Pols HAP. Added value of bone mineral density in hip fracture risk scores. Bone 1999; 25(3): 369-74. 25. Pluijm SMF, Graafmans WC, Bouter LM, Lips P. Ultrasound measurements for the prediction of osteoporotic fractures in elderly people. Osteoporosis Int 1999; 9(6): 550-6. 26. Law MR, Wald NJ, Meade TW. Strategies for prevention of osteoporosis and hip fracture. BMJ 1991; 303(6800): 453-9. 27. Dargent-Molina P, Favier F, Grandjean H, Baudoin C, Schott AM, Hausherr E, et al. Fall-related factors and risk of hip fracture: the EPIDOS prospective study. Lancet 1996; 348(9021): 145-9. 28. Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ 1997; 315(7112): 841-6. 29. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000; 15: 993-1000. 30. Holbrook TL, Barrett-Connor E, Wingard DL. Dietary calcium and risk of hip fracture: a 14 year prospective population study. Lancet 1988; 2(8619): 1046-9. 31. Lips P, Ginkel van FC, Jongen MJ, Rubertus F, Vijgh van der WJ, Netelenbos JC. Determinants of vitamin D status in patients with hip fracture and in elderly control subjects. Am J Clin Nutr 1987; 46(6): 1005-10. 32. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Amaud S, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fracture in the elderly women. N Engl J Med 1992; 327(23): 1637-42. 33. Tinetti ME, Speechley M, Ginter SF. Risk factors for falls among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1988; 319(26): 1701-7. 34. Graafmans WC, Ooms ME, Hofstee HM, Bezemer PD, Bouter LM, Lips P. Falls in the elderly: a prospective study of risk factors and risk profiles. Am J Epidemiol 1996; 143(11): 1129-36. 35. Osteoporosis: Review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment and cost-effectiveness analysis. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis Int 1998; 8: Suppl 4: S1-S88.

42


V O O R


36. Commissie Osteoporose: Preventie van aan osteoporose gerelateerde fracturen. Gezondheidsraad Den Haag 1998/05. 37. Elders P, Keimpema JC van, Petri H, Matser A, Pigmans V, Bolhuis A, et al. NHG-standaard Osteoporose. Huisarts Wet 1999; 42(3): 115-28. 38. European Commission. Report on osteoporosis in the European Community: Action for prevention. Directorate for public health. European Commission, Luxembourg 1998. 39. Royal College of Physicians. Clinical Guidelines for the prevention and treatment of osteoporosis. RCP, London 1999. 40. Meunier PJ, Editor. Osteoporosis: Diagnosis and Management. Martin Dunitz, London 1998.

43

T W E E D E

H E R Z I E N E

3.

R I C H T L I J N


BOTDENSITOMETRIE De term botdensitometrie wordt gebruikt om technieken aan te duiden waarmee de massa, de dichtheid of andere materiaaleigenschappen van bot kan worden gekwantificeerd. Er zijn diverse technieken beschikbaar, variërend van conventionele röntgentechnieken en computertomografie tot technieken gebruikmakend van ultrageluid of magnetische resonantie. Botdensitometrie kent zijn klinisch gebruik bij ziekten en syndromen die osteoporose veroorzaken en wordt gebruikt voor het stellen van de diagnose osteoporose. Ook voor het volgen van ziekteprocessen: “is er sprake van versneld botverlies?’’ of het effect van medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies op het bot:“heeft een therapie een gunstig effect op het bot?” wordt botdensitometrie ingezet.1 Botdensitometrie vormt, bij gebrek aan biochemische parameters of andere manieren om de botdichtheid vast te stellen, het beste instrument in de diagnostiek van osteoporose.2 In een meta-analyse van Marshall et al. (1996) is aangetoond dat een lage botdichtheid, vastgesteld met botdensitometrie, de kans op fracturen verhoogt (zie ook conclusie in hoofdstuk 2). Het gaat hier om studies betreffende polsfracturen, deformiteiten van wervellichamen en heupfracturen.3 Het vaststellen van een verlaagde botdichtheid lijkt dezelfde waarde en impact te hebben in het voorspellen van toekomstige fracturen als de meting van de bloeddruk die een indicatie geeft voor cerebrovasculaire incidenten. Een botdichtheidsmeting voorspelt de kans op een fractuur zelfs beter dan een cholesterolmeting de kans op een hartinfarct voorspelt.4 Een overzicht van de thans beschikbare technieken wordt gegeven in bijlage 3.

3.1.

Keuze botdensitometrietechniek

Er zijn verschillende studies bekend waarbij twee of meer technieken met elkaar worden vergeleken.Wanneer er wordt gekeken naar het discriminerend vermogen van deze technieken (onderscheid tussen gezonde en osteoporotische patiënten of tussen patiënten met milde of ernstige osteoporose) blijkt Quantitative Computed Tomography (QCT) een goede onderscheidende techniek te zijn, gevolgd door Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DXA) en vervolgens Single-Energy Absorptiometry (SXA).5-12 Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat het discriminerend vermogen van QCT groter is dan van DXA. Het discriminerend vermogen van DXA is weer groter dan van SXA. B

44

Heuck 19895; Lafferty 19966; Ott 19887; Reinbold 19868; Van Berkum 19899; Grampp 199710; Ito 199711; Bergot 200112

B O T D E N S I T O M E T R I E

Overige overwegingen

De correlatie tussen de verschillende technieken is maar matig (correlatiecoëfficiënt rond 0,7). Deze matige correlatie kan worden verklaard uit het feit dat er technische (en fysische) verschillen zijn tussen de verschillende technieken en dat er gemeten wordt in verschillende delen van het skelet (centraal versus perifeer skelet / trabeculair versus corticaal bot). Verschillende parameters dienen in overweging te worden genomen voordat een techniek kan worden aanbevolen. Naast een goede reproduceerbaarheid, een goede accuraatheid – meting correleert goed met de werkelijkheid – , een goede gevoeligheid voor verschillen, en een bewezen fractuurvoorspellende waarde zijn de kosten, de patiëntvriendelijkheid en de lokale beschikbaarheid van belang. Gezien de beschikbaarheid van en ervaring met DXA zal deze techniek over het algemeen de voorkeur hebben. Tevens moet worden opgemerkt dat de recent geregistreerde therapeutische opties alle zijn geregistreerd op basis van een bewezen fractuurreductie en monitoring van botdichtheid met DXA. Grote epidemiologische studies naar de relatie tussen botdichtheid en fractuurrisico zijn over het algemeen ook met DXA uitgevoerd. QCT kan waardevol zijn als meetinstrument voor het vaststellen van een lage botmassa. QCT van de wervelkolom heeft gezien zijn hoge gevoeligheid voor verschillen zelfs de voorkeur bij monitoring van therapie of het vaststellen van een door ziekte of medicamenten (bijvoorbeeld corticosteroïden) geïnduceerd botverlies op redelijk korte termijn (zes maanden). QCT is echter matig beschikbaar en de fractuurvoorspellende waarde is alleen vastgelegd in in-vitro-studies en niet in prospectieve cohortstudies. Over het algemeen kan worden gesteld dat een goede fractuurpredictie met name van belang is voor de osteoporotische heupen wervelfracturen. Daarmee ligt de voorkeur bij die technieken die metingen kunnen verrichten in wervelkolom en heup (DXA en QCT). Andere technieken waaronder Single-energy X-ray Absorptiometry (SXA), Quantitatieve Echografie (QUS) en Radiografische Absorptiometry (RA) hebben derhalve minder voorkeur. Aanbeveling 6

De verschillende botmineraaldichtheidsmetingen kennen verschillende vooren nadelen en het is niet mogelijk om op wetenschappelijke gronden voor een van de technieken een absolute voorkeur uit te spreken. DXA heeft om pragmatische redenen de voorkeur, gevolgd door QCT. 3.2.

Keuze meetlocatie

Het gaat met name om het vermogen van een techniek om het fractuurrisico te voorspellen. Verschillende longitudinale studies hebben reeds aangetoond dat de meeste technieken een matige tot goede voorspellende waarde hebben.13-15 In het algemeen kan worden gezegd dat de lumbale wervelkolom en de heup beschouwd worden als de belangrijkste meetlocaties omdat op deze plaatsen de klinisch meest 45

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


relevante fracturen optreden. De heupmeting is de meest betrouwbare methode om het risico op een toekomstige heupfractuur vast te stellen. Een dergelijke relatie tussen de wervelmeting en toekomstige werveldeformiteiten is minder conclusief aangetoond.3,13 De wervelmeting is wel de optimale methode om veranderingen in de botdichtheid zoals bij snel botverlies of botwinst door behandeling vast te stellen.16 Conclusie

Het is aangetoond dat heupfracturen het best voorspeld kunnen worden middels een botdichtheidsmeting van de heup. Niveau 1 A1 Marshall 19963 B Cummings 199313 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat een botdichtheidsmeting van de wervelkolom een goede voorspellende waarde heeft ten aanzien van toekomstige werveldeformiteiten en dat deze meting de optimale methode is om veranderingen in de botdichtheid vast te stellen. A1 Marshall 19963 B Eastell 199816

Uit verschillende studies is gebleken dat de DXA-meting van de wervelkolom met name op hogere leeftijd in toenemende mate onbetrouwbaar wordt.17 Dit door artrose en extraossale verkalkingen. Ook uit het Rotterdamse ERGO-onderzoek is gebleken dat een wervelkolom DXA op oudere leeftijd weinig zinvol is.18 Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat boven de 60 jaar een DXA van de heup meer geschikt is voor de diagnostiek van osteoporose dan een DXA van de wervelkolom. B

Liu 199717


De werkgroep stelt voor dat boven het 60e levensjaar alleen een meting van de heup gebruikt wordt als risicofactor voor toekomstige fracturen. Beneden het 60e levensjaar kunnen de heupmeting en ook de wervelmeting gebruikt worden voor dit doel. Gezien het snelle trabeculaire botverlies direct postmenopauzaal ligt het voor de hand in deze categorie vrouwen bij voorkeur de wervelmeting te gebruiken als risicofactor voor toekomstige fracturen.

46


Aanbeveling 7

Indien er botdichtheidsmetingen noodzakelijk geacht worden voor de afweging van het fractuurrisico, adviseert de werkgroep bij vrouwen boven het 60e levensjaar de botdichtheid van de heup te meten. Bij vrouwen onder het 60e levensjaar wordt geadviseerd de botdichtheid van de wervelkolom te meten, mits er geen aanwijzingen zijn voor degeneratieve afwijkingen aan de wervelkolom. 3.3.

Interpretatie van resultaten van botdensitometrie

Bij de interpretatie van botdensitometriemetingen wordt gebruikgemaakt van Z-scores en T-scores. De T-score is de afwijking van de meting ten opzichte van de referentiewaarden voor jongvolwassenen uitgedrukt in standaarddeviaties (SD). De Z-score is de afwijking van de meting ten opzichte van de geslachtsspecifieke referentiewaarden voor de leeftijdsgenoten van de patiënt uitgedrukt in standaarddeviaties. De beschikbare referentiewaarden kunnen uiteenlopen op basis van geografische verschillen en zijn afhankelijk van het ras van de patiënt. Er zijn bijvoorbeeld referentiewaarden voor het blanke, het negroïde en het Aziatische ras. De keuze van de referentiewaarden voor allochtonen is moeilijk omdat door veranderde leefgewoonten en leefomgeving de representativiteit van de referentiewaarden niet optimaal is. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft richtlijnen opgesteld voor de interpretatie van botdensitometriemetingen.19 Deze zijn gebaseerd op botdichtheidsmetingen uitgevoerd met DXA. Een BMD die hoger is dan of gelijk is aan één standaarddeviatie (SD) onder het gemiddelde voor jongvolwassenen wordt beschouwd als normaal (T-score ≥ -1). Een T-score tussen <-1 en ≥-2,5 SD is gedefinieerd als een lage botdichtheid (osteopenie). Osteoporose is gedefinieerd als een T-score lager dan -2,5. Bij aanwezigheid van een fractuur en een T-score < -2,5 spreekt men van ernstige osteoporose.19 Zie ook tabel 3.1 Tabel 3.1 Interpretatie botdichtheidsmetingen met DXA bij vrouwen volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).19

T-score

Botmineraaldichtheid

≥ -1 tussen <-1 en ≥-2,5 < -2,5

normaal lage botdichtheid (osteopenie) osteoporose

De thans door de WHO voorgestelde criteria op basis van de T-score zijn alleen te gebruiken voor DXA-apparatuur en zijn enigszins omstreden.20 Immers, een dergelijke absolute drempelwaarde leidt ertoe, dat met toename van de leeftijd de prevalentie van osteoporose steeds groter wordt. Het nadeel van de T-score is dat geen vergelijking mogelijk is met de eigen leeftijdsgroep. De Z-score levert deze informatie wel. Voor de oudere patiënt lijkt het meer van belang te weten hoe hij/zij zich bevindt ten opzichte van leeftijdsgenoten dan ten opzichte van het gemiddelde voor

47

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


jongvolwassenen. Dit verschaft het meest directe referentiekader. Dit is te vergelijken met de groeicurven die worden gebruikt in de kindergeneeskunde. Ook voor de botdichtheid kunnen dergelijke ‘botverliescurven’ worden vastgesteld voor de Nederlandse populatie, waarbij per patiënt kan worden aangegeven op welke percentiel hij/zij zich bevindt. Bij een eventuele herhalingsmeting kan worden vastgesteld of hij/zij van zijn/haar percentiellijn afwijkt. Dit laatste is met name nuttig bij het vervolgen van therapieën zoals de behandeling met corticosteroïden die een sterk botverlies kunnen induceren. De werkgroep stelt voor om in ieder geval boven het 70e levensjaar ook de Z-score in de beoordeling te betrekken. Een Z-score ≥ -1 geeft dan aan dat er waarschijnlijk sprake is van fysiologisch botverlies. Een Z-score < -1 geeft aan dat de botdichtheid van de patiënt behoort tot het laagste kwartiel in relatie tot zijn/haar leeftijdsgenoten. Naarmate de patiënt op grond van de Z-score verder in negatieve zin afwijkt van zijn/haar leeftijdsgenoten zal de kans toenemen dat er sprake is van secundaire osteoporose. Conclusie

Niveau 3

Bij de interpretatie van botdichtheidsmetingen is het van belang zowel naar de T-score als naar de Z-score te kijken. B

Faulkner 199920


Voorwaarde voor het gebruik van Z-scores en T-scores is een vergelijking met een goede referentiepopulatie. Verschillende studies hebben uitgewezen dat er flinke verschillen bestaan tussen de referentiepopulaties die door fabrikanten van densitometrische apparatuur worden geleverd.20 Dit leidt tot over- of onderdiagnostiek. Een referentiepopulatie uit de eigen regio lijkt daarom aan te bevelen.Anderzijds is er een streven naar standaardisatie van referentiewaarden. De International Committee for Standards in Bone Measurement (ICSBM) heeft aanbevolen om voor de heupmetingen de referentiewaarden, ontleend aan de derde National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), te gebruiken.23 De NHANES-studie betreft een voor de USA representatief onderzoek naar de referentiewaarden voor heupmetingen bij mannen en vrouwen van onder meer het blanke en het negroïde ras.24 Men dient zich ervan bewust te zijn dat metingen verricht met DXA-apparatuur van verschillende types en van verschillende fabrikanten onderling niet goed uitwisselbaar zijn. Indien van apparatuur wordt gewisseld dient te allen tijde een goede cross-calibratie te zijn verricht.

48


Aanbeveling 8

Bij de interpretatie van een botdichtheidsmeting is een passende referentiepopulatie aan te bevelen, met name voor de heupmetingen wordt de NHANES III als referentiepopulatie aanbevolen.Tevens er meer uniformiteit in de scholing van DXA-personeel gewenst. Dit zou bereikt kunnen worden door het opzetten van een landelijke (na)scholingscursus. Hier ligt een rol voor de wetenschappelijke verenigingen. Aanbeveling 10

Een botdichtheidsmeting bij vrouwen tot 70 jaar met een BMD T-score < -2,5 of bij vrouwen ouder dan 70 jaar met een BMD Z-score < -1,0 wijst op een verhoogd fractuurrisico. Het verdient aanbeveling bij deze vrouwen behandeling te overwegen, met name indien andere risicofactoren (zie case-finding) aanwezig zijn. 3.4.

Vervolgmetingen

Bij het volgen van de botdichtheid in de tijd zal een techniek met een 2% reproduceerbaarheid pas na vier jaar een significant verschil kunnen detecteren als het botverlies 1% per jaar bedraagt.21 Is het te verwachten verschil 2% per jaar dan is twee jaar nodig om significante veranderingen aan te kunnen tonen. Een techniek met een reproduceerbaarheid van 1% zal een verschil van 2% in één jaar kunnen detecteren. De te verwachten verschillen zijn het grootst in botdelen met een hoog trabeculairgehalte, zoals de wervellichamen, vanwege het grote metabole oppervlak. Vervolgmetingen met densitometrische apparatuur voor de individuele patiënt zijn derhalve alleen zinvol als de reproduceerbaarheid van de techniek vele malen beter is dan de te verwachten verandering in botdichtheid. Een vervolgmeting met de huidige beschikbare DXA-apparaten heeft als regel pas zin na minimaal twee jaar, omdat de gemiddelde reproduceerbaarheid zich tussen de 1% en 2% bevindt en het gemiddeld te verwachten therapie-effect ongeveer 2% per jaar is. Met QCT kunnen grotere verschillen in therapie-effect worden verwacht en een snellere follow-up is derhalve met QCT mogelijk. Bij DXA lijkt er geen reden voor een snelle vervolgmeting te zijn. Tabel 3.2 Minimale tijd tussen metingen om significant botverlies aan te tonen in de individuele patiënt naar Kanis.21

Botverlies (% per jaar) 1

2

5

Reproduceerbaarheid (% variatiecoëfficiënt)

Tijd tussen metingen (jaar)

1 2 5 1 2 5 1 2 5

2 4 8 1 2 4 1 1 2

49

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Niveau 2

Vervolgmetingen met densitometrische apparatuur voor de individuele patiënt zijn alleen zinvol als de reproduceerbaarheid van de gebruikte techniek in verhouding tot de verwachte verandering in de botdichtheid zodanig is dat een significante verandering kan worden vastgesteld. Een vervolgmeting is alleen zinvol als deze consequenties heeft voor het medisch handelen. B

Kanis 199621; Cummings 199922

Conclusie

Niveau 3

Een vervolgmeting met DXA zal in het algemeen niet eerder dan na twee jaar in staat zijn om significante veranderingen vast te stellen op basis van fysiologisch botverlies of de meest voorkomende therapeutische interventies. Als meetplaats heeft een skeletdeel met hoog trabeculair gehalte (bijvoorbeeld wervellichamen) de voorkeur. B

Kanis 199621

Ook bij fysiologisch botverlies, dat 1 à 2 % per jaar bedraagt, is er geen reden voor een snelle vervolgmeting.Wellicht ligt hier een rol voor de biomarkers. Deze kunnen in een vroeg stadium effecten van therapie op het botmetabolisme meten. Mogelijk kan hiermee therapietrouw worden gestimuleerd en het effect op het dynamische botmetabolisme worden gecontroleerd. Biomarkers zijn ongeschikt om de diagnose osteoporose op zichzelf te stellen.4 Overige overwegingen

In het algemeen kan worden gesteld dat de indicatie voor vervolgmetingen zeer beperkt en vaak afwezig is. Het is dan ook noodzakelijk om de patiënt hierover goed te informeren. Er is over het algemeen een verwachtingspatroon waarbij na initiële diagnose en kwantificering van de verlaagde botdichtheid een (snelle) vervolgmeting wordt verwacht om het resultaat van de therapie vast te leggen en daarmee geruststelling te bewerkstelligen. De patiënt dient erop gewezen te worden dat aan een dergelijke verwachting niet kan worden voldaan. Aanbeveling 9

Vervolgmetingen met densitometrische apparatuur zijn zelden geïndiceerd. Aanbevolen wordt vervolgmetingen alleen te verrichten indien er op grond van secundaire osteoporose of behandeling met bijvoorbeeld corticosteroïden een significant botverlies te verwachten is en hieraan therapeutische consequenties worden verbonden.

50


Literatuur 1.

Genant HK, Engelke K, Fuerst T, Gluer CC, Grampp S, Harris ST, et al. Noninvasive assessment of bone mineral and structure: state of the art. J Bone Min Res 1996; 11(6): 707-30.

2.

NOF Report. Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment, and cost-effectiveness analysis. Osteoporosis Int 1998; 8(S4): S1-S88.

3.

Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312(7041): 1254-9.

4.

Royal College of Physicians. Osteoporosis: Clinical guidelines for prevention and treatment. 1999 London, UK (ISBN: 1860160794).

5.

Heuck AF, Block J, Glueer CC, Steiger P, Genant HK. Mild versus definite osteoporosis: comparison of bone densitometry techniques using different statistical models. J Bone Min Res 1989; 4(6): 891-900.

6.

Lafferty FW, Rowland DY. Correlations of dual-energy X-ray absorptiometry, quantitative computed tomography, and single photon absorptiometry with spinal and non-spinal fractures. Osteoporosis Int 1996; 6(5): 407-15.

7.

Ott SM, Kilcoyne RF, Chesnut CH. Comparisons among methods of measuring bone mass and relationship to severity of vertebral fractures in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66(3): 501-7.

8.

Reinbold WD, Genant HK, Reiser UJ, Harris ST, Ettinger B. Bone mineral content in early premenopausal and postmenopausal osteoporotic women: comparison of measurement methods. Radiology 1986: 160(2): 469-78.

9.

Van Berkum FNR, Birkenhäger JC, Van Veen LCP, Zeelenberg J, Birkenhäger-Frenkel DH, Trouerbach WT, et al. Noninvasive axial and peripheral assessment of bone mineral content: a comparison between osteoporotic women and normal subjects. J Bone Miner Res 1989; 4(5): 679-85.

10. Grampp S, Genant HK, Mathur A, Lang P, Jergas M, Takada M, et al. Comparisons of noninvasive bone mineral measurements in assessing age-related loss, fracture discrimination, and diagnostic classification. J Bone Min Res 1997; 12(5): 697-711. 11. Ito M, Hayashi K, Ishida Y, Uetani M, Yamada M, Ohki M, et al. Discrimination of spinal fractures with various bone mineral measurements. Calcif Tissue Int 1997; 60(1): 11-5. 12. Bergot C, Laval Jeantet AM, Hutchinson K, Dautraix I, Caulin F, Genant HK. A comparison of spinal quantitative computed tomography with dual energy X-ray absorptiometry in European women with vertebral and non-vertebral fractures. Calcia Tissue Int 2001; 68: 74-82. 13. Cummings SR, Black DM, Nevitt MC, Browner W, Cauley J, Ensrud K, et al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures: The study of osteoporotic fractures. Lancet 1993; 341: 72-5. 14. Seeley DG, Browner WS, Nevitt MC, Genant HK, Scott JC, Cummings SR. Which fractures are associated with low appendicular bone mass in elderly women? Ann Intern Med 1991; 115(4): 837-42. 15. Yates AJ, Ross PD, Lydick E, Epstein RS. Radiographic absorptiometry in the diagnosis of osteoporosis. Am J Med 1995; 98(2A): 41S-47S. Review. 16. Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engel J Med 1998; 338(11): 736-46. 17. Lui EG, Babcock M, Eilam O, Torula EG, Bruinsteen E, Johansson CDC. Effect of osteoarthritis in the lumbaal spinae and hip no bone mineraldensity and diagnosis of osteoporosis in elderly men and women. Osteoporosis Int 1997; 7(6): 564-9. 18. Burger H. Epidemiologic studies on bone mineral density and fractures. Proefschrift. Erasmus Universiteit Rotterdam 1995. 19. WHO. Assessment of osteoporotic fracture risk and its role in screening for postmenopausal women. WHO Technical Reports Series. 1994. Geneva. 20. Faulkner KF, von Stetten E, Miller P Discordance in patiënt classification using T-scores. J Clin Densitom 1999; 2(3): 343-50. 21. Kanis JA. Textbook of osteoporosis. 1996; Oxford: Blackwell Science. 22. Cummings SR, Black O, Barrett-Conner E, Scott J, Wallace RB. Alendronate and fracture prevention. JAMA 1999; 282(4): 324-5.

51

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


23. Hanson J. Standardisation of femur BMD. J Bone Min Res 1997; 12: 1316-7. 24. Looker AC, Wahner HW, Dunn WL, Calvo MS, Harris TB, Heyse SP, et al. Updated data on proximal femur bone mineral levels of US adults. Osteoporosis Int 1998; 8: 468-89.

52

P R E V E N T I E

4.

E N

I N T E R V E N T I E

B I J


PREVENTIE EN INTERVENTIE BIJ OSTEOPOROSE

4.1.

Inleiding

Botremodellering is het proces van botomzetting ter vervanging van oud botweefsel en herstel van schade aan botweefsel. Interventies kunnen deze remodellering beïnvloeden. Deze interventies kunnen betrekking hebben op voeding, bewegen en toediening van medicamenten. Zij beogen hetzij stimulering van de aanmaak hetzij remming van de afbraak van bot of beïnvloeding van beide. Het uiteindelijke doel van preventie van en interventie bij osteoporose is de vermindering van (het risico op) fracturen. In dit hoofdstuk zal worden ingegaan op de mogelijkheden die er momenteel zijn en zal worden aangegeven op welke wetenschappelijk gefundeerde basis het effect van een bepaalde interventie is gebaseerd. In de tabellen in bijlage 6 worden de resultaten van verschillende studies samengevat. De relatie die uit onderzoek blijkt tussen de botdichtheid en de fractuurkans heeft er in het verleden toe geleid dat de botmineraaldichtheid (BMD) als eindpunt bij interventiestudies werd gebruikt. Deze relatie is met name gelegd bij de behandeling met oestrogenen. Het is de vraag of dit terecht is. Een effect op de BMD is bij het gebruik van oestrogenen aangetoond, maar studies met als eindpunt fracturen zijn zeldzaam. Uit onderzoek naar de effectiviteit van behandeling met fluoriden is inmiddels duidelijk geworden dat de relatie tussen BMD en fractuurkans niet vanzelfsprekend is.Voor het aantonen van de werkzaamheid van een interventie zijn daarom studies nodig met fracturen als eindpunt. Hiervoor zijn wel omvangrijkere studies nodig dan voor het aantonen van een effect op de BMD. Belangrijke osteoporotische fracturen zijn wervelfracturen/-deformaties en heupfracturen.Wervelfracturen treden op jongere leeftijd op dan heupfracturen. Het is daarom niet vanzelfsprekend dat een vermindering van (het risico op) wervelfracturen ook resulteert in een afname van andere osteoporotische fracturen. In klinische studies moet daarom apart zowel het effect op de incidentie van wervelfracturen als van andere osteoporotische fracturen en met name heupfracturen worden vastgesteld. De voor een bepaald medicament te voeren indicatie dient zo nauwgezet mogelijk te worden geformuleerd aan de hand van de onderzochte patiëntengroep. Extrapolatie naar een bredere patiëntengroep dient goed gemotiveerd te zijn. Hoewel over het algemeen het optreden van fracturen een duidelijke klinische entiteit is, geldt dit niet voor wervelfracturen.Vaak treedt zo’n fractuur zonder enig klinisch verschijnsel op. Bij klinisch onderzoek wordt daarom een wervelfractuur

53

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


gedefinieerd als een verandering in de wervelhoogte op grond van bepaalde vooraf goed vastgelegde röntgenologisch gemeten morfometrische criteria. Deze morfometrische criteria kunnen van studie tot studie verschillen. Voor elke nieuwe therapeutische interventie is het nodig om met klinische studies aan te tonen dat de behandeling resulteert in een vermindering van het risico op fracturen. Aan studies met medicamenten moeten hoge eisen worden gesteld. Zo zullen zij dubbelblind, gerandomiseerd en vergelijkend moeten zijn. In principe zal met een placebo worden vergeleken. Het vergelijken met een andere actieve stof is in principe wel mogelijk maar praktisch onuitvoerbaar omdat in dergelijke studies een zeer groot aantal patiënten zal moeten worden geïncludeerd. Primaire en secundaire eindpunten worden vooraf in het studieprotocol gedefinieerd. De groep te onderzoeken patiënten moet scherp omschreven zijn, het aantal te onderzoeken patiënten moet tevoren op grond van een statistische analyse worden vastgesteld. De primaire en secundaire eindpunten moeten worden gedefinieerd afhankelijk van het studiedoel. De duur van fractuurstudies dient ten minste drie jaar te bedragen. Osteoporose komt het meest voor bij vrouwen. Osteoporose bij mannen en kinderen is slecht in kaart gebracht. Hier is weinig onderzoek naar gedaan. De meeste gepubliceerde onderzoeken betreffen dan ook onderzoek bij vrouwen en met name blanke vrouwen. Onderzoek bij niet-blanke vrouwen is nauwelijks tot niet gedaan. Het is daarom niet mogelijk de resultaten van de verrichte studies te transponeren naar personen van een ander ras. In de afgelopen jaren zijn voor enkele therapeutische interventies mega-trials gepubliceerd. De werkgroep heeft zich met name beraden in hoeverre aan de uitkomsten van de primaire eindpunten van deze trials een grotere waarde moest worden toegekend dan aan de resultaten van andere en in veel gevallen veel kleinere trials.Volgens de gangbare CBO-werkwijze wordt aan de resultaten van een mega-trial eenzelfde waarde toegekend als die van elk ander gerandomiseerd vergelijkend onderzoek van goede kwaliteit, of aan twee gerandomiseerde studies van matige kwaliteit of ander vergelijkend onderzoek. Na ampel beraad, ook met de staf van het CBO, heeft de werkgroep besloten de huidige werkwijze te blijven volgen. 4.2.

Bewegen

4.2.1.

Bewegen ter preventie van osteoporose bij jongeren Effect van lichaamsbeweging op botmassa

De preventie van osteoporose is bij jongeren (zowel bij meisjes als bij jongens) van groot belang omdat het groeiende bot een groot vermogen heeft om nieuw bot te genereren.1 Lichaamsbeweging lijkt een uitstekend middel om de botmassa (BMD) te beïnvloeden. Lichaamsbeweging op jonge leeftijd zorgt voor een hogere maxi-

54

P R E V E N T I E

E N


B I J


male botmassa (piekbotmassa) tussen het 20e en 30e levensjaar. Er zijn verschillende randomised controlled trials (RCT’s) uitgevoerd waarbij extra gewichtdragende lichaamsbeweging gedurende 8-10 maanden driemaal per week als interventie werd toegepast. Zowel bij jongens2 als bij meisjes3 is een significante toename in de BMD te zien ten opzichte van controlegroepen. Conclusie

Niveau 1

Bij jongens en meisjes (0-12 jaar) heeft lichaamsbeweging een positief effect op de botmassa. A

Morris 19973; Bradney 19982

Ook tijdens en na de puberteit werkt lichaamsbeweging positief op de botmassa.4 In het Amsterdams Groei en GezondheidsOnderzoek werden ongeveer 400 jongens en meisjes vanaf 13 jaar gedurende 15 jaar longitudinaal gevolgd in hun dagelijkse activiteitenpatroon. Op 28-jarige leeftijd bleken de jongeren met een hoog activiteitenniveau een hogere botmassa te hebben dan de jongeren met een laag activiteitenniveau.5 Lichaamsbeweging met een hoge mechanische belasting op het bot blijkt het meest effectief.6 De BMD van de heup en de lumbale wervelkolom nam toe bij mannen en vrouwen die tijdens de adolescentie (13-17 jaar) en de jongvolwassen leeftijd (21-28 jaar) meer aan gewichtdragende lichaamsbeweging deden. Het effect van lichaamsbeweging op de botmassa lijkt optimaal wanneer via de voeding voldoende (d.w.z. boven de aanbevolen hoeveelheden) calcium wordt ingenomen. Tijdens de groeispurt (10-15 jaar) lijkt een calciuminneming van 1.200 tot maximaal 1.500 mg/d nodig.1 Conclusie

Lichaambeweging heeft bij jongens en meisjes van 13-20 jaar een positief effect op de botmassa. Niveau 2 A B

Bailey 19964 Welten 19945; Groothausen 19976


Vanuit een algemeen gezondheidsperspectief lijkt een beleid gericht op bevordering van een lichamelijk actieve leefstijl met diverse vormen van sportbeoefening bij kinderen en tieners van groot belang voor de ontwikkeling van de botmassa. De hoeveelheid lichaamsbeweging daalt vanaf de leeftijd van 13 jaar tot aan de leeftijd van 17 jaar bij zowel jongens als meisjes fors en blijft ook daarna relatief laag.7 Bij preventie valt dus veel winst te behalen wanneer voorlichtingsprogramma’s deze daling van lichaambeweging bij de jeugd proberen tegen te gaan. Het effect van lichaamsbeweging op de botmassa gaat weer verloren zodra intensiteit, duur en frequentie worden verminderd tot het oorspronkelijke niveau.8

55

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Aanbeveling 12

Lichaamsbeweging dient van jongs af aan te worden bevorderd en het hele verdere leven te worden volgehouden. Het verdient aanbeveling om de daling van de dagelijkse hoeveelheid lichaamsbeweging vanaf de puberteit tegen te gaan door een jeugdbeleid dat zich richt op bevordering van een lichamelijk actieve leefstijl (veel en veelzijdig bewegen). Intensiteit, duur en frequentie van lichaamsbeweging

Lichaamsbeweging kan ook negatieve effecten hebben. Zeer eenzijdige lichaamsbeweging bij jeugdigen als gevolg van vroege selectie voor bepaalde vormen van sportbeoefening en de daarmee gepaard gaande specifieke trainings- en wedstrijdbelasting kan leiden tot overbelasting (bijvoorbeeld werpersarm en tenniselleboog).9 Een ander negatief effect kan optreden bij vrouwen die intensief sporten. Oestrogenen lijken het osteogene effect van lichaamsbeweging te versterken. Met name vrouwen die intensief aan duursport doen (extreem lange duur, hoge frequentie, deelname aan wedstrijden zoals marathon en triatlon) en niet of onregelmatig menstrueren hebben weliswaar een lagere botmassa dan vrouwen die andere sporten beoefenen, maar hun botmassa is vergelijkbaar met die van leeftijdgenoten die helemaal niet aan sport doen.10 Waarschijnlijk komt dit door cyclusstoornissen, waardoor er minder oestrogenen aangemaakt worden. Het osteogene effect van lichaamsbeweging en training is tamelijk specifiek.11 Het effect zou zich beperken tot de botten die worden belast: de botmassa van heup en wervels neemt toe bij springen en van de pols bij tillen en zwemmen. Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat het effect van extra lichaamsbeweging op verbetering van de botmassa specifiek is voor het bot dat door die lichaamsbeweging wordt belast. B/CTurner 1998 (dierexperimenteel)11 B Groothausen 19976

Vooral lichaamsbeweging met een hoge intensiteit en van korte duur verbetert de botmassa. Een hoge intensiteit wil zeggen hoge piekkrachten en hoge strain rates, rond de 1.000 microstrain. Deze drempelwaarde wordt reeds bereikt tijdens hardlopen met een matige snelheid.12 Springen en traplopen liggen aanzienlijk boven de 1.000 microstrain en lijken daardoor effectiever. Deze kortdurende maar met hoge intensiteit uitgevoerde lichaamsbeweging is minder effectief ter preventie van andere chronisch degeneratieve ziekten zoals hart- en vaatziekten.

56

P R E V E N T I E

E N


B I J


Periodes van immobilisatie en immobiliteit moeten zoveel mogelijk vermeden worden. In geval van ziekte of een blessure kunnen zelfs korte periodes van gewichtsdragende activiteit botverlies voorkomen.4 Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de effectiviteit van lichaamsbeweging afhangt van de aard ervan. Het meest effectief zijn kortdurende activiteiten met een hoge intensiteit waarbij het hele lichaamsgewicht wordt verplaatst (zoals traplopen en springen). B Groothausen 19976 B/CLanyon 1984 (dierexperimenteel)13

Aanbeveling 11

Het verdient aanbeveling ter preventie van osteoporose lichaamsbeweging te adviseren. Gewichtsdragende lichaamsbeweging (wandelen, traplopen, springen en hardlopen) heeft een groter effect op de botmassa dan gewichtsondersteunde lichaamsbeweging (fietsen en zwemmen). 4.2.2.

Bewegen ter preventie van osteoporose bij volwassenen Lichaamsbeweging bij de vrouw

Volwassen vrouwen kunnen het verlies van botmassa vertragen door lichaamsbeweging. In de meta-analyse van Wolff, et al. (1999) wordt, zowel bij pre- als postmenopauzale vrouwen, een effect in BMD van 1% per jaar bereikt. In de meeste van de opgenomen RCT’s was via suppletie voor een voldoende calciuminneming gezorgd. Onderzoek naar de effecten van bewegingsinterventie heeft het positieve effect op de botmassa overtuigend aangetoond bij vrouwen op alle leeftijden inclusief pre- en postmenopauze.14-16 Conclusie

Bij vrouwen van alle leeftijden heeft lichaamsbeweging een positief effect op de botmassa. Niveau 1 A

Snow-Harter 199115; Forwood 199316; Heinonen 199814; Wolff 199917

Lichaamsbeweging bij de man

Door gebrek aan onderzoek bij volwassen mannen zijn er nauwelijks harde uitspraken te doen over de preventieve waarde van lichaamsbeweging bij mannen.18 De werkgroep is echter van mening dat de resultaten van de onderzoeken bij vrouwen te extrapoleren zijn naar mannen.

57

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Niveau 4

De werkgroep is van mening dat lichaambeweging bij mannen een positief effect heeft op de botmassa.

Lichaamsbeweging op hogere leeftijd (75+)

Op hogere leeftijd (75+) is het positieve effect van lichaamsbeweging op de BMD nog steeds aantoonbaar.19 Conclusie

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat ook op oudere leeftijd (75+) lichaambeweging een positieve effect heeft op de BMD. A

Prior 199619

Echter, voor de relatie tussen lichaamsbeweging en het optreden van osteoporotische fracturen bestaat geen direct bewijs. Enerzijds beperkt beweging door een verbetering van de fysieke conditie de kans op en de gevolgen van een val,20,21 anderzijds neemt met meer bewegen de valkans toe.22 Er is nog geen rechtstreeks bewijs geleverd voor de aanname dat lichaamsbeweging het fractuurrisico bij postmenopauzale vrouwen verlaagt.23 Conclusie

Niveau 2

Het is onzeker of lichaamsbeweging effect heeft op de vermindering van het fractuurrisico. A

Province 199524; Graafmans 199722

Preventie van vallen en valgerelateerde fracturen

Het uiteindelijke doel van interventies bij osteoporose is het voorkomen van osteoporotische fracturen. Preventie van het aantal en de ernst van vallen en valgerelateerde blessures door lichaamsbeweging lijkt effectief, zoals aangetoond in de meta-analyse van Province, et al. (1995).24 Gedurende 10 tot 36 weken werden bij ouderen tussen de 60 en 75 jaar interventieprogramma’s met lichaamsbeweging aangeboden. Daarna werd de incidentie van valpartijen en valgerelateerde blessures geregistreerd gedurende twee en vier jaar. Het resultaat was dat lichaamsbeweging een significante reductie gaf van ca. 15% op het risico om te vallen. Hierbij bleek de verbeterde balans een rol te spelen. Conclusie

Bewegingsprogramma’s voor ouderen verlagen het risico op vallen. Niveau 1 A

58

Province 199524; Graafmans 199722

P R E V E N T I E

E N


B I J


Uit diverse onderzoeken blijkt dat op hogere leeftijd het voorkomen van vallen (zoals extra aandacht voor onder andere medicatie en woonomgeving) en valgerelateerde factoren (zoals heupprotectoren) effectieve maatregelen zijn om heupfracturen te voorkomen.25,26 In een meta-analyse27 lijkt het gebruik van heupprotectoren bij ouderen in verpleeg- en verzorgingshuizen in verschillende landen (UK, Scandinavië, Japan en Australië) het risico op een heupfractuur te verlagen. Recentelijk is bij ouderen (gemiddelde leeftijd 82 jaar) in Finland aangetoond dat het dragen van anatomisch gevormde heupprotectoren het risico op een heupfractuur met minstens 60% kan verlagen.28 Conclusie

Het is aannemelijk dat het dragen van heupprotectoren door ouderen het risico op valgerelateerde heupfracturen vermindert. Niveau 2 A B

Parker 200027 Kannus 200028


Een nadeel van heupprotectoren is echter dat zij in de praktijk vaak niet gedragen worden vanwege het ongemak. Het lijkt van groot belang om vallen te voorkomen, omdat valpartijen de kans op osteoporotische fracturen doen toenemen. Oorzaken van vallen kunnen globaal verdeeld worden in omgevingsgebonden oorzaken (zoals drempels, gladde vloeren, obstakels en losse vloerkleden) en individueel gebonden oorzaken (zoals onvoldoende spierkracht, coördinatie, balans, visus en medicijngebruik). Het relatieve belang van elk van deze factoren ter preventie van vallen dient nader onderzocht te worden. Aanbeveling 13

Op hogere leeftijd (75+) dienen maatregelen ter preventie van vallen en de gevolgen van vallen (bijvoorbeeld heupbeschermers) overwogen te worden. Actieve leefstijl

Het niveau van lichaamsbeweging in Nederland is gemiddeld erg laag.29 Een internationaal breed gedragen norm voor gezond bewegen beveelt voor volwassenen een half uur matig intensieve lichamelijke activiteit aan, bij voorkeur elke dag.30 Hoewel deze aanbeveling is gericht op de preventie van hart- en vaatziekten, CARA, overgewicht, diabetes en enkele vormen van kanker, kan zij ook gelden ter preventie van osteoporose. Ongeveer tweederde van de volwassen Nederlandse bevolking blijkt niet aan die norm te voldoen.Verhoging van de lichamelijke activiteit van volwassenen kan derhalve bijdragen aan de preventie van osteoporose.31 De verwachting is dat een verhoging van het niveau van lichaamsbeweging in de algemene bevolking (door effectieve voorlichtingsprogramma’s) op termijn zal bijdragen aan de preventie van osteoporose en daaraan gerelateerde fracturen. 59

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Literatuur 1.

Bailey DA. The Saskatchewan Pediatric Bone Mineral Accrual Study: bone mineral acquisition during the growing years. Int J Sports Med 1997; 18: S191-4.

2.

Brandee M, Perse EG, Naughton G, Sullivan C, Bass S, Beck T, et al. Moderate exercise during growth in prepubertal boys: changes in bone mass, size, volumetric density and bone strength: A controlled prospective study. J Bone Miner Res 1998; 13(12): 1814-21.

3.

Morris FL, Naughton GA, Gibbs JL, Carlson JS, Wark JD. Prospective ten-month exercise intervention in premenarcheal girls:

4.

Bailey DA, Faulkner RA, McKay HA. Growth, physical activity and bone mineral acquisition. Exerc Sport Sci Rev 1996; 24: 233-67.

positive effects on bone and lean mass. J Bone Miner Res 1997; 12(9): 1453-62.

5.

Welten DC, Kemper HCG, Post GB, Mechelen W van, Twisk JWR, Lips P, et al. Weight bearing activity is a more important factor for peak bone mass than calcium intake. J Bone Miner Res 1994; 9(7): 1089-96.

6.

Groothausen J, Siemer H, Kemper HCG, Twisk JWR, Welten DC. Influence of peak strain on lumbar bone mineral density: an analysis of 15-year physical activity in young males and females. Ped Ex Sc 1997; 9: 159-73.

7.

Kemper HC, Van Mechelen W, Post GB, Snel J, Twisk JW, Van Lemnthe FJ, et al. The Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study: the past (1976-1996) and future (1997-?). Int J Sports Med 1997; 18, suppl 3: S140-50.

8. 9.

Botden E, Kemper HCG. Invloed van lichamelijke activiteit op osteoporose. Geneeskunde en sport 1996; 29, 4: 99-104. Van Mechelen W. Etiology and prevention of sport injuries in youth. In: Froberg K, Lammert O, Hansen HS, Blimkie CJR (eds). Exercise and fitness – benefits and risks 2000; chapter 15: 208-28. 1997: Odense University Press.

10. Drinkwater BL, Nilson K, Chesnut CH, Bremner WJ, Shainholtz S, Southworth MB. Bone mineral content of amenorrheic and eumenorrheic athletes. N Engl J Med 1984; 311(5): 277-80. 11. Turner CH. Three rules for bone adaptation to mechanical stimuli. Bone 1998; 23(5): 399-407. 12. Lanyon LE, Hampson WG, Goodship AE, Shah JS. Bone deformation recorded in vivo from strain gauges attached to human tibial shaft. Acta Orthop Scand 1975; 46(2): 256-68. 13. Lanyon LE, Rubin CT. Static versus dynamic loads as an influence on bone remodeling. J Biomech 1984; 17(12): 897-905. 14. Heinonen A, Oja P, Sievänen H, Pasanen M, Vuori I. Effect of two training regimens on bone mineral density in healthy perimenopausal women: A randomized controlled trial. J Bone Miner Re 1998; 13(3): 483-90. 15. Snow-Harter C, Marcus R. Exercise, bone mineral density and osteoporosis. Exerc Sport Sci Rev 1991; 19: 351-88. 16. Forwood MR, Burr DB. Physical activity and bone mass: exercises in futility? Bone Min 1993; 21(2): 89-111. 17. Wolff I, Croonenborg J van, Kemper HC, Kostense PJ, Twisk JW. The effect of exercise training programs on bone mass: a meta-analysis of published controlled trials in pre- and postmenopausal women. Osteoporosis International 1999; 9(2): 1-12. 18. Blimkie CJR, Chilibeck PD, Davison KS. Bone mineralization patterns: reproductive endocrine, calcium, and physical activity influences during the life span. In: Perspectives in exercise science and sports medicine. Vol 9. Exercise and the female – a life span approach. O Bar-Or, DR Lamb, and PM Clarkson (eds), Cooper Publ Group, Carmel, IN, 1996; 73-142. 19. Prior JC, Barr SI, Faulkner RA. Physical activity as therapy for osteoporosis. Can Med Assoc J 1996; 155: 940-4. 20. Myers AH, Young Y, Langlois JA. Prevention of falls in the elderly. Bone 1996; 18 (1 suppl): 87s-101s. 21. Gillespie LD, Gillespie WJ, Cumming R, Lamb SE, Rowe BH. Interventions to reduce the incidence of falling in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD 000340. 22. Graafmans WC. Risk factors for fractures in the elderly. Thesis, EMGO Institute, Medical Faculty of Vrije University (1997). 23. Cummings SR, et al. Osteoporosis: Review of the evidence for prevention, diagnosis, and treatment and cost-effectiveness analysis. Status Report. Osteoporos Int 1998; 8, suppl 4: S1-S88. 24. Province MA, Hadley EC, Hornbrook MC, Lipsitz LA, Miller JP, Mulrow CD, et al. The effects of exercise on falls in elderly patients. A preplanned meta-analysis of the FICSIT Trials. Frailty and Injuries: Cooperative Studies of Intervention Techniques. JAMA 1995; 273 (17): 1341-7.

60

P R E V E N T I E

E N


B I J


25. Lauritzen JB. Hipfractures: incidence, risk factors, energy absorption and prevention. Bone 1996; (1 suppl): 65S-75S. 26. Hayes, WC, Myers ER, Robinovitch SN, Van Den Kroonenberg A, Courtney AC, McMahow TA. Etiology and prevention of age-related hip fractures. Bone 1996; 18 (1 suppl): 77S-86S. 27. Parker MJ, Gillespie LD, Gillespie WJ. Hip protectors for preventing hip fractures in the elderly (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2000; (4): CD 001255. 28. Kannus P, Haapasalo H, Sankalo M, Sievänen H, Pasanen M, Heinonen A, et al. Effect of starting age of physical activity on bone mass in the dominant arm of tennis and squash players. Ann Intern Med 1995; 123: 17-31. 29. Backx FJG, Swinkels H, Bol E. Hoe lichamelijk (in)actief zijn Nederlandse volwassenen in hun vrije tijd? Maandbericht gezondheid (CBS). 1994; 3: 4-16. 30. Kemper HC, Ooijendijk WT, Stiggelbout M. Consensus over de Nederlandse norm voor gezond bewegen. TSG 2000; 78(3): 180-4. 31. Kemper HC, Twisk JW, Van Mechelen W, Post GB, Roos JC, Lips P. A fifteen-year longitudinal study in young adults on the relation of physical activity and fitness with the development of the bone mass: The Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study. Bone 2000; 27(6): 847-53.

4.3.

Calcium en vitamine D

4.3.1.

Aanbevolen (fysiologische) calciuminneming

De aanbevolen calciuminneming wordt bepaald door de dagelijkse hoeveelheid die bij gezonden vereist is voor adequate vorming en instandhouding van bot(massa) en ter preventie van botverlies en fracturen die aan calciumdepletie zijn gerelateerd. Tijdens de groei is adequate calciuminneming nodig voor een optimale ontwikkeling van het skelet. Op oudere leeftijd is calciuminneming nodig om de verminderde calciumabsorptie te compenseren.1 Bij groei, en met name tijdens de groeispurt, overheerst botaanmaak de botafbraak. In de vier jaren rond de groeispurt wordt ongeveer eenderde van de totale botmassa aangemaakt.Van de totale botmassa is 90% gevormd voor het 19e levensjaar. Tussen de 25 en 30 jaar wordt de piekbotmassa bereikt. De piekbotmassa wordt overwegend bepaald door genetische factoren, daarnaast zijn voeding en leefwijze (lichaamsbeweging) belangrijk.2-5 Het bepalen van de exacte calciuminneming is niet eenvoudig omdat de klinische onderzoeksmethodes beperkingen kennen bij een variabiliteit van verlies, resorptie en inbouw van calcium. Bij onderzoek naar de calciumbalans kan onderschatting van de uitscheiding leiden tot overschatting van de calciumbehoefte. Er zijn aanwijzingen dat de intestinale calciumabsorptie hoger is bij een grotere endogene behoefte, zoals tijdens de groeispurt.Tussen calciuminneming en calciumbalans bestaat een zeker schijnevenwicht:boven een bepaalde hoeveelheid doet verdere verhoging van inneming de calciumuitscheiding in eenzelfde mate toenemen, zonder effect op de botmassa.6 Omdat het obligate calciumverlies en de calciumabsorptie variabel is, zal 8001.200 mg calcium per dag nodig zijn om bij 95% van de bevolking een neutrale calciumbalans te bereiken.3 Er zijn geen aanwijzingen dat calciuminname boven

61

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


1.000-1.200 mg de te bereiken piekbotmassa of de botafbraak na de menopauze en tijdens de ouderdom gunstig kan beïnvloeden.5,7 In diverse onderzoeken wordt bevestigd dat een lage calciuminneming zowel de botafbraak als de kans op fracturen vergroot.8-16 Bij postmenopauzale vrouwen met een lage calciuminneming (minder dan 700 mg/d) remt inneming van extra calcium de botafbraak. Hoewel een preventief effect ten aanzien van fracturen door extra calciuminneming niet is aangetoond,ligt het in de rede om voldoende calciuminneming te adviseren. Klinisch onderzoek naar de bijdrage van calciumsuppletie aan de reductie van het aantal fracturen is schaars. Zowel observationeel als experimenteel onderzoek naar de relatie tussen calciuminneming enerzijds en botdichtheid8-10,14,15 en fractuurfrequentie10-16 anderzijds maakt aannemelijk dat van toevoeging van extra calcium aan de voeding op individueel niveau alleen een relevant effect verwacht mag worden indien de inneming van calcium minder dan 400-500 mg per dag bedraagt. Conclusie

Het is aannemelijk dat een calciuminneming van minder dan 400500 mg per dag zowel de botafbraak als de fractuurkans verhoogt. Niveau 2 B

Beresteijn 19908; Hansen 19919; Dawson Hudges 199710; Cooper 198811;Lau 198812; Holbrook 198813

Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat bij sterk verlaagde calciuminneming extra calciuminneming fracturen kan voorkomen. B

Recker 199614; Reid 199515; Chevally 199416

Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 1 in bijlage 6. Conclusie

Er zijn aanwijzingen dat de voeding ten minste 1.000-1.200 mg calcium per dag dient te bevatten, zowel voor jeugdigen (vanaf 9 jaar) als volwassenen en ouderen. Niveau 3 B D

Bikle 19941; Nordin 19903; Beresteijn 19908; Hansen 19919; Dawson Hudges 199710; Cooper 198811; Lau12; Holbrook 198813 Mening van deskundigen


In een recent advies beveelt de Gezondheidsraad een calciuminneming van gemiddeld 1.100 mg per dag aan, zij het dat er binnen de verschillende categorieën (jongens, meisjes, volwassenen, senioren en ouderen) een variatie bestaat van ± 100 mg per dag. Gezien de beperkingen in de onderbouwing van de exacte dagelijkse calciumbehoefte en -inneming gerelateerd aan botmassabehoud en fractuurpreventie, wordt 62

P R E V E N T I E

E N


B I J


omwille van praktische eenvoud de dagelijkse calciuminneming op 1.000-1.200 mg calcium gesteld. 6 Aanbeveling 14

Het verdient aanbeveling dat de voeding tenminste 1.000-1.200 mg calcium per dag bevat. Dit wordt bereikt indien, naast de basisvoeding, circa vier zuivelconsumpties (glazen melk of melkproducten of plakken kaas) per dag worden genuttigd. Toelichting: Eén liter melk, yoghurt of vla bevat 1.200 mg calcium, 100 gram kaas bevat 6001.000 mg calcium.We gaan ervan uit dat een standaard zuivelconsumptie bestaat uit 150 ml melk, yoghurt of vla of 20 gram kaas als broodbeleg (20 gram=120-200 mg calcium). De basisvoeding bevat per dag, afgezien van zuivelproducten, gemiddeld 200-400 mg calcium.17 Voor de aanbevolen calciuminneming voor de leeftijdscategorieën van 0 tot 9 jaar verwijst de werkgroep naar de adviezen van de Gezondheidsraad. 6 In Nederland is de gemiddelde calciumname via de voeding relatief hoog. Bij vrouwen rondom de menopauze in Amsterdam bleek de mediane calciumname 1.109 mg per dag te bedragen. Eenderde van deze vrouwen gebruikte minder dan 950 mg calcium per dag.18 Vrouwen van ongeveer dezelfde leeftijd in Ede gebruikten gemiddeld 1.090 mg calcium per dag; slechts 18% gebruikte minder dan 800 mg per dag.8 In een populatie van gemiddeld 80-jarigen die zelfstandig of in verzorgingshuizen woonden, was de mediane calciuminneming 1.176 mg per dag. Hiervan gebruikte 25% minder dan 938 mg per dag.19 In een onderzoek onder Amsterdamse jongeren van 13 tot 28 jaar werd een gemiddelde dagelijkse calciuminneming van 1.100 mg vastgesteld.5 Onderzoek uit Noord-Amerika, Hongkong of Frankrijk laat een veel lagere gemiddelde calciuminneming zien.10-13,20 Dit houdt in dat de resultaten van buitenlandse onderzoeken niet zonder meer van toepassing zijn op de Nederlandse situatie. Uit het voorafgaande volgt dat van calciumsuppletie slechts bij een zeer beperkte groep Nederlanders een effect op de fractuurfrequentie kan worden verwacht. Wel zijn er in Nederland enkele kwetsbare groepen zoals mensen met een verminderde absorptie door darmziekten en de groepen die geen melk of melkproducten gebruiken op grond van smaak, gewoonten (allochtonen), overtuiging (veganisten, macrobioten) of vanwege een voorgeschreven dieet (o.a. wegens koemelkallergieën en lactasedeficiëntie).21-23 Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat de gemiddelde calciuminneming van volwassenen en ouderen in Nederland voldoende (1.000-1.200 mg/d) is. B

Beresteijn 19908; Elders 199418; Ooms 199519

63

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Daar bij gezonde volwassenen alleen een gunstig effect van extra calcium op de BMD en de fractuurincidentie mag worden verwacht indien de calciuminneming met de voeding minder dan 400-500 mg per dag bedraagt, wordt een calciumsuppletie van 500 mg per dag bij hen pas geadviseerd indien, naast de basisvoeding, inneming van twee zuivelconsumpties per dag niet haalbaar is. Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is het niet mogelijk een advies aan fractuurrisico’s te relateren. In verband met de overheersende botaanmaak wordt bij deze categorieën geadviseerd altijd de aanbevolen hoeveelheid in te nemen, vooral in de jaren rondom de groeispurt, zo nodig door middel van calciumsuppletie. Qua omvang verdient vooral de lage calciuminneming bij allochtone populaties extra aandacht. Aanbeveling 15

Indien een calciuminneming van meer dan 500 mg met de voeding niet haalbaar is, dient een calciumsupplement te worden geadviseerd. Aanbeveling 16

De werkgroep is van mening dat bij kinderen die minder dan de aanbevolen hoeveelheid calcium (1.000-1.200 mg) innemen eerder extra calcium (tot de aanbevolen hoeveelheid) moet worden toegevoegd, omdat de groei extra veel calcium vergt. Aanbeveling 17

De werkgroep raadt extra calciuminneming, boven de aanbevolen hoeveelheid (1.000-1.200 mg calcium), tijdens de groeispurt, in de perimenopauzale periode en op oudere leeftijd in het algemeen niet aan, omdat er geen aanwijzingen zijn voor positieve effecten in de Nederlandse situatie. 4.3.2.

Calciuminneming bij osteoporose

Er zijn geen harde gegevens over het effect van calciumsuppletie op fractuurreductie bij normale calciuminneming en osteoporose. Slechts een enkele studie bij oudere vrouwen met wervelfracturen bij zeer lage calciuminneming toont fractuurreductie bij calciumsuppletie.14 In nagenoeg al het onderzoek met medicamenteuze interventie bij osteoporose wordt extra calcium zowel in de interventie- als in de placebogroep gegeven zodat geen uitspraak kan worden gedaan over het effect van calcium ten opzichte van het medicament. Hoewel er geen harde gegevens zijn dat calciumsuppletie bij corticosteroïdgebruik leidt tot fractuurreductie, is er wel onderzoek waaruit blijkt dat de calciumabsorptie tijdens gebruik van corticosteroïden afneemt. Het ligt in de rede de calciuminneming bij deze patiënten te optimaliseren, mede gezien het negatieve effect van corticosteroïden op de botmassa.

64

P R E V E N T I E

E N


B I J



Er zijn in het algemeen geen of weinig bijwerkingen te verwachten van calcium in een dosis van 2.000-3.000 mg per dag. Calciumchloride kan prikkelend werken op de maag en calciumcarbonaat kan ructus veroorzaken. Alle calciumzouten kunnen obstipatie veroorzaken. De Gezondheidsraad acht inneming van 2.500 mg calcium per dag uit de voeding en eventuele supplementen een aanvaardbare en veilige bovengrens. Hierbij speelt mee dat overmatige calciuminneming de snelheid van botombouw verlaagt en het niet uitgesloten is dat dit een minder sterke botstructuur tot gevolg zou kunnen hebben.6 Het advies:“calciumpreparaten bij voorkeur voor het slapen gaan in te nemen”, is gebaseerd op een theoretisch model. Bewijs hiervoor ontbreekt. De werkgroep is van mening dat daarom hierover geen uitspraak kan worden gedaan. Aanbeveling 18

Aanbevolen wordt de volgende patiënten in aanmerking te laten komen voor calciumsuppletie: I. personen die minder dan 1.000-1.200 mg calcium per dag via de voeding tot zich kunnen nemen en daarnaast corticosteroïden gebruiken (gedurende drie maanden of langer ≥7,5 mg per dag); II. personen met osteoporotische fracturen of personen die medicamenteus worden behandeld voor osteoporose. Toelichting: in de meeste gevallen kan met eenmaal daags 500 mg elementair calcium, overeenkomend met 1.250 mg calciumcarbonaat of 2.000 mg calciumcitraat, worden volstaan. Alleen bij zeer lage zuivelconsumptie kan tweemaal daags 500 mg elementair calcium noodzakelijk zijn. Calciumpreparaten worden beter geabsorbeerd tijdens de maaltijd.21,24-30 4.3.3.

Vitamine D

Vitamine D bestaat uit een groep chemisch sterk verwante stoffen: de vitamines D1, D2 en D3. Hiervan levert het vitamine D3 de uiteindelijk werkzame metaboliet. In de richtlijn wordt het vitamine D3 (= cholecalciferol) verder aangeduid als vitamine D. Voor vitamine D-suppletie met extra calciumtoediening zie de volgende paragraaf. Zie voor de resultaten van studies naar vitamine D tabel 2 in bijlage 6. De relatie tussen vitamine D-deficiëntie en versneld botverlies is in een aantal studies significant, in andere weer niet. 31-42 De gemiddelde inneming van vitamine D met de voeding is in Nederland bij zelfstandig wonende bejaarden laag: ongeveer 2,5 µg (=100 IE) per dag.43

65

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Er zijn aanwijzingen dat vitamine D-deficiëntie gepaard gaat met versneld botverlies. Niveau 3 B

Hartwell 199031; Khaw 199232; Orwoll 198633; Sherman 199234; Sowers 198535; Sowers 198636;Tsai 198737; Lukert 198738; Lukert 199239; Kanis 199240;Villareal 199141; Lips 199644

In een Nederlands onderzoek neemt de botdichtheid van de heup toe bij toediening van vitamine D bij hoogbejaarden, zonder dat effect gemeten wordt op de fractuurincidentie.19,44 Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat de botdichtheid van de heup door suppletie met 10 µg (=400 IE) vitamine D per dag bij hoogbejaarden niet afneemt. A2 Ooms 199519

De relatie tussen de vitamine D-status en osteoporotische fracturen is niet duidelijk.40,42,44,45 In een retrospectief patiëntcontroleonderzoek kon in een subgroep (4% van de populatie) met vitamine D-suppletie geen significant verband worden gevonden met een verminderd risico op heupfracturen.40 Twee Finse populaties (zelfstandig wonend, gemiddeld 86 jaar en in verzorgingshuizen wonend, gemiddeld 79 jaar) kregen jaarlijks in de herfst een vitamine D-injectie. In het placebogecontroleerde, maar niet gerandomiseerde onderzoek, verminderde in de interventiegroep het risico op fracturen in de bovenste ledematen, maar kon geen significant verschil in heupof wervelfracturen worden vastgesteld.45 De interpretatie van effecten wordt daarnaast bemoeilijkt doordat onder andere de preëxistente habituele calcium- en vitamine D-inneming in de interventie- en controlegroepen niet bekend zijn en de winters in Finland aanzienlijk donkerder zijn dan in Nederland.46 In Nederlands onderzoek bij bejaarden van gemiddeld 80 jaar kon geen effect van vitamine D-suppletie op heupfractuurrisico worden vastgesteld.44 Ander onderzoek gaat uit van gecombineerde calcium- en vitamine D-suppletie en vindt plaats in populaties met een gemiddeld lagere calciuminneming.10,20 Hierdoor kan de calciumsuppletie alleen verantwoordelijk zijn voor het gevonden effect en kan uit dit resultaat geen herleiding van een eventueel vitamine D-effect plaatsvinden. De Gezondheidsraad trekt uit dezelfde onderzoeken10,20,44,45, waarvan zij de discrepantie in uitkomsten onderschrijft, een andere conclusie. Zij acht het aannemelijk dat vooral vitamine D in doses hoger dan 10 µg per dag effectief is aangaande een vermindering van de fractuurincidentie. Daarom beveelt zij een hogere vitamine D-inneming aan voor alle bevolkingsgroepen, en bij mensen ouder dan 70 jaar voor de zekerheid 15 µg per dag (= 600 IE). Bij dagelijkse blootstelling aan zonlicht 66

P R E V E N T I E

E N


B I J


en een lichte huidskleur zou dit 12,5 µg (500 IE) kunnen bedragen.6 Waar het onduidelijk is of hetzij calciumsuppletie, hetzij vitamine D-suppletie, dan wel een combinatie van beide effectief is, al dan niet op grond van preëxistente onvoldoende calciuminneming, geeft voor de Gezondheidsraad het onderzoek van Heikinheimo de doorslag naar een effect van vitamine D alleen. Hierbij wordt aangenomen dat de calciuminneming in deze populaties voldoende is. Op grond van hierboven vermelde bezwaren en de bevindingen van Lips44 is er onvoldoende bewijs om de algemene Nederlandse bevolking vitamine D-suppletie aan te raden. Conclusie

Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat vitamine D-suppletie zinvol is bij de preventie en behandeling van osteoporotische fracturen onder de algemene (Nederlandse) bevolking. Niveau 3* A1 Lips 199644 B Lips 198742; Heikinheimo 199245 C Kanis 199240 * 4.3.4.

Het bewijsniveau is 3 omdat in de hier beschreven onderzoeken verschillende uitkomsten worden gevonden. Gecombineerde suppletie van calcium en vitamine D

In twee trials over de effectiviteit van gecombineerde calcium- en vitamine D-suppletie bij (hoog)bejaarden wordt reductie van niet-vertebrale fracturen gevonden. Zie voor de resultaten van deze studies tabel 3 in bijlage 6. Eén van beide onderzoeken laat ook een reductie van heupfracturen zien, het andere onderzoek niet.10,20 In een Franse populatie hoogbejaarde verpleeghuisbewoners (gemiddeld 84 jaar) werd een significante reductie van het aantal niet-vertebrale- en heupfracturen gevonden. Effecten op wervelfracturen werden niet gemeten. Er bestond een zeer lage preëxistente calcium- en vitamine D-inneming.20 Een Amerikaanse populatie zelfstandig wonende vrouwen van gemiddeld 71 jaar vertoonde bij vitamine D- en calciumsuppletie eveneens een reductie van het aantal niet-vertebrale fracturen. Ook hier was sprake van een lage preëxistente calciuminneming. De significantie verdwijnt als het aantal fracturen door zware traumata wordt uitgesloten of alleen de groep wordt beschouwd die de interventie tot het einde volmaakte. De auteurs pleiten, gezien het beperkte aantal fracturen, voor een terughoudende interpretatie van de uitkomsten.10 Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat bij hoogbejaarde verpleeghuisbewoners met een verlaagde calcium- en vitamine D-inneming extra calcium- en vitamine D-toediening niet-vertebrale en heupfracturen kan voorkomen. A2 Chapuy 199220 67

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N



Het is niet duidelijk welke van de volgende factoren van invloed zijn op de fractuurreductie: de calciumsuppletie bij calciumdeficiëntie, de vitamine D-suppletie bij vitamine D-deficiëntie of de combinatie van beide in een hoog-risicogroep. Daarmee is ook de waarde van een gecombineerde suppletie voor de Nederlandse situatie twijfelachtig. In een enkel onderzoek komt naar voren dat verminderde blootstelling aan zonlicht bij bejaarden een risicofactor is voor heupfracturen.42 De werkgroep concludeert op basis van rationele gronden dat voor suppletie van vitamine D personen in aanmerking komen die niet in de buitenlucht komen. Bij nagenoeg al het onderzoek naar interventies bij osteoporose onder invloed van corticosteroïdgebruik wordt naast extra calcium ook vitamine D gegeven, zowel in de interventie- als de placebogroepen. Hoewel geen uitspraak kan worden gedaan over het effect van calcium en vitamine D ten opzichte van de gebruikte medicamenten, kan worden overwogen de patiënt die langdurig corticosteroïden dient te gebruiken naast extra calcium ook extra vitamine D te adviseren. Aanbeveling 19

Suppletie van vitamine D wordt aanbevolen bij personen die niet in de buitenlucht komen. Toelichting: indien men kiest voor suppletie is 10 µg (= 400 IE) per dag voldoende. Of kwetsbare (gepigmenteerde) kinderen vanaf de lagere-schoolleeftijd langdurig extra vitamine D dienen te krijgen, is een zaak van individuele afweging waarbij primair de hoeveelheid per voeding ingenomen vitamine D, calcium, en het zonlicht worden betrokken. Allochtone populaties verdienen in dit kader extra aandacht. Literatuur 1.

Bikle DD. Role of vitamin D, its metabolits, its analogs in the management of osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20(3): 759-75.

2.

Bailey DA. The Saskatchewan Pediatric Bone Mineral Accruel Study: bone mineral acquisition during the growing years. Int J Sports Med 1997; 18 (suppl.3): 191-4.

3.

Nordin BEC, Heaney RP. Calcium supplementation of the diet. BMJ 1990; 300(6731): 1056-60.

4.

Matkovic V, Fontana D, Tominac C, Goel P, Chesnut CH. Factors that influence peak bone mass formation: a study of calcium balance and the inheritance of bone mass in adolescent females. Am J Clin Nutr 1990; 52(5): 878-88.

5.

Welten DC, Kemper HCG, Post GB, Van Mechelen W, Twisk J, Lips P, et al. Weight-bearing activity during youth is a more important factor for peak bone mass than calcium intake. J Bone Miner Res 1994; 7(9): 1089-96.

6.

Gezondheidsraad. Voedingsnormen. Calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, panthoteenzuur en biotine. Publicatienr 2000/12. Rijswijk: Gezondheidsraad, 2000

7.

Matkovic V, Heaney RP. Calcium balance during human growth: evidence for threshold behavior. Am J Clin Nutr 1992; 55(5): 992-6.

8.

Beresteijn van ECH, Van ‘t Hoff MA, Schaafsma G, De Waard H, Duursma SA. Habitual dietary calcium intake and cortical bone loss in perimenopausal women: a longitudinal study. Calcif Tissue International 1990; 47(6): 338-44.

9.

Hansen MA, Overgaard K, Riis BJ, Christiansen C. Potential risk factors for development of postmenopausal osteoporosis examined over a 12 year period. Osteoporos Int 1991; 1(2): 95-102.

68

P R E V E N T I E

E N


B I J


10. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age and older. N Engl J Med 1997; 337(10): 670-6. 11. Cooper C, Barker DJP, Wickham C. Physical activity, muscle strength, and calcium intake in fracture of the proximal femur in Britain. BMJ 1988; 297(6661): 1443-6. 12. Lau E, Donnan S, Barker DJ, Cooper C. Physical activity and calcium intake in fracture of the proximal femur in Hong Kong. BMJ 1988; 297(6661): 1441-3. 13. Holbrook TL, Barrett-Connor E, Wingard DL. Dietary calcium and risk of hip fracture: a 14 year prospective population study. Lancet 1988; 2(8619): 1046-9. 14. Recker RR, Hinders A, Davies KM, Heaney RR, Stegman MR, Lappe JM, et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spine fracture in elderly women. J Bon Miner Res 1996; 11(12): 1961-6. 15. Reid IR, Ames RW, Evans MC, Gamble GD, Sharpe SJ. Long term effects of calcium supplementation on bone loss and fractures in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Med 1995; 98(4): 331-5. 16. Chevalley T, Rizzoli R, Nydegger V, Slosman D, Rapin CH, Michel JP, et al. Effects of calcium supplements on femoral bone mineral density and vertebral fracture rate in vitamin-D-replete elderly patients. Osteoporos Int 1994; 4(5): 245-52. 17. Lips PTAM. Calcium en vitamine D. In: Duursma SA, Sluys Veer J van der, redacteuren. Osteoporose. Utrecht: Postacademisch Onderwijs Geneeskunde; 1988: 73-9. 18. Elders PJM, Lips P, Netelenbos JC, Van Ginkel FC, Khoe E, Van der Vijgh WJ, et al. Long-term effect of calcium supplementation on bone loss in perimenopausal women. J Bone Miner Res 1994; 9(7): 963-70. 19. Ooms ME, Roos J, Bezemer PD, Van der Vijgh WJ, Bouter LM, Lips P. Prevention of bone loss by vitamin D supplementation in elderly women: a randomized double blind trial. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(4): 1052-8. 20. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Arnaud S, et al. Vitamine D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992; 327(23): 1637-42. 21. Gezondheidsraad: Commissie Osteoporose. Preventie van aan osteoporose gerelateerde fracturen. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1998: publicatie nr 1998/05. 22. Abraham SN, Fedorak RN. Osteoporosis of Crohn’s disease: a critical review. Can J Gastroenterol 1996; 10: 317- 21. 23. Marsh AG, Sanchez TV, Michelsen O, Chaffee FL, Fagal SM. Vegetarian lifestyle and bone mineral density. Am J Clin Nutr 1988; 48(3suppl): 837-41. 24. Harvey JA, Zobitz MM, Pak CY. Dose dependency of calcium absorption: a comparison of calcium carbonate and calcium citrate. J Bone Miner Res 1988; 3(3): 253-8. 25. Centrale Medisch Pharmaceutische Commissie. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1998. 26. Sheikh MS, Santa Ana CA, Nicar MJ, Schiller LR, Fordtran JS. Gastrointestinal absorbtion of calcium from milk and calcium salts. N Engl J Med 1987; 317(9): 532-6. 27. Recker RR. Calcium absorption and achlorhydria. N Engl J Med 1985; 313(2): 70-3. 28. Bo-Linn GW, Davis GR, Buddrus DJ, Morawski SG, Santa Ana C, Fordtran JS. An evaluation of the importance of gastric acid secretion in the absorption of dietary calcium. J Clin Invest 1984; 73(3): 640-7. 29. Heaney RP, Smith KT, Recker RR, Hinders SM. Meal effects on calcium absorption. Am J Clin Nutr 1989; 49(2): 372-6. 30. Van de Voorde M, Dequeker J, Geusens P. Effect of one late evening dose of calcium on bone resorption in postmenopausal women. In Christiansen C, Overgaard K (eds). Osteoporosis 1990. Kopenhagen: Osteopress 1990, 1192-3. 31. Hartwell D, Riis BJ, Christiansen C. Comparison of vitamin D metabolism in early healthy and late osteoporotic postmenopausal women. Calcif Tissue Int 1990; 47(6): 332-7. 32. Khaw KT, Sneyd MJ, Compston J. Bone density parathyroid hormone and 25-hydroxyvitamin D concentration in middle aged women. BMJ 1992; 305(6848): 273-7. 33. Orwoll ES, Meier DE. Alterations in calcium, vitamin D and parathyroid hormone physiology in normal men with aging, relationships to the development of senile osteopenia. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63(6): 1262-9.

69

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


34. Sherman SS, Tobin JD, Compston J. Bone density, parathyroid hormone and hydroxivitamin D concentrations in middle aged women. BMJ 1992: 305: 273-7. 35. Sowers MF, Wallace RB, Lemke JH. Correlates of mid-radius bone density among postmenopausal women: a community study. Am J Clin Nutr 1985: 41: 1045-53. 36. Sowers MF, Wallace RB, Hollis BW, Lemke JH. Parameters related to 25-OH-D levels in a population based study of women. Am J Clin Nutr 1986: 43: 621-8. 37. Tsai KS, Wahner HW, Offord KP, Melton III LJ, Kumar R, Riggs BL. Effect of aging on vitamin D status and bone density in women. Calcif Tissue Int 1987; 40(5): 241-3. 38. Lukert BP, Carey M, McCarthy B, et al. Influence of nutrional factors on calcium-regulating hormones and bone loss. Calcif Tissue Int 1987; 40(3): 119-25. 39. Lukert B, Higgins H, Stoskopf M. Menopausal bone loss is partially regulated by dietary intake of vitamin D. Calcif Tissue Int 1992; 51(3): 173-9. 40. Kanis JA, Jonell O, Gullberg B, Allander E, Dilsen G, Gennari C, et al. Evidence for efficacy of drugs affecting bone metabolism in preventing hip fracture. BMJ 1992; 305(6862): 1124-8. 41. Villareal DT, Civitelli R, Chines A, Avioli LV. Subclinical vitamin D deficiency in postmenopausal women with low vertebral bone mass. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72(3): 628-34. 42. Lips P, Van Ginkel FC, Jongen MJM, Rubertus F, Van der Vijgh W, Netelenbos JC. Determinants of vitamin D status in patients with hip fracture and in elderly control subjects. Am J Clin Nutr 1987; 46 (6): 1005-10. 43. Lips P. Metabolic causes and prevention of femoralneck fractures [Dissertatie] Amsterdam: 1982. 44. Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, Bezemer PD, Bouter LM. Vitamin D supplementation and fracture incidence in elderly persons: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 1996; 124(4): 400-6. 45. Heikinheimo RJ, Inkovaara JA, Harju EJ, Haavisto MV, Kaarela RJ, Kataja JM, et al. Annual injection of vitamin D and fractures of aged bones. Calcif Tissue Int 1992; 51(2): 105-10. 46. Wiersma TJ, Flikweert S. Aanbevelingen voor calcium en vitamine D in het rapport ‘Voedingsnormen’ van de Gezondheidsraad. Ned Tijdschr Geneesk 2000; 144(51): 2479.

4.4.

Geslachtshormonen

Dit hoofdstuk gaat in op de rol van oestrogenen bij pre- en postmenopauzale vrouwen. De rol van oestrogenen in adolescentie en fertiele levensfase, hoe belangrijk ook bij de pathogenese van osteoporose, wordt hier niet verder besproken. In het rapport van de Gezondheidsraad (1998) staat deze rol duidelijk beschreven. Behalve oestrogenen zijn er ook andere stoffen die de botafbraak kunnen remmen zoals tibolone, tamoxifen, raloxifene en progestagenen. De genoemde stoffen zullen achtereenvolgens worden besproken (zie ook tabel 4 tot en met 9 in bijlage 6). In (nagenoeg) alle onderzoeken met hormonen wordt aan alle participanten extra calcium gegeven, zowel in de hormoongroep als in de placebogroep. Over het effect van hormonen bij calciumdeficiëntie is daarom geen goede uitspraak te doen. 4.4.1.

Oestrogenen

De rol van oestrogenen en vooral van een tekort aan oestrogenen bij het ontstaan van osteoporose is reeds lang bekend. Oestrogenen spelen een voorname rol bij de

70

P R E V E N T I E

E N


B I J


opbouw van bot in de adolescentie, bij de handhaving van de botmassa gedurende de fertiele levensfase en bij het verlies van botmassa na de menopauze. In een prospectieve cohortstudie is vastgesteld dat botdichtheid, snelheid van verlies van botmassa en incidentie van fracturen ook op hogere leeftijd (>65 jaar) samenhangen met de endogene oestradiolspiegel. Significante verschillen in alle genoemde parameters zijn vastgesteld tussen vrouwen met een oestradiolspiegel van meer dan 5 pg/ml en vrouwen met lagere endogene oestradiolspiegels.1-3 Oestrogenen en botmassa

Een systematisch overzicht van randomised controlled trials over het effect van oestrogeentherapie op het skelet bij postmenopauzale vrouwen laat zien dat tijdens het gebruik van oestrogenen de botresorptie wordt geremd en de botmassa niet afneemt gedurende de eerste vijf jaar van de behandeling.4,5 Alle individuele onderzoeken laten een positief effect zien op de botmassa, zowel bij vrouwen zonder fracturen als bij vrouwen met fracturen. Bij vrouwen kort na de menopauze is de stijging van de BMD in totaal 4%. Bij vrouwen meer dan 10 jaar na de menopauze is dit in totaal 5-10%. Er is geen verschil in resultaat ten aanzien van toedieningswegen (transdermaal of oraal) of meetplaatsen (heup, pols, wervel). De meeste onderzoeken hebben een looptijd van één of twee jaar. In de placebogroep wordt een daling gezien van de botmassa, ondanks het feit dat er vrijwel altijd extra calcium wordt gegeven. In het systematisch overzicht werd ook een dosis-responsrelatie gezien.6 Hoe hoger de dosis oestrogenen (bloedspiegel) des te groter het effect op de BMD. De doseringen die in de meeste onderzoeken zijn gebruikt zijn resp. 0,625 mg geconjugeerde equine oestrogenen, 2 mg gemicroniseerd oestradiol, 2 mg oestradiolvaleraat en 50 µg transdermaal oestradiol. Deze doseringen worden over het algemeen als adviesdosis opgegeven. Op latere leeftijd kan met een lagere dosis worden volstaan en wordt vaak 1 mg oestradiol aangegeven.Verdere verhoging van de dosis heeft geen verder voordeel. Conclusie

Het is aangetoond dat tijdens het gebruik van oestrogenen de botmassa niet afneemt gedurende vijf jaar. Zowel wanneer oestrogeentoediening start kort na de menopauze als vele jaren daarna. Niveau 1

A1 Henry 19984;O’Connell 19985 (beide deelpublicaties van dezelfde studie); Macedo 19987 A2 Christiansen 19818;The writing group for the PEPI trial 19969; Wimalawamsa 199510;Wimalawamsa 199811; Recker 199912; Komulainen 199913

Van bovenstaande studies en van andere studies14-22 (voornamelijk klasse B) met een looptijd van drie jaar of langer zijn nadere gegevens vermeld in tabel 4 in bijlage 6.

71

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Het is aannemelijk dat de botmassa tijdens continu gebruik van oestrogenen niet afneemt gedurende een veel langere periode dan vijf jaar. Niveau 2 B

Eiken 199716; Eiken 199617 (beide deelpublicaties van dezelfde studie) Lindsay 198019;Al-Azzawi 198720 (beide deelpublicaties van dezelfde studie)

Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 5 in bijlage 6. Oestrogenen en fracturen

Er zijn vijf gerandomiseerde onderzoeken met (nieuwe) fracturen als eindpunt.14,19,23-25 Hiervan heeft slechts één studie het niveau van A225 en de overigen niveau B.14,19,23,24 Drie van deze studies hebben als eindpunt wervelfracturen14,19,23 en twee niet-wervelfracturen.24,25 De beide studies met als eindpunt niet-wervelfracturen behandelen vroeg postmenopauzale vrouwen gedurende vijf jaren met HRT.24,25 In deze leeftijdscategorie komen weinig fracturen voor. In de ene studie is niettemin het aantal niet-wervelfracturen significant lager met HRT dan in de placebogroep: RR 0,29 (0,10-0,90).24 In de tweede studie is het aantal polsfracturen met HRT significant lager dan in de controlegroep: RR 0,43 (0,22-0,85), echter het relatief risico voor alle niet-wervelfracturen samen was niet significant lager: 0,75 (0,50-1,05).25 Gezien het geringe aantal gerandomiseerde studies (van goede kwaliteit) met oestrogenen versus placebo met fracturen als eindpunt, wordt voor een verder oordeel ook gebruikgemaakt van patiëntcontroleonderzoek en cohortonderzoek.26-34 De beschikbare patiëntcontrole- en cohortstudies verschillen sterk in kwaliteit. De beste resultaten worden verkregen bij een start van oestrogeensuppletie kort na de menopauze in combinatie met langdurige continuering. Een gebruiksduur van 5-10 jaar geeft een vermindering van pols- en wervelfracturen. Een latere start (na 60 jaar) en langdurig gebruik laat ook een vermindering van (heup)fracturen zien. Conclusie

Het is aannemelijk dat oestrogenen, gedurende de behandeling, beschermen tegen wervelfracturen. Niveau 2 B B

(RCT’s) Lufkin 199223; Nachtigall 197914; Lindsay 198019 (overige) Ettinger26, Maxim27

Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 5 in bijlage 6.

72

P R E V E N T I E

E N


B I J


Conclusie

Het is aannemelijk dat oestrogenen, gedurende de behandeling, beschermen tegen andere dan wervelfracturen. Niveau 2

A2 Mosekilde 200025 B Komulainen 199824; Ettinger 198526; Maxim 199527; Hutchinson 197928;Weiss 198029; Kiel 198730; Naessen 199031; Kanis 199232; Cauley 199533; Michaelsson 199834

Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 5 in bijlage 6. Oestrogenen en het effect na staken

Het verloop van de botmassa na het staken van oestrogenen is slechts sporadisch bestudeerd. Uit die studies blijkt dat de botmassa meteen na het staken van de oestrogenen weer daalt.8,35,36 Onduidelijkheid bestaat over de vraag of de daling zo hard gaat dat de eerder behaalde winst weer tenietgedaan wordt (Lindsay37) of dat de eerder behaalde winst deels wordt behouden (Christiansen8, Stevenson35). Op basis van de huidige gegevens is geen harde conclusie te trekken. Er zijn twee publicaties die het probleem benaderen met botmarkers. Maar deze betreffen dezelfde vrouwen als in de onderzoeken van Lindsay (Fogelman38) en van Christiansen (Thomsen39) en leveren daarom geen aanvullende informatie. De uitkomsten van observationele onderzoeken wijzen er merendeels op dat 5-10 jaar na het staken van de oestrogenen geen effect op fractuurreductie meer wordt waargenomen. Conclusie

Het is aannemelijk dat na staken van oestrogeenbehandeling de botmassa in hetzelfde tempo afneemt als bij niet-behandelde controles. Niveau 2 A2 Christiansen 19818 C Stevenson 199235; Lindsay 197837; Erdtsieck 199436 Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 6 in bijlage 6. Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de bereikte fractuurreductie na het staken van de oestrogeenbehandeling weer verloren gaat. B

4.4.2.

Cauley 199533

Tibolone

Tibolone is een synthetisch steroïd, afgeleid van het progestageen ethynodrel. De stof wordt grotendeels omgezet in metabolieten die ieder een eigen activiteit hebben. Het resultaat is een combinatie van oestrogene, progestagene en licht androgene 73

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


werking.Tibolone en de metabolieten werken via de diverse hormoonreceptoren. De werking op het botmetabolisme verloopt via de oestrogeenreceptor. Tibolone en botmassa

De gepubliceerde placebogecontroleerde onderzoeken duurden niet langer dan twee jaar. Studies met een langere looptijd (4-6 jaar) zijn alleen in abstract verschenen en rapporteren een persisterend effect van tibolone zowel op de wervelkolom als in de femurhals. De botmassa blijft behouden zolang tibolone wordt gebruikt.40 In een recent overzichtsartikel van gerandomiseerde studies van tibolone en geconjugeerde equine oestrogenen gedurende drie jaar, wordt de suggestie gewekt dat tibolone effectiever is dan oestrogenen (parameter: toename botmassa bij vroegpostmenopauzale vrouwen) en tevens dat ook in het derde jaar de botmassa verder toeneemt.41 Deze gegevens moeten nog door ander onderzoek worden bevestigd. Conclusie

Onderzoek met een looptijd van maximaal twee jaar toont aan dat tijdens het gebruik van tibolone de botmassa niet afneemt. Niveau 1 A2 Berning 199642; Lippuner 199743; Bjarnason 199644; Studd 199845 B Lindsay 198046; Geusens 199147 Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 7 in bijlage 6. Tibolone en fracturen

Er zijn geen gegevens bekend over de preventie van fracturen met tibolone. Tibolone en het effect na staken

Er is slechts één studie verricht waarin gekeken is naar de botmassa in het eerste jaar zonder therapie na twee jaar tibolonegebruik.48 De winst aan botmassa na twee jaar gebruik van tibolone verdween één jaar na het staken. Er was geen catchupverlies. Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat na staken van tibolonegebruik de winst in trabeculair bot verdwijnt binnen één jaar. Corticaal bot laat geen extra verlies zien na het staken van tibolone. A2 Berning 199948

Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 7 in bijlage 6.

74

P R E V E N T I E

E N


B I J


4.4.3. Raloxifene

Raloxifene is een selectieve oestrogeen-receptor-modulator (SERM). Raloxifene en botmassa

De botmassa zowel in de wervelkolom als in de femurhals geeft met het gebruik van raloxifene een geringe toename te zien. Dit is het geval zowel bij vrouwen met osteoporose49,50 als bij vrouwen met osteopenie51. Deze toename is kwantitatief minder dan verkregen na het gebruik van oestrogenen. Conclusie

Niveau 1

Het is bij postmenopauzale vrouwen aangetoond dat tijdens het gebruik van raloxifene de botmassa niet afneemt gedurende een gebruik van drie jaar. A2 Ettinger 199949; Delmas 199751; Meunier 199950

Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 8 in bijlage 6. Raloxifene en fracturen

Er zijn twee randomised clinical trials (RCT’s) beschikbaar over raloxifene en fracturen. De Lufkin studie52, hoewel een RCT, is wat betreft opzet en uitvoering echter een zwakke studie. Alleen de mega-trial van Ettinger, et al49 biedt houvast. In deze studie is een reductie van wervelfracturen bij osteoporose vastgesteld bij gebruik van raloxifene. Er is geen effect gezien op de incidentie van niet-wervelfracturen (pols en heup, secundaire eindpunten in de studie). Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat het gebruik van raloxifene beschermt tegen wervelfracturen. Een beschermend effect van raloxifene voor andere fracturen dan wervelfracturen is niet aangetoond. A2 Ettinger 199949 B Lufkin 199852

Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 8 in bijlage 6. Raloxifene en het effect na staken

Over het effect van raloxifene na het beëindigen van raloxifenegebruik zijn geen gegevens bekend.

75

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N

4.4.4.

Tamoxifen


Tamoxifen wordt al vele jaren gebruikt bij de adjuvante behandeling van mammacarcinoom. Ook heeft het inmiddels een plaats verworven bij de preventie van mammacarcinoom bij vrouwen met een hoog risico. De werking van tamoxifen bij mammacarcinoom berust op de anti-oestrogene werking van tamoxifen op de borst. Tamoxifen en botmassa

Inmiddels is vast komen te staan dat tamoxifen een oestrogene werking heeft op botweefsel. Dit kwam aan het licht bij onderzoek naar het verwachte verlies van botmassa tijdens het gebruik van tamoxifen.53 Het gebruik van tamoxifen geeft een toename van de botmassa in de wervelkolom te zien, echter niet in de heup. Tamoxifen en fracturen

De gegevens over het gebruik van tamoxifen en fracturen zijn schaars. In de grote gerandomiseerde studie van Fisher et al54 werd geen significante daling gezien van pols-, wervel- en heupfracturen bij het gebruik van tamoxifen. Nadere gegevens over bovenstaande studies staan vermeld in tabel 9 in bijlage 6. Tamoxifen en effect na staken

Over het effect van tamoxifen na het staken van de behandeling zijn geen gegevens bekend met betrekking tot de botmassa. 4.4.5.

Progestagenen Progestagenen en botmassa

Een combinatie van norethisteron en oestrogenen geeft op de botmassa in de radius en in de wervelkolom een grotere stijging van de botmassa dan oestrogenen alleen.55 Medroxyprogesteron of gemicroniseerd progesteron geeft geen additief effect.55 Er zijn geen gecontroleerde studies verricht naar gebruik van alleen progestagenen.56,57 Progestagenen en fracturen

Over de invloed van progestagenen op het risico op fracturen zijn geen gegevens bekend. Progestagenen en het effect na staken

Ook over het effect van progestagenen na het staken van de behandeling zijn geen gegevens bekend met betrekking tot de botmassa. Overige overwegingen

Er zijn aanwijzingen dat langdurig gebruik van oestrogenen (met en zonder progestagenen) leidt tot een vermindering van het aantal hartinfarcten.58-61 Op dit moment wordt er gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek gedaan naar het effect van oestrogenen voor de primaire preventie van het hartinfarct.62,63 De resultaten hiervan zullen omstreeks 2007 beschikbaar zijn. 76

P R E V E N T I E

E N


B I J


Op dit moment is er onvoldoende bewijs dat de gevonden aanwijzingen de werkelijkheid weergeven. In een randomised controlled trial naar het effect van oestrogenen voor de secundaire preventie van het hartinfarct (voorkomen van een nieuw infarct) bleek oestrogeentherapie gedurende een periode van ruim vier jaar niet effectief.64 Het belangrijkste ongunstige neveneffect van langdurig gebruik van oestrogenen is vermoedelijk een toename van het risico op mammacarcinoom.65 In meerdere observationele studies (meestal dezelfde studies die het gunstige effect van oestrogenen op de incidentie van het hartinfarct beschrijven) is een toename van de incidentie van mammacarcinoom gevonden.65 Ook hier ontbreekt het echter aan gerandomiseerd vergelijkend onderzoek.Vooralsnog (tot de resultaten van de nu in uitvoering zijnde randomised controlled trial in 2007) is het verstandig rekening te houden met een toename van het aantal mammacarcinomen bij langdurig oestrogeengebruik. Er zijn aanwijzingen uit studies met een maximale duur van drie jaar dat het gebruik van raloxifene gepaard gaat met een vermindering van de incidentie van mammacarcinoom.66 De duur van het raloxifene-onderzoek is onvoldoende om hier meer zekerheid over te hebben. Een ongunstig neveneffect van zowel oestrogenen, tamoxifen als raloxifene is de twee- tot driemaal hogere incidentie van trombo-embolische complicaties in vergelijking met onbehandelde controles. Aanbeveling 20

Indien medicamenteuze behandeling van osteoporose in de eerste jaren na de menopauze is aangewezen, behoort het gebruik van oestrogenen, tibolone of raloxifene tot de mogelijkheden. Literatuur 1.

Cummings SR, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S, et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1998; 339(11): 733-8.

2.

Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, Bauer DC, Cauley JA, Cummings SR. Associations between low levels of serum estradiol, bone density and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(7): 2239-43.

3.

Stone K, Bauer DC, Black DM, Sklarin P, Ensrud KE, Cummings SR. Hormonal predictors of bone loss in elderly women: a prospective study. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1998; 13(7): 1167-74.

4.

Henry D, Robertson J, O’Connell D, Gillespie W. A systemic review of the skeletal effects of estrogen therapy in postmenopausal women. I. An assessment of the quality of randomized trials published between 1977 and 1995. Climacteric 1998; 1: 92-111.

5.

O’Connell D, Robertson J, Henry D, Gillespie W. A systematic review of the skeletal effects of estrogen therapy in postmenopausal women. II. An assessment of treatment effects. Climacteric 1998; 1: 112-23.

6.

Ettinger B, Genant HK, Steiger P, Madvig P. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992; 166(2): 479-88.

7.

Macedo JM, Macedo CR, Elkis H, De Oliveira IR. Meta-analysis about efficacy of anti-resorptive drugs in postmenopausal osteoporosis. J Clin Pharm Ther 1998; 23(5): 345-52.

8.

Christiansen C, Christensen MS, Transbol I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981; 1(8218): 459-61.

77

T W E E D E

9.

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


The writing group for the PEPI trial. Effects of hormone therapy on bone mineral density. Results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1996; 276: 1389-96.

10. Wimalawamsa SJ. Combined therapy with estrogen and etidronate has an additive effect on bone mineral density in the hip and vertebrae: four-year randomized study. Am J Med 1995; 99: 36-42. 11. Wimalawamsa SJ. A four year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination in women with osteoporosis. Am J Med 1998; 104: 219-26. 12. Recker RR, Davies KM, Dowd RM, Heaney RP. The effect of low-dose continuous estrogen and progesterone therapy with calcium and vitamin D in elderly women. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130(11): 897-904. 13. Komulainen M, Kroger H, Tuppurainen MJ, Heikkinen A, Alhava E, Honkanen R, et al. Prevention of femoral and lumbar bone loss with hormone replacement therapy and vitamin D3 in early postmenopausal women: a population based 5-year randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(2): 546-52. 14. Nachtigall LE, Nachtigall RH, Nachtigall RD, Beckman EM. Estrogen replacement therapy I: a 10-year prospective study in the relationship to osteoporosis. Obstet Gynecol 1979; 53(3): 277-81. 15. Pors Nielsen S, Bärenholdt O, Hermansen F, Munk-Jensen N. Magnitude and pattern of skeletal response to long term continuous and cyclic sequential oestrogen/progestin treatment. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101(4): 319-24. 16. Eiken P, Nielsen SP, Kolthoff N. Effects on bone mass after eight years of hormonal replacement therapy. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104(6): 702-7. 17. Eiken P, Kolthoff N, Nielsen SP. Effect of 10 years’ hormone replacement therapy on bone mineral content in postmenopausal women. Bone 1996; 19(5 suppl): 191S-193S. 18. Lindsay R, Hart DM, Aitken JM, MacDonald EB, Anderson JB, Clarke AC. Long-term prevention of postmenopausal osteoporosis by oestrogen. Evidence for an increased bone mass after delayed onset of oestrogen treatment. Lancet 1976; 1(7968): 1038-40. 19. Lindsay R, Hart DM, Forrest C, Baird C. Prevention of osteoporosis in oophorectomised women. Lancet 1980; 2(8205): 1151-4. 20. Al-Azzawi F, Hart DM, Lindsay R. Long term effect of oestrogen replacement therapy on bone mass as measured by dual photon absorptiometry. BMJ 1987; 294(6582): 1261-2. 21. Hillard TC, Whitcroft SJ, Marsh MS, Ellerington MC, Lees B, Whitehead MI, et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporos Int 1994; 4(6): 341-8. 22. Castelo-Branco C, Figueras F, Sanjuan A, Vicente JJ, Martinez de Osaba MJ, Pons F, et al. Long-term compliance with estrogen replacement therapy in surgical postmenopausal women: benefits to bone and analysis of factors associated with discontinuation. Menopause 1999; 6(4): 307-11. 23. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, Hodgson SF, Kotowitcz MA, Lane AW, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992; 117(1): 1-9. 24. Komulainen MH, Kröger H, Tuppurainen MT, et al. HRT and Vitamin D in prevention of non-vertebral fractures in postmenopausal women; a 5 year randomized trial. Maturitas 1998; 31(1): 45-54. 25. Mosekilde L, Beck-Nielsen H, Sørensen OH, Nielsen SP, Charles P, Vestergaard P, et al. Hormonal replacement therapy reduces forearm fracture indicence in recent postmenopausal women. Result of the Danish Osteoporisis Prevention Study. Maturitas 2000; 36(3): 181-93. 26. Ettinger B, Genant HK, Cann CE. Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 1985; 102(3): 319-24. 27. Maxim P, Ettinger B, Spitalny GM. Fracture prediction provided by long-term estrogen treatment. Osteoporos Int 1995; 5(1): 23-9. 28. Hutchinson TA, Polansky SM, Feinstein AR. Post-menopausal oestrogens protect against fractures of hip and distal radius. Lancet 1979; 2(8145): 705-9.

78

P R E V E N T I E

E N


B I J


29. Weiss NS, Ure CL, Ballard JH, Williams AR, Daling JR. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. N Engl J Med 1980; 303(21): 1195-8. 30. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, Wilson PW, Moskowitz MA. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women. N Engl J Med 1987; 317(19): 1169-74. 31. Naessen T, Persson I, Adami HO, Bergström R, Bergkvist L. Hormone replacement therapy and the risk for first hip fracture. Ann Intern Med 1990; 113(2): 95-103. 32. Kanis JA, Johnell O, Gullberg B, Allender E, Dilsen G, Gennari C, et al. Evidence for efficacy of drugs affecting bone metabolism in preventing hip fracture. BMJ 1992; 305(6862): 1124-8. 33. Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, Ettinger B, Black D, Cummings SR, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Ann Intern Med 1995; 122(1): 9-16. 34. Michaelsson K, Baron JA, Fahramand BY, Johnell O, Magnusson C, Persson PG, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998; 316(7148): 1858-63. 35. Stevenson JC, Kanis JA, Christiansen C. Bone density measurement. Lancet 1992; 339(8789): 370-1. 36. Erdtsieck RJ, Pols HAP, Van Kuijk C, Birkenhager-Frenkel DH, Zeelberg J, Kooy PP, et al. Course of bone mass during and after hormonal replacement therapy with and without addition of nandrolone decanoate. J Bone Miner Res 1994; 9(2): 277-83. 37. Lindsay R, Hart DM, MacLean A, Clark AC, Kraszewski A, Garwood J. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1(8078): 1325-7. 38. Fogelman I, Bessent RG, Cohen HN, Hart DM, Lindsay R. Skeletal uptake of diphosphonate. Method for prediction of postmenopausal osteoporosis. Lancet 1980; 2(8196): 667-70. 39. Thomsen K , Riis BJ, Johansen JS, Christiansen C, Rødbro P. Bone turnover in postmenopausal women after withdrawal of estrogen/gestagen replacement therapy. Gynecol Endocrinol 1987; 1(2): 169-75. 40. Moore RA. Livial: a review of clinical studies. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: Suppl 19: 1-21. 41. Thiebaud D, Bigler JM, Renteria S, Pache T, Welti, HJ, Landry M, et al. A 3-year study of prevention of postmenopausal bone loss: conjugated equine estrogens plus pedroxyprogesterone acetate versus tibolone. Climacteric 1998; 1: 202-10. 42. Berning B, Kuijk CV, Kuiper JW, Bennink HJ, Kicovic PM, Fauser BC. Effects of two doses of tibolone on trabecular and cortical bone loss in early postmenopausal women: a two-year randomized placebo-controlled study. Bone 1996; 19(4): 395-9. 43. Lippuner K, Haenggi W, Birkhaeuser MH, Casez JP, Jaeger P. Prevention of postmenopausal bone loss using tibolone or conventional peroral or transdermal hormone replacement therapy with 17 β-estradiol and dydrogesterone. J Bone Miner Res 1997; 12(5): 806-12. 44. Bjarnason NH, Bjarnason K, Haarbo J, Rosenquist C, Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(7): 2419-22. 45. Studd J, Arnala I, Kicovic PM, Zamblera D, Kröger H, Holland N. A randomized study of tibolone on bone mineral density in osteoporotic postmenopausal women with previous fractures. Obstet Gynecol 1998; 92: 574-9. 46. Lindsay R, Hart DM, Kraszewski A. Prospective double-blind trial of synthetic steroid (Org OD 14) for preventing postmenopausal osteoporosis. BMJ 1980; 280(6225): 1207-9. 47. Geusens P, Dequeker J, Gielen J, Schot LP. Non-linear increase in vertebral density induced by a synthetic steroid (Org OD 14) in women with established osteoporosis. Maturitas 1991; 13(2): 155-62. 48. Berning B, Van Kuijk C, Kuiper JW, Coelingh Bennink HJ, Fauser BC. Increased loss of trabecular but not cortical bone density, 1 year after discontinuation of 2 years hormone replacement therapy with Tibolone. Maturitas 1999; 31(2): 151-9. 49. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. Results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282(7): 637-45.

79

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


50. Meunier PJ, Vignot E, Garnero P, Confavreux E, Paris E, Liuleage S, et al. Treatment of postmenopausal women with osteoporosis or low bone density with raloxifene. Osteoporos Int 1999; 10(4): 330-6. 51. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337(23): 1641-7. 52. Lufkin EG, Whitaker MD, Nickelsen T, Argueta R, Caplan RH, Knickerbocker RK, et al. Treatment of established osteoporosis with raloxifene: a randomized trial. J Bone Miner Res 1998; 13(11): 1747-54. 53. Love RR, Mazess RB, Barden HS, Epstein S, Newcomb PA, Jordan VC, et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992; 326(13): 852-6. 54. Fisher B, Constantino JP, Wickerham L, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90(18): 1371-88. 55. Riis BJ, Christiansen C. Post-menopausal bone loss: effects of oestrogens and progestogens. A review. Maturitas 1986: 8(4): 267-74. 56. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, Leggate I, Hooke A. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985; 66(6): 789-92. 57. Dequeker J, De Muylder E. Long-term progestogen treatment and bone remodelling in perimenopausal women: a longitudinal study. Maturitas 1982; 4(4): 309-13. 58. Falkeborn M, Persson I, Adami HO, Bergstrom R, Eaker E, Lithell H, et al. The risk of acute myocardial infarction after oestrogen and oestrogen-progestogen replacement. BR J Obstet Gynaecol 1992; 99(10): 821-8. 59. Psaty BM, Heckbert SR, Atkins D, Lemaitre R, Koepsell TD, Wahl PW, et al. The risk of myocardial infarction associated with the combined use of estrogens and progestins in postmenopausal women. Arch Intern med 1994; 154: 1333(12)-9. 60. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Rosner B, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335(7): 453-61. 61. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Manson JE, Joffe M, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336(25): 1769-75. 62. McGowan JA, Pottern L. Commentary on the Women’s Health Initiative. Maturitas 2000; 34(12): 109-12. 63. Speroff L. Postmenopausal hormone therapy and coronary heart disease: clinical implications of recent randomized trial results. Maturitas 2000; 35(2): 91-7. 64. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280(7): 605-13. 65. Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047-59 66. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999; 281(23): 2189-97.

80

P R E V E N T I E

4.5.

E N


B I J


Bisfosfonaten

Bisfosfonaten remmen de botafbraak via de osteoclasten zonder een direct effect op de botaanmaak. Door de remming van de botafbraak zal in een later stadium ook de ombouwactiviteit van het bot afnemen. De netto resultante blijkt in veel studies een toename van de BMD te zijn.Voor het aantonen van effectiviteit bij de behandeling van osteoporose is dit echter niet voldoende. Daarvoor moet een vermindering van het risico op fracturen worden aangetoond.Voor ieder bisfosfonaat moet de effectiviteit en de toe te passen dosering apart worden vastgesteld. Bisfosfonaten worden gekenmerkt door een zeer lage biologische beschikbaarheid, absorptie uit het maagdarmkanaal is zeer gering (0,5-4,0%). Gelijktijdig innemen van voedsel beïnvloedt de absorptie negatief. Om een redelijke absorptie te bewerkstelligen moeten bisfosfonaten op een lege maag worden ingenomen, of ten minste twee uur na de maaltijd (etidronaat en risedronaat), of op de nuchtere maag (alendronaat, risedronaat). Op dit moment zijn drie bisfosfonaten voor preventie en behandeling van postmenopauzale en corticosteroïd osteoporose geregistreerd: etidronaat, alendronaat en risedronaat. Etidronaat wordt cyclisch afgewisseld met alleen extra calcium gegeven (twee weken etidronaat afgewisseld met elf weken alleen calcium). Alendronaat en risedronaat worden eenmaal daags continu gegeven. De onderbouwing van de klinische effectiviteit van de drie bisfosfonaten verschilt in de studies onderling nogal. Het gaat hierbij om de opzet van de studies, de inclusiecriteria en het aantal onderzochte patiënten.Toch is de werkgroep van mening bij haar aanbevelingen geen onderscheid te moeten maken tussen de drie genoemde bisfosfonaten. De conclusies zoals opgenomen in dit hoofdstuk geven deze verschillen echter wel weer.Voor de resultaten van de gebruikte studies in deze paragraaf zie tabel 10 tot en met 14 in bijlage 6. 4.5.1.

Bisfosfonaten en botmassa

Uit gepubliceerd onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose blijkt dat de botdichtheid toeneemt na behandeling met alle drie eerder genoemde bisfosfonaten. Een gunstig effect van alendronaat op de BMD is in vele studies aangetoond.1-6 Deze toename wordt zowel gezien voor wervels als voor heupen. Ook tijdens toediening van etidronaat stopt of verbetert het botverlies.7-9 Eén studie laat zien dat, hoewel een duidelijk effect op de botdichtheid van de lumbale wervelkolom aantoonbaar is, er geen duidelijk effect is op die van de femurhals.10 Behandeling met risedronaat gaat gepaard met een toename van de BMD zowel van de wervelkolom als in een enkele studie ook van de heup.11,12

81

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Het is aangetoond dat etidronaat, alendronaat en risedronaat de botdichtheid stabiliseren of licht doen toenemen. Niveau 1 A2 Pols 19992; Liberman 19953;Adami 19955; Chesnut 19956 (alendronaat) A2 Harris 199911; Mortensen 199812; Reginster 200013 (risedronaat) A2 Storm 19907;Watts 19908 (etidronaat) 4.5.2.

Bisfosfonaten en fracturen Alendronaat

Een positieve invloed van alendronaat op het risico op wervelfracturen is in verschillende grote studies beschreven. Dit is zowel aangetoond bij vrouwen vroeg in de menopauze als bij vrouwen die de menopauze al vele jaren achter zich hebben.1,3,4,14 Daarnaast lijkt alendronaat het risico op andere osteoporotische fracturen, waaronder heupfracturen, te verlagen bij vrouwen met een preëxistente wervelfractuur.1,4,15 In één studie werd een in het studieprotocol gespecificeerde subgroepanalyse uitgevoerd waarin, alleen bij vrouwen met een lage BMD (T-score < -2,5 SD), een gunstig effect op heupfracturen werd gevonden.14 Om de therapietrouw te bevorderen is onderzocht of inneming van alendronaat eenmaal per week mogelijk is. Op grond van BMD-gegevens lijkt het waarschijnlijk dat het innemen van eenmaal per week 70 mg bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose net zo effectief is als dagelijks 10 mg. Er lijkt geen verschil te zijn in het bijwerkingenprofiel.16,17 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat tijdens de behandeling met alendronaat van vrouwen met een lage botdichtheid (BMD T-score < -2,5 SD) de kans op wervelfracturen afneemt. A2 Ensrud 19971; Liberman 19953; Black 19964; Cummings 199814

Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat tijdens de behandeling met alendronaat van vrouwen met een lage botmineraaldichtheid en een prevalente wervelfractuur het aantal niet-wervelfracturen, waaronder heupfracturen, afneemt. A1 Karpf 199715 (alleen niet-wervelfracturen) A2 Ensrud 19971; Black 19964 (dezelfde studiepopulatie)

82

P R E V E N T I E

E N


B I J


Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat tijdens de behandeling met alendronaat van vrouwen met een lage botmineraaldichtheid (T < -2,5) het aantal heupfracturen afneemt. A2 Cummings 199814

Etidronaat

Een afname van het risico op wervelfracturen bij gebruik van etidronaat is in enkele studies beschreven. Deze studies zijn echter van minder hoge kwaliteit dan recente studies met andere bisfosfonaten, het aantal patiënten is beperkt en er is een belangrijke uitval waardoor de resultaten niet altijd eenduidig zijn. Er zijn nauwelijks gegevens over de invloed van etidronaat op andere fracturen. Twee studies beschrijven een afname van het risico op nieuwe wervelfracturen bij vrouwen met één tot vier doorgemaakte wervelfracturen.7,8 In een vervolgstudie8 kon echter geen significante daling worden aangetoond.18 In een vergelijkende retrospectieve cohortstudie is een gunstig effect van etidronaat waargenomen op de incidentie van heupfracturen en andere niet-vertebrale fracturen.19 Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat tijdens de behandeling met etidronaat (cyclisch gegeven) bij vrouwen met ten minste één doorgemaakte wervelfractuur de kans op nieuwe wervelfracturen afneemt. B

Storm 19907;Watts 199814; Harris 199318; van Staa 1998 (cohortstudie)19

Risedronaat

Het effect van risedronaat op de BMD en de fractuurkans is in twee grote studies beschreven.11,13 Een gunstig effect op het aantal wervelfracturen werd aangetoond bij vrouwen met een al bestaande wervelfractuur en lage BMD (T-score < -2) of met ten minste twee bestaande wervelfracturen. Het positieve effect op het risico op heupfracturen kon alleen worden aangetoond bij vrouwen tussen 70 en 80 jaar met een zeer lage BMD (T-score < -3,0) of met een al bestaande risicofactor en lage botdichtheid (T-score < -2,4) maar niet bij oudere vrouwen (>80 jaar) met alleen risicofactoren.20 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat tijdens de behandeling met risedronaat van vrouwen met ten minste één doorgemaakte wervelfractuur de kans op nieuwe wervelfracturen afneemt. A2 Harris 11; Reginster 200013

83

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat tijdens de behandeling met risedronaat van vrouwen met een risicofactor en een lage botdichtheid (T< -2,5) het aantal heupfracturen afneemt. A2 McClung 200120

Alle studies waarin het risico op wervelfracturen is onderzocht, laten ongeveer gelijke reducties van het relatieve risico (RR) zien. Dit is onafhankelijk van de onderzochte populatie. Absoluut gezien is er echter een groot verschil in risico, afhankelijk van het uitgangsrisico van de onderzochte groep. De groep vrouwen met een preëxistente fractuur hebben de grootste afname van het absolute risico. Een effect op het risico op heupfracturen is alleen aangetoond in de groep met een al bestaande wervelfractuur of een lage tot zeer lage BMD.14 Enkele studies laten zien dat het effect van alendronaat respectievelijk risedronaat op de vermindering van het risico van fracturen al na het eerste jaar van behandeling duidelijk aanwezig is.11,13,22 4.5.3.

Bisfosfonaten en het effect na staken

Voortgezette behandeling met bisfosfonaten lijkt een blijvend effect te hebben. Er zijn geen aanwijzingen dat het effect bij langdurig gebruik afneemt maar de gegevens hierover zijn spaarzaam. Een gebruik gedurende zeven jaar van etidronaat en alendronaat is in de literatuur beschreven waarbij nog steeds een positief effect op de BMD is aan te tonen.23,24 Het is op dit moment nog niet mogelijk een duidelijk advies te geven over de gewenste duur van de behandeling. Men kan na staken van de behandeling enerzijds verwachten dat het effect van bisfosfonaten op de botdichtheid nog enige tijd aanwezig is door retentie van bisfosfonaten in het bot. Anderzijds is het niet ondenkbaar dat er een versterkt botverlies (zogenoemd catch-upverlies) optreedt na het stoppen van de behandeling waardoor de winst van de behandeling teniet wordt gedaan. Gegevens hierover zijn schaars. Enkele studies vermelden dat na het staken van een behandeling met bisfosfonaten de botafbraak, gemeten met behulp van botmarkers, binnen enkele maanden weer op het oude niveau is.9,25 Een kleine studie laat zien dat, wanneer na twee jaar etidronaatgebruik de medicatie wordt gestopt, er na 12 maanden een matig botverlies optreedt. Er is geen aanwijzing voor catch-upverlies.9 Dezelfde voorlopige resultaten worden gezien na het stoppen van de alendronaatbehandeling.26 Na het stoppen van de behandeling met risedronaat lijkt de BMD te dalen met dezelfde snelheid als voor de behandeling.12,27 Al met al lijken er geen aanwijzingen te zijn voor een versneld verlies van botdichtheid na het stoppen van een behandeling met bisfosfonaten.

84

P R E V E N T I E

E N


B I J


Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat na stoppen van de behandeling met bisfosfonaten er weer geleidelijk een verlies van botdichtheid optreedt. Er is op dit moment geen aanwijzing voor een inhaalverlies. B

Ravn 200025; Clemmesen 199727; Fairney 199828; Meunier 199729


De belangrijkste bijwerkingen zijn irritatie en pijn van maag en slokdarm, misselijkheid, diarree en spierpijnen. Bisfosfonaten kunnen, indien de concentratie lokaal hoog is, het slokdarmepitheel beschadigen en leiden tot plaatselijke ulceraties. Om het blijven steken van de medicatie in de slokdarm of regurgitatie vanuit de maag te voorkomen, mogen patiënten ten minste een halfuur na het innemen niet liggen of diep bukken. Gebruik van etidronaat gedurende zeven jaar laat, behalve lichte gastro-intestinale bijwerkingen, geen nadelige effecten zien.23 Alendronaat, waarvan het gebruik gedurende zeven jaar is beschreven, geeft eveneens een verhoogd risico op gastrointestinale bijwerkingen.24 Door betere patiënteninformatie (na het innemen van het middel alendronaat niet gaan liggen) nam, in deze studie, het aantal gastro-intestinale bijwerkingen af.30 Risedronaat lijkt in klinische studies weinig maagbezwaren te geven, maar de ervaring met dit middel is nog te beperkt om een definitief oordeel te kunnen geven. Het langdurig continu geven van etidronaat kan een gestoorde mineralisatie bij de botaanmaak bewerkstelligen. Dit treedt niet op bij het cyclisch geven van dit middel zoals aanbevolen bij osteoporose. Ook voor andere bisfosfonaten zijn voldoende aanwijzingen dat er geen nadelig effect is op de botkwaliteit of botstructuur. Aanbeveling 21

Het verdient aanbeveling om bij postmenopauzale vrouwen met een of meer osteoporotische wervelfracturen of een verhoogd risico en een T-score < -2,5 te starten met een behandeling met een bisfosfonaat ter vermindering van het risico op een nieuwe osteoporotische fractuur. Het is aan te bevelen om bisfosfonaten niet langer dan vijf jaar voor te schrijven. 4.5.4.

Behandeling van osteoporose bij mannen

Behandeling van osteoporose bij mannen en met name de vorm die zich al op jonge leeftijd voordoet, is moeilijk te onderzoeken. Het aantal patiënten is beperkt zodat een goed opgezette vergelijkende studie moeilijk is uit te voeren. Tot op

85

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


heden zijn er nauwelijks studies gepubliceerd naar het effect van behandeling met bisfosfonaten bij mannen. Eén studie waarbij mannen met osteoporose worden behandeld met alendronaat toont een tendens tot vermindering van het fractuurrisico.31 Een andere studie vergelijkt het effect van alendronaat op de BMD bij respectievelijk mannen en vrouwen met een placebo. Er lijkt geen verschil in behandelingseffect te zijn tussen behandelde mannen en vrouwen.32 Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat tijdens de behandeling met alendronaat toegepast bij mannen met osteoporose, de kans op nieuwe wervelfracturen afneemt. B

Ho 200032; Orwoll 200031

Aanbeveling 22

Het verdient aanbeveling om bij mannen met een ernstige osteoporose (wervelfractuur en een BMD T-score < -2,5) te starten met een behandeling met een bisfosfonaat. Literatuur 1.

Ensrud KE, Black DM, Palermo L, Bauer DC, Barrett-Connor E, Quandt SA, et al. Treatment with alendronate prevents fractures

2.

Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA, Stepan J, Munoz-Torres M, Wilkin TJ, et al. Multinational, placebo-controlled, randomized

in women at highest risk: results from the Fracture Intervention Trial. Arch Intern Med 1997; 157(22): 2617-24.

trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Foxamax International Trial Study Group. Osteoporos Int 1999; 9(5): 461-8. 3.

Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group N Engl J Med 1995. 333(22): 1437-43.

4.

Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group Lancet 1996; 348(9041): 1535-41.

5.

Adami S, Passeri M, Ortolani S, Broggini M, Carratelli L, Caruso I, et al. Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995; 17(4): 383-90.

6.

Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med 1995; 99(2): 144-52.

7.

Storm T, Thamsborg G, Steiniche T, Genant HK, Sørensen OH. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322(18): 1265-71.

8.

Watts NB, Harris ST, Genant HK, Wasnich RD, Miller PD, Jackson RD, et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 323(2): 73-9.

9.

Meunier PJ. Evidence-based medicine and osteoporosis: a comparison of fracture risk reduction data from osteoporosis randomised clinical trials. Int J Clin Pract 1999; 53(2): 122-9.

86

P R E V E N T I E

E N


B I J


10. Pouilles JM, Tremollieres F, Roux C, Sebert JL, Alexandre C, Goldberg D, et al. Effects of cyclical etidronate therapy on bone loss in early postmenopausal women who are not undergoing hormonal replacement therapy. Osteoporos Int 1997; 7(3): 213-8. 11. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Jama 1999; 282(14): 1344-52. 12. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, Digennaro J, Johnston CC Jr. Risedronate increases bone mass in an early postmenopausal population: two years of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(2): 396-402. 13. Reginster J, Minne HW, Sørensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000; 11(1): 83-91. 14. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. Jama 1998; 280(24): 2077-82. 15. Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E, Ensrud KE, Johnston CC Jr, Adami S, et al. Prevention of nonvertebral fractures by alendronate. A meta-analysis. Alendronate Osteoporosis Treatment Study Groups. Jama 1997; 277(14): 1159-64. 16. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G, Adami S, McClung M, Kiel D, et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg onceweekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Alendronate Once-Weekly Study Group. Aging (Milano) 2000; 12(1): 1-12. 17. Bone HG, Adami S, Rizzoli R, Favus M, Ross PD, Santora A, et al. Weekly administration of alendronate: rationale and plan for clinical assessment. Clin Ther 2000; 22(1): 15-28. 18. Harris ST, Watts NB, Jackson RD, Genant HK, Wasnich RD, Ross P, et al. Four-year study of intermittent cyclic etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am J Med 1993; 95(6): 557-67. 19. van Staa TP, Abenhaim L, Cooper C. Use of cyclical etidronate and prevention of non-vertebral fractures Br J Rheumatol 1998; 37(1): 87-94. 20. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et al. Effect of Risedronate on the Risk of Hip Fracture in Elderly Women. N Engl J Med 2001; 344(5): 333-40. 21. Lindsay R, Cosman F, Lobo RA, Walsh BW, Harris ST, Reagan JE, et al. Addition of alendronate to ongoing hormone replacement therapy in the treatment of osteoporosis: a randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(9): 3076-81. 22. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Bruce H, Mitlak BH, Ettinger B, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(11): p. 4118-24 23. Miller PD, Watts NB, Licata AA, Harris ST, Genant HK, Wasnich RD, et al. Cyclical etidronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis: efficacy and safety after seven years of treatment. Am J Med 1997; 103(6): 468-76. 24. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R, Rodriguez-Portales JA, Menkes CJ, Wasnich RD, et al. Skeletal benefits of alendronate: 7-year treatment of postmenopausal osteoporotic women. Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(9): 3109-15. 25. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(4): 1492-7. 26. Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, Davis JW, McClung MR, Balske A, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 131(12): 935-42.

87

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


27. Clemmesen B, Rain P, Zegels B, Taquet AN, Christiansen C, Reginster JY, et al. A 2-year phase II study with 1-year of follow-up of risedronate (NE- 58095) in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 1997; 7(5): 488-95. 28. Fairney A, Kyd P, Thomas E, Wilson J. The use of cyclical etidronate in osteoporosis: changes after completion of 3 years treatment. Br J Rheumatol 1998; 37(1): 51-6. 29. Meunier PJ, Confavreux E, Tupinon I, Hardouin C, Delmas PD, Balena R. Prevention of early postmenopausal bone loss with cyclical etidronate therapy (a double-blind, placebo-controlled study and 1-year follow-up). J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(9): 2784-91. 30. Bauer DC, Black D, Ensrud K, Thompson D, Hochberg M, Nevitt M, et al. Upper gastrointestinal tract safety profile of alendronate: the fracture intervention trial. Arch Intern Med 2000; 160(4): 517-25. 31. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D, Graham J, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343(9): 604-10. 32. Ho YV, Frauman AG, Thomson W, Seeman E. Effects of alendronate on bone density in men with primary and secondary osteoporosis. Osteoporos Int 2000; 11(2): 98-101.

4.6.

Fluoride

Fluoride is het enige geneesmiddel dat de botopbouw stimuleert. Het heeft twee effecten op het bot.Allereerst bevordert fluoride de botvorming door stimulatie van de proliferatie van de osteoblasten. Dit komt het sterkst tot uiting in het trabeculaire bot. Daarnaast worden fluoride-ionen ingebouwd bij de vorming van hydroxyapatietkristallen waardoor fluorohydroxy-apatiet ontstaat dat minder oplosbaar is. Op deze wijze wordt de botresorptie beperkt bij de behandeling met fluoride. Voor de resultaten van de gebruikte studies in deze paragraaf zie tabel 15 in bijlage 6. Fluoride en botmassa

Uit vier randomised controlled trials blijkt dat gebruik van fluoride leidt tot een toename van de vertebrale BMD.1-4 Dezelfde studies geven variabele resultaten voor het effect van fluoride op de niet-vertebrale BMD.Voor de femorale BMD worden bijvoorbeeld de volgende resultaten gepresenteerd: stijging van 12%1, geen verandering3 en afhankelijk van de fluoride dosis een stijging van 2,3% en een daling van 1,8%.4 De studies hebben een looptijd van twee tot vier jaar. Goed opgezette studies zijn die van Ringe (1999) en Meunier (1998) waarbij opgemerkt dient te worden dat de studie van Meunier slechts een studieduur heeft van twee jaar.Voor verdere gegevens zie tabel 15 in bijlage 6. Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat gebruik van fluoride door postmenopauzale vrouwen met osteoporose leidt tot een toename van de BMD in de wervelkolom. A2 Ringe 19994; Meunier 19983; Sebert 19952; Riggs 19901

88

P R E V E N T I E

E N


B I J


Fluoride en fracturen

De gegevens over het effect van fluoride op de fractuurincidentie zijn tegenstrijdig. Met name de dosering speelt hierbij een belangrijke rol. Doseringen van 75 mg natriumfluoride (75 mg NaF = 33,9 mg fluoride) of meer per dag, gedurende vier jaar, lieten of geen daling1,5 of een stijging van met name het aantal niet-wervelfracturen zien.1 In een aanvullende analyse werd door Riggs (1994)6 gesuggereerd dat een lagere dosering NaF mogelijk wel een reductie van het aantal wervelfracturen tot gevolg heeft. Dit wordt bevestigd door onderzoeken van Ringe (1999)4 en Reginster (1998)7 waarbij doseringen zijn gebruikt van respectievelijk intermitterend 15 mg (gemiddeld 11,2 mg) en continu 20 mg fluoride per dag, beide in de vorm van MFP (natriummonofluorfosfaat). De FAVOS-studie,3 waarbij fluoride is gegeven in de vorm van NaF (22,6 mg fluoride) of MFP (19,8-26,4 mg fluoride), toont echter geen verschil in aantal wervelfracturen aan tussen de met fluoride en de uitsluitend met calcium en vitamine D behandelde groep. Bij doorgaans alle studies wordt naast fluoride ook calcium gegeven.Voor verdere gegevens, zie tabel 15 in bijlage 6. Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat een hoge dosis fluoride (>33,9 mg F/d) met calcium geen daling van het aantal wervelfracturen geeft. A2 Kleerekoper 19915; Riggs 19901

Fluoride en het effect na staken

Over het beloop van de botmassa na het staken van fluoride zijn geen gegevens bekend. Keuze fluoridepreparaat

Fluoride is in Nederland beschikbaar als natriumfluoride (NaF, maagsapresistent) en als natriummonofluorfosfaat (MFP). Het fluoride uit NaF komt vrij in het darmlumen waardoor de absorptie ervan beïnvloed wordt door de darminhoud (voedsel, calcium). Het fluoride van MFP komt na absorptie in de darmwand vrij onder invloed van het enzym alkalische fosfatase. Hierdoor is het fluoride niet onderhevig aan de invloed van de darminhoud (Farley 1987). Daardoor neemt de voorspelbaarheid van een gewenste therapeutische concentratie toe en is de kans op toxiciteit geringer.9 MFP veroorzaakt minder misselijkheid dan NaF.8-10 Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat MFP een beter farmacokinetisch profiel heeft dan NaF. B

van Asten 19969; Setnikar 199011

89

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N



De twee meest voorkomende bijwerkingen van fluoride zijn gastro-intestinale klachten en pijn aan de uiteinden van de lange pijpbeenderen, bekend als het ‘lower extremity pain syndrome’. In een overzicht van klinische onderzoeken vonden Pak en Glerum bij respectievelijk 23% en 17% van de patiënten gastro-intestinale klachten en bij respectievelijk 29% en 34% pijn bij de gewrichten.12,13 Niet alle patiënten tonen een stijging van de BMD onder invloed van fluoride. In de literatuur worden onderscheiden de responders (70-80%), met een stijging van de BMD, en de non-responders, bij wie een dergelijke stijging uitblijft.12 Verondersteld wordt dat non-responders het fluoride onvoldoende absorberen.14 Aanbeveling 23

Het voorschrijven van fluoride in de eerste lijn wordt afgeraden. Indien in de tweede lijn toch overwogen wordt fluoride voor te schrijven, is monofluorfosfaat het preparaat van eerste keuze.

Literatuur 1.

Riggs BL, Hodgson SF, O’Fallon WM, Chao EY, Wahner HW, Muhs JM, et al. Effect of fluoride treatment on fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Eng J Med 1990; 322(12): 802-9.

2.

Sebert JL, Richard P, Mennecier I, Bisset JP, Loeb G. Monofluorophosphate increases lumbar bone density in osteopenic patients: A double-masked randomized study. Osteoporos Int 1995; 5(2): 108-14.

3.

Meunier PJ, Sebert JL, Reginster JY, Briancon D, Appelboom T, Netter P, et al. Fluoride salts are no better at preventing new vertebral fractures than calcium-vitamin D in postmenopausal osteoporosis: The FAVO Study. Osteoporos Int 1998; 8(1): 4-12.

4.

Ringe JD, Kipshoven C, Cöster A, Umbach R. Therapy of established postmenopausal osteoporosis with monofluorophosphate plus calcium: dose-related effects on bone density and fracture rate. Osteoporos Int 1999; 9(2): 171-8.

5.

Kleerekoper M, Peterson EL, Nelson DA, Philips E, Schork MA, Tilley BC, et al. A randomized trial of sodium fluoride as a treatment for postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 1991; 1(13): 155-61.

6.

Riggs BL, O’Fallon WM, Lane A, Hodgson SF, Wahner HW, Muhs J, et al. Clinical trial of fluoride therapy in postmenopausal

7.

Reginster JY, Meurmans L, Zegels B, Rovati LC, Minne HW, Giacovelli G, et al. The effect of sodium monofluorophorphate plus

osteoporotic women: extended observations and additional analysis. J Bone Miner Res 1994; 9(2): 265-75.

calcium on vertebral fracture rate in postmenopausal women with moderate osteoporosis. Ann Intern Med 1998; 129(1): 1-8. 8.

Farley JR, Tarbaux NM, Lau KH, Baylink DJ. Monofluorophosphate is hydrolized by alkaline phosphatase and mimics the actions of NaF on skeletal tissues, in vitro. Calcif Tissue Int 1987; 40(1): 35-42.

9.

Van Asten P, Duursma SA, Glerum JH, Ververs FF, Van Rijn HJ, Van Dijk A. Absolute bioavailability of fluoride from disodium fluorophosphate and enteric-coated sodium fluoride tablets. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50(4): 321-6.

10. Duursma SA, Raymakers JA, Fakkeldij, Asten P van. Pharmacokinetics of monofluorophosphate. Res Clin Forums 1993; 15: 21-31.

90

P R E V E N T I E

E N


B I J


11. Setnikar I, Maurer H. Relative bioavailability of fluoride from monofluorphosphate tablets after single oral administration. Arzneimittelforschung 1990; 40(3): 323-8. 12. Glerum JH. Fluoride in osteoporosis. Proefschrift. Optimax, Wijk bij Duurstede 1987. 13. Pak CY. Fluoride and osteoporosis. Proc Soc Exp Biol Med 1989; 191(3): 278-86. 14. Duursma SA. Osteoporose, osteomalacie en de ziekte van Paget. Elsevier/Bunge, Maarssen 1998.

91

T W E E D E

H E R Z I E N E

5.

R I C H T L I J N


CORTICOSTEROÏDEN EN OSTEOPOROSE

5.1.

Gebruik van corticosteroïden als risicofactor voor fracturen

De prevalentie van chronisch oraal gebruik van corticosteroïden wordt geschat op 0,5% van de volwassen bevolking. Zoals bleek uit een Engels onderzoek naar voorgeschreven recepten bij ouderen (> 55 jaar) is dit zelfs 1,5%.1 In de LASA-studie was de prevalentie van corticosteroïdgebruik bij ouderen boven de 65 jaar 2,5%.2 Ongeveer 60% van de corticosteroïdgebruikers is vrouw.1 De gemiddelde behandelingsduur bedraagt 1,3 jaar (mediaan 0,3 jaar).1 Gebruik van corticosteroïden gaat gepaard met een verlies aan bot. Dit fenomeen doet zich vooral in het trabeculaire bot voor en manifesteert zich het eerst in de wervelkolom. Niet alle personen zijn even gevoelig voor de negatieve effecten van corticosteroïden op het bot. Naar schatting treedt belangrijk botverlies bij ongeveer de helft van de behandelde patiënten op. De effecten zijn deels dosisafhankelijk. Een veilige dosis, waarbeneden geen belangrijk botverlies optreedt, is nooit vastgesteld. Niettemin wordt in de internationale literatuur over het algemeen een grenswaarde van 7,5 mg prednisolonequivalent per dag aangehouden. De snelheid van het botverlies is het grootst in de eerste zes tot twaalf maanden van de behandeling. Na het staken van de corticosteroïden kan herstel van de botmassa optreden.3-5 In een grote retrospectieve cohortstudie (General Practice Research Database, UK) naar de invloed van corticosteroïdgebruik op het fractuurrisico werd, ook na correctie voor potentiële confounders (comorbiditeit, comedicatie, eerdere fracturen), een dosisafhankelijk verhoogd fractuurrisico gevonden (zie tabel 5.1).6 Tabel 5.1 De kans op fracturen bij gebruik van verschillende doses corticosteroïden (RR met 95% BI).6

Lage dosis * (< 2,5 mg/d) (N=50.649)

Intermediaire dosis * (≥ 2,5 en < 7,5 mg/d) (N=104.833)

Hoge dosis * (≥ 7,5 mg/d) (N=87.949)

Buiten wervelkolom

1,17 (1,10-1,25)

1,36 (1,28-1,43)

1,64 (1,54-1,76)

Onderarm

1,10 (0,96-1,25)

1,04 (0,93-1,17)

1,19 (1,02-1,39)

Heup

0,99 (0,82-1,20)

1,77 (1,55-2,02)

2,27 (1,94-2,66)

Wervel

1,55 (1,20-2,01)

2,59 (2,16-3,10)

5,18 (4,25-6,31)

* Betreft dosis in prednisolonequivalenten

92

C O R T I C O S T E R O Ï D E N

E N


De toename van het risico doet zich in ongeveer gelijke mate voor bij mannen én vrouwen en in alle leeftijdsgroepen. In tabel 5.1 is de incidentie van niet-wervelfracturen (per 100 patiënten per jaar) weergegeven voor mannen en vrouwen en in verschillende leeftijdsklassen. De getallen zijn schattingen vanuit een figuur. De curves voor de lage en intermediaire dosisgroepen liggen tussen die van de controlegroep en de hoge dosisgroep in. Tabel 5.2 De incidentie van niet-wervelfracturen bij corticosteroïdgebruik (per 100 patiënten per jaar).6

Leeftijd 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥ 85

Vrouwen Controlegroep Hoge dosisgroep** 0,5 1,1 0,8 2,0 1,4 2,8 1,8 3,5 3,0 5,3 4,4 7,4

Mannen Controlegroep Hoge dosisgroep** 1,0 1,4 0,8 1,5 0,7 1,7 0,6 1,8 1,1 2,3 2,4 * 2,5

* De waarde in de oudste mannelijke controlegroep valt duidelijk buiten de curve ** Hoge dosis ≥7,5 mg/d

Aanvullend bewijs is afkomstig uit een population-based case-control-studie: 300 cases (heupfractuur) en 600 controles.7 Van de patiënten met een heupfractuur gebruikten er 16 corticosteroïden. Bij de controlepatiënten waren dit er 13. De mediane dosis bedroeg 7,5 mg prednison/d. De Odds Ratio (OR) bedroeg 2,7 (95% BI: 1,2 tot 5,8). Na correctie voor verschillen in body mass index, roken, alcohol en functionele status was de OR 2,1 (95% BI: 0,9-5,2). Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat behandeling met corticosteroïden, in doseringen (prednisolonequivalent) van 7,5 mg/d of meer, het risico op fracturen in wervelkolom én heup sterk verhoogt. B

Van Staa 20006; Cooper 19957

Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat ook behandelingen met lagere doseringen corticosteroïden (tussen 2,5 en 7,5 mg/d) een verhoogd fractuurrisico veroorzaken. C

Van Staa 20006

In het onderzoek van Van der Staa, et al. steeg het fractuurrisico al in de eerste drie maanden van de behandeling en bleef daarna stabiel gedurende de therapie. Na het staken van de corticosteroïden daalde het risico. Het grootste deel van het extra risico was één jaar na het staken verdwenen. In de subgroep van patiënten die lang-

93

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


durig (> 6 maanden) een hoge dosis (≥ 7,5 mg prednison/d) corticosteroïden gebruikten, daalde de incidentie van fracturen buiten de wervelkolom na staken ook, maar minder uitgesproken: van 2,6 per 100 patiëntjaren tijdens de behandeling naar 2,4 in het eerste jaar en 1,8 in de jaren daarna.6 Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de effecten van corticosteroïden op het fractuurrisico mogelijk al snel na de start van de behandeling aanwezig zijn. C

Van Staa 20006

Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat het extra fractuurrisico na staken van de behandeling met corticosteroïden vermindert. C

Van Staa 20006

Er zijn géén betrouwbare schattingen van het relatieve fractuurrisico tijdens gebruik van corticosteroïden na correctie voor de botmassa.Wervelfracturen treden tijdens corticosteroïdgebruik mogelijk al bij een hogere botmassa op dan bij patiënten met primaire osteoporose. In een relatief klein dwarsdoorsnede-onderzoek was de geschatte ‘fractuurdrempel’ bij corticosteroïdgebruik ongeveer 1 SD hoger dan bij niet-gebruikers.8 Ook de snelheid van de toename van het aantal fracturen in de eerder besproken grote retrospectieve cohortstudie suggereert dat behalve de botmassa ook andere factoren een rol spelen bij het grotere fractuurrisico tijdens corticosteroïdgebruik.6 5.2.

Preventie en behandeling van corticosteroïd-osteoporose

Geneesmiddelen die een preventieve werking op corticosteroïd-osteoporose beogen moeten zowel gedurende de eerste drie maanden van de corticosteroïd behandeling als later bij voortgezette behandeling een gunstig effect laten zien. Op zich zou een gunstig effect van een middel blijken uit studies die een afname van het fractuurrisico aantonen. Dit is door de beperkte studiepopulatie moeilijk te onderzoeken. Een eventueel gunstig effect moet worden afgemeten aan de beïnvloeding van de afname van de botdichtheid. Dit zou kunnen wanneer wordt aangenomen dat de gevonden relatie tussen botdichtheid en fractuurkans bij postmenopauzale vrouwen ook geldt voor corticosteroïd-osteoporose. Calciumsuppletie is eerder behandeld in hoofdstuk 4.3. De werkgroep beveelt aan dat bij patiënten die langdurig corticosteroïden gebruiken en minder dan 1.000 tot 1.200 mg calcium per dag via de voeding tot zich nemen in aanmerking komen voor calciumsuppletie (500 mg elementair calcium per dag).

94


E N


Van de overige in hoofdstuk 4 besproken middelen zijn alleen de bisfosfonaten uitgebreid onderzocht voor de indicatie ‘preventie van corticosteroïd-osteoporose’.9 Etidronaat, cyclisch gegeven, heeft een duidelijk remmend effect op de afname van de botdichtheid van de lumbale wervelkolom. Dit effect is aangetoond bij patiënten die korter dan drie maanden corticosteroïden gebruiken, maar ook wanneer etidronaat in een latere fase van de corticosteroïdbehandeling wordt gegeven.10-12 Alendronaat (dosis: 5 of 10 mg per dag) heeft hetzelfde effect op de botdichtheid van wervels maar ook van de femurhals.13 Ook van risedronaat is een gunstig effect op de botdichtheid van wervel en heup aangetoond.14-16 Dit effect is zowel aangetoond wanneer alendronaat of risedronaat vroeg in de behandeling met corticosteroïden wordt gegeven als wanneer het wordt gegeven als de behandeling al langere tijd bezig is. Het merendeel van de patiënten had bij de start van de behandeling een BMD met een T-score < -1 SD. In de meeste studies die het effect van bisfosfonaten bij corticosteroïd-osteoporose onderzochten, zijn zowel mannen als vrouwen opgenomen. In twee studies met risedronaat lijkt het risico op wervelfracturen te verminderen wanneer de gegevens van de twee doses (2,5 respectievelijk 5 mg) of van de twee groepen (vroege en late behandeling) worden gecombineerd.14-16 Dit effect lijkt vooral op te treden bij postmenopauzale vrouwen en bij mannen en duidelijk minder bij premenopauzale vrouwen. De effecten van bisfosfonaten zijn over het algemeen gedurende maximaal één jaar onderzocht.Alleen met betrekking tot alendronaat is een tweejarige studie gepubliceerd. Door de grote uitval van patiënten in het tweede jaar zijn de resultaten echter niet goed te interpreteren.17 Er zijn geen studies die aantonen dat na stoppen van de corticosteroïden voortzetting van de behandeling met bisfosfonaten zinvol is. Een meta-analyse van de Cochrane Library over corticosteroïd-osteoporose en het preventief gebruik van verschillende bisfosfonaten komt tot de volgende conclusies: Bisfosfonaten zijn effectief bij de preventie en behandeling van corticosteroïdgeïnduceerd botverlies in de lumbale wervelkolom.18 Er is een statistisch significant behandelingseffect op de BMD van de heup hoewel de grootte hiervan kleiner is dan die in de lumbale wervelkolom. Effecten zijn bestudeerd gedurende één jaar behandeling, effecten na langduriger behandeling zijn niet onderzocht. Gegevens lijken aanwijzingen te geven dat vroeg gestartte preventie effectiever is dan starten met bisfosfonaten wanneer patiënten al langer corticosteroïden gebruiken.18 Studies bij patiënten met orgaantransplantatie die corticosteroïden gebruiken, zijn er nauwelijks. Hieraan is grote behoefte omdat juist bij deze groep patiënten het risico op osteoporose het grootst is.

95

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

Het is aangetoond dat bij corticosteroïdgebruik ( ≥7,5 mg prednisolonequivalent) een interventie met etidronaat botverlies in de lumbale wervelkolom kan voorkomen. Niveau 1 A1 Homik 19999; Homik 200018 A2 Roux 199810 B Pitt 199811;Adachi 199712; Struys199519 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat bij corticosteroïdgebruik (≥7,5 mg prednisolonequivalent) een interventie met alendronaat en risedronaat het botverlies in de lumbale wervelkolom en in de heup kan voorkomen. A1 Homik 19999; Homik 200018 A2 Saag 199813; Cohen 199914; Reid 200015

Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat bij corticosteroïdgebruik (≥7,5 mg prednisolonequivalent) de kans op wervelfracturen afneemt tijdens behandeling met een bisfosfonaat. B

Wallach 200016; Cohen 199914 ; Reid 200015;Adachi 200117


Op grond van de beschikbare gegevens kan bij patiënten die een behandeling met corticosteroïden starten, een onderscheid gemaakt worden tussen postmenopauzale vrouwen, premenopauzale vrouwen en mannen. Effecten van bisfosfonaten op het door corticosteroïden geïnduceerde fractuurrisico zijn immers vooral bij postmenopauzale vrouwen aangetoond. Bij mannen en premenopauzale vrouwen is dit minder goed, respectievelijk niet aannemelijk gemaakt.Waarschijnlijk hangt dit samen met het lagere basisrisico in deze groepen. Het lijkt daarom logisch om bij premenopauzale vrouwen en (jongere) mannen die corticosteroïden gaan gebruiken de botmineraaldichtheid te meten en alleen die patiënten met een bisfosfonaat te behandelen die bij de aanvang van de corticosteroïden reeds een lage botmineraaldichtheid hebben. Een uitzondering zou gemaakt kunnen worden voor die patiënten die hoge (15 mg prednisolonequivalent per dag of meer) doseringen corticosteroïden langdurig gaan gebruiken. Bij deze groep is snel botverlies tijdens de therapie te verwachten. Daarom zou men aan deze patiënten ook zonder voorafgaande botmineraaldichtheidsmeting een bisfosfonaat kunnen voorschrijven. Bij patiënten die géén bisfosfonaat gebruiken, is tijdens behandeling met corticosteroïden snel botverlies mogelijk. Om deze reden kan bij hen een indicatie voor een herhaalde botmineraaldichtheidsmeting aanwezig zijn (zie aanbeveling 9, hoofdstuk 3).

96


E N


In vrijwel alle studies naar het effect van bisfosfonaten bij corticosteroïdgebruik wordt zowel in de placebogroep als in de actief behandelde groep standaard vitamine D en calciumsuppletie gegeven. De resultaten geven dus het additionele effect van de bisfosfonaten weer. De commissie richt zich bij haar aanbevelingen op de patiënten die een behandeling met corticosteroïden starten.Voor patiënten die reeds gedurende langere tijd oraal corticosteroïden gebruiken en nog niet preventief worden behandeld, heeft de commissie geen afzonderlijke aanbevelingen geformuleerd. Chronisch corticosteroïdgebruik leidt tot een verhoogd fractuurrisico en kan in samenhang met andere factoren een reden voor botdichtheidsmeting vormen. De commissie verwijst in deze naar de aanbevelingen in hoofdstuk 2. Aanbeveling 24

Artsen die patiënten orale corticosteroïden voorschrijven en vermoeden dat dit gedurende een langere periode gebruikt zal worden, dienen gelijktijdig aanvullende maatregelen (lichaamsbeweging, calcium, medicatie) ter preventie van osteoporose te overwegen. Aanbeveling 25

Het verdient aanbeveling om bij alle patiënten die behandeld gaan worden met ≥ 15 mg prednisolon (equivalent) per dag en bij wie verwacht mag worden dat deze behandeling langer zal duren dan drie maanden, zo snel mogelijk te starten met een behandeling met een bisfosfonaat. Aanbeveling 26

Het verdient aanbeveling om bij postmenopauzale vrouwen en oudere mannen (ouder dan 70 jaar) die behandeld gaan worden met ≥ 7,5 mg prednisolonequivalent) en bij wie verwacht mag worden dat deze behandeling langer zal duren dan drie maanden, zo snel mogelijk te starten met een behandeling met een bisfosfonaat. Aanbeveling 27

Het verdient aanbeveling om bij de overige patiënten die langdurig (> 3 maanden) behandeld gaan worden met ≥ 7,5 mg prednisolonequivalent de BMD te meten. Patiënten die een BMD hebben met een Z-score < -1 of een T-score < -2,5 komen in aanmerking voor een behandeling met een bisf osfonaat. Aanbeveling 28

Het verdient aanbeveling de behandeling met bisfosfonaten te continueren zolang de behandeling met prednisolon voortduurt. Na het stoppen van het corticosteroïdgebruik kan ook de behandeling met bisfosfonaten worden gestaakt, tenzij nog sprake is van een verhoogd risicoprofiel. 97

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Literatuur 1.

Walsh LJ, Wong CA, Pringle M, Tattersfield AE. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: a cross sectional study. BMJ 1996; 313(7053): 344-6.

2.

Tromp AM, Smit JH, Deeg DJ, Bouter LM, Lips P. Predictors for falls and fractures in the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Bone Miner Res. 1998; 13(12): 1932-9.

3.

Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med 1990; 112: 352-64.

4.

Dykman TR, Gluck OS, Murphy WA, Hahn TJ, Hahn BH. Evaluation of factors associated with glucocorticoid-induced oste-

5.

Laan RF, van Riel PL, van de Putte LB, van Erning LJ, van ‘t Hof MA, Lemmens JA. Low-dose prednisone induces rapid reversible

openia in patients with rheumatic diseases. Arthritis Rheum 1985; 28: 361-8.

axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, controlled study. Ann Intern Med 1993; 119: 963-8. 6.

Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000; 15: 993-1000.

7.

Cooper C, Coupland C, Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. Ann Rheum Dis. 1995; 54(1): 49-52.

8.

Luengo M, Picado C, Del Rio L, Guañabens N, Montserrat JM, Setoain J. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involutional osteoporosis: a comparative study. Thorax 1991; 46(11): 803-6.

9.

Homik JE, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi JD, et al. A metaanalysis on the use of bisphosphonates in corticosteroid induced osteoporosis. J Rheumatol 1999; 26(5): 1148-57.

10. Roux C, Oriente P, Laan R, Hughes RA, Ittner J, Goemaere S, et al. Randomized trial of effect of cyclical etidronate in the prevention of corticosteroid-induced bone loss. Ciblos Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(4): 1128-33. 11. Pitt P, Li F, Todd P, Webber D, Pack S, Moniz C. A double blind placebo controlled study to determine the effects of intermittent cyclical etidronate on bone mineral density in patients on long-term oral corticosteroid treatment. Thorax 1998; 53(5): 351-6. 12. Adachi JD, Bensen WG, Brown J, Hanley D, Hodsman A, Josse R, et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997; 337(6): 382-7. 13. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med 1998; 339(5): 292-9. 14. Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, et al. Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 1999; 42(11): 2309-18. 15. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, Sacco-Gibson NA, Wenderoth DH, Adami S, et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European CorticosteroidInduced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000; 15(6): 1006-13. 16. Wallach S, Cohen S, Reid DM, Hughes RA, Hosking DJ, Laan RF, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000; 67(4): 277-85. 17. Adachi, JD, Saag KG, Delmas PD, Carofano W, Daifotis A. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001; 44(1): 202-11. 18. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R, Suarez-Almazor M. Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD001347. 19. Struys A, Snelder AA, Mulder H. Cyclical etidronate reverses bone loss of the spine and proximal femur in patients with established corticosteroid-induced osteoporosis. Am J Med 1995; 99(3): 235-42.

98

E V A L U A T I E

6.

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N

I N T E R V E N T I E S

EVALUATIE VAN DE KOSTEN EN EFFECTEN VAN INTERVENTIES In dit hoofdstuk wordt de kosteneffectiviteit van interventies bij osteoporose geëvalueerd. Hierbij wordt gebruikgemaakt van de incidentiegegevens en van de gegevens over kosten en verlies aan kwaliteit van leven zoals beschreven in het eerste hoofdstuk. Het gehanteerde model houdt rekening met de incidentie, de algemene sterfte, de oversterfte ten gevolge van heupfracturen, het relatieve risico van de doelgroep ten opzichte van de gehele bevolking, de effectiviteit van de interventie en de kosten. De noodzakelijke aannames worden eveneens in dit hoofdstuk beschreven. De kosteneffectiviteit wordt op twee manieren aangegeven.Ten eerste als de kosten per gewonnen Quality Adjusted Life Year (QALY) bij verschillende aannames over kosten en effectiviteit van de interventie.Ten tweede als de maximale kostprijs van de interventie bij verschillende grenswaarden van kosten per gewonnen QALY. 6.1. Aannames

De incidentie Voor het bepalen van het aantal heupfracturen en het totaal aantal fracturen werden de Nederlandse registratiegegevens en de aannames uit hoofdstuk 1 gebruikt.We schatten de oversterfte na een heupfractuur op basis van de Nederlandse ziekenhuismortaliteit na een heupfractuur. De kosten van fracturen De geschatte kosten van heup-, wervel- en polsfracturen staan eveneens beschreven in hoofdstuk 1. Naar analogie met de NOF-richtlijnen1 werden de kosten voor de fracturen anders dan van heup, wervel en pols berekend als een gewogen gemiddelde van deze specifieke fracturen (zie tabel 6.1). Tabel 6.1 Geschatte kosten voor heup-, wervel-, pols- en overige fracturen.

Heupfractuur Wervelfractuur (alle) Polsfractuur Overige fracturen

Eerste jaar

Volgende jaren

c 9.000 c 500 c 850 c 1.043

c 1.700 c 100 c 45 c 127

De gevoeligheidsanalyse test de invloed van deze aannames door deze kosten te verhogen respectievelijk te verlagen met 50%.

99

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Het verlies aan levenskwaliteit door fracturen

Het Nederlandse expertpanel beoordeelde het verlies aan levenskwaliteit voor de verschillende typen fracturen. Deze schatting werden aangevuld met Nederlandse registratiegegevens.Verder veronderstelden we een voor de leeftijd gecorrigeerde gemiddelde gezondheid vóór het optreden van de fractuur. Naar analogie met de NOF guidelines1 werd het verlies aan kwaliteit van leven door de fracturen anders dan van heup, wervel en pols berekend als een gewogen gemiddelde van deze specifieke fracturen (zie tabel 6.2). Tabel 6.2 Basisaanname (verlies aan QALY’s door fracturen).

Eerste jaar Heupfractuur <65 Heupfractuur ≤65 Wervelfractuur (alle) Polsfractuur Overige fracturen

Volgende jaren

0,24 0,23 0,039 0,033 0,038

0,13 0,13 0,023 0,0023 0,011

De gevoeligheidsanalyse test deze aannames door ze te vergelijken met het effect van een maximale aanname over verlies aan kwaliteit van leven door fracturen (tabel 6.3). Hiervoor werden de Amerikaanse gegevens van de NOF gebruikt.1 Tabel 6.3 Maximale aanname (NOF: verlies aan QALY’s door fracturen).

Eerste jaar Heupfractuur <65 Heupfractuur ≤65 Wervelfractuur (alle) Polsfractuur Overige fracturen

0,47 0,47 0,050 0,046 0,059

Volgende jaren 0,17 0,17 0,049 0,0060 0,020

Aannames over de effectiviteit van interventies

Klinische studies toonden de effectiviteit van interventies aan voor heupen wervelfracturen. Het is onduidelijk in hoeverre deze interventies ook een invloed hebben op andere fracturen. Het basisscenario veronderstelt daarom dat een interventie alleen effectief is op deze twee typen fracturen. We berekenden verschillende scenario’s, waarbij een denkbeeldige interventie het risico op heupen wervelfracturen verlaagde met 20%, 30% of 50%. Daarnaast formuleerden we een scenario waarbij het risico op wervelfracturen met 50% verlaagde en het risico op heupfracturen met 30%. In alternatieve scenario’s bekeken we wat het resultaat is wanneer de interventie alleen effect heeft op heupfracturen, alleen op wervelfracturen ofwel een effect heeft op alle fracturen.

100

E V A L U A T I E

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N


De kosten van interventies

Het opsporen van een persoon die in aanmerking komt voor interventie kost c 79. Deze kostprijs komt overeen met de kosten van een botdichtheidsmeting maar dient alleen als voorbeeld. Niet iedereen met een botdichtheidsmeting zal ook behandeld worden maar anderzijds zullen ook zonder botdichtheidsmeting een aantal personen behandeld worden indien de klinische risicofactoren voldoende overtuigend zijn. Voor de kosten van de interventie werd uitgegaan van twee prijsniveau’s: c 100/jaar en c 450/jaar. Het laagste prijsniveau is in de orde van grootte van de klassieke interventies (calcium, vitamine D, hormonale therapie), het hoogste weerspiegelt de jaarlijkse kosten van de nieuwere, duurdere geneesmiddelen (bisfosfonaten, SERM’s).2 Aannames over disconteren

Wanneer kosten of effecten niet onmiddellijk maar in de toekomst optreden, worden deze toekomstige kosten en effecten gedisconteerd.3 Discontering houdt in dat de waardering van kosten en effecten afhankelijk is van het tijdstip waarop zij optreden. De reden om te disconteren is dat mensen tijdsvoorkeur hebben: in het algemeen wil men het liefst zo snel mogelijk over de positieve effecten (baten) beschikken, terwijl men negatieve effecten (kosten) het liefst zo laat mogelijk draagt. Indien we niet disconteren, betekent dat dat we aan het voorkomen van een ziekte binnen 10, 20 of meer jaren evenveel belang zouden hechten als aan het behandelen van dezelfde ziekte nu. Dat is niet zo. In overeenstemming met de Nederlandse richtlijnen voor evaluatiestudies in de gezondheidszorg worden de resultaten berekend tegen een discontovoet van 0% en 4% voor zowel kosten als effecten.3 Individueel risico

De werkgroep ondersteunt geen interventies gericht op de gehele bevolking, anders dan algemene gezondheidsbevordering. Een interventie wordt voorbehouden aan een specifieke doelgroep met een welbepaald (hoger) risico. Hoofdstuk 2 beschrijft de meest prevalente risicofactoren. Afhankelijk van de verschillende scenario’s kan de bevolking ingedeeld worden naar leeftijd en naar relatief risico ten opzichte van de gehele bevolking van deze leeftijd. Het deel van de bevolking dat hierdoor in een ‘hoog-risicogroep’ terechtkomt is afhankelijk van de verdeling van het risico. Deze verdeling kan beschreven worden als het relatief risico (RR) per standaarddeviatie (SD) van de risicoscore (de risicogradiënt). Hierbij wordt aangenomen dat deze risicoscore binnen de bevolking normaal verdeeld is. Wanneer de risicogradiënt toeneemt is er een groter verschil in risico in de bevolking en neemt het relatieve risico dus sneller toe van laag naar hoog. Figuur 6.1 illustreert dit voor verschillende waarden van deze risicogradiënt (RR 1,5; 2,6 en 4/SD).

101

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Figuur 6.1 Relatief risico (ten opzichte van gemiddelde van de bevolking).

RR tov bevolking

4

1.5 2.6 4

3 2 1 0 0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Proportie van bevolking

Deze figuur toont dat de meerderheid van de bevolking een fractuurrisico loopt dat lager is dan het gemiddelde. Personen zonder risicofactoren lopen een veel lager dan gemiddeld risico. De figuur toont ook dat het relatieve risico groter wordt dan 1 (hoger dan het gemiddelde van de bevolking van eenzelfde leeftijd) voor ongeveer 31% van de bevolking en dit onafhankelijk van de keuze tussen deze drie risicogradiënten. Indien we kiezen voor andere afkappunten wordt de aanname over de risicogradiënt wel belangrijk. Als het relatieve risico op fracturen toeneemt met 2,6 per SD, bevindt 13% van de bevolking zich in een groep met verdubbeld risico en 5,5% in een groep met een drievoudig risico. In de volgende analyses worden deze definities gehanteerd en veronderstellen we een risicogradiënt van 2,6/SD. Dit komt overeen met het toenemend risico op een heupfractuur met een afnemende botmineraaldichtheid: het risico op een heupfractuur is 2,6 hoger als de botmineraaldichtheid 1 SD lager is. Indien risicoscores met een groter risicogradiënt beschikbaar zijn, zal dit de kosteneffectiviteit van interventies verbeteren. Interventie

In het basisscenario nemen we aan dat een interventie vijf jaar duurt en het effect (verlaging van het risico) ingaat vanaf het eerste jaar behandeling. Na het stoppen van de interventie daalt het effect weer gedurende vijf jaar lineair,zoals geïllustreerd in figuur 6.2. Bij de gevoeligheidsanalyses zal de invloed van deze aannames, zowel voor de duur van de interventie als voor de duur van het verdwijnen van het effect, worden getest.

102

E V A L U A T I E

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N


Figuur 6.2 Risicoreductie bij een interventie van vijf jaar.

Risicoreductie

60%

= 50% risicoreductie = 30% risicoreductie = 20% risicoreductie

40%

20%

0% 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Jaar na interventie

Kosteneffectiviteit

Iedere grenswaarde voor kosteneffectiviteit is per definitie een aanvechtbaar waardeoordeel. De resultaten tonen eerst de kosten per gewonnen QALY bij behandelen op verschillende leeftijden en voor verschillende afkappunten van fractuurrisico (incrementele kosteneffectiviteitsratio’s). Daarna tonen ze voor dezelfde afkappunten van fractuurrisico en voor verschillende leeftijden de maximaal aanvaardbare kosten van een interventie. De grenzen voor een aanvaardbare kosteneffectiviteit worden hierbij respectievelijk op c 20.000/QALY en c 30.000/QALY gelegd. De eerste grenswaarde komt overeen met eerdere Nederlandse richtlijnen en wordt gebruikt omwille van de vergelijkbaarheid.4-7 De tweede grenswaarde komt overeen met de definitie gehanteerd in de Amerikaanse (NOF-) richtlijnen.1 6.2. Incrementele kosteneffectiviteitsratio’s

In de figuren 6.3 tot en met 6.6 worden de vier verschillende scenario’s geïllustreerd: een kostprijs van c 100 per jaar met een risicoreductie van 20% op zowel wervel- als heupfracturen en een kostprijs van c 450 per jaar met een risicoreductie van 50% op beide fracturen. Bovendien worden scenario’s berekend met een risicoreductie van 50% voor wervel- en 30% voor heupfracturen met een jaarlijkse kostprijs van c 100 ofwel c 450. De incrementele kosteneffectiviteitsratio’s worden gegeven voor mannen en voor vrouwen met ofwel een verdubbeld risico ten opzichte van de bevolking van dezelfde leeftijd (RR=2), ofwel voor mannen en vrouwen met een drievoudig risico (RR=3). Kosten en effecten werden met 4% gedisconteerd. Een verdubbeld risico komt overeen met ongeveer 13% van de bevolking van die leeftijd. Een drievoudig risico komt overeen met ongeveer 5,5% van de bevolking.

103

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Figuur 6.3 Kosten per gewonnen QALY bij vrouwen met een verdubbeld risico.

H 100.000

450 Euro/jaar 50%/30% effectief 450 Euro/jaar 50% effectief 100 Euro/jaar 20% effectief 100 Euro/jaar 50%/30% effectief

Kosten/QALY

H 80.000 H 60.000 H 40.000 H 20.000 H 0 H -20.000 55

60

65

70

75

80

85

Leeftijd

Figuur 6.4 Kosten per gewonnen QALY bij vrouwen met een drievoudig risico.

H 100.000


Kosten/QALY

H 80.000 H 60.000 H 40.000 H 20.000 H 0 H -20.000 55

60

65

70 Leeftijd

104

75

80

85

E V A L U A T I E

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N


Figuur 6.5 Kosten per gewonnen QALY bij mannen met een verdubbeld risico.

100 Euro/jaar 20% effectief 100 Euro/jaar 50%/30% effectief

450 Euro/jaar 50%/30% effectief 450 Euro/jaar 50% effectief H 100.000

Kosten/QALY

H 80.000

H 60.000

H 40.000

H 20.000

H 0 55

60

65

70

75

80

85

Leeftijd

Figuur 6.6 Kosten per gewonnen QALY bij mannen met een drievoudig risico.

H 100.000


Kosten/QALY

H 80.000 H 60.000 H 40.000 H 20.000 H 0 H -20.000 55

60

65

70

75

80

85

Leeftijd

105

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Conclusie

De kosteneffectiviteit van de interventies neemt sterk toe met de leeftijd. Op alle leeftijden is een interventie van c 100 per jaar en met 20% risicoreductie kosteneffectiever dan de duurdere interventie met 50% effectiviteit. De aanname dat deze laatste interventie enkel een gedeeltelijk effect heeft op heupfracturen maakt de kosteneffectiviteit nog ongunstiger. Wanneer we c 20.000 of c 30.000/QALY als grenswaarden hanteren wordt de goedkopere interventie met 20% risicoreductie kosteneffectief bij vrouwen van 61,5 tot 64,5 jaar met een verdubbeld risico en op de leeftijd van 57,5 tot 60 jaar bij een drievoudig risico (bij mannen is dit respectievelijk 70-74 en 65-68 jaar). De duurdere interventie met 50% effectiviteit wordt kosteneffectief bij vrouwen van 67 tot 70 jaar bij verdubbeld risico en op 62 tot 65 jaar bij drievoudig risico (bij mannen is dit 76,5-79 en 71-75 jaar). 6.3.

Maximale kosten voor een kosteneffectieve interventie

Om de maximale kosten voor een kosteneffectieve interventie te bepalen moet eerst een grenswaarde voor kosteneffectiviteit gedefinieerd worden. Dit is uiteraard een waardeoordeel. Zoals eerder vermeld komt de grenswaarde van c 20.000/gewonnen QALY overeen met eerdere Nederlandse consensusrichtlijnen waarbij een economische evaluatie werd uitgevoerd.4-7 In de Amerikaanse NOF-richtlijnen ligt deze grenswaarde hoger.1 Daar wordt c 30.000/gewonnen QALY gehanteerd voor de economische evaluatie. Voor de berekening van de maximale kostprijs werd in dit hoofdstuk voor deze twee grenswaarden gekozen als voorbeeld. Dit zijn referentiewaarden waarbij uiteindelijk een maatschappelijke keuze nodig is. In deze paragraaf wordt een voorbeeld besproken, de volledige resultaten staan in bijlage 4. Als voorbeeld geven we de resultaten voor een interventie bij vrouwen met een risico dat verdubbeld is ten opzichte van de bevolking van dezelfde leeftijd (13% van de bevolking). Elke cel van de tabel geeft de maximale kostprijs van een interventie, gedisconteerd met 4% voor zowel kosten als effecten. Zoals ook al blijkt uit figuur 6.3 tot en met 6.6 neemt de kosteneffectiviteit sterk toe met de leeftijd (uitgedrukt door een steeds hogere maximaal aanvaarbare kostprijs). Uiteraard neemt de kosteneffectiviteit toe met stijgende effectiviteit. Zo is de maximale kostprijs van een interventie met 30% effectiviteit in de bevolking met verhoogd risico en met grenswaarde c 20.000/QALY op de leeftijd van 60 jaar c 98 (zie tabel 6.4). Op de leeftijd van 80 jaar is dit gestegen tot c 494. Het verleggen van de grenswaarde naar c 30.000/QALY laat deze getallen stijgen naar respectievelijk c 135 en c 649. Ook de aannames over de effectiviteit beïnvloeden de kosteneffectiviteit sterk.

106

E V A L U A T I E

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N


Tabel 6.4 Grenswaarde h 20.000/gewonnen QALY.

Leeftijd

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 176 c 441 c 837

c 98 c 257 c 494

c 60 c 166 c 323

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 237 c 582 c 1.094

c 135 c 342 c 649

c 84 c 222 c 426

60 70 80

Tabel 6.5 Grenswaarde h 30.000/gewonnen QALY.

Leeftijd 60 70 80

6.4.

Gevoeligheidsanalyses

De belangrijkste onzekerheden voor de kosteneffectiviteit van de preventie van fracturen zijn de aannames rond kosten en effecten. De aanname dat de risicoreductie op heupfracturen niet 50% is maar 30%, laat de kosteneffectiviteitsratio sterk toenemen (dus duurder en minder kosteneffectief worden). We zullen de gevoeligheid van deze kosteneffectiviteitsratio’s voor verschillende andere determinanten berekenen. De gevoeligheid voor deze determinanten wordt getest bij vrouwen met een verdubbeld relatief risico ten opzichte van de bevolking (zoals voordien beschreven betekent dit bij 2,6 RR/SD 13% van de bevolking).Als grenswaarde wordt c 30.000/gewonnen QALY gehanteerd en zowel kosten als effecten worden met 4% gedisconteerd. We tonen wat de maximale gemiddelde kostprijs per jaar mag zijn voor de interventie bij verschillende leeftijden en bij verschillende effectiviteit (risicoreductie). De laatste kolom geeft het gemiddelde verschil (procent) tussen dit scenario en het basisscenario. Tabel 6.6 Basisscenario.

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie c 237 c 582 c 1.094

30% risicoreductie c 135 c 342 c 649

20% risicoreductie c 84 c 222 c 426

Hoe lager de effectiviteit, hoe lager de maximale kostprijs mag zijn: bij een risicoreductie van 50% en bij een behandeling die start op de leeftijd van 60 jaar mag een kosteneffectieve behandeling c 237 kosten. Bij een reductie van 20% mag dezelfde behandeling slechts c 84 kosten. Bij een reductie van 50% en een starten van de behandeling op 80-jarige leeftijd mag een behandeling tot c 1.094 kosten.

107

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Tabel 6.7 De interventie heeft alleen effect op heupfracturen.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 164 c 487

c 91

c 55

c 285

c 184

-33% -17% -8%

c 1.011

c 599

c 393

Conclusie (tabel 6.7)

Indien een behandeling geen effect op wervelfracturen heeft, daalt de kosteneffectiviteit aanzienlijk op lagere leeftijd. Op hogere leeftijd wordt deze daling minder belangrijk. Dit komt omdat wervelfracturen eerder op lagere leeftijd optreden; op hogere leeftijd worden de kosten (en effecten) overheerst door heupfracturen. Tabel 6.8 De interventie heeft alleen effect op wervelfracturen.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 55

c 26

c 12

c 77

c 39

c 20

c 64

c3

c 14

-81% -89% -95%


Indien het effect op heupfracturen afwezig is daalt de kosteneffectiviteit spectaculair op alle leeftijden (het meest op de laagste leeftijden). Heupfracturen blijven, voor de kosten, het belangrijkste gevolg van osteoporose. Tabel 6.9 De interventie heeft effect op alle fracturen.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 363

c 211

c 135

c 720

c 425

c 277

c 1.237

c 734

c 483

57% 24% 13%


Indien de interventie effect heeft op alle fracturen, verbetert de kosteneffectiviteit vooral op lagere leeftijd. Op hogere leeftijd wordt deze verbetering veel kleiner. De reden is dezelfde als voordien: hier wegen de heupfracturen het zwaarst. Tabel 6.10 Er worden meer QALY’s bespaard.

108

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 345

c 200

c 128

c 784

c 463

c 303

c 1.409

c 837

c 552

49% 36% 29%

E V A L U A T I E

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N



Indien we aannemen, op basis van de Amerikaanse waarderingen, dat mensen meer kwaliteit van leven verliezen door fracturen, en bijgevolg een interventie meer winst aan levenskwaliteit oplevert (in QALY’s), stijgt de kosteneffectiviteit van interventies op alle leeftijden maar vooral op lagere leeftijd. Met het ouder worden daalt de invloed van deze aanname enigszins, een effect van co-morbiditeit en concurrerende sterfte. Tabel 6.11 De kosten van fracturen liggen 50% hoger.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 268 c 666

c 154

c 97

c 392

c 256

c 749

c 493

14% 15% 15%

c 1.262

Tabel 6.12 De kosten van fracturen liggen 50% lager.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 206

c 116

c 72

c 498

c 292

c 189

c 926

c 548

c 359

-14% -15% -16%

Conclusie (tabel 6.11 en 6.12)

Een verhoging of verlaging van de kosten van fracturen met 50% laat de kosteneffectiviteit dalen respectievelijk stijgen met ongeveer 14%. Het effect van de onzekerheid over de kostprijs van fracturen is dus kleiner dan a priori verwacht. Tabel 6.13 We passen geen discontering toe.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 382

c 223

c 143

c 844

c 500

c 328

c 1.514

c 901

c 595

66% 46% 39%


Wanneer er niet gedisconteerd zou worden, neemt de kosteneffectiviteit van de interventies sterk toe. Deze invloed is groter bij interventies op lagere leeftijd. Dat komt omdat gezondheidswinst bij jongeren gemiddeld verder in de toekomst ligt dan bij ouderen. Discontering zal de gezondheidswinst bij jongeren meer verlagen dan bij ouderen.

109

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Tabel 6.14 Er is geen residueel effect.

Lft 60

50% risicoreductie c 139



Verschil -44%

70 80

c 376

c 219

c 140

c 792

c 468

c 305

-36% -28%

Tabel 6.15 Er is 10 jaar residueel effect.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 346

c 201

c 128

c 777

c 459

c 300

c 1.293

c 768

c 506

49% 34% 18%


De aannames over het residueel effect zijn erg belangrijk, zeker op lagere leeftijd. Op hogere leeftijd neemt het belang hiervan enigszins af als gevolg van de toenemende concurrerende sterfte. Tabel 6.16 De interventie duurt 10 jaar in plaats van 5.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 255 c 570

c 149

c 96

c 338

c 222

c 587

c 387

11% -1% -9%

c 987

Tabel 6.17 De interventie duurt levenslang.

Lft

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Verschil

60 70 80

c 388

c 231

c 152

c 620

c 369

c 244

c 954

c 568

c 375

72% 8% -12%


Langdurigere of levenslange behandeling verhoogt de kosteneffectiviteit van starten van behandeling op lagere leeftijd. De gemiddelde leeftijd bij behandeling is dan hoger, en dus ook het absolute risico en de verwachte absolute risicoreductie. Op hogere leeftijd daarentegen wordt dit effect kleiner door de toenemende totale sterfte. Indien er behandeld wordt tot het overlijden, treedt er geen residueel effect meer op, daarom is er ook geen periode van fractuurreductie waarvoor geen kosten dienen te worden gemaakt. 6.5.

Kwaliteit van leven en economische evaluatie

Zoals hierboven aangegeven hebben niet alle fracturen een gelijke invloed op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Een heupfractuur bijvoorbeeld veroorzaakt een veel groter verlies aan kwaliteit van leven dan een polsfractuur. Echter wervelfracturen en polsfracturen komen frequenter voor op lagere leeftijd.

110

E V A L U A T I E

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N


Wanneer we ons bij de beoordeling van de kosteneffectiviteit van interventies enkel laten leiden door het heupfractuurrisico, onderschatten we het effect van de andere fracturen op de kwaliteit van leven, vooral op lagere leeftijd. Recentelijk werd een techniek beschreven die het verlies aan kwaliteit van leven door fracturen beschrijft in een eenheidsmaat, als ‘heupfractuur-equivalenten’.8 Hierbij wordt het verlies aan kwaliteit van leven door andere fracturen, tezamen met hun incidentie, teruggerekend naar een soort ‘eenheidsmunt’, de heupfractuur. Met behulp van het model hebben we voor Nederland het verlies aan kwaliteit van leven door de verschillende osteoporotische fracturen op verschillende leeftijden uitgedrukt als heupfractuur-equivalenten. Hierdoor wordt, vooral op lagere leeftijd, gecorrigeerd voor het minder optreden van heupfracturen. Daardoor zal op lagere leeftijd een lager heupfractuurrisico voldoende zijn voor een kosteneffectieve interventie. We hebben met deze heupfractuur-equivalenten berekend bij welk 10-jaars heupfractuurrisico een interventie kosteneffectief wordt op verschillende leeftijden. In tabel 6.18 staan deze minimale 10-jaars heupfractuurrisico’s voor de verschillende interventies die in dit hoofdstuk beoordeeld werden, bij een grens voor kosteneffectiviteit van c 20000/QALY. Tabel 6.19 geeft dezelfde informatie voor een grens van c 30.000/ QALY. Voor mannen wordt dezelfde informatie gegeven in tabel 6.20 en 6.21. Tabel 6.18 Minimaal 10-jaars heupfractuurrisico voor kosteneffectieve interventie bij vrouwen (h 20.000/QALY).

INTERVENTIE Leeftijd 60 70 80

A

B

C

D

2,7% 3,8% 4,8%

4,8% 6,2% 7,4%

7,5% 9,7% 11,4%

11,3% 14,2% 17,3%

A: c 100/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen B: c 100/jaar en 20% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen C: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen D: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen Tabel 6.19 Minimaal 10-jaars heupfractuurrisico voor kosteneffectieve interventie bij vrouwen (h 30.000/QALY.


A

B

C

D

2,0% 2,9% 3,7%

3,6% 4,8% 5,7%

5,7% 7,5% 8,9%

7,9% 11,0% 13,5%

A: c 100/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen B: c 100/jaar en 20% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen C: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen D: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen 111

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Tabel 6.20 Minimaal 10-jaars heupfractuurrisico voor kosteneffectieve interventie bij mannen (h 20.000/QALY).


A

B

C

D

3,7% 4,8% 5,5%

6,1% 7,5% 8,3%

9,5% 11,6% 12,5%

13,8% 17,5% 18,9%

A: c 100/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen B: c 100/jaar en 20% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen C: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen D: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen Tabel 6.21 Minimaal 10-jaars heupfractuurrisico voor kosteneffectieve interventie bij mannen (h 30.000/QALY).


A

B

C

2,8% 3,7% 4,2%

4,7% 5,9% 6,5%

7,4% 9,1% 9,9%

D 10,7% 13,8% 15,1%

A: c 100/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen B: c 100/jaar en 20% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen C: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor zowel wervel- als heupfracturen D: c 450/jaar en 50% risicoreductie voor wervelfracturen en 30% voor heupfracturen

6.6.

Algemene conclusie

In dit hoofdstuk presenteerden wij een economische evaluatie van interventies gericht op de preventie van osteoporotische fracturen. Omwille van de veelheid aan mogelijke interventies werd gekozen voor een generische aanpak waarbij aan de hand van verschillende klassen van kosten en van effecten de kosteneffectiviteit werd berekend in een model dat de Nederlandse epidemiologie beschrijft. In de basisscenario’s werd alleen uitgegaan van een risicoreductie op heupen wervelfracturen. In elk scenario verbetert de kosteneffectiviteit sterk met de leeftijd. Hoe later de interventie in de levensloop, hoe doelmatiger. Op elke leeftijd levert een interventie van c 100 per jaar (bijvoorbeeld calcium, vitamine D, hormonale therapie) met 20% risicoreductie meer gezondheidswinst voor lagere kosten op dan een interventie van c 450 (bijvoorbeeld bisfosfonaten, SERM’s) met 50% risicoreductie.Wanneer de kosten lager worden of de effectiviteit verhoogt, verbetert de kosteneffectiviteit uiteraard. Om te bepalen of een interventie al dan niet kosteneffectief is op een bepaalde leeftijd, is consensus over een grenswaarde voor de kosten per gewonnen Quality Adjusted LifeYear (QALY) essentieel. Dit is een maatschappelijk waardeoordeel: hoeveel willen wij als ‘gezonde’ gemeenschap betalen voor onze zieke medeburger?

112

E V A L U A T I E

V A N

D E

K O S T E N

E N

E F F E C T E N

V A N


Ook interventies bij mannen werden geëvalueerd: omdat het risico lager is, is in alle scenario’s de kosteneffectiviteit lager dan bij vrouwen. Daarom is de potentiële doelgroep bij mannen veel kleiner, maar niet onbestaand: interventies worden doelmatig bij een hoger relatief risico en/of een hogere leeftijd. Naast de aannames over kosten en effecten is de economische evaluatie vooral gevoelig voor de aannames over het al dan niet bestaan van een beschermend effect na het staken van de interventie, de duur van de interventie en de beslissing om al dan niet te disconteren. Literatuur 1.

Eddy DM, Johnston CC, Cummings SR, Dawson-Hughes B, Lindsay R, Melto LJ, et al. Osteoporosis: Review of the Evidence for Prevention, Diagnosis and Treatment and Cost-Effectiveness Analysis. Osteoporos Int 1998; 8 Suppl 4.

2.

Farmacotherapeutisch Kompas 1999. Ziekenfondsraad, Amstelveen. ISBN 90-70918-18-8.

3.

Rutten-van Mölken MPMH, van Busschbach JJ, Rutten FFH. Van Kosten tot Effecten. Maassen 2000 ISBN 90-352-2281-4.

4.

Behandeling en Preventie van Coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterol-concentratie. Consensus Cholesterol tweede herziening april 1998. Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing, Utrecht 1998. ISBN 90-6910-211-0.

5. 6.

Limburg M, Tuut MK. CBO-Richtlijn ‘Beroerte’ (herziening). Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1058-62. Niessen LW, Dippel DW, Limburg M. Berekening van kosten na een beroerte en kosteneffectiviteit van ‘stroke units’ en van secundaire preventie, zoals aanbevolen in de herziene CBO-richtlijn ‘Beroerte’. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1959-64.

7.

Casparie AF, Hout BA van, Simoons ML. Richtlijnen en kosten. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 2075-7.

8.

Kanis JA, Oden A, Johnell O, Jonsson B, De Laet C, Dawson A. The burden of osteoporotic fractures: A method for setting intervention thresholds. Osteoporosis International 2001; 12(5): 417-27.

113

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


BIJLAGE 1. AANDACHTSPUNTEN VANUIT DE OSTEOPOROSE STICHTING & VERENIGING Adequate voorlichting aan de patiënt door apotheek en arts is essentieel - Geef patiënten voorlichting over medicijnen die ze voorgeschreven krijgen (type medicijn, te verwachten resultaat, gebruiksaanwijzing, hoe lang de medicijnen moeten worden gebruikt). - Houd er bij de keuze van de medicatie rekening mee dat patiënten met een wervelfractuur vaak moeite hebben de medicijnen met een groot glas water in te nemen. Het moet vaak in etappes worden opgedronken. - Houd er rekening mee dat sedativa een spierrelaxerend effect hebben. Hierdoor is de kans op vallen groter. - Corticosteroïden vergroten de kans op osteoporose. Patiënten zijn zich hier vaak niet van bewust. - Geef goede voorlichting over de zin en onzin van calciumsuppletie. Dat kan veel onduidelijkheid oplossen. - Informeer de patiënt dat het lang niet altijd zin heeft met een BMD-meting het effect van een behandeling te evalueren. Voorkom sociaal isolement - Een oefentherapeut kan patiënten leren zich met meer zelfvertrouwen te bewegen, waardoor ze weer buitenkomen. - Het lopen met een stok of rollator kan de actieradius enorm vergroten. - De dagelijkse boodschappen vormen een goede reden om buiten de deur te komen en in beweging te blijven. Twee niet te volle boodschappentassen zijn beter dan één zware of gebruik een niet te zwaar rugzakje als ‘houdingscorrector’. Voorkom vallen - Attendeer de patiënt op gammele trapleuningen, te hoge drempels, losliggende kleedjes, losse roeden, slechte verlichting in de gang, te hoge keukenkastjes en dergelijke. Deze kunnen de oorzaak zijn van een val. Patiënten kunnen bij de kruisvereniging advies inwinnen over aanpassingen in en om het huis om de kans op een val te verkleinen. - Door wervelinzakkingen kunnen patiënten het hoofd meer naar voren gaan buigen. Brildragers kijken dan op een andere manier door de brillenglazen. Zeker bij bifocale of multifocale glazen is een misstap sneller gemaakt.Vaak staat men er niet bij stil dat het leesgedeelte van de bril slechts tot 40 cm een helder beeld geeft. Aanpassing van de bril of de glazen kan helpen een val te voorkomen.

114

B I J L A G E N

Voor lotgenotencontact en brochures:

Osteoporose Stichting & Vereniging Postbus 430 5240 AK ROSMALEN Telefoon: 073 - 521 94 45 Fax: 073 - 521 18 99 E-mail: [email protected] Homepage: www.osteoporosestichting.nl Vereniging Osteogenesis Imperfecta (VOI) Rotterdamseweg 130 3332 AL ZWIJNDRECHT Telefoon: 078 - 612 79 94 E-mail: [email protected] Homepage: www.spin.nl/npinf009.htm Stichting Patiëntenbelangen Orthopaedie (SPO) Postbus 125 6930 AL WESTERVOORT Telefoon: 026 - 321 51 54 Fax: 026 - 446 42 37 E-mail: [email protected] (algemeen) Homepage: www.patientenbelangen.nl Nederlandse Vereniging van Paget Patiënten (NVvPP) ’t Hoogtlaan 14 d 2211 AN NOORDWIJKERHOUT Telefoon: 0252 - 37 37 23 Fax: 0252 - 37 37 23 E-mail: [email protected] Homepage: www.spin.nl/109200.htm Reumapatiëntenbond Prinses Julianaplein 13, A Postbus 1370 3800 BJ AMERSFOORT Telefoon: 033 - 461 63 64 (algemeen) / 0900 - 203 03 00 (Nationale Reumalijn) Fax: 033 - 465 12 00 E-mail: [email protected] Homepage: www.reumabond.nl

115

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


BIJLAGE 2. BEREKENINGEN KWALITEIT VAN LEVEN De leden van de CBO-werkgroep vonden dat niet alleen rekening moest worden gehouden met aantallen en kosten voor het kwantificeren van de ziektelast van osteoporose, maar ook met kwaliteit van leven.Voor het integreren van het effect van ziekte op de kwaliteit van leven in kosteneffectiviteitsanalyses wordt meestal gebruikgemaakt van voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren, of wel Quality Adjusted Life Years (QALY’s). Hierbij wordt een maat voor de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (waarbij 1 staat voor perfecte gezondheid en 0 voor dood) vermenigvuldigd met de tijd die in die toestand wordt doorgebracht. Voor het berekenen van QALY’s zijn dus schattingen nodig van de kwaliteit van leven na het optreden van fracturen. Zowel nationaal als internationaal zijn hierover weinig gepubliceerde gegevens beschikbaar. Daarom combineerden we het beschikbare materiaal met een evaluatie van het verlies aan kwaliteit van leven door een Nederlands expertpanel, samengesteld vanuit de CBO-werkgroep. Het recent verschenen overzicht van het beschikbare bewijs op het gebied van osteoporose van de Amerikaanse National Osteoporosis Foundation (NOF) schatte het verlies aan kwaliteit van leven (Quality of Life, QOL) ook met behulp van een expertpanel.1 Om te evalueren of deze gegevens ook van toepassing zijn in de Nederlandse situatie vergeleken we de NOF-schattingen met schattingen door het Nederlandse expertpanel.We streefden vergelijkbaarheid na door het Nederlandse expertpanel dezelfde post-fractuur-situaties te laten gebruiken als het NOF-panel en door dezelfde (Engelstalige) omschrijving te nemen. Kwaliteit van leven en fracturen volgens het NOF-rapport

In het NOF-rapport werd het verlies aan kwaliteit van leven en van QALY’s geschat aan de hand van gepubliceerde studies, persoonlijke waardering van utiliteiten en persoonlijke ervaring met patiënten. Wanneer de schattingen erg uiteenliepen werd er, in dit NOF-rapport, naar gestreefd het verlies aan kwaliteit van leven maximaal in te schatten. Een focusgroep van postmenopauzale vrouwen kende onafhankelijk van deze schattingen waarderingen toe aan verschillende situaties na fracturen.Volgens de samenstellers van dit rapport waren deze waarderingen quite similar zonder dat evenwel verdere details werden gegeven. Voor de kansen (probabilities) op de verschillende uitkomsten werd in het NOF-rapport teruggegrepen naar een publicatie van het Office for Technology Assessment.2 Deze kansen werden vervolgens gecombineerd met een beoordeling van de kwaliteit van leven om het gemiddeld QALY-verlies te schatten. Zie voor de resultaten tabel 1.

116

B I J L A G E N

Het acute verlies aan kwaliteit van leven in het eerste jaar na de fractuur kan op basis van het NOF-model dus worden geschat op 0,47 QALY per heupfractuur, 0,05 QALY per polsfractuur en 0,05 QALY per wervelfractuur. In de daaropvolgende jaren wordt dit respectievelijk 0,17, 0,006 en 0,05. Tabel 1. Verlies aan kwaliteit van leven na een fractuur volgens het NOF-rapport.1

Kans Heupfracturen Acute hospital care, Age 50-64 Acute hospital care, Age ≥ 65 Death Discharge to nursing home, stay < 1 year Discharge to nursing home at least 1 year Discharge to home, then to nursing home < 1 year Rehab or short stay hospital Readmitted (average 8 days) Home care services (average 6 months) Nonmedical home care Post-hosp MD visits, Age 50-64 Post-hosp MD, Age ≥ 65 ER Ambulance, Age 50-64 ER Ambulance, Age ≥ 65 Total for first year events, Age 50-64 Total for first year events, Age ≥ 65

QALY VERLIES

Gemiddeld QALY VERLIES

1 1 0,05 0,2772 0,1428 0,05 0,12 0,08 0,3 0,17 1 1 1 1

0,0833 0,0833 1,0000 0,3000 0,6000 0,6000 0,0247 0,0219 0,2500 0,2500 0,0110 0,0110 0,0027 0,0027

0,0833 0,0833 0,0500 0,0832 0,0857 0,0300 0,0030 0,0018 0,0750 0,0425 0,0110 0,0110 0,0027 0,0027 0,4681* 0,4681*

0,33 0,27 0,28 0,07

0,0500 0,1000 0,3000 0,6000

0,0165 0,0270 0,0840 0,0420 0,1695

Polsfracturen Acute treatment Dependency per subsequent year

1 0,02

0,0464 0,3000

0,0464 0,0060

Wervelfracturen Acute treatment Pain, not very often or very severe Pain, very often or daily Pain, severe and very severe Total

1 0,035 0,03 0,02 0,085

0,0324 0,0500 0,2000 0,5000

0,0324 0,0018 0,0060 0,0100 0,0502

Dependency per subsequent year Mild deformity per year Moderate deformity per year Severe deformity per year Total per subsequent year

0,05 0,06 0,08 0,02 0,21

0,3000 0,1000 0,2500 0,4000

0,0150 0,0060 0,0200 0,0080 0,0490

Per subsequent year Return to prefracture ADL and IADL (per year) Some disability (cane or walker) (per year) Moderate disability (per year) Nursing home (per year) Total per subsequent year

* in de gepubliceerde versie staat een foutieve waarde van 0,6183. Deze waarde werd voor dit rapport opnieuw berekend

117

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Aanpassing van deze gegevens door een Nederlands expertpanel

De CBO-werkgroep stelde een expertpanel samen dat onder de leiding van een deskundige de gezondheidstoestanden en de geschatte duur ervan opnieuw waardeerde binnen de Nederlandse context (zie tabel 2). De kwaliteit-van-leven waarderingen werden toegekend vanuit een maatschappelijk perspectief (verzekeringsperspectief). Als evaluatietechniek werd de Time Trade Off-methode gebruikt aangezien deze methode een goede theoretische onderbouwing koppelt aan een praktische uitvoering.3 In een tweede analyse werden de gegevens, indien beschikbaar, aangevuld met de werkelijke kansen op de verschillende gezondheidstoestanden (bijvoorbeeld de verpleegduur in het ziekenhuis na een heupfractuur). Deze zijn afkomstig uit Nederlandse registratiegegevens.4 Zie voor deze resultaten de getallen tussen haakjes in tabel 2. Het Amerikaanse rapport ging uit van een perfecte gezondheid (kwaliteit van leven) voor het optreden van de fractuur. Omdat deze assumptie weinig realistisch is, werd het verlies aan kwaliteit van leven ook berekend uitgaande van een niet perfecte gezondheid voor het optreden van de fractuur. Op basis van bevolkingsonderzoek zijn we uitgegaan van een gemiddelde kwaliteit van leven van 0,8 voor de leeftijdscategorie 50 tot 64 en 0,715 voor de leeftijdscategorie 65 jaar en ouder.5 Het verlies aan kwaliteit van leven bij een niet perfecte gezondheid is berekend door het verlies aan kwaliteit van leven te vermenigvuldigen met bovenstaande gewichten. In tabel 2 worden de Amerikaanse resultaten vergeleken met de Nederlandse. Tabel 2. Verlies aan kwaliteit van leven volgens het Amerikaanse NOF-expertpanel versus het Nederlandse expertpanel.

NOF vanuit perfecte gezondheid

NL vanuit perfecte gezondheid

NL vanuit gemiddelde gezondheid

Heupfracturen Total for first year events, Age 50-64 Total for first year events, Age ≥ 65 Total per subsequent year

0,4681 0,4681 0,1695

0,3834 (0,3016)* 0,3968 (0,3188)* 0,1695

0,3067 (0,2413)* 0,2837 (0,2279)* 0,1284

Polsfracturen Total first year Total per subsequent year

0,0464 0,006

0,0433 0,003

0,0328 0,0023

Wervelfracturen Total first year Total per subsequent year

0,0502 0,0490

0,0511 0,0300

0,0387 0,0227

*Aangevuld met Nederlandse registratiegegevens

118

B I J L A G E N

Kwaliteit van leven na overige fracturen

Voor het verlies aan kwaliteit van leven na overige fracturen werd de NOFassumptie overgenomen. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat het gemiddelde verlies aan kwaliteit van leven een gewogen gemiddelde is van het verlies van kwaliteit van leven na heup-, wervel- en polsfracturen. De gehanteerde gewichten hierbij zijn: 5% zoals een heupfractuur, 15% zoals een wervelfractuur, 42% zoals een polsfractuur en 38% zoals de helft van het verlies aan kwaliteit van leven na een polsfractuur. Kwaliteit van leven na fracturen uit andere bronnen

In een Zweeds model werd het verlies aan kwaliteit van leven na een heupfractuur ingeschat op 0,2 gedurende het eerste jaar en 0,1 voor de volgende jaren. In een kritisch artikel over de NOF-richtlijnen bestudeerde Dolan, et al. de kwaliteit van leven bij 50 polsfractuurpatiënten.6 Gebruikmakend van het EuroQol-systeem werd in deze studie het verlies aan QALY’s geschat op 0,02 wat overeenkomt met onze schatting en met ongeveer de helft van de NOF-schattingen. In een recent Amsterdams onderzoek werden verschillende maten voor de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven met elkaar vergeleken bij vrouwen met en zonder prevalente wervelfracturen. Hierbij werd een specifieke score, ontwikkeld voor het uitvoeren van klinische trials in osteoporose (QUALEFFO), vergeleken met de generische maten voor kwaliteit van leven: Nottingham Health Profile (NHP) en EuroQol.7,8 Vrouwen met prevalente wervelfracturen hadden significant hogere QUALEFFO-scores dan vrouwen zonder prevalente fracturen. Bovendien namen de scores progressief toe met het stijgend aantal wervelfracturen en waren ze sterk geassocieerd met de NHP- en EuroQol-scores. Ook deze schattingen zijn erg vergelijkbaar met de onze. Totale burden of disease

Op basis van bovenstaande gegevens hebben we een schatting gemaakt van de totale burden of disease van osteoporotische fracturen. Om het aantal fracturen te schatten gebruikten we telkens de gemiddelde incidentie van de verschillende gegevensbronnen, gemodelleerd in een kwadratisch model. Voor het modelleren van de oversterfte na een heupfractuur werd de Nederlandse ziekenhuismortaliteit na een heupfractuur gebruikt, gemodelleerd in een logistisch model. De totale burden of disease werd geschat voor een cohort van mannen en vrouwen van 55 jaar oud. Met de basisaanname (Nederlandse waarderingen voor kwaliteit van leven) schatten we het gemiddelde verlies aan kwaliteit van leven op 0,40 QALY bij vrouwen. Wanneer de Amerikaanse NOF-aanname gehanteerd wordt loopt dit op tot 0,62 QALY. Bij mannen loopt dit verlies van 0,14 tot 0,20 QALY. Het gemiddelde aandeel van de verschillende soorten fracturen is hierin bij vrouwen 63% voor heupfracturen, 17% voor wervelfracturen, 3% voor polsfracturen en 17% voor andere fracturen. Bij mannen is dit respectievelijk 70%, 12%, 1% en 17%.

119

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Literatuur 1.

Eddy DM, Johnston CC, Cummings SR, Dawson-Hughers B, Lindsay R, Melto LJ, et al. Osteoporosis: Review of the Evidence for Prevention, Diagnosis and Treatment and Cost-Effectiveness Analysis. Osteoporos Int 1998; 8 Suppl 4.

2.

US Congress Office of Technology Assessment. Hip Fracture Outcomes in People Age 50 and Over. Background Paper. OTA-BP-H-120. Washinton DC: US Government Printing Office, July 1994.

3.

Dolan P. Modeling valuations for the EuroQolhealth states. Medical Care, 1997; 35: 1095-108.

4.

De Laet CEDH, Van Hout BA, Hofman A, Pols HAP. Kosten wegens osteoporotische fracturen in Nederland; mogelijkheden voor kostenbeheersing. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 1684-8

5.

Kind P, Hardman G, Macran S. UK population norms for EQ-5D. Discussion Paper 172. Centre for Health Economics, University of York 1999.

6.

Dolan P, Torgerson D, Kumar Kakarlapudi T. Health-Related Quality of Life of Colles’ Fracture Patients. Osteoporos Int 1999; 9: 196-9.

7.

Lips P, Cooper C, Agnusdei D, Caulin F, Egger P, Johnell O, Kanis J. Quality of life in patients with vertebral fractures: Validation of the Qualitiy of Life Questionnaire of the European Foundation for Osteoporosis (QUALEFFO). Osteoporos Int 1999; 10(2): 150-60.

8.

Oleksik A, Lips P, Dawson A, Minshall M, Shen W, Cooper C, Kanis J. Health-Related Quality of Life (HRQOL) in Postmenopausal Women with Low BMD with or without Prevalent Vertebral Fractures. J Bone Miner Res 2000; 15: 1384-92.

120

B I J L A G E N

BIJLAGE 3. OVERZICHT VAN BOTDENSITOMETRIETECHNIEKEN Hieronder volgen een tiental botdensitometrietechnieken. Een samenvatting van de genoemde technieken wordt gegeven in tabel 1. Conventionele Radiografie

Verdunning van de cortex en toegenomen intracorticale porositeit zijn bekende tekenen van botverlies op conventionele röntgenopnamen. Ook verlies van trabeculaire structuren in de vingers, de heup en de wervellichamen kunnen op een röntgenopname worden waargenomen. In het algemeen wordt echter aangenomen dat een conventionele röntgenopname weinig gevoelig is voor botverlies. Botverlies kan pas met enige zekerheid worden gediagnosticeerd als minstens 30% van het bot al verloren is gegaan.1-4 Radiogrammetrie

Deze techniek, die sinds 1960 in gebruik is, behelst het meten van botdimensies op conventionele röntgenopnamen.5 De dikte van de cortex kan worden gemeten op verschillende plaatsen in het skelet. Naast de dikte van de cortex kunnen andere dimensies worden gemeten, zoals de totale botdikte, de dimensies van de mergruimte en verschillende afgeleide ratio’s. Meestal worden de metingen verricht op tubulaire botten in het perifere skelet, zoals de vingers of de onderarm. In het recente verleden is veel aandacht besteed aan deze simpele techniek.6-11 Voorheen werden de metingen met de hand verricht, tegenwoordig zijn er computermodellen beschikbaar die de metingen geheel geautomatiseerd kunnen uitvoeren. Radiografische Absorptiometrie (RA)

Bij radiografische absorptiometrie wordt een röntgenopname gemaakt van de hand of de onderarm samen met een aluminium kalibratie-wig. De optische densiteit (en daarmee de röntgenverzwakking) wordt gemeten op de röntgenopname en vergeleken met die van de aluminium wig. Dit is een maat voor de botmassa.12-14 Er zijn verschillende van deze technieken commercieel beschikbaar.15-18 Single-Photon Absorptiometrie (SPA) en Single-energy X-Ray Absorptiometrie (SXA)

Bij SPA wordt een nucleaire bron gebruikt waarmee de fotonverzwakking kan worden gemeten in het perifere skelet zoals de enkel of de onderarm. Het resultaat wordt gegeven in grammen bot (bone mineral content; BMC) of in grammen bot per vierkante centimeter (bone mineral density; BMD).19 SPA is nu vrijwel geheel vervangen door SXA, dezelfde techniek echter nu met een röntgenbron. SXA heeft een beter ruimteoplossend vermogen dan SPA en de metingen zijn beter reproduceerbaar.20-22 121

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Dual-Photon Absorptiometrie (DPA) en Dual- energy X-Ray Absorptiometrie (DXA)

DPA wordt gebruikt voor metingen in het centrale skelet (wervelkolom en heup), maar tevens voor metingen van de totale hoeveelheid bot in het lichaam. Een nucleaire bron met twee distincte energiepieken wordt gebruikt om de fotonverzwakking te meten. Deze twee metingen, op verschillende energieniveaus, worden vervolgens gebruikt om het bot te onderscheiden van de weke delen rond het bot. Vervolgens wordt de hoeveelheid bot gekwantificeerd.23,24 Ook met deze methode wordt het resultaat gegeven in BMC in grammen bot of BMD in grammen bot per vierkante centimeter. DPA is vrijwel geheel vervangen door DXA. DXA maakt gebruik van een röntgenbron, waarbij of de buisspanning of de fotonenflux middels filters wordt gemanipuleerd, zodanig dat ook hier twee energiepieken ontstaan.25 Door het gebruik van een röntgenbron zijn de metingen, in vergelijking met DPA, sneller en beter reproduceerbaar.26-29 DXA-metingen worden beïnvloed door factoren zoals degeneratieve skeletafwijkingen. Een voorbeeld hiervan is artrose, dat misleidend hoge meetwaarden genereert. Dit is een probleem bij de oudere patiënt voor wat betreft de metingen in de wervelkolom omdat bij stijgende leeftijd degeneratieve afwijkingen aan de wervelkolom frequenter voorkomen.30 Er is thans software beschikbaar waarmee ook in de enkel, de onderarm en in de hand metingen kunnen worden verricht met DXA.31,32 Tevens zijn er, speciaal voor metingen in het perifere skelet, kleinere DXA-apparaten ontwikkeld. Quantitatieve Computer Tomografie (QCT)

QCT is de enige methode waarmee selectief de dichtheid van het trabeculaire bot kan worden gemeten.Tevens is het de enige techniek die een echte densiteitmeting verschaft in grammen per kubieke centimeter. Meestal wordt er gemeten in een wervellichaam.33-35 Dit vanwege het hoge trabeculaire botgehalte in een wervel en, daarmee samenhangend, een groot metabool actief botoppervlak.Veranderingen in de hoeveelheid bot kunnen met QCT snel worden gedetecteerd. Meestal wordt er single-energy QCT gebruikt. Deze methode is, net als DXA, gevoelig voor beenmergvervetting die de uitkomst van de meting valselijk verlaagt.36,37 Dual-energy QCT kan een partiële oplossing voor dit probleem geven. Echter de technische randvoorwaarden voor het gebruik van dual-energy QCT zijn in de routine van de kliniek niet goed haalbaar.38 Naast QCT-scans van wervellichamen is het ook mogelijk om QCT-scans van de heup te vervaardigen, waarmee de dichtheid van het bot in de heup kan worden bepaald.37,39,40 Net als bij DXA zijn er speciale apparaten ontwikkeld voor metingen in het perifere skelet.41-43 Quantitatieve Echografie (QUS)

Quantitative echografie (Quantitative ultrasound; QUS) wordt gebruikt om de botdichtheid te bepalen via metingen in de enkel, knieschijf, onderbeen of de vingers. QUS geeft een indicatie voor de botdichtheid middels het meten van de geluids122

B I J L A G E N

snelheid (Speed of Sound; SOS) en de verzwakking van ultrageluidsgolven (Broadband Ultrasound Attenuation; BUA) in het bot. In verschillende onderzoeken lijkt dit een indicatie te geven voor zowel de hoeveelheid als voor de kwaliteit van het bot.4449 Thans is er experimentele apparatuur beschikbaar voor het verrichten van botdichtheidsmetingen in de heup. Een groot voordeel van QUS is het feit dat er geen ioniserende straling wordt gebruikt, bovendien is de apparatuur relatief goedkoop en de drempel om QUS toe te passen is dus lager dan voor DXA. Op dit moment is nog enige terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van QUS gerechtvaardigd: de voorspellende waarde ten aanzien van toekomstige fracturen is alleen bij een oudere populatie vastgelegd, de waarde bij jongere individuen is nog onzeker. De WHO-criteria voor interpretatie van botdichtheidsmetingen zijn alleen van toepassing op DXA-resultaten en niet zonder meer op QUS-metingen. Discrepanties tussen QUS- en DXA-metingen kunnen onder meer het gevolg zijn van een niet perfecte correlatie tussen metingen in verschillende skeletdelen. Kwantitatieve Magnetische Resonantie (MRI)

Botdensitometrie is ook mogelijk met magnetische resonantie (Magnetic Resonance Imaging; MRI). Dit wordt echter alleen gebruikt in strikt gecontroleerde onderzoeksomgevingen en is derhalve slechts van wetenschappelijk belang.50,51 Kwantitatieve magnetische resonantie is vanwege het experimentele karakter niet opgenomen in tabel 1. Tabel 1. Overzicht botdensitometrietechnieken in Nederland.

Techniek

Plaats van Meting

Resultaat

Reproduceerbaarheid Stralingsbelasting (variatiecoëfficiënt in %) (µSv)*

Conventioneel

Wervelkolom, Heup, Hand

Subjectief (visueel) Of semi-kwantitatief (Singh, Saville index)

Matig

afhankelijk van de locatie tot maximaal 1500 (wervelkolom)

Radiogrammetrie

Hand Onderarm

Cm of ratio

1-5

1-2

Radiografische Absorptiometrie

Hand Onderarm

Botequivalente waarden 1-2

1-2

Single-energy X-Ray Absorptiometrie

Onderarm Enkel

BMC in gram BMD in gram per cm2

1-2

1-2

Dual-energy X-Ray Absorptiometrie Perifere DXA

Wervelkolom Heup Totale lichaam Hand/Enkel

BMC in gram BMD in gram/ cm2

1-3

3-50

idem

1-3

1-2

Computer Tomografie (Single-energy)

Wervelkolom Heup

BMD in gram per cm3

2-4

40-80

Perifere QCT

Onderarm Onderbeen

idem

2-4

5-10

Quantitatieve Echografie

Enkel Knieschijf Onderbeen Vingers

Geluidssnelheid (SOS) Geluidsverzwakking (BUA)

1-3

Geen

*Ter referentie, de natuurlijke achtergrondstraling is ongeveer 2.500 microSieverts

123

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Literatuur 1.

Adran GM. Bone destruction not demonstrable by radiography. Br J Radiol 1951; 24: 107.

2.

Finsen V, Anda S. Accuracy of visually estimated bone mineralization in routine radiographs of the lower extremity. Skeletal Radiol 1988; 17(4): 270-5.

3.

Kawashima T, Uhthoff HK. Pattern of bone loss of the proximal femur: a radiologic, densitometric and histomorphometric study. J Orthop Res 1991; 9(5): 634-40.

4.

Mayo-Smith W, Rosenthal DI. Radiographic appearance of osteopenia. Radiol Clin North Am 1991; 29(1): 37-47.

5.

Barnett E, Nordin BE. The radiological difference in incidence of diagnosis of osteoporosis. Clin Radio 1960; Il: 166-74.

6.

Aguado F, Revilla M, Hernandez ER, Villa LF, Rico H. Behavior of bone mass measurements. Dual-energy X-ray absorptiometry total body bone mineral content, ultrasound bone velocity, and computed metacarpal radiogrammetry, with age, gonadal status, and weight in healthy women. Invest Radiol 1996; 31(4): 218-22.

7. 8.

Bloom RA, Pogrund H, Libson E. Radiogrammetry of the metacarpal: a critical reappraisal. Skeletal Radiol 1983; 10(1): 5-9. Kalla AA, Meyers OL, Parkyn ND, Kotze TJ. Osteoporosis screening – radiogrammetry revisited. Br J Rheumatol 1989; 28(6): 511-7.

9.

Meema HE. Improved vertebral fracture threshold in postmenopausal osteoporosis by radiogrametric measurements: Its usefulness in selection for preventive therapy. J Bone Miner Res 1991; 6(1): 9-14.

10. Meema HE, Meindok H. Advantages of peripheral radiogrametry over dual-photon absorptiometry of the spine in the assessment of prevalence of osteoporotic vertebral fractures in women. J Bone Miner Res 1992; 7(8): 897-903. 11. Rico H, Revilla M, Hernandez ER, Villa LF, Alvarez de Buergo M. Total and regional bone mineral content and fracture rate in postmenopausal osteoporosis treated with salmon calcitonin: a prospective study. Calcif Tissue Int 1995; 56(3): 181-5. 12. Cosman F, Herrington BS, Himmelstein S, Lindsay R. Radiographic absorptiometry: a simple method for determination of bone mass. Osteoporos Int 1991; 2(1): 34-8. 13. Trouerbach WT, Hoornstra K, Birkenhäger JC, Zwamborn AW. Roentgendensitometric study of the phalanx. Diagn Imag Clin Med 1985; 54(2): 64-77. 14. Strid KG, Kalebo P. Bone mass determination from microradiographs by computer assisted videodensitometry. I. Methodology. Acta Radiol 1988; 29(4): 465-72. 15. Ravn P, Overgaard K, Huang C, Ross PD, Green D, McClung M. Comparison of bone densitometry of the phalanges, distal forearm and axial skeleton in early postmenopausal women participating in the EPIC study. Osteoporos Int 1996; 6(4): 308-13. 16. Yang SO, Hagiwara S, Engelke K, Dhillon MS, Guglielmi G, Bendavid EJ, et al. Radiographic absorptiometry for bone mineral measurement of the phalanges: precision and accuracy study. Radiology 1994; 192(3): 857-9. 17. Adami S, Zamberlan N, Gatti D, Zanfisi C, Braga V, Broggini M, et al. Computed radiographic absorptiometry and morphometry in the assessment of postmenopausal bone loss. Osteoporos Int 1996; 6 (11): 8-13. 18. Seo GS, Shiraki M, Aoki C, Chen JT, Aoki J, Imose K, et al. Assessment of bone density in the distal radius with computer assisted X-ray densitometry (CXD). Bone Miner 1994; 27(3): 173-82. 19. Cameron JR, Sorenson J. Measurement of bone mineral in vivo: an improved method. Science 1963; 142: 230-2. 20. Bjarnason K, Nilas L, Hssager C, Christiansnen C. Dual energy X-ray absorptiometry of the spine – decubitus lateral versus anteroposterior projection in osteoporotic women: comparison to single energy X-ray absorptiometry of the forearm. Bone 1995; 16(2): 255-60. 21. Gluer CC, Vahlensieck M, Faulkner KG, Engelke K, Black D, Genant HK. Site-matched calcaneal measurements of broad-band ultrasound attenuation and single X-ray absorptiometry. J Bone Min Res 1992; 7(9): 1071-9. 22. Kelly TL, Crane G, Baran DT. Single x-ray absorptiometry of the forearm: precision, correlation and reference data. Calcif Tissue Int 1994; 54(3): 212-8.

124

B I J L A G E N

23. Krolner B, Pors Nielsen S. Measurement of bone mineral content (BMC) of the lumbar spine. Part 1: theory and application of a new two-dimensional dual-photon attenuation method. Scan J Clin Lab Invest 1980; 40: 653-63. 24. Peppler WW, Mazess RB. Total body bone mineral and lean body mass by dual-photon absorptiometry. I. Theory and measurement procedure. Calcif Tissue Int 1981; 33(4): 353-9. 25. Kelly TL, Slovik DM, Schoenfeld DA, Neer RM. Quantitative digital radiography versus dual photon absorptiometry of the lumbar spine. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67(4): 839-44. 26. Gluer CC, Steiger P, Selvidge R, Elliesen-Kliefoth K, Hayashi C, Genant HK. Comparative assessment of dual-photon absorptiometry and dual-energy radiography, Radiology 1990; 174(1): 223-8. 27. Slosman DO, Rizzoli R, Buchs B, Piana F, Donath A, Bonjour JP. Comparative study of the performances of X-ray and gadolinium 153 densitometers at the level of the spine, femoral neck and femoral shaft. Eur J Nucl Med 1990; 17(1-2): 3-9. 28. Lilley J, Walters BG, Heath DA, Drolc Z. In vivo and in vitro precision of bone density measured by dual-energy X-ray absorption. Osteoporos Int 1991; 1: 141-6. 29. Orwoll ES, Oviatt SK. Longitudinal precision of dual-energy X-ray absorptiometry in a multicenter study. The Nafarelin/Bone Study Group. J Bone Miner Res 1991; 6(2): 191-7. 30. Drinka PJ, DeSmet AA, Bauwens SF, Rogot. The effect of overlying calcification on lumbar bone densitometry. Calcif Tissue Int 1992; 50(6): 507-10. 31. Hagiwara S, Engelke K, Yang S-O, Dhillon MS, Guglielmi G, Nelson DS, Genant HK. Dual X-ray absorptiometry forearm software: accuracy and intermachine relationship. J Bone Min Res 1994; 9(9): 1425-7. 32. Yamada M, Ito M, Hayashi K, Ohki M, Nakamura T. Dual-energy X-ray absorptiometry of the calcaneus: comparison with other techniques to assess bone density and value in predicting risk of spine fractures. Am J Roentgenol 1994; 163: 1335-440. 33. Genant HK, Cann CE, Ettinger B. Quantitative computed tomography of vertebral spongiosa: A sensitive method for detecting early bone loss after oophorectomy. Ann Intern Med 1982; 97(5): 699-705. 34. Cann CE, Genant HK. Precise measurement of vertebral mineral content using computed tomography. J Comput Assist Tomogr 1980; 4(4): 493-500. 35. Kalender WA, Klotz E, Suess C. Vertebral bone mineral analysis: an integrated approach with CT. Radiology 1987; 164(2): 419-23. 36. Mazess RB. Errors in measuring trabecular bone by computed tomography due to marrow and bone composition. Calcif Tissue Int 1983; 35(2): 148-52. 37. Kuiper JW, Van Kuijk C, Grashuis JL, Ederveen AH, Schütte HE. Accuracy and the influence of marrow fat on quantitative CT and dual-energy X-ray absorptiometry of the femoral neck in vitro. Osteoporos Int 1996; 6(3): 25-30. 38. Van Kuijk C, Grashuis JL, Steenbeek JCM, Schütte HE, Trouerbach WT. Evaluation of postprocessing dual-energy methods in quantitative computed tomography. Part 2. Practical aspects. Invest Radiol 1990; 25(8): 882-9. 39. Esses SI, Lotz JC, Hayes WC. Biomechanical properties of the proximal femur determined in vitro by single-energy quantitative computed tomography. J Bone Min Res 1989; 4(5): 715-22. 40. Lang TF, Keyak JH, Heitz MW, Augat P, Lu Y, Mathur A, et al. Volumetric quantitative computed tomography of the proximal femur: precision and relation to bone strength. Bone 1997; 21(1): 101-8. 41. Müller A, Rüegsegger E, Rüegsegger P. Peripheral QCT: A low risk procedure to identify women predisposed to osteoporosis. Phys Med Biol 1989; 34(6): 741-9. 42. Rüegsegger P, Elsasser U, Anliker M, Gnehm H, Kind H, Prader A. Quantification of bone mineralization using computed tomography. Radiology 1976; 121(1): 93-7. 43. Schneider P, Borner W. Peripheral quantitative computed tomography for bone mineral measurement using a new special purpose QCT-scanner. Methodology, normal values, comparison with manifest osteoporosis. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 1991; 154(3): 292-9.

125

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


44. Heaney RP, Avioli LV, Chesnut CH, Lappe J, Recker RR, Brandenburger GH. Osteoporotic bone fragility. Detection by ultrasound transmission velocity JAMA 1989; 261: 2986-90. 45. Langton CM, Palmer SB, Porter RW. The measurement of broadband attenuation in cancellous bone. Eng Med 1984; 13(2): 89-91. 46. Orgee JM, Foster H, McCloskey EV, Khan S, Coombes G, Kanis JA. A Precise method for the assessment of tibial ultrasound velocity. Osteoporos Int 1996: 6(1): 1-7. 47. Ventura V, Mauloni M, Mura M, Paltrinieri F, de Aloysio D. Ultrasound velocity changes of the proximal phalanxes of the hand in pre-, peri- and postmenopausal women. Osteoporos Int 1996; 6(5): 368-75. 48. Gluer CC. Quantitative ultrasound techniques for the assessment of osteoporosis; expert agreement on current status. The International Quantitative Ultrasound Consensus Group. J Bone Min Res 1997; 12(8): 1280-8. 49. Njeh CF, Boivin CM, Langton CM. The role of ultrasound in the assessment of osteoporosis: a review. Osteoporos Int 1997; 7(1): 7-22. 50. Rosenthal H, Thulborn KR, Rosenthal DI, Kim SH, Rosen BR. Magnetic susceptibility effects of trabecular bone on magnetic resonance imaging of bone marrow. Invest Radiol 1990; 25(2): 173-8. 51. Jergas MD, Majumdar S, Keyak JH, Lee IY, Newitt DC, Grampp S, et al. Relationship between young modulus of elasticity, ash density, and MRI derived effecive transverse relaxation time T2* in tibial specimens. J Comput Assist Tomogr 1995; 19(3): 472-9.

126

B I J L A G E N

BIJLAGE 4. MAXIMALE KOSTEN VOOR EEN KOSTENEFFECTIEVE INTERVENTIE Maximale kosten bij een afkappunt voor kosteneffectiviteit van h 20.000/gewonnen QALY.

Bij vrouwen met een gemiddeld risico Tabel 1. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 79

c 40

c 21

c 212

c 113

c 74

c 409

c 238

c 152

30% risicoreductie

20% risicoreductie

Tabel 2. Niet gedisconteerd (0%).

Leeftijd 60 70 80


c 74

c 44

c 308

c 178

c 113

c 558

c 328

c 213

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 29

c 10

c1

c 94

c 49

c 27

c 190

c 106

c 64

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 54

c 26

c 12

c 147

c 82

c 49

c 284

c 162

c 102

Bij mannen met een gemiddeld risico Tabel 3. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80


Leeftijd 60 70 80

Bij vrouwen met een verdubbeld risico Tabel 5. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

c 176

c 98


c 441

c 257

c 166

c 837

c 494

c 323

127

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N



Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 283

c 163

c 104

c 633

c 373

c 243

c 1.135

c 674

c 443

Bij mannen met een verdubbeld risico Tabel 7. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie


c 75

c 38

c 207

c 117

c 72

c 402

c 233

c 148

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 124

c 68

c 40

c 312

c 180

c 115

c 587

c 344

c 223


Leeftijd 60 70 80

Bij vrouwen met een drievoudig risico Tabel 9. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

c 272

c 156


c 670

c 395

c 257

c 1.265

c 751

c 494

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 433

c 253

c 163

c 958

c 568

c 373

c 1.711

c 1.019

c 674


Leeftijd 60 70 80

Bij mannen met een drievoudig risico Tabel 11. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

128

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 121

c 66

c 38

c 320

c 185

c 117

c 613

c 360

c 233

B I J L A G E N


Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 195

c 110

c 68

c 477

c 279

c 180

c 890

c 526

c 344

Maximale kosten bij een afkappunt voor kosteneffectiviteit van h 30.000/gewonnen QALY. Bij vrouwen met een gemiddeld risico Tabel 13. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

c 110

c 59


c 282

c 162

c 102

c 537

c 315

c 203

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 183

c 103

c 63

c 414

c 242

c 156

c 748

c 442

c 288

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie


Leeftijd 60 70 80

Bij mannen met een gemiddeld risico Tabel 15. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

c 43

c 19

c7

c 131

c 71

c 41

c 259

c 147

c 91

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 78

c 40

c 21

c 205

c 116

c 72

c 394

c 228

c 146


Leeftijd 60 70 80

Bij vrouwen met een verdubbeld risico Tabel 17. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risico reductie

30% risico reductie

c 237

c 135

20% risico reductie c 84

c 582

c 342

c 222

c 1.094

c 649

c 426

129

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N



Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 382

c 223

c 143

c 844

c 500

c 328

c 1.514

c 901

c 595

Bij mannen met een verdubbeld risico Tabel 19. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 104

c 56

c 31

c 280

c 161

c 101

c 538

c 315

c 203

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 172

c 96

c 59

c 427

c 250

c 161

c 807

c 476

c 311


Leeftijd 60 70 80

Bij vrouwen met een drievoudig risico Tabel 21. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 364

c 211

c 135

c 882

c 522

c 342

c 1.651

c 983

c 649

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie


Leeftijd 60 70 80

130

c 580

c 342

c 223

c 1.275

c 758

c 500

c 2.280

c 1,361

c 901

B I J L A G E N

Bij mannen met een drievoudig risico Tabel 23. Gedisconteerd met 4% (kosten en effecten).

Leeftijd 60 70 80

50% risicoreductie

30% risicoreductie

c 165

c 92


c 429

c 250

c 161

c 724

c 483

c 315

50% risicoreductie

30% risicoreductie

20% risicoreductie

c 265

c 153

c 96

c 650

c 383

c 250

c 1.220

c 724

c 476


Leeftijd 60 70 80

131

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


BIJLAGE 5. CASE-FINDING IN DE PRAKTIJK Dr. Chris de Laet. Institute for Medical Technology Assessment, Rotterdam Het doel van een richtlijn is het ondersteunen van de arts in de dagelijkse praktijkvoering. De commissie is zich ervan bewust dat er op het moment van het verschijnen van de richtlijn voor sommige deelaspecten van osteoporose nog te weinig wetenschappelijke onderbouwing bestaat. Daarom zijn voor deze deelaspecten geen aanbevelingen geformuleerd.Vooral voor de praktische uitvoering van de case-finding bestaat dit probleem, wat ook bleek uit de vele vragen op de richtlijnbijeenkomst op 20 april 2001 in Utrecht. In de geneeskunde, zoals overal elders, moeten we beslissen in onzekerheid. Om een aanzet te geven om vragen omtrent case-finding te beantwoorden besloot de commissie het Institute for Medical Technology Assessment te vragen een denkoefening uit te voeren. Met deze theoretische oefening hoopt ze de arts in de praktijk methoden aan te reiken voor case-finding. Deze bijlage is niet alleen gebaseerd op beschikbaar wetenschappelijk onderzoek, zoals gedefinieerd in de inleiding van de richtlijn, maar ook op uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek zoals dat op dit ogenblik in uitvoering is. Het baseert zich eveneens op inzichten verkregen uit wetenschappelijke congressen, deelname aan internationale werkgroepen, en op ‘gezond verstand’. Dit hoofdstuk geeft geen specifiek advies voor de praktijk, en maakt daarom geen deel uit van de richtlijn.Toekomstig onderzoek zal deze inzichten wetenschappelijk beter moeten onderbouwen. De denkoefening biedt een stramien om de arts te leiden om de personen te identificeren met een extra hoog risico op aan osteoporose gerelateerde fracturen. In deze bijlage zullen we het risico inschatten voor individuele patiënten.We gaan hierbij uit van de aanbevelingen over risicofactoren beschreven in hoofdstuk 2 en van de incidentie en de modellen beschreven in hoofdstukken 1 en 6. Fractuurrisico op middellange termijn

Een schatting van het levenslange risico is vooral belangrijk wanneer we de toekomstige ziektelast voor de gemeenschap willen inschatten.Voor het afwegen van het individuele risico van een patiënt is dit minder relevant.Voor de beschikbare therapieën zijn alleen gegevens bekend voor de middellange termijn. De meeste klinische trials geven informatie over een interventie van drie tot vijf jaar maar bij sommige interventies lijkt het effect ook aan te houden na het stoppen van de interventie. In de praktijk zullen arts en patiënt daarom vooral het fractuurrisico willen kennen op de middellange termijn. We hebben hier gekozen voor een

132

B I J L A G E N

schatting van het absolute fractuurrisico over 10 jaar. Dit absolute risico wordt berekend met de methoden en gegevens beschreven in hoofdstukken 1,2 en 6. Deze absolute risico’s betreffen gemiddelden voor een onbehandelde bevolking met een welbepaald risicoprofiel. In tabel 1 staat het gemiddelde 10-jaarsrisico naar leeftijd voor de meest voorkomende osteoporotische fracturen bij vrouwen in de algemene bevolking. Het betreft hier dus de gegevens zoals samengevat in hoofdstuk 1, voorgesteld als absolute risico’s over tien jaar. Een absoluut risico van 0,4% op een heupfractuur (de eerste cel) betekent dat een vrouw op haar vijftigste verjaardag een kans heeft van 4 per 1.000 om binnen tien jaar een heupfractuur te krijgen. Oftewel van de 250 vrouwen die hun 50e verjaardag hebben bereikt zal één vrouw haar heup breken voor haar 60e verjaardag. Op 70-jarige leeftijd zal nagenoeg 5% (4,7%) van deze groep een heup breken voor het bereiken van het 80e levensjaar, oftewel één op 20 vrouwen. Tabel 1. Gemiddelde 10-jaarsrisico voor heup-, wervel- en polsfracturen bij vrouwen.

Leeftijd 50 60 70 80

Heupfractuur

Wervelfractuur

Polsfractuur

0,4% 1,5% 4,7% 11,0%

1,3% 4,7% 7,5% 8,8%

3,6% 5,5% 5,7% 4,3%

Bepalen van het risico bij een patiënt: de risicoscore

In tabel 1 beschreven we het absolute fractuurrisico voor de hele vrouwelijke bevolking. Dit is een gemiddeld risico: voor case-finding is het belangrijk in deze bevolking die groepen met een hoog risico te identificeren. Dit gemiddelde is het resultaat van de combinatie van een beperkt aantal fracturen dat optreedt bij een meerderheid van de bevolking zonder osteoporose en van een relatief veel hoger aantal fracturen dat optreedt bij een kleiner deel patiënten met osteoporose (de verdeling van risico in de bevolking is niet normaal, geen mooie ‘klok’, maar scheef, zie ook figuur 6.1 in het hoofdstuk over de economische evaluatie). Dit heeft het wat paradoxaal klinkende gevolg dat de meerderheid van de bevolking een lager dan gemiddeld fractuurrisico heeft. In hoofdstuk 6 hebben we met modellen berekend dat bij de groep van de bevolking zonder bekende risicofactoren, het risico ongeveer de helft is van het gemiddelde risico van de gehele bevolking. Voor case-finding komt het erop aan dit verhoogde risico zo nauwkeurig mogelijk te schatten.Als een leiddraad voor de praktijk gebruiken we een selectie van risicofactoren uit de aanbevelingen van hoofdstuk 2. We selecteerden risicofactoren op basis van hun relevantie, namelijk die risicofactoren die minimaal een verdubbeling van het risico veroorzaken.

133

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Tabel 2. Geselecteerde risicofactoren.

Risicofactor

Fractuurrisico e

Fractuur na het 50 levensjaar Bestaande wervelfractuur Laag lichaamsgewicht (<60 kg) Ernstige immobiliteit Gebruik van corticosteroïden (≥7,5 mg prednisolonequivalent per dag)

X2 X4 X2 X2 X2

In de praktijk moeten deze risicofactoren gecombineerd worden. Een eenvoudige manier om dit te doen is het aantal risicofactoren te tellen. Hierbij telt, wegens het grotere fractuurrisico, een wervelfractuur dubbel. Op deze manier kan een risicoscore opgesteld worden. Voor een persoon met een fractuur na het 50e levensjaar en een gewicht van 57 kg wordt deze risicoscore dan 2. Een andere patiënt met een wervelfractuur (telt dubbel) en ernstige immobiliteit krijgt als risicoscore 3. Meer algemeen kan de risicoscore bepaald worden zoals in tabel 3. Tabel 3. Berekening van de risicoscore.

Risicofactor

Score e

Fractuur na het 50 levensjaar Bestaande wervelfractuur Laag lichaamsgewicht (<60 kg) Ernstige immobiliteit Gebruik van corticosteroïden (≥7,5 mg prednison equivalent per dag) RISICOSCORE TOTAAL =

(1) (2) (1) (1) (1)

+

Risicoscore en relatief risico

Wanneer er geen risicofactoren aanwezig zijn is de risicoscore 0. Zoals hiervoor beschreven is het absolute risico bij het deel van de bevolking dat vrij is van risicofactoren, gemiddeld de helft van het risico in de totale bevolking. Bij één risicofactor verdubbelt het risico. Het risico wordt bijgevolg gelijk aan het gemiddelde risico gemeten voor de hele bevolking (= de helft x 2). Bij een tweede risicofactor verdubbelt dit opnieuw en wordt dus gelijk aan een risico dat het dubbele is van het gemiddelde van de bevolking. Er kan worden aangenomen dat bij een verdere toevoeging van risicofactoren het risico niet verder blijft verdubbelen (de risicofactoren zijn immers onderling niet volledig onafhankelijk) maar dat door de combinatie van risicofactoren het relatieve gewicht van elke nieuwe risicofactor afneemt. In de praktijk kunnen we daarom aannemen dat drie risicofactoren overeenkomen met een drievoudig risico, vier met een viervoudig risico en vijf risicofactoren met een vijfvoudig risico. Het gaat dus niet om een zuiver multiplicatief model maar er wordt rekening gehouden met het onderlinge verband tussen de risicofactoren.

134

B I J L A G E N

Een bijkomend probleem is dat het aantal risicofactoren gemiddeld toeneemt met de leeftijd. Om inzicht te krijgen in de verdeling van de risicoscore is dit onderzocht binnen het ERGO-onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid en Ouderen). De gemiddelde risicoscore op 60 jaar is 0,72 en stijgt tot 1,08 op de leeftijd van 80. In de hiernavolgende berekeningen wordt hiervoor gecorrigeerd. Risicoscore en absoluut risico

We kunnen deze risicoscore doorrekenen naar een absoluut fractuurrisico over 10 jaar. Tabellen 4, 5 en 6 tonen het 10-jaarsrisico van de meest voorkomende osteoporotische fracturen voor verschillende risicoscores binnen de bevolking, gecorrigeerd voor de leeftijdsverdeling van de risicoscore. Op basis van de risicoscore en het bijbehorende 10-jaarsrisico kan dan bijkomend een botdichtheidsmeting overwogen worden om een beter idee te krijgen van het risico van de patiënt. Natuurlijk kunnen ook de andere risicofactoren uit de aanbevelingen, die niet in de risicoscore gebruikt zijn, bij deze beoordeling betrokken worden. Tabel 4. Het 10-jaarsrisico van een heupfractuur bij vrouwen voor verschillende niveaus van risico.

RISICOSCORE Leeftijd 50 60 70 80

0

1

2

3

4

5

0,2% 1,0% 3,0% 5,3%

0,5% 2,1% 5,8% 10,2%

1,0% 4,1% 11,3% 19,1%

1,5% 6,1% 16,4% 26,5%

2,0% 8,0% 21,1% 32,7%

2,5% 9,9% 25,5% 37,4%

Tabel 5. Het 10-jaarsrisico van een wervelfractuur bij vrouwen voor verschillende niveaus van risico.


0

1

2

3

4

5

0,9% 3,3% 4,7% 4,2%

1,8% 6,5% 9,2% 8,1%

3,6% 12,5% 17,4% 15,4%

5,4% 18,1% 24,7% 21,8%

7,1% 23,3% 31,1% 27,4%

8,8% 28,1% 36,4% 32,1%

Tabel 6. Het 10-jaarsrisico van een polsfractuur bij vrouwen voor verschillende niveaus van risico.


0

1

2

3

4

5

2,5% 3,8% 3,6% 2,0%

5,0% 7,5% 7,0% 4,0%

9,7% 14,3% 13,4% 7,8%

14,3% 20,7% 19,3% 11,5%

18,5% 26,4% 24,7% 14,9%

22,6% 31,6% 29,6% 18,2%

135

T W E E D E

H E R Z I E N E

R I C H T L I J N


Bij een bepaald 10-jaarsrisico en een bekende relatieve risicoreductie door behandeling kan hiermee ook worden berekend hoeveel personen moeten worden behandeld om een fractuur te voorkomen (Numbers Needed to Treat, NNT). Indien een behandeling wordt ingesteld die het risico vermindert met 30-50% bij een patiëntengroep met een absoluut risico van 10%, betekent dit dat er binnen 10 jaar behandeling drie tot vijf heupfracturen zullen worden voorkomen bij 100 mensen (NNT over 10 jaar behandeling is 20 tot 33). Dit geeft een eenvoudig maar goed inzicht in de doelmatigheid van behandeling. Hoe hoger het risico is, hoe meer de patiënt gebaat zal zijn bij behandeling. Mannen

De incidentie van osteoporotische fracturen bij mannen is veel lager dan die bij vrouwen. Toch kunnen osteoporotische fracturen ook bij mannen een probleem vormen. De tabellen 7 tot 10 geven dezelfde informatie voor mannen als tabel 1, 4, 5 en 6 voor vrouwen. Tabel 7. Gemiddelde 10-jaarsrisico voor heup-, wervel- en polsfracturen bij mannen.

Leeftijd 50 60 70 80

Heupfractuur

Wervelfractuur

Polsfractuur

0,2% 0,9% 2,7% 6,0%

1,1% 1,5% 2,5% 3,2%

0,5% 0,7% 0,8% 0,9%

Tabel 8. Het 10-jaarsrisico van een heupfractuur bij mannen voor verschillende risicoscores.


0

1

2

3

4

5

0,2% 0,7% 2,1% 3,9%

0,3% 1,4% 4,2% 7,6%

0,7% 2,8% 8,2% 14,3%

1`0% 4,1% 11,9% 20,1%

1,3% 5,4% 15,5% 25,1%

1,6% 6,7% 18,9% 29,2%

Tabel 9. Het 10-jaarsrisico van een wervelfractuur bij mannen voor verschillende niveaus van risico.


136

0

1

2

3

4

5

0,9% 1,2% 1,9% 2,1%

1,7% 2,4% 3,8% 4,1%

3,4% 4,7% 7,4% 8,0%

5,0% 7,0% 10,9% 11,6%

6,6% 9,2% 14,2% 15,0%

8,2% 11,4% 17,3% 18,1%

B I J L A G E N

Tabel 10. Het 10-jaarsrisico van een polsfractuur bij mannen voor verschillende niveaus van risico.


0

1

2

3

4

5

0,4% 0,6% 0,7% 0,5%

0,8% 1,1% 1,3% 1,1%

1,5% 2,2% 2,6% 2,2%

2,3% 3,3% 3,9% 3,2%

3,1% 4,3% 5,1% 4,2%

3,8% 5,4% 6,3% 5,3%

Conclusie

Met deze denkoefening hopen wij de arts te helpen bij het inschatten van het fractuurrisico en bij de overweging een botdichtheidsmeting uit te voeren. Op hogere leeftijd zal bij deze overweging vooral het risico op een heupfractuur belangrijk zijn. Een absoluut 10-jaarsrisico van 5 tot 10% lijkt hierbij een redelijke grens. Op lage leeftijd zijn andere fracturen en met name wervelfracturen relatief belangrijker. Daarom kan hier de grens van een heupfractuurrisico lager liggen. Dit komt ook tot uiting in de aanbevelingen over het meten van de botdichtheid.

137

138

1996

1994

Recker

Reid

1,5 jr

4 jr

gem. 4,3 jr

Studie duur

93 gezonde P +O gem. 72jr, 594 mg Ca/d

86 uit populatie van 122 uit eerdere studie gem. 735 mg Ca/d

O> 60 jr (gem. 74,5 jr) Dagelijks <1g Ca (gem. 434 mg/d) 1-4 prevalente W# Geen randomisatie naar aantal W#!

Patiëntenpopulatie

25 54

Ca 0,8 g/d

38

Ca 1 g/d

Placebo

40

41 51

N (voltooid)

Placebo

Placebo Ca 1,2 mg/d

Medicatie

FS-BMD -1,2 +/-0,7% FS-BMD +0,6 +/- 0,5%

total BMD -0,80 +/- 0,07%/jr total BMD -0,55 +/- 0,08%/jr

- 1,24% / jr + 0,31% / jr

Effect op BMD

6## verschil ns

4##

2## alleen symptomatische #; preëxistent niet gemeten verschil dubieus

7##

O met prevalente W#: 21 # 15 # (NNT = 6); effect dubieus: preëxistente fractuurstatus ontbreekt O zonder prevalente wervelfracturen: geen verschil in aantal W#

Effect op fracturen

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; Fn= femural neck = femurhals; # =fractuur; ## =fracturen; gem.= gemiddeld; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; NNT= number needed to treat; Ca= calcium; PF= proximal femur; FS= femoral shaft

C

C

B

Mate van bewijs

R I C H T L I J N

RCT

RCT verlengd

RCT

Soort studie

H E R Z I E N E

Chevalley 1994

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 1. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: calcium.

T W E E D E O S T E O P O R O S E

BIJLAGE 6. TABELLEN

1992

1996

1992

1995

Kanis

Lips

Heikinheimo

Ooms

RCT

RCT

RCT

Retrospectief patiëntcontrole

Soort studie

A

B

A

C

Mate van bewijs

2 jr

3,4 jr

3-3,5 jr

Studie duur

348 O, gem. 80 jr, gem. 870 mg Ca/d

479 zelfstandig wonend, 86 jr, 155 P, 364 O 320 verz.huis, gem. 79 jr, 87 P, 233 O; Ca- en vitamineD-inneming? Preexistente #?

41% zelfstandig wonend, 59% in verzorgingshuizen, 26 P, 74 O, gem. 80jr, 870mg Ca/d.

O met recente H#, uit mediterrane landen vs controlegroep

Patiëntenpopulatie

Placebo Vitamine D 100 IE

Placebo Vitamine D injectie 1,5-x 1053 x 105IE/jr

Placebo Vitamine D 100 IE/dg

Vitamine D preparaten (bij 4,2%)

Medicatie

171 177

458 341

1.287 1.291

2.086

N (voltooid)

FS-BMD Rechts +2,6% =significant; links niet significant.

Effect op BMD

alle # 56 (16,4%) alle # 100 (21,8%) Alleen “upper limb” en “ribs” significant verschillend, alleen bij O. Niet voor preëxistente W# gecorrigeerd, W# niet gemeten, H# en mortaliteit geen verschil.

nW# 74, H# 48 nW# 77, H# 58 Geen effect op fracturen

RR 0,83 ns, mogelijk omdat prevalentie vitamine D-gebruik te laag was

Effect op fracturen

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; Fn= femural neck = femurhals; #= fractuur; ##= fracturen; gem.= gemiddeld; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; NNT= number needed to treat; Ca= calcium; PF= proximal femur; FS= femoral shaft

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 2. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: vitamine D.

B I J L A G E N

139

140

RCT

Dawson- 1997 Hudges

C

A

Mate van bewijs

3 jr

1,5-3jr

Studie duur

231 O en 176 P gezond, zelfstandig wonend, gem. 71 jr, gem. 730 mg Ca/d preexistente W#?

3.270 O, gem. 84 jr verpleeghuisbewoners 510 Ca/d

Patiëntenpopulatie

placebo 500 Ca en 700 IE vitamine D

placebo 1.200 mg calcium+ 800 IE vitamine D/d

Medicatie

148

170

1.636 1.634

N (voltooid)

Total body 1,09 +/- 1,71% Total body + 0,06 +/- 1,83% verschil significant

PF - 4,6% PF +2,7%

Effect op BMD

eerste nW# 11 Alleen significant als intention to treat; geen H# niet zonder uitvallers. # t.g.v. zwaar trauma meegerekend (24%= 9 van 37). Onduidelijkheid over uitvallers met oestrogeen/ corticosteroïdgebruik.

eerste nW# 26

nW# 96 H# 37 nW# 66 H# 21 verschil nW# = 32%* verschil H# = 43%* Na 3 jr verschil nW# = 29%* *significant

Effect op fracturen

H E R Z I E N E R I C H T L I J N

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; Fn= femural neck = femurhals; #= fractuur; ##= fracturen; gem.= gemiddeld; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; NNT= number needed to treat; Ca= calcium; PF= proximal femur; FS= femoral shaft

RCT

1992

Chapuy

Soort studie

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 3. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: gecombineerde suppletie van calcium en vitamine D.


A2

A2

B

1995

1998

1999

1994

1997

Wimalawamsa

Recker

Komulainen 1999

1979

Wimalawamsa

Nachtigall

PorsNielsen

Eiken

8 jr

5 jr

10 jr

5 jr

3,5 jr

4 jr

4 jr

3 jr

3 jr

Studie duur

idem

<2 jr na menopauze

<3 jr na menopauze >3 jr na menopauze

47-56 jr

>65 jr gem. 73 jr

58-72 jr

45-57 jr

45-64 jr

44-54 jr

Patiëntenpopulatie

A: Kliogest B: Trisequens C: placebo (na 2 jr geen therapie)

A: Kliogest B: Trisequens C: placebo (na 2 jr geen therapie)

A: 2,5 mg CEE + 10 mg MPA cyclisch 7 d B: placebo A: 2,5 mg CEE + 10 mg MPA cyclisch 7 d B: placebo

A: Climen21 (2mg E2V + 1 mg CPA cyclisch + 7 d pauze) B: 300 IE vitamine D C: A+B D: placebo

A: 0,3 mg CEE + 2,5 mg MPA continu B: placebo

A: Prempak C B: 400 mg etidronaat 14/90 dagen C: A+B D: geen therapie

A: 1,5 mg oestrogel+200 mg progesteron cyclisch B: 400 mg etidronaat 14/90 dagen C: A+B D: geen therapie

A: 0,625 mg CEE B: 0,625 mg CEE +10 mg MPA cyclisch C: 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA continu D: 0,625 mg CEE + 200 mg progesteron cyclisch E: placebo

A: trisequens B: placebo

Medicatie

22 25 26

22 25 21

30 21 37 41

115 112 116 115

64 64

18 17 19 18

15 14 15 14

175 175 174 176 174

43 51

N

W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; gem.= gemiddelde; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; CEE= conjugated equine oestrogen; MPA= medroxyprogesterone acetate; CPA= cyproterone acetate

B

B

A2

A2

A2

1996

PEPI

Mate van bewijs

A2

Jaar publicatie

Christiansen 1981

Eerste auteur

Tabel 4. Effect op botmineraaldichtheid: oestrogenen (RCT’s van 3 jaar en langer).

LWK +14,6% LWK +11,1% LWK -2,4%

LWK +10% LWK +6% LWK -9,3%

metacarpaal bot +8,7% metacarpaal bot -9% metacarpaal bot -0,5% metacarpaal bot -11,8%

LWK +0,2% LWK -4,6% LWK +0,9% LWK -4,5%

LWK +4,6% LWK -0,57%

LWK +7% LWK +7,3% LWK +10,4% LWK -2,5%

LWK + 6,78% LWK + 6,79% LWK +10,9% LWK -3,81%

LWK +5% LWK +4,8% LWK +5% LWK +4,2% LWK -1,8%

pols +3,7% pols -5,7%

Effect op BMD

H -1,4% H -4,3% H -1,3% H -4,3%

H +0,51% H +0%

H +4,8% H +0,9% H +7% H -4,4%

H +4,01% H +1,20% H +7,25% H -4,96%

H +2,6% H +2,4% H +2% H +1,6% H -1,7%

pols +3,7% pols -5,7%

B I J L A G E N

141

142

1996

1976

1980

1987

1994

1999

Eiken

Lindsay

Lindsay

Al-Azzawi

Hillard

CasteloBranco

5 jr

3 jr

16 jr

9 jr

meteen na ovariëctomie gem. 47 jr

0-6 jr na menopauze gem. 52 jr

idem

idem

0-6 jr na ovariëctomie 46-48 jr

A: 0,625 mg CEE B: 50 µg oestradiol TTS

A: 0,625 mg CEE+150 µg NGL cyclisch B: 50 µg oestradiol TTS + 250 µg NETA cyclisch

A: 26 µg mestranol B: placebo

A: 23,3 µg mestranol B: placebo


A: Kliogest B: Trisequens C: placebo (na 2 jaar geen therapie)



Medicatie

55 55

33 33

25 25

58 42

60 60

19 11 25

22 25 26

22 25 21

N

LWK +0,8% LWK +1,9%

LWK +3,3%; H +1% LWK +3,9%; H +2,2%

LWK 24% hoger dan placebo H 13% hoger dan placebo

metacarpaal -2%; radius -2% metacarpaal -14%; radius -9,5%

metacarpaal bot +2% metacarpaal bot -7%

LWK +15,9% LWK +11,1% LWK -4,7%

LWK +14,6% LWK +11,1% LWK -2,4%

LWK +10% LWK +6% LWK -9,3%

Effect op BMD

W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; CEE= conjugated equine oestrogen; NGL= norgestrel; NETA= norethisterone acetate

A2

A2

B

B

5 jr

idem

idem

<2 jr na menopauze

Patiëntenpopulatie

R I C H T L I J N

B

10 jr

8 jr

5 jr

Studie duur

H E R Z I E N E

B

B

1997

Eiken

Mate van bewijs

B

Jaar publicatie

Pors-Nielsen 1994

Eerste auteur

Tabel 4. Effect op botmineraaldichtheid: oestrogenen (RCT’s van 3 jaar en langer) vervolg.


RCT

case-control retrospectief

vervolgstudie



1992

Komulainen 1998

1985

1995

Lufkin

Ettinger

Maxim

Hutchinson 1979

Weiss

RCT

B

B

B

B

B

B

B

B

Mate van bewijs

H# of radius# 50-74 jr

H# of radius# gem. 70 jr

cohort is nog 8 jr prospectief vervolgd

gem. 73 jr

47-56 jr (gem. 53) <2 jr postmenopauzaal DXA T>-2

47-75 jr (gem. 65 jr) met tenminste 1 W#

46-48 jr

Patiëntenpopulatie

fractuurgroep controlegroep

fractuurgroep controlegroep

oestrogenen (0,9 mg CEE) geen oestrogenen

A: Climene21 (2mg E2V + 1 mg CPA cyclisch)+ 7 d pauze) B: 300 IE vitamine D C: A+B D: placebo

A: 0,1 mg oestradiol transdermaal 21/28 d + 10 mg MPA dag 11-21 B: placebo


A: 2,5 mg CEE + 10 mg MPA cyclisch 7 d B: placebo

Medicatie

327 576

157 157

245 245

105 113 110 113

39

36

58 42

67 62

N

>6 jr oestrogeengebruik geeft 50% vermindering van fracturen

OR voor bescherming door oestrogenen voor heup 4,6 en voor radius 2,8

na gem. 17,6 jr oestrogenen en 8 jr geen oestrogenen RR W# 0,57 (0,41-0,80) RR pols# 0,55 (0,32-0,92)

na gem. 17,6 jr oestrogenen 53% minder W##. Het lagere aantal pols## was niet significant

na 5 jr 39 nW# bij 32 OO groep A 4; B 10; C 8; D 17 RR A: 0,29 (0,10-0,90)

Na 1 jr in groep A 8 nieuwe ## bij 7 OO in groep B 20 nieuwe ## bij 12 OO RR 0,39 (0,16-0,95)

Significant minder W## in groep A dan in groep B

Geen ## in groep A na 10 jr follow-up 7 ## in de placebogroep

Effect op fracturen

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; OR= odds ratio; ns= niet significant; CEE= conjugated equine oestrogen; MPA= medroxyprogesterone acetate; CPA= cyproterone acetate

1980

RCT

1980

Lindsay

RCT

1979

Nachtigall

Soort studie

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 5. Effect op fracturen: oestrogenen.

B I J L A G E N

143

144

cohort prospectief

case-control prospectief

1987

1990

1992

1995

Kiel

Naessen

Kanis

Cauley

Michaelsson 1998

<80 jr

>65 jr

>50 jr

heupfractuur controlegroep

cohort huidig gebruik oestrogenen (gem. 12,7 jr) vroeger gebruik oestrogenen (gem. 4,8 jr) nooit oestrogenen

heupfractuur controlegroep

cohort heupfractuur in cohort

cohort heupfractuur in cohort

Estrofem/ Trisequens geen therapie

Medicatie

1.610 4.059

9.704 1.337 2.621 5.616

2.086 3.532

23.246 163

2.873 179

502 504

N

huidig gebruik van oestrogenen RR 0,35 (0,24-0,53) vroeger gebruik RR 0,76 (0,57-1,01) huidig gebruik even effectief bij start >9 jr na menopauze

huidig gebruik van oestrogenen: RR pols# 0,39 (0,24-0,64) RR H# 0,60 (0,36-1,02) huidig gebruik oestrogenen en start kort na menopauze: RR H# 0,29 (0,09-0,29) vroeger gebruik geen effect op H# huidig gebruik ook >75 jr effectief

RR H# bij oestrogeengebruik 0,55 (0,31-0,85) gem. 5 jr oestrogenen

RR H# 0,79 (0,68-0,93) Vergeleken met de gehele populatie

RR H# bij oestrogeengebruik 0,65 (0,44-0,89) RR bij recent gebruik 0,34 (0,12-0,98)

Na 5 jaar HRT RR pols# 0,43 (0,22-0,85) RR voor nW# 0,75 (0,50-1,05)

Effect op BMD

W= wervel; nW= niet-werve;l H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant

B

B

B

>35 jr en ten minste 1 recept oestrogenen 5,7 jr follow-up

30-62 jr bij aanvang 35 jr follow-up

45-58 jr <2 jr postmenopauzaal geen osteoporose

Patiëntenpopulatie

R I C H T L I J N


B

B

A2

Mate van bewijs

H E R Z I E N E

cohort prospectief

cohort retrospectief

RCT

2000

Mosekilde

Soort studie

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 5. Effect op fracturen: oestrogenen (vervolg).


1978

1994

Lindsay

Erdsieck

C

C

C

A2

Mate van bewijs

50-70 jr

na dubbelzijdige ovariëctomie

44-54 jr

Patiëntenpopulatie

1 jr

4 jr

12 jr

1 jr

Follow-up

na 3 jr therapie met HRT of HRT+nandrolon

4 jr HRT en 4 jr geen therapie 8 jr geen therapie

5,4 jr HRT geen therapie

na 2 jr HRT na 2 jr placebo

Medicatie

33

14 14

68 177

19 23

N

ongeveer 5% daling in het eerste jr zonder therapie

de daling van de metacarpale botmassa na stoppen van HRT was 2,5% per jr (in 4 jr -10%) in de placebogroep was de daling in de eerste jaren -2,6% en daarna -0,75% na 8 jr geen verschil tussen beide groepen

na 12 jr (5,4 jr met HRT en daarna geen therapie) is de botmassa met 12% gedaald na 12 jr zonder therapie is de botmassa met 20% gedaald het verschil is statistisch significant p<0,001

de daling van de botmassa in het eerste jr na het stoppen van HRT was 2,3% dit is hetzelfde % als in de placebogroep, zowel in het eerste als in het 3e jr

Effect op BMD

W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; HRT= hormone replacement therapy

prospectieve observatie



1992

Stevenson

Soort studie

RCT

Jaar publicatie

Christiansen 1981

Eerste auteur

Tabel 6. Effect op botmineraaldichtheid: na staken oestrogenen.

B I J L A G E N

145

146

1996

1999

1996

1998

1980

1991

1997

1998

Berning

Berning

Bjarnason

Studd

Lindsay

Geusens

Lippuner

Thiebaud

RCT

RCT

RCT

RCT

A2

A2 (groepen A-B-C)

B

B

A2

A2

A2

A2

Mate van bewijs

vroeg postmenopauzaal 51-53 jr

gem. 52 jr

osteoporose gem. 69 jr

opvliegers 49-50 jr

osteoporose >7 jr postmenopauze gem. 65 jr

>10 jr na menopauze

A: 1,25 mg tibolone B: 2,5 mg tibolone C: placebo

gem. 52 jr

Patiëntenpopulatie

A: 0,625 mg CEE+ 10 mg MPA B: 2,5 mg tibolone

A: 2 mg oestradiol B: 50 µg oestradiol TTS C: 2,5 mg tibolone

A: 2,5 mg tibolone B: placebo




25 23 16


Medicatie

20 16

35 35 35

14 17

33 30

31 36

28 28 13

36 35 23

N

na 3 jr BMD LWK A: +2,6%; B: +4,6% na 3 jr BMD H A: 0%; B: +3,2%

na 2 jr BMD LWK A: +2,4%; B: +NS; C: +2% na 2 jr BMD femur +3% in alle groepen

na 2 jr BMD LWK A: +7,7%; B: -4% geen verschil in nieuwe ##

na 2 jr BMD A: +0,6%; B: -10%

na 2 jr BMD LWK: A: +6,9%; B: +2,7% na 2 jr BMD H: A: +5,4%; B: -0,2%

Na 2 jr BMD LWK A:+5,87%; B: +5,09%; C: +0,40% Na 2 jr SPA pols A: +2,18%; B: +1,88%; C: -2,09%

In het eerste jr na staken tibolone: BMD QCT LWK A: -6%; B: -10%; C:-1,4%

Na 2 jr QCT LWK +4%; SPA phalanx +3,1% Na 2 jr QCT LWK +9,1%; SPA phalanx +5,5% Na 2 jr QCT LWK -6,4%; SPA phalanx -1,7%

Effect op BMD

R I C H T L I J N

RCT

RCT

extensie

RCT

Soort studie

H E R Z I E N E

W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; gem.= gemiddeld; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; CEE= conjugated equine oestrogen; MPA= medroxyprogesterone acetate; QCT= quantitatieve computer tomografie; SPA= single photon absorptiometrie

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 7. Effect op botmineraaldichtheid: tibolone.


1999

1997

1999

1998

Ettinger

Delmas

Meunier

Lufkin

RCT

RCT

RCT

RCT

Soort studie

B

A2

A2

A2

Mate van bewijs

osteoporose met fractuur 45-75 jr gem. 68 jr

osteoporose gem. 60 jr

T <+2 >-2,5 45-60 jr gem. 55 jr

osteoporose >2 jr na menopauze 31-80 jr gem. 65 jr

Patiëntenpopulatie

A: 60 mg raloxifene B: 120 mg raloxifene C: geen

A: 60 mg raloxifene B: 150 mg raloxifene C : placebo

A: 30 mg raloxifene B: 60 mg raloxifene C: 150 mg raloxifene D: placebo

A: 60 mg raloxifene B: 120 mg raloxifene C: placebo

Medicatie

48 47 48

43 43 43

152 152 147 150

2.259 2.277 2.292

N

Effect op fracturen

na 2 jr in beide raloxifenegroepen BMD LWK +3,2% en H +1,2% vergeleken met placebo

na 2 jr BMD LWK A: +1,3%; B:+1,6%; C:+2,2%; D:-0,8% na 2 jr BMD H A: +1%; B:+1,6%; C:+1,5%; D:-0,8%

na 1 jr significante daling van de fractuurincidentie (criterium hoogtevermindering >30%)

na 3 jr BMD LWK RR W# A: 0,7 (0,5-0,8) A: +2,6%; B: +2,7% RR W# B: 0,5 (0,4-0,7) (in vergelijking met placebo) RR nW# 0,9 (0,8-1,1) BMD H: A: +2,1%; B: 2,4%

Effect op BMD

W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; gem.= gemiddeld; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 8. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: raloxifene.

B I J L A G E N

147

148

1994

1995

1998

1994

1996

Love

Grey

Fisher

Kristensen

Kristensen

RCT

B

B

A2

A2

A2

Mate van bewijs

mammacarcinoom gem. 66 jr radiotherapie

mammacarcinoom postmenopauzaal

hoog risico voor mammacarcinoom

>3 jr postmenopauzaal (gem. 10-12 jr) gem. 58-60 jr

mammacarcinoom postmenopauzaal gem. 58 jr

Patiëntenpopulatie

N

20 23

6.681 6.707

23 23

A: 30 mg Tamoxifen gedurende 1 jr 868 B: geen Tamoxifen 848

A: 30 mg Tamoxifen B: geen Tamoxifen

A: 20 mg Tamoxifen B: placebo

A: 20 mg Tamoxifen B: placebo

A: 20 mg Tamoxifen 32 B: placebo, na 2 jr geen therapie 30

Medicatie

na 6 jr follow-up A: 51 H# B: 64 H#

na 1 jr Tamoxifen een toename van de botmassa in de LWK en de pols in vergelijking met de controle

Na 5 jr Tamoxifen RR H# 0,55 (0,25-1,15) RR pols# 0,61 (0,29-1,23) RR LWK# 0,74 (0,41-1,32)

na 2 jr BMD LWK A: +1,4% B: -0,7%

BMD LWK A: +1,2% in eerste 2 jr daarna +0% B: -2% in eerste 2 jr daarna -0% totaal 5 jr

Effect op BMD

R I C H T L I J N

RCT

RCT

RCT

RCT 2 jaar daarna open

Soort studie

H E R Z I E N E

W= wervel; nW= niet-wervel H= heup; LWK= lumbale wervelkolom; #= fractuur; ##= fracturen; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 9. Effect op botmineraaldichtheid: tamoxifen.


1990

1993

1990

1997

1998

1997

Watts

Harris

Storm

Meunier

van der Staa

Pouilles

RCT (db)

Cohort UK database: General Practitioners Research Database

+ 3e jr open (alleen Ca)

RCT

RCT (db)

RCT (db)

RCT (db)

Soort studie

A2

B

B

B

B

B

Mate van bewijs

2 jr

2jr

3 jr

3jr

2jr

Studie duur

placebo etidronaat cyclisch

matched controls

O en P gem 73,4 jr

O 6-60 mnd postmenopauzaal 45-60 jr; gem 53 jr

etidronaat cyclisch

geen therapie (alleen calcium)




placebo etidronaat cyclisch (2 groepen resp. placebo en fosfaat)

Medicatie

O en P gem 71,6 jr

O 6-60 mnd postmenopauzaal 45-57jr; gem. 53 jr BMD Z >-2,0 en <+2,0 geen W##

O postmenopauzaal 56-75 jr; gem. 68 jr 1-4 w##

vervolgstudie van Watts

O (1jr postmenopauzaal - 75jr) gem. 65 jr 1-4 W##

Patiëntenpopulatie

55 (46) 54 (43)

7.977 (O 7.244) 7.977

27 (24) 27 (25)

33 33

149 (141) 156 (148)

211 (178) 212 (185)

N (voltooid)

W -2,4%, Fn -1,2% W +0,1%*, Fn -0,2%** verschil W 2,5%(0,4-4,6) *p=0,05 verschil H 1,0% **p=0,31

W -2,3% Fn -2,0% W +0,6% * Fn +0,0% ** verschil W 2,9%(0,6-5,2) *p=0,02 verschil Fn 2,0%(0,3-3,8) **p=0,03 3e jr: placebo -1,6% calcium -1,4%

W -2,7% W + 5,3% Verschil W 8,0% (2,4-13,6) p <0,01

W +1,0% Fn -0,6% W +5,1%* Fn +1,4%* *p<0,01

+1,4% +4,2%* resp. + 5,2%* (2 groepen) *p<0,01

Effect op BMD

geen gegevens

niet-W## RR 0,80 (0,70-0,92) H## RR 0,66 (0,51-0,85)

aantal W## 54 aantal W## 6 (W## tussen week 60 en 150)

W## 32 W## 28 ns

W## 17 W## 8 p=0,04

Effect op fracturen

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; Fn= femural neck = femurhals; #= fractuur; ##= fracturen; kl# klinische fractuur; gem.= gemiddeld; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; db= dubbelblind

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 10. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: bisfosfonaten - etidronaat.

B I J L A G E N

149

1995

1995

Adami

Chesnut

150

RCT (db)

1995

1998

1999

Liberman

Cummings, (FIT non fracture)

Pols

A2

1 jr

4 jr

O> 3 jr postmenopauzaal 39-84 jr; gem. 63 jr BMD W T<- 2,0

O postmenopauzaal 54-81jr; gem. 68 jr BMD Fn T<- 2 geen W##

O > 5 jr postmenopauzaal 45-80jr; gem. 64 jr BMD W T<- 2,5

O postmenopauzaal 55-81jr; gem. 71 jr BMD Fn T<-2,0 ≥1 W##

O> 5jr postmenopauzaal 42-75jr; gem. 63 jr BMD W T<-2,0

O > 2 jr postmenopauzaal 48-76jr; gem. 59 jr BMD W T<-2,0

N (voltooid)

958 (865) 950 (832)

2.214 (2.057)

alendronaat 5 mg na 2 jaar 10mg

placebo alendronaat 10mg

2.218 (2.077)

placebo

335 ±175 ±175 ±175

1.022 (981)

alendronaat 5 mg na 2 jr 10 mg

placebo alendronaat 5 mg alendronaat 10 mg alendronaat 20‡5 mg

1.005 (965)

31 24 24

placebo

placebo alendronaat 5 mg alendronaat 10mg

placebo 71 alendronaat 10mg 68 alendronaat 20 mg 72

Medicatie

W +0,1% Fn -0,2% W +5,0%* Fn +2,3%* *p<0,001

Gegevens 10 mg vs. placebo verschil W 8,8%* verschil Fn 5,9%* *p<0,001

verschil W 6,2%* verschil Fn 4,1%* *p < 0,001

W -1,35%, H -1,2% W +7,2%*, H +3,6%* W +7,3%*, H +5,3%*; *p<0,01

W -0,0%, Fn -2,6% W +5,2%*, Fn +1,2%* W +7,3%*, Fn +2,0%*; *p<0,01

Effect op BMD

nW# 37 n W# 19 RR 0,53 (0,30-0,90)

W## 78 (3,8%) alle kl ## 312 (14,1%) H# 24 (1,1%) W## 43 (2,1%) alle kl ## 272 (12,3%) H# 19 (0,9%) W## RR 0,56 (0,39-0,80) alle kl ## RR 0,86 (0,73- 1,01) H# RR 0,79 (0,43-1,44) bij T<-2,5 RR 0,44 (0,18-0,97)

Placebo: W## 22 (6,2%) waarvan bij eerdere ## 13 (19%) bij niet eerdere W## 5 (2,0%) 10 mg: W## 17 (3,2%) (p=0,03) bij eerdere ## 13 (13,4%) bij niet eerdere W## 4 (1,0%)

W## 145: (15,0% kl## 5,0%) Alle kl ## 183 (18,2%) H## 22 (2,2%) W## 78 (8,0% kl## 2,3%) Alle kl ## 139 (13,6%) H ## 11 (1,1%) W## RR 0,53 (0,41-0,68) Alle kl ## RR 0,72 (0,58-0,90) H# RR 0,49 (0,23-0,99)

Geen gegevens

Geen gegevens

Effect op fracturen

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; Fn= femural neck = femurhals; #= fractuur; ##= fracturen; kl# klinische fractuur; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem.= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; db= dubbelblind

RCT (db)

A2

3 jr

3 jr

2 jr

2 jr

Patiëntenpopulatie

R I C H T L I J N

A2

A2

A2 (BMD)

A2 (BMD)

Mate van Studie bewijs duur

H E R Z I E N E

RCT (db)

RCT (db)

Ensrud 1997 1997 Black 1996 en 1996 (zelfde studie)

RCT (db)

RCT (db)

Jaar Soort publicatie studie

Eerste auteur

Tabel 11. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: bisfosfonaten - alendronaat.


1999

2000

1999

2000

1997

Ravn

Ravn

Lindsay

Orwoll

Karpf

A2

A2

P 31-87 jr; gem. 63 jr normaal testosteron H BMD T <-2,0 en W BMD T< -1,0 of H BMD T< -1,0 en ≥1 W# (50% van de P had ≥1 W#)

O> 5 jr postmenopauzaal (>40jr); HRT >1jr (gem. 9,6 jr); (≥ 0,625mg CEE) gem. 62 jr; BMD W of H T ≤2,0

O 6-36 mnd postmenopauzaal 40-59 jr; gem. 52 jr BMD T <2,0 en >T-2,0 Geen ##

2 jr/3 jr O> 2 jr postmenopauzaal

2 jr

1 jr

5 jr

O > 6 mnd postmenopauzaal 45-59 jr; gem. 55 jr W BMD >0,8 g / cm2

52

56

590 1.012 5, 10 of 20 mg

alendronaat

95 (81) 146 (128)

placebo

placebo alendronaat

placebo + HRT 214 (203) alendronaat 10mg + HRT 214 (191)

W + 1,8% Fn - 0,1% W + 7,1%* Fn +2,5%* *p<0,001

W+1,0% Fn+0,8% W+3,7%* Fn+1,7% *p<0,001

Eerste 3 jr (+ 2 jr extensie) W-4,0%(+4,0%) Fn-4,5%(+1,5%) meting eerste 3 jr (+2 jr extensie) W +3,7%(-1,2%) Fn+1,8%(-2,0%) meting eerste 2 jr (+3 jr extensie) W+6,0%(-3,2%) Fn+2,4%(-2,4%)

W+7,0%; Fn +3,7 resp. +1,8% (3-4 jr +1,5 resp. +0,4%)

W+0,5%; Fn -1,3% (3-4 jr -2,2%)

126 (120) 102(82)

W -2,5%; Fn -2,9% (3-4 jr -1,5%) W +2,0%; Fn +0,6% (3-4 jr -0,1%) W +3,5%; Fn +1,4% (3-4 jr +0,1%) W-1,0%; Fn -1,6% (3-4 jr -2,5%)

461 (368) 294 (243) 285 (226) 136 (131)

N (voltooid) Effect op BMD

2 jr alendronaat 20 mg + 52 1 jr placebo +2jr open

3 jr placebo + 2 jr alendronaat 5 jr alendronaat 5 mg

Placebo (4 jr) alendronaat 2,5 mg (4 jr) alendronaat 5 mg (4 jr) alendronaat 2,5 mg (2 jr) vervolgens (placebo (2 jr) alendronaat 5 mg (2 jr) vervolgens (placebo (2 jr) CEE/MPA resp. E2/NETA

Medicatie

nW## 860 (4,5 #/100 patiënt jr) nW## 73 (3,3 #/100 patiënt jr) RR 0,71 (0,50-0,99)

W## 8,1%* (7,2%**) W## 3,1%* (0,8%**) * semikwantitatief p=0,12 **kwantitatief p=0,02%

geen gegevens wel biomarkers na stoppen deels N-telopeptide of type I collagen (NTX), deels Cross-links of type I collagen (CL) volledig herstel tot patroon placebogroep

geen gegevens wel bio-markers na stoppen herstel tot patroon placebogroep

Effect op fracturen

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; Fn= femural neck = femurhals; #= fractuur; ##= fracturen; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; gem= gemiddeld; RCT= randomised controlled trial; RR= relatief risico; ns= niet significant; db= dubbelblind; CEE= conjugated equine oestrogen, MPA= medroxyprogesterone acetate; E2= oestradiol; NETA= norethisterone acetate; HRT= hormone replacement therapy

meta-analyse A1

RCT (db)

RCT (db)

RCT (db) 2 jr + 1jr placebo + 2jr open

RCT (db) 3 jr A2 + 2 jr open label extensie

Open RCT Oestrogeen/ progestageen

4 jr

Mate van Studie Patiëntenpopulatie bewijs duur

RCT (db) A2 Na 2 jr deels blinde shift alendronaat naar placebo


Eerste auteur

Tabel 11. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: bisfosfonaten - alendronaat (vervolg).

B I J L A G E N

151

152

2000

2001

Reginster

McCLung

A2

3 jr

3 jr

3 jr

O 70-79 jr; gem. 74 jr Fn T <-4 of <-3 + risicofacor (RF) O > 80 jr + risicofactor (geen BMD grens) gem. 83 jr

O > 5 jr postmenopauzaal tot 85 jr gem. 71 jr ≥ 2 W##

O > 5 jr postmenopauzaal tot 85 jr; gem. 68 jr 1 W# en BMD <-2SD of ≥ 2W##

placebo 1.313 (754) risedronaat 2,5 of 5 mg 2.573 (1.485)

placebo 1.821 (1.253) risedronaat 2,5 of 5 mg 3.624 (2.515)

407 (251)

407 (221) 408 (332)

821 (669)

risedronaat 5 mg placebo risedronaat 2,5mg (arm na 1 jr gestopt) risedronaat 5mg

820 (620) 817 (618)

placebo risedronaat 2,5 mg

placebo 44 (31) risedronaat 2,5 mg cyclisch 44 (33) risedronaat 2,5 mg 44 (29) W +1,1% Fn -1,2% W +4,3% Fn +2,85% alleen gegevens na 1 jaar W +5,4% Fn +1,6%

W +0,6% Fn -1,3% W +1,7% Fn -1,3% W +1,2% Fn +2,9% W ns Fn ns

W -4,3% Fn -2,4% W -1,6%* Fn +3,3% vs. placebo W +1,4%* Fn +5,4% vs. placebo W *p=0,05 Fn ns placebo -1,3% risedronaat 5 mg cycl -1,8% risedronaat 5 mg -3,7%

H# totaal H# bij preëxist. W# 37 (3,2%) 25 (5,7%) 36 (1,9%) 22 (2,3%) RR 0,6 (0,4-0,9) RR 0,4 (0,2-0,8) H# 49 H# 82 RR 0,8 (0,6-1,2)

W## 89; nW## 51 na 1 jr W## 24 RR 0,50 (0,30-0,84) na 3 jr W## 53, RR 0,51 (0,30-0,84) nW## 36 RR 0,67 (0,44-1,04)

W## 93 nW## 52 W## 23, RR 0,54 (0,32-0,91) alleen gegevens na 1 jaar W## 61 RR 0,59 (043-0,82) nW## 33; RR 0,6 (0,39-0,94)

W## 20 W## 15 W## 13

Geen gegevens na staken risedronaat Bone markers terug op oorsprong

Effect op fracturen


dosering 2,5 en 5 mg samen gevoegd

RCT (db)

A2

A2

O > 1 jr postmenopauzaal 53- 81 jr; gem. 68 jr 1-4 W##

3e jr open extensie

placebo 36 (21) risedronaat 5 mg cyclisch 38 (24) risedronaat 5mg 37 (17)


R I C H T L I J N

RCT (db)

RCT (db)

1999

Harris

2 jr

O 6-60 mnd postmenopauzaal BMD Z >-2,0

Medicatie

H E R Z I E N E

A2

RCT (db) 2 jr + 1 jr open

Clemmesen 1997

2 jr


RCT (db) 2 jr A2 + 1jr open extensie (geen therapie)


Mortensen 1998

Eerste auteur

Tabel 12. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: bisfosfonaten - risedronaat.


1998

1998

1996

1995

1997

1998

Pitt

Geusens

Sebaldt

Struys

Adachi

Roux

C

A2

A2

RCT (db)

RCT (db)

A2

B

1 jr

1 jr

1 jr

2 jr

2 jr

2 jr


Prospectief B gerandomiseerd open labelstudie

cohort-studie

RCT (db)

RCT (db)

Soort studie

placebo etidronaat

placebo etidronaat

placebo etidronaat

placebo etidronaat

Medicatie

O en Pgem. 59 jr ± 15 jr ≥ 7,5 mg prednison <3mnd

placebo etidronaat

O en P19-87 jr; gem. 61 jr placebo ≥ 7,5 mg prednison < 3 mnd etidronaat

O en Pgem. 63 jr ≥ 10 mg prednison >12mnd

O en P19-87jr; gem. 58 jr >2jr prednison (gem. 13,3 jr) gem. 9,2 mg

O postmenopauzaal gem. 64 jr 5-30 mg prednison >3mnd

O en P gem. 59 jr 5-20 mg prednison <6mnd BMD Z<-1,0

Patiëntenpopulatie

58 (55) 59 (52)

74 (63) 67 (54)

21(20) 20(19)

42 46

19 (13) 18 (14)

23(16) 26(21)

W -2,8% Fn -2,6% W +0,3%* Fn -1,3% * p<0,05

W - 3,2% Fn -1,7% W +0,6%* Fn +0,2% W *p=0,02 Fn ns

W -3,4% Fn -4,1% W +5,7% Fn +6,8% p<0,01 (beide)

W -3,7% (na 1 jr) en W -3,7% (na 2 jr) W +3,9% (na 1 jr) en +5,6% (na 2 jr) p<0,001(beide)

W -2,4% Fn-2,4% W +4,9%* Fn +3,6% * p=0,01

W +1,1% Fn+2,5% W +5,1%* Fn +3,6% verschil W 4,5% (1,1-7,9) * p=0,01


geen gegevens

geen gegevens

geen gegevens

geen gegevens

geen gegevens

geen gegevens

Effect op fracturen


Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 13. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: bisfosfonaten - etidronaat bij corticosteroïdgebruik.

B I J L A G E N

153

154

1998

1998

1999

1999

2000

2000

Saag

Geusens

Cohen

Homak

Reid

Wallach

RCT (db)

RCT (db)

1 jr

1 jr

1 jr

1 jr

2 jr

1 jr

184 P+255 O postmenopauzaal + 46 Opremenopauzaal 18-85 jr; gem. 59 jr ≥ 7,5 mg prednison

181 O en 81 P 18-85 jr; gem. 59 jr ≥ 7,5 mg prednison > 6 mnd

13 trials

77P+ 105O postmenopauzaal + 46O premenopauzaal gem. 59 jr, 18-85jr ≥ 7,5 mg prednison <3mnd

O postmenopauzaal >3mnd 5-20 mg prednison

O en P 17-83 jr; gem. 55 jr ≥ 7,5 mg prednison

Patiëntenpopulatie

N (voltooid)

19 (13) 18 (13)

842

placebo 173 (111) risedronaat 2,5 mg 165 (84) risedronaat 5 mg 174 (111)


verschillende bisfosfonaten; verschillende doseringen


placebo etidronaat

placebo 159 (85%) alendronaat 5 mg 161 (85%) alendronaat 10 mg 157 (85%)

Medicatie

W -1,0%, Fn -1,5% W +1,3%*, Fn -0,3% W +1,9% *, Fn + 1,3%* *p<0,001 vs. placebo

W +0,4% Fn -0,3% W +1,9%* Fn -0,2% W +2,9% * Fn + 1,8%* *p<0,001 vs. placebo

W +4,3% (2,7-5,9) Fn +2,1% (0,0-4,3) Primaire preventie W +4,4%( 3,0-5,8) Secundaire preventie W +3,2% (2,0-4,5)

W -2,8%, Fn-3,1% W -0,1%**, Fn -0,4% W +0,6%*, Fn +0,8%* *p<0,001 vs. placebo **p<0,005 vs. placebo

W - 2,4% Fn - 2,4% W + 4,9%* Fn +3,6% *=p<0.05

W -0,4% Fn -1,2% W +2,1%*Fn +1,2%* W +2,9%* Fn +1,0%* *p<0,001

Effect op BMD

W## 18 (16%) W## 6 (7%) W## 6 (5%)* *p=0,01 vs. placebo niet-W## geen verschil

W## 9 (15%) W## 3 (5%)* W## 3 (5%)* p=0,13 vs. placebo combinatie 2,5 + 5 mg p=0,04 vs. placebo

W## RR 0,76 (0,37-1,53) (4 studies)

W## 17,3% W## 5,7% beide actieve groepen tezamen p=0,07

W## 5 W## 6

Effect fracturen


A2

A2

A1

A2

A1

B


R I C H T L I J N

Meta-analyse (Cochrane)

RCT (db)

RCT (db) 2 centra

RCT (db)

Soort studie

H E R Z I E N E

Subgroep < 3 mnd zie Cohen Subgroep > 6 mnd zie Reid

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 14. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen - bisfosfonaten - alendronaat en risedronaat bij corticosteroïdgebruik.


2000

2001

Adachi

Adachi

RCT (db) 12 mnd extensie van studie van Saag

Meta-analyse

Soort studie

A2

A1

2 jr

1 jr


142Oen 66P 21-78 jr; gem. 54 jr ≥ 7,5 mg prednison gem. T-score -1,3 SD

5-20 mg prednison

behandeling

5 trials preventie

Patiëntenpopulatie

placebo alendronaat 5 mg alendronaat 10 mg alendronaat 2,5 mg 1e jaar 10 mg 2e jaar

placebo etidronaat placebo etidronaat

Medicatie

61 (80%) 63 (80%) 55 (80%) 29 (80 %)

127 117 36 33

N (voltooid)

W -0,8% Fn - 2,9% W +2,8%* Fn + 0,1%* W +3,8% * Fn + 0,6%* W +3,7% Fn - 0,4% *p<0,05 5 EN 10 mg tezamen vs. placebo

W - 3,1% Fn - 2,0% W + 0,6% Fn - 0,4% W - 0,8% Fn + 0,7% W +4,1% Fn + 0,9%

Effect op BMD

alle doses alendronaat *p=0,03 vs. placebo

W## 1 /143 (0,7%)*

W## 4 /59 (6,8%)

W##15 W## 7 RR 0,50 (CI 0,21-1,19) W## 7 W## 5 RR 0,77 (CI 0,25-2,35)

Effect fracturen


Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 14. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen - bisfosfonaten - alendronaat en risedronaat bij corticosteroïdgebruik (vervolg).

B I J L A G E N

155

156

RCT

RCT

1995

1990

Sebert

Riggs

Reginster 1998

Kleerekoper

4 jr

4 jr

4 jr

2 jr

2 jr

O postmenopauzaal 45-75 jr osteoporose ≥1 W#

O postmenopauzaal gem. 63 jr T< -2,5

O postmenopauzaal 51-76 jr osteoporose ≥1 W#

P + O postmenopauzaal 50-70 jr T < -2

O postmenopauzaal gem. 65,7 jr 1-4 W##

O postmenopauzaal 63,7-65,5 jr osteoporose BMD L2-4: T< -2,5 + 1 W#

146 (niet vermeld) 208 (niet vermeld)

placebo + Ca 1,5 g/d NaF 75 mg + Ca 1,5 g/d

Ca 1g/d (placebo-tablet) MFP 152 mg (=20 mg F) + Ca 1g/d

placebo + Ca 1,5 g/d NaF 75 mg + Ca 1,5 g/d

38 (9) 46 (14)

100 (80) 100 (84)

101 (69) 101 (66)

Ca 500 mg 2x daags 39O/2P(33) (placebotablet) MFP 100 mg (= 13,2 mg F) 34O/1P(25) + Ca 0,5 g 2x daags

Ca 1 g + Vit D 800 IE/d (placebotablet) NaF 50mg of MFP 150mg of MFP 200 mg + Ca 1g + Vit D 800 IE/d

44 (30)

continue MFP 152 mg (= 20 mg F) + Ca 1g/d intermitterend MFP 114mg (= 15 mg F) = gemiddeld 11,2 mg F + Ca 1 g/d 45 (31)

45 (33)

Ca 1g/d

N (voltooid)

geen verschil aantal W## drievoudige stijging niet-W## in behandelgroep (absoluut aantal ## 13 vs. 3)

geen verschil in aantal W##

geen verschil in aantal W## en niet-W##

incidentie = 8,6

incidentie = 31,6 per 100 patiëntjaren incidentie = 17,0

Effect fracturen

geen verschil in pols BMD

geen verschil in aantal W##

W -0,4% 10% stijging W## W +10% 2,4% stijging W## geen verschil in heup BMD

Fn +12% W +35%

W +14,2%

W +3,3%

W +10,8% (geen verschil in heup BMD)

W +2,4%

W -1,6% Fn -6,3% W +19,5% Fn -1,8% W +12,6% Fn +2,3%

Effect op BMD

O= vrouwen; P= mannen; W= wervel; nW= niet-wervel; H= heup; Fn= femural neck = femurhals; #= fractuur; ##= fracturen; jr= jaar; mnd= maanden; d= dag; MFP= natriummonofluorfosfaat

A2

A2

A2

A2

A2

3 jr

Medicatie

R I C H T L I J N

RCT

RCT

A2


H E R Z I E N E

1991

RCT

1998

Meunier

RCT

1999

Ringe

Soort studie

Jaar publicatie

Eerste auteur

Tabel 15. Effect op botmineraaldichtheid en fracturen: fluoride.


OSTEOPOROSE Tweede herziene richtlijn

Recommend Documents