OSTEOLOGICKÝ BULLETIN

kosti 0313 pro P mini:kosti 4/2008 fin 20.8.13 11:28 Stránka 1

OBSAH

OSTEOLOGICKÝ BULLETIN REDAKČNÍ RADA

Časopis věnovaný problematice skeletu

Šéfredaktor: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc., Hradec Králové Zástupce šéfredaktora: Doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., Pardubice Užší rada: MUDr. Jan Rosa, Praha Doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., Plzeň Členové: Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc., Praha Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc., Praha Prof. MUDr. Rastislav Dzúrik, DrSc., Bratislava, SR MUDr. Tomáš Hála, Pardubice Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc, Olomouc Prof. Roman S. Lorenc, M.D., Ph.D., Warszawa, PL MUDr. Pavol Masar yk, CSc., Piešťany, SR Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr. h. c., Hradec Králové Prof. MUDr. Juraj Payer Jr., CSc., Bratislava, SR Prof. Dr. med. Meinrad Peterlik, Wien, A Jonathan Reeve, DM, DSc, FRCP, Cambridge, UK Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., Piešťany, SR Prof. Leon Sokoloff, M.D., Setauket, USA MUDr. Ivo Sotorník, DrSc., Praha Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., Praha

OBSAH ÚVODNÍK PŮVODNÍ PRÁCE

VYDAVATEL

Osteonekróza čelisti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy J. Rosa, G. Pavíková, V. Palička

68

Tuková tkáň a skelet – nové pohledy do patogeneze osteoporózy D. Michalská

82

Epulis gigantocelularis: imunohistochemická analýza MGMT, p53, OPN a MMP-1 Y. Kuzenko, A. Romanyuk

87

KRÁTKÉ SDĚLENÍ – KAZUISTIKA

Adresa redakce a příjem inzerce: TRIOS, spol. s r. o. Z akouřilova 142, 149 00 Praha 4-Chodov tel.: 267 912 030, fax: 267 915 563 e-mail: [email protected] Redakce: Mgr. Sabina Janovicová, DiS.,

Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců P. Čamborová, V. Hůrková, L. Svitálková

Inzerce: Mgr. Sabina Janovicová, DiS. Sazba: SILVA, s. r. o. Táborská 31, Praha 4 e-mail: [email protected] Tisk: GRAFOTECHNA Plus, s. r. o. Lýskova 1594/33, 155 00 Praha 13-Stodůlky Vychází 4x ročně. Povoleno Ministerstvem kultur y ČR pod č. MK ČR 7352. ISSN 1211-3778 Podávání novinových zásilek povolila Česká pošta s. p., odštěpný závod Praha, č. j. nov. 6063/96 ze dne 9. 5. 1996. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názor y autorů jednotlivých článků nebo inzercí. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků. Z aslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány v redakci TRIOS, na požádání vrátí redakce obrazovou dokumentaci.

77

ZPRÁVA xxx

xx

INFORMACE

Žádná část tohoto časopisu nesmí být bez předchozího písemného souhlasu vlastníka autorských práv kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem (ať mechanickým, nebo elektronickým – včetně pořizování fotokopií, nahrávek či informačních databází).

Osteologický bulletin 2013

67

V. Palička

Program 16. kongres českých a slovenských osteologů

100

Abstrakta – 16. kongres českých a slovenských osteologů

110

Abecední seznam přednášejících

136

Obrázek na titulní straně: xxx [foto z archivu prof. MUDr. Pavla Horáka, CSc.]

č. 3

roč. 18

65


CONTENTS

OSTEOLOGICAL BULLETIN A journal devoted to problems of the skeleton

EDITORIAL BOARD Editor in Chief: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc., Hradec Králové Associate Editor: Doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., Pardubice Advisory Board: MUDr. Jan Rosa, Praha Doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., Plzeň Editorial Board: Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc., Praha Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc., Praha Prof. MUDr. Rastislav Dzúrik, DrSc., Bratislava, SR MUDr. Tomáš Hála. Pardubice Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., Olomouc Prof. Roman S. Lorenc, M.D., Ph.D., Warszawa, PL MUDr. Pavol Masar yk, CSc., Piešťany, SR Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr. h. c., Hradec Králové Prof. MUDr. Juraj Payer Jr., CSc., Bratislava, SR Prof. Dr. med. Meinrad Peterlik, Wien, A Jonathan Reeve, DM, DSc, FRCP, Cambridge, UK Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., Piešťany, SR Prof. Leon Sokoloff, M.D., Setauket, USA MUDr. Ivo Sotorník, DrSc., Praha Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., Praha

PUBLISHER:

CONTENTS ÚVODNÍK

67

V. Palička

ORIGINAL ARTICLE Osteonecrosis of the jaw in patients receiving antiresorptive therapy of osteoporosis J. Rosa, G. Pavíková, V. Palička

68

Adipose tissue and the skeleton – new insights into pathogenesis of osteoporosis D. Michalská

82

Giant-cell epulis: immunohistochemical analysis of MGMT, p53, OPN and MMP-1 Y. Kuzenko, A. Romanyuk

87

SHORT COMMUNICATION – CASE REPORT Editorial office: Trios Ltd. Z akouřilova 142, 149 00 Praha 4-Chodov tel.: 267 912 030, fax: 267 915 563 e-mail: [email protected] Mgr. Sabina Janovicová, DiS., Adver tising: Mgr. Sabina Janovicová, DiS. DTP: SILVA Ltd. Táborská 31, Praha 4 e-mail: [email protected] Printed by: GRAFOTECHNA Plus, s. r. o. Lýskova 1594/33, 155 00 Praha 13-Stodůlky 4 issues per volume. ISSN 1211-3778

Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců P. Čamborová, V. Hůrková, L. Svitálková

77

NEWS xxx

xx

INFORMATION Programme 16th Congress Czech and Slovak Osteologists

100

Abstract – 16 Congress on Osteoporosis

110

th

Copyright © Trios Ltd. All rights reser ved. The views expressed in this journal are not necessarily those of the Editor or Editorial Board.

Cover page: xxx [file image prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.]

66


č. 3

roč. 18


ÚVODNÍK

Vážení čtenáři, třetí číslo Osteologického bulletinu je vždy tradičně zaplněno především abstrakty prací, prezentovaných na československých kongresech klinických osteologů. Je to správné – účastníci kongresu v něm najdou program, časový rozvrh i abstrakta a současně se z abstrakt dozví o tématech, které na kongresu zazněly, i ti, kteří se letos kongresu nemohli účastnit osobně. Jak jsem zmínil i v úvodním slově pozvánky na kongres, mohlo by se zdát, že každoroční kongres tak „malého“ oboru, jako je osteologie, bude mít problémy s naplněním odborného programu. Jak vidíte, není tomu tak. Vybrali jsme do programu kongresu taková témata, která budou pro všechny účastníky kongresu přínosem, která budou zajímavá, snažili jsme se volit oblasti, ve kterých se toho „hodně děje“, témata, která mají rychlý a zajímavý rozvoj. Proto se v letošním roce počítá s problematikou vazby mezi metabolismem kostí a maligními chorobami, tradičně nemůžeme opomenout endokrinní choroby, problematiku dětského skeletu a jeho vývoje a jistě necháme prostor i pro volná sdělení z praxe. Velmi aktuální je téma metabolismu vápníku – nejen vliv na kostní tkáň, ale působení na celý organismus. Nelze vynechat „žhavou“ diskuzi o vitamínu D. Co je ale velmi potřebné řešit a diskutovat, je dlouhodobá léčba osteoporózy, její přínosy, ale i rizika, úskalí a limity. Jsme přesvědčeni, že každý najde hodně zajímavých sympozií i přednášek a bude mít také možnost se vyjádřit k vlastním zkušenostem z praxe, či přednést vlastní vědecké poznatky. Chci však také upozornit na články v tomto čísle Osteologického bulletinu. Hned první z nich je věnován problematice závažné komplikace léčby metabolických chorob skeletu – osteonekróze čelisti. Z počátečních úvah, zda se vůbec týká našich pacientů, nebo zda provází jen vysoká dávkování bisfosfonátů u pacientů s maligními chorobami, jsme se již na mnoha pracovištích dostali do situace, že se s takovými pacienty setkáváme a že se tato komplikace vyskytuje i u nízkých a perorálně podávaných dávek. Závažnost komplikace je tak významná, že je prakticky vždy zachycena a léčena stomatology či stomatochirurgy. Je ale současně tak významná, že bychom jí měli včas předcházet a minimalizovat riziko jejího vzniku. V tuto dobu nemáme žádná česká oficiální stanoviska k tomu, kdo a jak významně je osteonekrózou čelisti ohrožen, kterých antire-


č. 3

roč. 18

sorpčních léků se riziko týká, zda máme (a kdy) odeslat pacienta na preventivní vyšetření. Nemáme ani jednoznačný systém kontaktu mezi ošetřujícím osteologem a ošetřujícím stomatologem, informace se mnohdy nedostane včas na správné místo. Nemáme ani doporučený postup zda, kdy a na jak dlouho terapii osteoporózy (nebo jiné metabolické choroby skeletu) přerušit nebo změnit (a na jaký přípravek). Vědomě nekomentuji závažný rozpor mezi počty hlášených vedlejších účinků a počty pacientů, kteří tuto komplikaci skutečně mají, ani to, kdo má nežádoucí vedlejší účinek hlásit. Přibývá údajů o příčině a patogenezi této komplikace, o vlivu imunitního systému, T-buněk, o jiném typu metabolického obratu kostní tkáně v čelistech, o vlivu bakteriálního plaku a dalších. Úvodní článek pana doktora Rosy je vstupní a cennou informací; současně již výbor SMOS zahájil spolupráci s několika stomatologickými odbornými společnostmi na přípravě společného stanoviska a doporučeného odborného postupu k prevenci, diagnostice, léčbě, ale i k organizaci péče o tyto nemocné s tak závažnou komplikací, jakou osteonekróza čelisti jistě je. Vazba mezi tukovou tkání a skeletem je rovněž dlouho známým a přitom zřejmě stále ne zcela probádaným tématem. Nepochybně musíme opustit zjednodušené mechanistické teorie o tom, že obézní lidé mají méně zlomenin, protože mechanický náraz na kost je při pádu tlumen, nestačí ale již ani údaje o produkci estrogenů v tukové tkáni. Vazby jsou mnohem hlubší a komplikovanější a zcela nepochybně nejsou jednostranné – nejde jen o ovlivnění metabolických procesů v kosti vlivem tukové tkáně. Budeme se muset podívat i na údaje o tom, že kostní tkáň je zdrojem látek, které ovlivňují metabolismus jiných tkání a orgánů v těle, že má úzký vztah v riziku metabolického syndromu, rezistenci na inzulín, ale i k fertilitě a dalším systémům. Stále více platí, že „bone is not a stone“, ale významný hráč ve funkcích a metabolismu organismu.

Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc. Osteocentrum, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK v Hradci Králové

67


PŮVODNÍ PRÁCE

Osteonekróza čelisti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy J. ROSA 1, G. PAVÍKOVÁ2, V. PALIČKA 3 1

Mediscan Group, Osteocentrum, Praha, 2Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie, VFN a 1. LF UK, Praha, 3Osteocentrum FN a Lékařské fakulty UK Hradec Králové

SOUHRN Rosa J., Pavlíková G., Palička V.: Osteonekróza čelisti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy Osteonekróza čelisti (ONJ) je známou komplikací vysokodávkované antiresorpční (AR) léčby maligních kostních chorob a vzácně (incidence 1/10 000 a < 1/100 000 pacientoroků) se vyskytuje i u pacientů užívajících AR léčbu osteoporózy. ONJ je definována jako > 8 týdnů trvající expozice čelistní kosti a je zdrojem řady komplikací. S ONJ se často pojí instrumentární výkon v dutině ústní, jenž může její rozvoj urychlit, nebo je jeho potřeba důsledkem již probíhající ONJ. Dominantním patogenetickým faktorem je zřejmě útlum kostní remodelace v kostní tkáni čelistí s fyziologicky vysokým kostním obratem, který mění charakteristiky zubního lůžka a neumožňuje plné uplatnění fyziologických reparačních mechanismů. Je rozpracována klasifikace ONJ a zpřesňují se diagnostické metody. Terapie ONJ se od konzervativních postupů přesouvá k radikálním chirurgickým řešením. Důsledné uplatňování nenáročných preventivních opatření může snížit výskyt této vzácné, ale závažné komplikace AR terapie osteoporózy. Klíčová slova: osteonekróza čelisti, osteoporóza, bisfosfonáty, denosumab

SUMMARY Rosa J., Pavlíková G., Palička V.: Osteonecrosis of the jaw in patients receiving antiresorptive therapy for osteoporosis Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a known complication of high-dose antiresorptive therapy (AR) for bone malignancies, and is rarely (incidence rates of 1/10,000 and < 1/100,000 patient-years) seen also in patients receiving AR for osteoporosis. ONJ, defined as exposure of the jaw bone lasting for more than 8 weeks, causes many complications. ONJ is frequently associated with an intervention in the oral cavity, which either accelerates its progression or is needed due to already existing ONJ. The dominant pathogenetic factor is likely to be decreased bone remodeling in the jaw bone tissue with physiologically high bone turnover, leading to changes in characteristics of the alveolus and inhibiting the full range of physiological recovery mechanisms. Classification of ONJ has been elaborated and diagnostic methods are being improved. By strictly following simple preventive measures, this rare but serious complication of AR for osteoporosis may become less frequent. Keywords: osteonecrosis of the jaw, osteoporosis, bisphosphonates, denosumab

Osteologický bulletin 2013;18(3):68–76 Adresa: MUDr. Jan Rosa, Mediscan Group, Osteocentrum, Šustova 1930, 148 00 Praha 11, e-mail: [email protected] Došlo do redakce: 17. 7. 2013 Přijato k tisku: 1. 8. 2013

Úvod Osteonekróza čelisti (ONJ) je dobře známou komplikací antiresorpční léčby maligních chorob, především v případě skeletálních metastáz, kde postihuje až 8 % léčených pacientů [1]. ONJ byla identifikována jako vzácná komplikace užívání antiresorbtiv i u pacientů s osteoporózou. Rozdíl v incidenci bývá dáván do souvislosti s řádově odlišnou kumulativní dávkou antiresorpčních preparátů a s odlišnostmi charakteristik pacientů s malignitou a osteoporózou. Spouštěcím faktorem může i nemusí být invazivní procedura v oblasti čelistních kostí a spolupůsobit a uplatnit se může řada rizikových faktorů. Tato práce si klade za cíl podat přehled epidemiologie ONJ u pacientů s osteoporózou léčených antiresorpčními preparáty, popsat rizikové faktory, patogenezi, klinický ob-

68

raz a terapii ONJ a v závěru shrnout možná preventivní opatření a popsat současné možnosti ošetřování těchto komplikací.

Osteonekróza čelisti Osteonekróza čelisti se klinicky projevuje jako obnažení části čelistní kosti, trvající alespoň osm týdnů. Podmínkou pro možnost stanovení této diagnózy je skutečnost, že v oblasti hlavy a krku u konkrétního pacienta nikdy neproběhla radioterapie, a lze tedy jednoznačně vyloučit možnost radiační osteonekrózy. Nález v dutině ústní je většinou doprovázen řadou dalších klinických projevů, jako jsou bolest, viklavost zubů v ložisku nekrózy, kolemčelistní zánět, svalová kontraktura, krvácení z gingivy, purulentní exsudace


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

v místě nekrózy doprovázená charakteristickým foetorem, někdy ale i tvorba píštělí a obnažení kosti extraorálně. Při postižení dolní čelisti bývá často pozitivní Vincentův příznak (necitlivost dolního rtu způsobená parézou n. alveolaris inferior) [2–4]. U pacientů užívajících bisfosfonáty se pro tuto klinickou jednotku vžil termín BRONJ (Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw), příp. BIONJ (BisphosphonateInduced Osteonecrosis of the Jaw), což zdůrazňuje příčinnou souvislost mezi léčbou těmito preparáty a typickými projevy v dutině ústní. BRONJ byla poprvé popsána maxilofaciálním chirurgem prof. R. E. Marxem v roce 2003. Pacienti, u nichž projevy této komplikace pozoroval, byli léčeni intravenózně podávaným zoledronátem či pamidronátem pro přítomnost metastatického postižení skeletu při základním onkologickém onemocnění. Již v roce 2005 ale byly popsány i první případy výskytu BRONJ u pacientů léčených perorálními bisfosfonáty [5]. Jsou-li k léčbě v současné době používány jiné potentní antiresorpční preparáty, je klinický obraz velmi podobný, proto je dále v textu pro označení osteonekrózy čelisti vznikající v souvislosti s léčbou antiresorpčními preparáty používána zkratka ONJ (Osteonecrosis of the Jaw).

Historie Zaměříme-li se na fenomén ONJ z historického hlediska, zjistíme, že se s podobným klinickým obrazem nesetkáváme v medicíně poprvé. V 19. a na počátku 20. století byla u dělníků pracujících v továrnách vyrábějících fosforové zápalky popsána závažná nemoc z povolání – tzv. phossy jaw. Vyskytovala se u lidí, pracujících s bílým fosforem, tehdy jistě bez příslušných ochranných pomůcek. Projevovala se zpočátku bolestí zubů, kolemčelistními záněty s tvorbou abscesů, obnažením obličejových kostí intraorálně a následně i zevními píštělemi. Dalšími projevy – dle tehdejšího popisu z dostupné literatury – bylo poškození mozku ve smyslu zánětu, křeče a krvácení z plic. Postižené exponované kosti ve tmě údajně zářily zelenobíle [6–7]. Příčina podobnosti klinického obrazu ONJ vznikajícího v souvislosti s aplikací bisfosfonátů (Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw, BRONJ) a phossy jaw a je zřejmá – páry fosforu vdechnuté pracovníky v továrnách v kombinaci s dusíkem přítomným v atmosférických plynech umožnily vznik sloučeniny blízké současným aminobisfosfonátům, po jejichž vazbě na kostní minerál došlo k rozvoji všech nežádoucích účinků. Bylo též popsáno, že k příznakům phossy jaw docházelo v okolí kazem destruovaných zubů. Proto byla jejich přítomnost v ústech již tehdy považována za rizikový faktor vzniku osteonekrózy čelisti, přestože se vyskytovala i u bezzubých pacientů [8–10].

Bisfosfonáty a denosumab Bisfosfonáty jsou syntetická analoga přirozeně se vyskytujících pyrofosfátů, v jejichž molekule je atom kyslíku substituován atomem uhlíku. Obecný strukturální vzorec je na obr. 1, přičemž R1 a R2 představují vedlejší řetězce. V pozici R1 je vždy vázána hydroxylová skupina, vedlejší řetězce v pozici R2 se mezi jednotlivými bisfosfonáty liší a pod-


č. 3

roč. 18

miňují další charakteristiky jejich molekuly. Bisfosfonáty užívané k terapii osteoporózy jsou aminobisfosfonáty, tj. takové bisfosfonáty, které v postranním řetězci na pozici R2 obsahují atom dusíku. Ten může být vázán v alifatickém (alendronát, ibandronát) nebo v cyklickém řetězci (risedronát, zoledronová kyselina). Aminobisfosfonáty se aplikují orálně (alendronát, risedronát, ibandronát) nebo nitrožilně (zoledronová kyselina, ibandronát). Střevní absorbce perorálně aplikovaných bisfosfonátů je nízká (0,6–1,5 % aplikované dávky). Bisfosfonáty se pevně váží na kostní minerál a nevykazují významnou afinitu k dalším tkáním. Zhruba 40–60 % látky z cirkulace se deponuje v kosti, zbytek je v nezměněné podobě vyloučen ledvinami [11]. Preferenční vychytávání v kosti je předpokladem orgánové specificity bisfosfonátů. Po adsorpci na kostní minerál, přednostně v místech aktivní kostní resorpce, jsou bisfosfonáty internalizovány osteoklasty. Aminobisfosfonáty v nich inhibují klíčový enzym cesty syntézy mevalonové kyseliny, farnesylpyrofosfátsyntázu. Inhibice farnesylpyrofosfátsyntázy zabrání posttranslanční modifikaci – prenylaci – malých GTPáz. Ty jsou nezbytné pro klíčové funkce osteoklastů jako udržení integrity cytoskeletu a tvorbu zřasené membrány. Důsledkem je útlum aktivity resorbujících osteoklastů, pokles úrovně kostní resorpce a sekundárně i snížení úrovně kostní novotvorby. Na tkáňové úrovni bisfosfonáty iniciálně mírně zvýší objem kostní hmoty díky zaplnění přechodného remodelačního prostoru a následně po dobu měsíců až let zvyšují mineralizaci kosti prostřednictvím prodloužení fáze sekundární mineralizace [12,13]. Randomizované kontrolované klinické studie ukázaly, že tyto efekty vedou – ve srovnání s placebem – ke snížení rizika zlomenin. Z aminobisfosfonátů indikovaných k léčbě osteoporózy jsou v současné době k dispozici alendronát (70 mg 1x týdně p.o.), risedronát (35 mg 1x týdně p.o.), zoledronová kyselina (5 mg 1x ročně v i.v. infuzi) a ibandronát (150 mg 1x měsíčně p.o. nebo 3 mg i.v. v tříměsíčních intervalech). Preparáty se od sebe odlišují jednak afinitou ke kostnímu minerálu, resp. pevností vazby na něj, jež podmiňují přetrvávání účinku po přerušení léčby, jednak vlastním inhibičním účinkem na osteoklasty. Aplikace alendronátu nebo kyseliny zoledronové po dobu 3–5 let ovlivňuje kostní metabolismus v řádu mnoha let i po vysazení [14,15]. Ibandronát a risedronát vykazují relativně nižší pevnost vazby na kostní minerál. Denosumab je humánní monoklonální protilátka, která se vysoce specificky váže na RANK ligand (RANKL), a brání tak jeho vazbě na receptor RANK na povrchu buněk linie osteoklastů [16]. Protože RANKL je klíčovým aktivátorem diferenciace a aktivity osteoklastů, aplikace denosumabu vede k rychlému a hlubokému útlumu kostní resorpce a sekundárně i kostní novotvorby. Potlačení kostní remodelace je hlubší než po aplikaci alendronátu [17]. Tyto efekty jsou spojeny s významným snížením rizika zlomenin ve srovnání s aplikací placeba [18]. Denosumab je aplikován v šestiměsíčních intervalech ve formě podkožních injekcí o obsahu 60 mg účinné dávky. Na rozdíl od bisfosfonátů, jejichž efekt v závislosti na pevnosti vazby na kostní minerál přetrvává v různé míře i po přerušení léčby, účinek denosumabu na kostní remodelaci je sice hluboký, ale reverzibilní. Vynechání dávky vede v průběhu dalších šesti měsíců k vzestupu kostní remodelace k vstupním hodnotám [19].

69


PŮVODNÍ PRÁCE

Epidemiologie osteonekrózy čelisti u pacientů s osteoporózou léčených antiresorpční léčbou V roce 2003 byla poprvé reportována ONJ jako komplikace terapie bisfosfonáty ve vysokém dávkování u pacientů s maligním onemocněním [5]. ONJ je v současné době považována za velmi vzácnou komplikaci dlouhodobé léčby bisfosfonáty i v dávkách užívaných k léčbě osteoporózy [1]. Podrobné sledování pacientů zařazených do dlouhodobých klinických studií identifikovalo jednotlivé pacienty, u nichž došlo k rozvoji ONJ i při užívání denosumabu. Při narůstajícím počtu pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy [20] je přesné stanovení incidence ONJ nezbytné. Epidemiologické studie však musí překonat řadu úskalí: • Až do roku 2007 neexistoval specifický diagnostický kód ONJ Mezinárodní klasifikace nemocí a chorobných stavů (MKN) M87.1 (Osteonekróza způsobená léčivy). V praxi se kód M87.18 používá až od r. 2011. Do této doby byli pacienti s ONJ vedeni nejčastěji pod kódovým označením diagnózy K10.2 (kolemčelistní zánět) jako komplikace ONJ. • Aminobisfosfonáty v indikaci terapii osteoporózy jsou v České republice k dispozici od roku 1996 a ONJ vznikající v souvislosti s antiresorpční léčbou je tedy relativně novou nozologickou jednotkou. • Incidence ONJ v populaci neexponované antiresorpčním lékům není známa. • Kvalita prací věnujících se výskytu ONJ kolísá a pouze malá část z nich zahrnuje všechna potřebná data navržená Pracovní skupinou Americké společnosti pro výzkum kosti a minerálu (American Society for Bone and Mineral Research) [1]. • K diagnostice ONJ jsou nejčastěji užívána diagnostická kritéria Americké společnosti orálních a maxilofaciálních chirurgů (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AOMS) z roku 2007 [21], aktualizovaná v roce 2009 [22], postavená na klinickém vyšetření, která zvýšila konzistentnost reportovaných údajů. Spolehlivost starších kazuistik je sporná. Nutno vzít v úvahu i to, že aktuální kritéria AAOMS mohou být překonána; jsou navrhována kritéria nová, zahrnující vedle klinické symptomatologie i výstupy zobrazovacích metod, především počítačové tomografie [23]. Počet pacientů užívajících bisfosfonáty v indikaci terapie osteoporózy není v České

Obr. 1 Obecný strukturální vzorec molekuly bisfosfonátu

O

O

P

O

70

R1

C

R2

O

P

O

O

republice přesně sledován, proto je stanovení přesné incidence velmi obtížné. V prospektivní randomizované kontrolované studii se 7 714 pacienty randomizovanými na zoledronovou kyselinu aplikovanou v dávce 5 mg 1x ročně nebo placebo byla incidence ONJ sledována – v průběhu tříleté léčby se ONJ vyskytla u jednoho pacienta z placebové a u jednoho z léčené skupiny [24], samozřejmě bez významného rozdílu mezi skupinami. Roční incidence případů ONJ u pacientů léčených perorálními bisfosfonáty je 1,6–3,84/100 000 pacientoroků podle dat firmy Merck. Podle AAOMS je incidence ONJ u pacientů užívajících perorální bisfosfonáty 0,7/100 000 pacientoroků [21]. Na základě výskytu vedlejších účinků australské populační studie se incidence ONJ u uživatelů alendronátu 70 mg 1x týdně odhaduje na 0,01–0,04 % a zvyšuje se na 0,09–0,34 % po extrakci zubu [25]. Kvalitní epidemiologická data o celkové incidenci ONJ pocházejí z německé populační studie využívající centrálního národního registru [26]. Z tří set prokázaných případů ONJ bylo 97,6 % pozorováno u pacientů s maligním onemocněním; pouze tři z identifikovaných pacientů s ONJ užívali pro osteoporózu perorální alendronát. Při uvážení 780 000 pacientů, kteří v Německu užívají bisfosfonáty pro léčbu osteoporózy, by odhadovaná prevalence ONJ v této populaci činila 1/250 000, tj. 0,0004 % [26]. Novější data z tohoto registru udávají 1 196 případů prokázané ONJ, přičemž v 86 případech šlo o pacienty bez malignity, kteří užívali antiresorpční léčbu. Udávané absolutní i percentuální vyjádření užívaných preparátů není zcela konzistentní: alendronát, n = 54 (63 %), ibandronát, n = 12 (14 %) a zoledronová kyselina, n = 9 (11 %) [27]. Data z registrů neukazují na výskyt ONJ u pacientů s risedronátem, ale svědčí pro něj kazuistická sdělení [28,29]. Dvě rozsáhlé analýzy ze Severní Ameriky poskytly poměrně rozdílné výsledky. Průzkum u 13 946 pacientů v Kalifornii (na výzvu reagovalo 8 572 z oslovených) užívajících perorální bisfosfonáty pro osteoporózu sledem postupných kroků identifikoval 9 pacientů s ONJ (5 vzniklých spontánně, 4 po stomatochirurgickém zákroku); incidence byla stanovena na 1/952–1/1 537 [30]. Tříleté kanadské sledování u pacientů užívajících p.o. nebo i.v. bisfosfonáty v terapii osteoporózy (průměrné trvání léčby 42 měsíců) zjistilo incidenci ONJ 0,001 % (1,04/100 000). Relativní riziko ONJ při léčbě bisfosfonáty pro osteoporózu ve srovnání s onkologickým dávkováním bylo 0,002 [31]. Incidence ONJ u pacientů užívajících bisfosfonáty v indikaci léčby osteoporózy se tedy napříč studiemi velice liší (0,0004–0,10 %), patrně pod vlivem chyb výběru; většina pravalenčních dat však svědčí pro to, že výskyt ONJ u pacientů léčených bisfosfonáty pro osteoporózu je velice nízký [18], a přestože oficiální stanovisko nejvlivnější osteologické společnosti Americké společnosti pro výzkum kosti a minerálu (ASBMR) bylo publikováno již před šesti lety, odhad rizika ONJ uvedený v této analýze (mezi 1/10 000 a < 1/100 000 pacientoroků při léčbě koresponduje s novějšími analýzami [1]. V České republice, stejně jako v podstatné části světa, představují jedinou skupinu bisfosfonátů registrovaných


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

k léčbě osteoporózy aminobisfosfonáty. Důkazy nasvědčující tomu, že užívání bisfosfonátů neobsahujících atom dusíku v R2 řetězci je zatíženo nižším rizikem ONJ [32], nelze v populaci pacientů léčených pro osteoporózu ověřit. Poté, co byla ONJ identifikována jako možný nežádoucí účinek antiresorpční léčby, vč. léčby osteporózy, byla jejímu výskytu v novějších klinických studiích s těmito preparáty věnována zvláštní pozornost, a to jak v případě indikace prevence skeletálních komplikací u onkologických pacientů, tak i v případě léčby osteoporózy. V přímém srovnání u pacientů s karcinomem prostaty s metastatickým postižením skeletu byla incidence ONJ 1,27 % ve skupině se zoledronovou kyselinou aplikovanou v dávce 4 mg i.v. resp. 2,33 % ve skupině s 120 mg denosumabu s.c. (oba preparáty aplikovány 1x/4 týdny, p = 0,09) [33]. Pomineme-li kazuistická sdělení, je zdrojem nejspolehlivějších dat o incidenci ONJ při užívání denosumabu v terapeutickém dávkování pro osteoporózu studie FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months), jejíž tříletá placebem kontrolovaná fáze byla prodloužena na celkové trvání deseti let, přičemž v letech 4–10 jsou všechny subjekty léčeny terapeutickou dávkou denosumabu 60 mg 1x/6 měsíců s.c. V extenzi studie bylo dosud – celkem po sedmiletém trvání studie – identifikováno osm případů ONJ. Z toho pět v dlouhodobé větvi studie, v níž pacientky s postmenopauzální osteoporózou užívaly denosumab kontinuálně po dobu 7 let; další tři případy byly identifikovány mezi pacientkami, jež byly po třech letech užívání placeba převedeny na další tři roky užívání denosumabu (informace k červnu 2013) [34,35].

Rizikové faktory a patogeneze ONJ Rizikové faktory ONJ vznikající v souvislosti s antiresorpční léčbou lze rozdělit do následujících skupin: 1. typ užitého preparátu, 2. lokální rizikové faktory, 3. systémové rizikové faktory.

Patogenetický vliv antiresorpční léčby a typ užitého preparátu Definitivní vysvětlení mechanismu, jímž by bisfosfonáty mohly způsobovat ONJ, dosud není k dispozici. Na základě známých účinků bisfosfonátů a denosumabu je jako možný patogenetický faktor uváděna na prvním místě suprese procesu kostní remodelace, tj. koordinované činnosti osteoklastů a osteoblastů pod zásadním regulačním vlivem sítě osteocytů. Aktivní kostní remodelace je zásadní pro hojení rány po extrakci zubu. Inhibice kostní remodelace bisfosfonáty zpomaluje odstraňování nekrotické kosti osteoklasty i proces hojení, což zvyšuje pravděpodobnost bakteriální infekce. Histologická vyšetření prokázala, že lakuny kostí postižených ONJ v souvislosti s léčbou bisfosfonáty obsahují podstatně méně viabilních osteofytů [36]. Deficit počtu osteocytů může usnadňovat progresi ONJ. Na patogenezi vzniku osteonekrózy čelisti se bisfosfonáty pravděpodobně podílejí i tím, že aktivují γβ T-buňky, a tím stimulují produkci prozánětlivých interleukinů. Bisfosfonáty navíc tlumí proliferaci, viabilitu, migraci i délku života orálních keratinocytů a komplikují tím časné hojení rány.


č. 3

roč. 18

Výskyt ONJ byl pozorován v souvislosti s léčbou všemi aminobisfosfonáty užívanými k léčbě osteoporózy. Z analýzy 30 případů ONJ u pacientů, kteří užívali p.o. bisfosfonáty pro osteoporózu, glukokortikoidy indukovanou osteoporózu nebo osteopenii, vyplývá, že riziko se zvyšuje s kumulativní dávkou, tj. trváním léčby. Byl pozorován i exponenciální vztah mezi rozsahem osteonekrózy a trváním léčby, přičemž k nárůstu dochází zhruba od třetího roku terapie. V německé databázi bylo průměrné trvání léčby bisfosfonáty pro osteoporózu před vznikem ONJ 31 měsíců [27]. U všech pozorovaných případů byly hodnoty sérového C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (CTX) nižší než 0,15 pg/ml. Některé z nejtěžších případů ONJ vykazovaly nejhlubší suprese kostní remodelace. Naznačena byla stratifikace rizika v závislosti na míře potlačení kostní remodelace podle hodnot sérového CTX: hodnoty < 0,1 pg/ml představují vysoké riziko, hodnoty 0,1–0,15 pg/ml střední riziko a hodnoty > 0,15 pg/ml minimální riziko. Přerušení aplikace bisfosfonátu vedlo v průběhu šesti měsíců u všech pacientů k vzestupu kostní remodelace, které korelovaly s klinickým zlepšením a při hodnotách CTX > 0,15 pg/ml bylo pozorováno spontánní zhojení (dolní hranice normálního rozmezí pro premenopauzální ženy se pohybuje okolo 0,15 pg/ml). Úprava klinického stavu v souvislosti s přerušením antiresorpční léčby představuje rozdíl oproti situaci u onkologických pacientů, kde přerušení léčby není spojeno s příznivým klinickým vývojem [37]. Tento rozdíl patrně odráží mnohonásobný rozdíl v kumulativní terapeutické dávce (v případě zoledronátu i denosumabu více než desetinásobný) a s tím související míru ovlivnění buněčného i nebuněčného kompartmentu kostní hmoty. Z počátku bylo za zásadní v etiopatogenezi ONJ považováno narušené cévní zásobení – v původních odborných textech se ostatně setkáváme s pojmem „avascular necrosis of the jaw“ jako paralely aseptické kostní nekrózy (typicky hlavice kost stehenní). Léčba silným inhibitorem angiogeneze bevacizumabem, lidskou rekombinantní neutralizující protilátkou proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), je spojena s rizikem ONJ [38]. Nedostatečné cévní zásobení kosti může hrát roli i v rozvoji ONJ v souvislosti s léčbou bisfosfonáty. Kyselina zoledronová má významný inhibiční vliv na angiogenezi [39]. Proces angiogeneze je zásadní pro hojení ran po extrakci zubu a jeho inhibice tento proces zpomaluje. Protože tkáňový průtok krve koreluje s metabolickou aktivitou tkání [36], může snížený průtok krve čelistními kostmi způsobený léčbou bisfosfonáty být dalším faktorem, který přispívá ke snížení metabolické aktivity těchto kostí a případně zvyšovat riziko jejich nekrózy. Je však nutné zmínit, že řada studií nezjistila v postiženém úseku kosti významnou inhibici angiogeneze nebo nezjistila vztah mezi inhibicí angiogeneze a počátkem ONJ [40,41], takže antiangiogenní vliv bisfosfonátů je v současné době považován spíše za podružný. Rána po extrakci zubu je uzavírána prostřednictvím proliferace a migrace epiteliálních buněk ústní sliznice. Bisfosfonáty mohou inhibovat migraci a proliferace těchto buněk [42]. Inhibice proliferace a migrace epiteliálních buněk, způsobená bisfosfonátem uvolněným z alveolární kosti po extrakci zubu, může oddálit uzavření zubního lůžka [42–44],

71


PŮVODNÍ PRÁCE

což zvyšuje riziko bakteriální infekce. Po každé extrakci dochází fyziologicky k resorpci okrajů zubního lůžka. U pacientů léčených antiresorpčními prepa-

ráty je tento proces potlačen a právě neresorbovaný ostrý okraj alveolu může bránit zhojení sliznice nad extrakční ranou.

Obr. 2–4 Pacientka s projevy ONJ ve střední části mandibuly po aplikaci zoledronové kyseliny resp. ibandronátu v onkologickém dávkování pro karcinom prsu s metastatickým postižením skeletu. St.p. neúspěšné konzer vativní terapii a extrakci všech zubů.

Obr. 2 Or topantogram, ve střední části dolní čelisti je zřetelný pouze jeden ohraničený sekvestr vpravo od střední čár y

Obr. 3 CT snímek frontálního úseku mandibuly v koronárních řezech zhotovený ve stejném období jako or topantomogram. Z obrazené postižení je rozsáhlejší, četné sekvestr y nepravidelného tvaruvzájemně oddělené granulační tkání.

72

Obr. 4 CT snímek linguální kor tikalis mandibuly v koronárních řezech. Je zřetelné přerušení kompakty až k jejímu dolnímu okraji, u pacientky hrozí patologická fraktura mandibuly ve střední čáře. Or topantomogram tento nález nezobrazil.

Lokální rizikové faktory Skutečnost, že ONJ a její projevy klinicky pozorujeme pouze v obličejových kostech, může souviset s jejich vyšší metabolickou aktivitou, tj. vyšším stupněm kostní remodelace. Přestavba v alveolárních výběžcích maxily a mandibuly je až desetkrát rychlejší než v ostatním skeletu. Jednak zde dochází k výraznější kumulaci preparátů s afinitou ke kostnímu minerálu, jednak suprese kostní remodelace mimo fyziologické meze může mít patologické následky [45]. Výjimečnost čelistních kostí je navíc dána i přítomností zubů, jejich závěsný aparát je v případě patologických změn ve smyslu parodontopatie prostorem, kterým mohou pronikat bakterie z dutiny ústní ke kostnímu povrchu a zde se i v ideálním anaerobním prostředí množit (z tohoto důvodu je každá, i nedislokovaná, zlomenina čelisti, která prochází zubním lůžkem, v maxilofaciální chirurgii považována za zlomeninu otevřenou). Mikroskopicky lze pak prokázat na povrchu osteonekróz především masivní kolonie aktinomycet, kultivačně jsou prokazovány různé druhy streptokoků, stafylokoků včetně Staphyloccocus aureus, anaerobních a fakultativně anaerobních bakterií [46]. Dalším faktorem je tloušťka sliznice alveolárního výběžku s minimálním množstvím podslizničního vaziva. Při příjmu potravy je slizniční kryt denně opakovaně mechanicky zatěžován, a to i u bezzubých pacientů. Řada prací na toto téma dává rozvoj osteonekrózy čelistí do souvislosti s instrumentací v dutině ústní, nejčastěji s extrakcí zubu. Extrakce zubu po aplikaci bisfosfonátu může být – patrně vlivem vyšší mineralizace alveolární kosti – obtížnější a spojená s větším traumatem [42], což může vést k většímu rozsahu rány a delšímu hojení. Z klinických zkušeností však vyplývá, že extrakce zubu je často indikována z důvodu bolesti a viklavosti zubu, často při již rozvinutém kolemčelistním zánětu. Po extrakci sice skutečně dojde k ještě výraznější expozici okraje alveolárního výběžku, ale je zřejmé, že projevy osteonekrózy byly příčinou, která vedla k indikaci extrakce, nikoli naopak. Tomu nasvědčuje i skutečnost, že ONJ může postihnout i pacienty bezzubé, u nichž rozvoji ONJ žádný chirurgický výkon nepředcházel. Skutečnost,


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

že extrakce nebo jiný invazívní zákrok v oblasti čelistních kostí není nutným předpokladem rozvoje ONJ, dokládají i data: u pacientů s ONJ užívajících bisfosfonáty v indikaci léčby osteoporózy předcházela rozvoji ONJ invazivní dentální nebo čelistní procedura pouze v 58 % případů (50 z 86) [27]. Incidence ONJ v oblasti mandibuly je zhruba dvojnásobná ve srovnání s maxilou. Predilekčními místy ONJ jsou oblasti kryté jen tenkou vrstvou sliznice (torus mandibulae, linea mylohyoidea, torus palatinus) [47]. Nedostatečná hygiena dutiny ústní představuje další lokální rizikový faktor ONJ [48]. Za rizikové faktory ONJ při užívání antiresorpčních léků osteoporózy se vedle extrakcí zubu považují i dentální implantace a apikální i periodontální chirurgické zákroky s invazí do kosti. Rizikovost u pacientů léčených pro osteoporózu není známa, ale tyto procedury zvyšují riziko ONJ u pacientů, užívajících vysoké dávky bisfosfonátů pro mnohočetný myelom více než sedminásobně [49]. Za místní rizikové faktory rozvoje ONJ považovat výskyt neléčených parodontopatií (choroby parodontu jsou častější u imunokompromitovaných jedinců i u pacientů s postmenopauzální osteoporózou), nesanovaný chrup, nedostatečnou úroveň péče o hygienu dutiny ústní s přítomností zubního kamene, včetně subgingiválního, a nevyhovující protetické práce, včetně parciálních či totálních náhrad chrupu.

Systémové rizikové faktory Systémové rizikové faktory ONJ byly identifikovány především v souborech pacientů s maligním postižením skeletu. U pacientů užívajících vysoké dávky bisfosfonátů nebo denosumabu v indikaci prevence skeletálních přihod byly jako systémové rizikové faktory identifikovány užívání cytostatik a předchozí či současná radioterapie. Je známo i zvýšené riziko ONJ u pacientů léčených bisfosfonáty pro Pagetovu chorobu. Z identifikovaných systémových rizikových faktorů, které se mohou vyskytnout i u pacientů léčených pro osteoporózu, patří diabetes mellitus, obezita [50–51], užívání erytropoetinu a talidomidu a kouření. Kouření a abusus alkoholu zvyšují incidenci ONJ i pravděpodobnost exacerbace postižení. V německé databázi pacientů s ONJ léčených bisfosfonáty pro osteoporózu byla významná komorbidita zjištěna u 41 %, především systémová léčba glukokortikoidy (26 %), chronická obstrukční plicní nemoc nebo kouření (9 %), hematologické poruchy – např. talasémie (7 %) a diabetes mellitus (6 %) [27]. Funkce imunitního systému je všeobecně snížená u starých jedinců a zvláště u pacientů užívajících kortikosteroidy. U těchto pacientů je zvýšené riziko infekcí, které mohou podporovat vznik a rozvoj ONJ.

Diagnostika ONJ Incidence ONJ je v mandibule ve srovnání s maxilou více než dvojnásobná, přibližně v 10 % případů postihuje obě čelisti současně. Pro konkrétnější a přesnější popis s budoucí větší statistickou výtěžností se začíná používat označení lokalizace ONJ podle kvadrantů – pravý a levý, horní a dolní kvadrant. Pro daný kvadrant se navíc stanovuje stadium


č. 3

roč. 18

onemocnění – současně totiž může probíhat onemocnění v různých kvadrantech v odlišném stadiu. Základem stanovení stadia onemocnění je doporučení AAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial Surgery) [22], která stanovila následující dělení: • pacient ohrožený ONJ, tedy každý pacient, který užívá bisfosfonáty, • stadium 0 – nespecifické projevy, není obnažena nekrotická kost, • stadium 1 – exponovaná kost, bez zánětu okolních měkkých tkání, • stadium 2 – exponovaná kost po dobu nejméně 8 týdnů [1], zánětlivé projevy v okolních měkkých tkáních, • stadium 3 – exponovaná kost, zánětlivé projevy, patologická fraktura, sinusitis. Při vyšetření se vychází nejen z klinického nálezu, ale i z výsledků zobrazovacích metod. Běžný rentgenový snímek – nejčastěji ortopantomogram – má minimální výpovědní hodnotu, neboť se jedná o snímek sumační. U každého pacienta se suspektní osteonekrózou čelistí se proto standardně provádí CT vyšetření (obr. 2–4). V CT nálezu odpovídá stadiu 0 porušení kortikalis a přítomnost sklerotizace ve spongióze. Stadium 1 je charakterizováno hrubšími strukturálními změnami, je přítomna destrukce kostní tkáně, extrakční rány jsou nezhojené a periodontální štěrbiny zubů zasahujících do ložiska nekrózy jsou rozšířené. Ve stadiu 2 je navíc zřetelná sekvestrace kosti; sekvestry však mají často tak nepravidelný tvar, že jejich spontánní eliminace není pravděpodobná. Třetí stadium zahrnuje soubor všech popsaných změn, čelist je ale postižena v takovém rozsahu, že v maxile dochází k projevům sinusitidy, v mandibule se ložisko šíří k jejímu dolnímu okraji a může dojít až k patologické fraktuře čelisti. Ve srovnání s vyšetřením dutiny ústní je rozsah osteonekrózy dle CT vždy několikanásobně větší. Většinou postihuje i oblast minimálně sousedních dvou zubů, u nichž zatím nedošlo k situaci, která by si vynutila jejich extrakci.

Možnosti léčby ONJ V době, kdy se projevy ONJ objevily u prvních pacientů léčených bisfosfonáty, začalo i hledání vhodného způsobu ošetření této komplikace. Zpočátku ošetřující zjišťovali, že k obnažení nekrotické části kosti dochází často v souvislosti s provedenými chirurgickými výkony, nejčastěji s extrakcí zubu. Pokud se pokusili o egalizaci části alveolu čnějícího do úst či o odstranění sekvestru, měkké tkáně nad defektem se většinou nezhojily, a naopak došlo ke zvětšení lokálního nálezu. Proto po mnoho let, a na řadě pracovišť dodnes, panuje názor, že osteonekróza čelistí ve stadiu 0–2 nemá chirurgické řešení a jediný správný postup je konzervativní léčba, tedy analgetika, výplachy úst 0,12% chlorhexidinem, eventuálně opakované aplikace perorálních antibiotik. Chirurgická terapie se připouštěla pouze ve stadiu 3, ale pouze výkony doplňkové, které řešily akutní zánětlivé komplikace. Konzervativní postup u určitého procenta pacientů vede ke spontánnímu zhojení. Jde však o prolongovaný a především obtížně predikovatelný způsob léčby, který u vyso-

73


PŮVODNÍ PRÁCE

kého procenta pacientů selhává a dochází k rozvoji terapeuticky obtížně řešitelných stavů, z nichž nejzávažnější je patologická fraktura mandibuly nebo – v oblasti maxily – rozsáhlá oroantrální či oronazální komunikace. Všechny tyto typy komplikací byly zaznamenány jak u pacientů léčených intravenózními, tak perorálními preparáty, tedy i u pacientů s osteoporózou [47,48]. V současné době dochází k revizi původně doporučovaných postupů a prokazatelně příznivější výsledky léčby ONJ přináší radikální chirurgická sekvestrotomie s egalizací kosti, a to ve všech stadiích onemocnění, včetně počátečních. Důležité je správné stanovení rozsahu osteonekrózy. Již CT nálezy napovídají, že intraorální změny jsou pouze „špičkou ledovce“. Bylo však nutné najít postup, který umožní přesně stanovit rozsah postižení i pooperačně. Spolehlivou metodou je využití fluorescenčních vlastností tetracyklinových antibiotik. Pacient je premedikován předoperačně po dobu 10 dní doxycyklinem 200 mg denně. Výkon se provádí pod kontrolou expozice světlu o vlnových délkách 400–460 nm (VELscope). Tento postup se ve stomatologii běžně využívá k časnému odhalení patologických změn sliznice dutiny ústní na principu změn fluorescence abnormálních buněk. V případě ONJ se využívá skutečnost, že tetracyklinové antibiotikum proniká pouze do vitální části kosti čelisti a způsobuje její fluorescenci [52]. Důležitým krokem je i odstranění periostu, který na oblast nekrózy naléhá, neboť stejně jako kost obsahuje kolonie aktinomycet a jeho ponechání bývá příčinou hojení operační rány per secundam. Nejobtížnější situací z hlediska možné terapie v horní čelisti je oroantrální komunikace. K jejímu uzávěru využíváme tukovou tkáň Bichatova polštáře, často spolu s lokálním posunem laloků tvářové sliznice. V dolní čelisti je komplikovaná léčba patologické fraktury. Lze ji provádět ve dvou fázích. Prvním krokem je ošetření z intraorálního přístupu – fluorescencí kontrolovaná sekvestrotomie s egalizací, která je zakončena zavedením zevního fixátoru ke stabilizaci zlomeniny. Tato stabilizace umožní zhojení měkkých tkání nad defektem intraorálně. Ve druhé fázi je současně odstraněn zevní fixátor a ze zevního přístupu rekonstruována čelist titanovou dlahou. Jelikož jsou sliznice dutiny ústní v té době intaktní, nedojde k infikování osteosyntetického materiálu mikroorganismy běžně v dutině ústní přítomnými.

Preventivní opatření Ze všech výše popsaných důvodů spatřujeme zásadní význam v preventivních opatřeních, která by mohla riziko rozvoje ONJ minimalizovat. Za nejdůležitější považujeme nejen dostatečnou edukaci pacientů, kteří tyto druhy léčiv užívají, ale i lékařů, kteří je ordinují. Lékař předepisující antiresorpční léčbu osteoporózy by měl písemnou formou informovat ošetřujícího stomatologa o plánu léčby a jejím zahájení. V souladu s všeobecně doporučovanými intervaly stomatologických kontrol (2x ročně) je před zahájením terapie doporučeno komplexní stomatologické ošetření pacienta s dlouhodobým výhledem podobně jako u pacientů s podezřením na fokální infekci odontogenního původu a edukace pacienta o zásadách péče

74

o hygienu dutiny ústní. Následují pravidelné kontroly stomatologem a dentální hygienistkou. Je-li nutné provést extrakce zubů u pacientů, kteří jsou již léčeni, výkon se provádí v připraveném prostředí po odstranění možných komplikujících zánětlivých projevů. Zajištění antibiotickou clonou by mělo být samozřejmostí. Extrakce se provádí šetrně a závěrem se okraje zubního lůžka egalizují a extrakční rána uzavírá těsnou suturou. Časté jsou otázky pacientů i lékařů, které se týkají možností ošetření defektů chrupu pomocí dentálních implantátů u pacientů v léčbě. Onkologický pacient léčený vysokými dávkami bisfosfonátů či inhibitorů RANKL není k ošetření implantáty indikován. Pacient s léčenou osteoporózou může být v určitých situacích implantáty ošetřen, je však nutné vzít v úvahu stupeň kostní remodelace, resp. při její výrazné supresi přerušení antiresorpční léčby „drug holiday“. Po vzestupu markeru kostní resorpce do normálního rozmezí lze implantaci provést a defekt chrupu proteticky rehabilitovat. Po návratu k původní léčbě platí veškerá již popsaná pravidla. Pokud naopak zahajujeme léčbu u pacienta již zaimplantovaného, přistupujeme k péči o implantát stejně jako u ostatního chrupu. Explantace klinicky klidných osseointegrovaných implantátů preventivně před zahájením terapie samozřejmě není indikována.

Závěr Osteonekróza čelisti vznikající v souvislosti s antiresorpční léčbou osteoporózy je vzácnou chorobnou jednotkou. Její výskyt je ve srovnání s ONJ u onkologických pacientů léčených vysokými dávkami bisfosfonátů nebo denosumabu méně častý, klinický obraz bývá lehčí a jeho vývoj lépe předpověditelný. Jde nicméně o reálně existující chorobný stav [37], a proto jsou plně indikována preventivní opatření, jež jsou ostatně v souladu s všeobecnými doporučeními týkajícími se péče o chrup v běžné populaci.

Prevenci ONJ u pacientů s osteoporózou – rady pro praxi Uvedená doporučení jsou pouze informativní, vždy je potřeba vycházet z aktuální situace a klinického stavu pacienta: 1. Před zahájením každé antiresorpční léčby, především bisfosfonáty, ale i denosumabem, je potřebné pacienta poučit o zvýšeném riziku vzniku ONJ a doporučit sanaci chrupu, pravidelné preventivní prohlídky u stomatologa a zvýšenou ústní hygienu po celou dobu léčby. 2. Pacient musí být poučen, že před extrakcí zubů nebo jinými invazivními stomatologickými zákroky musí informovat ošetřujícího stomatologa, že užívá bisfosfonáty (případně denosumab). 3. Před zahájením intravenózního podávání bisfosfonátů je doporučeno odeslat pacienta na stomatologické vyšetření a radikální preventivní sanaci všech rizikových míst chrupu. 4. U osob, o kterých je ošetřujícímu stomatologovi známo, že jsou v léčbě osteoporózy antiresorpčními preparáty, je potřeba při invazivních zákrocích v ústní dutině zajistit


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

pacienta antibiotickou clonou a posupovat s maximální šetrností a opatrností. U osob, u kterých je plánován větší invazivní zákrok v dutině ústní, je potřeba cíleným dotazem zjistit, zda neužívají bisfosfonáty či denosumab. 5. Při zjištění osteonekrózy čelisti je lékař, který onemocnění zjistil, povinen ihned kontaktovat ošetřujícího osteologa (případně osteolog stomatologa) a konzultovat další postup. 6. V současné době není dostatek údajů na úrovni Medicíny založené na důkazech (Evidence Based Medicine, EBM) týkajících se vlivu přerušení antiresorpční léčby osteoporózy na prognózu pacientů s diagnostikovanou ONJ, tím spíše, že farmakologické vlastnosti jednotlivých bisfosfonátů se liší. Umožňuje-li to klinický stav pacienta, je vhodné zvážit přerušení léčby a/nebo přechod na jiný typ léčby osteoporózy. 7. Vznik osteonekrózy čelisti při léčbě bisfosfonáty či denosumabem je nutno hlásit jako „nežádoucí vedlejší efekt léčby“ příslušným orgánům.

Literatura 1. Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone andMineral Research. J Bone Miner Res 2007;22:1479–1491. 2. Otto S, Abu-Id MH, Fedele S et al. Osteoporosis and bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: Not just a sporadic coincidence – a multi-centre study. J Cran Maxillofac Surg 2011;39:272–277. 3. Goytia RN, Salama A, Khanuja HS. Bisphosphonates and osteonecrosis: potential treatment or serious complication? Orthopedic Clinics of North America 2009; 40:223–234. 4. Manfredi M, Merigo E, Guidotti R, Meleti M, Vescovi P. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case series of 25 patients affected by osteoporosis. Int J Oral Maxillofac Surgery 2011;40:277–284. 5. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115–1117. 6. http://en.wikipedia.org/wiki/Phossy_jaw. 7. Marx RE. Uncovering the cause of “Phossy jaw” circa 1858 to 1906: oral and maxillofacial surgery closed case files – case closed. J Oral Maxillofac Surgery 2008; 66:2356–2363. 8. http://www.dentistryiq.com/articles/rdh/2009/06/the-return-of-the-dreaded-phossy-jaw.html. 9. Abu-Id M H, Warnke PH, Gottschalk J et al. “Bis-phossy jaws” – high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J Cranio-maxillofac Surg 2008;36:95–103. 10. Campisi G, Compilato D, Angelo I, Lo Muzio L, Colella G. Spontaneous bisphosphonate-related osteonecrosis of the left hemi-mandible: similarities with phossy jaw. Indian J Dent Res 2012;23:683–685. 11. Cremers S, Papapoulos S. Pharmacology of bisphosphonates. Bone 2011; 49:42–49. 12. Rogers MJ, Crockett JC, Coxon FP, Mönkkönen J. Biochemical and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 2011;49:34–41. 13. Ebetino FH, Hogan AM, Sun S et al. The relationship between the chemistry and biological activity of the bisphosphonates. Bone 2011;49:20–33. 14. Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350: 1189–1199. 15. Black DM, Reid IR, Boonen S et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: arandomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Mineral Res 2012;27:243–254. 16. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059–1066. 17. Brown JP, Prince RL, Deal C et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153–161. 18. Khosla S, Bilezikian JP, Dempster DW et al. Benefits and Risks of Bisphosphonate Therapy for Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: 2272–2282. 19. Bone HG, Bolognese MA, Yuen KC et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:972–980.


č. 3

roč. 18

20. Devold HM, Doung GM, Tverdal A et al. Prescription of anti-osteoporosis drugs during 2004–2007 – a nationwide register study in Norway. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:299–306. 21. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007;65: 369–376. 22. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12. 23. Bedogni A, Fusco V, Agrillo A, Campisi G et al. Learning from experience. Proposal of a redefined definition and staging system for bisphosphonate-related osteonecrosis f the jaw (BRONJ). Oral Diseases 2012;18:621–623. 24. Grbic JT, Landesberg R, Lin SO et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yeary pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc 2008;139:32–40. 25. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:415–423. 26. Felsenberg D, Hoffmeister B, Amling M, Mundlos S, Fratzl P. Onkologie: Kiefernekrosen nach hoch dosierter Bisphosphonattherapie. Dtsch Arztebl 2006; 103:3078–3081. 27. Rachner TD, Platzbecker U, Felsenberg D, Hofbauer LC. Osteonecrosis of the jaw after osteoporosis therapy with denosumab following long-term bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 2013;88:418–419. 28. Brooks JK, Gilson AJ, Sindler AJ et al. Osteonecrosis of the jaws associated with use of risedronate: report of two cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;103:780–786. 29. Compston J. Pathofysiology of atypical femoral fractures and osteonecrosis of the jaw. Osteoporos Int 2011;22:2951–2961. 30. Lo JC, O’Ryan FS, Gordon NP et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg 2010;68: 243–253. 31. Khan AA, Rios LP, Sándor GK et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in Ontario: a survey of oral and maxillofacial surgeons. J Rheumatol 2011;38:1396–1402. 32. Diel IJ, Fogelman I, Al-Nawas B et al. Pathophysiology, risk factors and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: Is there a diverse relationship of amino- and non-aminobisphosphonates? Critical Reviews in Oncology/Hematology 2007;64:198–207. 33. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bonemetastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377:813–822. 34. Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27:694–701. 35. Lippuner K, Roux C, Bone HG et al. Denosumab Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis for 7 Years: Clinical Fracture Results From the First 4 Years of the FREEDOM Extension. Předneseno na ESCEO-IOF; Řím, 18. 4. 2013. 36. Allen MR, Burr DB. The pathogenesis of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data. J Oral Maxillofac Surg 2009; 67 (5 Suppl):61–70. 37. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonateinduced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:2397–2410. 38. Estilo CL, Fornier M, Farooki A, Carlson D, Bohle G 3rd, Huryn JM. Osteonecrosis of the jaw related to bevacizumab. J Clin Oncol 2008;26:4037–4038. 39. Wood J, Bonjean K, Ruetz S et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:1055–1061. 40. Bedogni A, Blandamura S, Lokmic Z et al. Bisphosphonate-associated jawbone osteonecrosis: a correlation between imaging techniques and histopathology. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008;105:358–364. 41. Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates:histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006;35:155–160. 42. Kobayashi Y, Hiraga T, Ueda A et al. Zoledronic acid delays wound healing of the tooth extraction socket, inhibits oral epithelial cell migration and promotes proliferation and adhesion tohydroxyapatite of oral bacteria, with causing no osteonecrosis of the jaw in mice. J Bone Miner Metab 2010;28:165–175. 43. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007;41:318–320. 44. Landesberg R, Cozin M, Cremers S et al. Inhibition of oral mucosal cell wound healing by bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg 2008;66:839–847. 45. Reid IR. Osteonecrosis of the jaw: who gets it, and why? Bone 2009;44:4–10. 46. Kos M, Luczak K. Bisphosphonates promote jaw osteonecrosis through facilitating bacterial colonisation. Bioscience Hypotheses 2009;2:34–36. 47. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63:1567–1575.

75


PŮVODNÍ PRÁCE

48. Palomo L, Bissada N, Liu J. Bisphosphonate therapy for bone loss in patients with osteoporosis and periodontal disease: clinical perspectives and review of the literature. Quintessence Int 2006;37:103–107. 49. Badros A, Weikel D, Salama A et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients. Clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006;24:945–952. 50. Khamaisi M, Regev E, Yarom N et al. Possible association between diabetes and bisphosphonate – related jaw osteonecrosis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1172–1175.

76

51. Wessel JH, Dodson TB, Zavras AI. Zoledronate, smoking, and obesity are strong risk factors for osteonecrosis of the jaw: a case-control study. J Oral Maxillofac Surg 2008;66:625–631. 52. Otto S, Baumann S, Ehrenfeld M, Pautke C. Successful surgical management of osteonecrosis of the jaw due to RANK-ligand inhibitor treatment using fluorescence guided bone resection. J Craniomaxillofac Surg 2013; článek v tisku, dostupný online od 4. 7. 2013 na http://www.sciencedirect.com/science/journal/ aip/10105182.


č. 3

roč. 18



Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců P. ČAMBOROVÁ1, V. HŮRKOVÁ2, L. SVITÁLKOVÁ1 Dětské oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín, 2Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny, FN Olomouc

1

SOUHRN Čamborová P., Hůrková V., Svitáková L.: Hypofosfatemická vitamín D rezistentní rachitida vázaná na X-chromozom: popis případu dvou sourozenců Kazuistické sdělení popisuje případ dvou chlapců, nevlastních sourozenců (společná matka, jiný otec), u kterých probíhá diagnostika hypofosfatemické vitamín D rezistentní na X chromozom vázané křivice s charakteristickým klinickým obrazem. Klíčová slova: rachitida/křivice, hypofosfatemie, dědičnost, PHEX, FGF23

SUMMARY Čamborová P., Hůrková V., Svitáková L.: X-linked hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets: case report of two siblings This is a case report describing two maternal half-brothers diagnosed with X-linked hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets with a characteristic clinical picture. Keywords: rachitis/rickets, hypophosphatemia, inheritance, PHEX, FGF23

Osteologický bulletin 2013;18(3):77–81 Adresa: MUDr. Petra Čamborová, Dětské oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Havlíčkovo nábřeží 600, 762 75 Zlín, e-mail: [email protected] Došlo do redakce: 12. 6. 2013 Přijato k tisku: 8. 8. 2013

Úvod Křivice je stav spojený s poruchou mineralizace kostní tkáně, vedoucí k poruchám růstových plotének v dětském věku v důsledku poruchy metabolismu vápníku, fosforu nebo vitamínu D. Jako vitamín D-rezistentní rachitida (VDRR) se původně označoval syndrom s hypofosfatémií a rachitidou, který se klinicky podobal vitamín D deficitní křivici, ale neodpovídal na léčbu suplementací vitamínem D. Dnes je známo, že primární problém je způsoben nadměrnou ztrátou fosfátů ledvinami a ne pravou rezistencí na vitamín D. U pravé vitamín D-rezistentní rachitidy je přítomná hypokalcémie a také hypofosfatémie jako důsledek vrozeného defektu konverze neaktivního metabolitu 25-hydroxyvitaminu D na aktivní metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol) v ledvinách (VDDR I. typu), nebo v důsledku poruchy vazby kalcitriolu na receptor pro vitamín D (VDDR II. typu). Naproti tomu, vrozené hypofosfatemické rachitidy tvoří skupinu genetických poruch nebo můžou provázet některé vrozené poruchy metabolismu. Patří mezi ně autozomálně dominantní a autozomálně recesivní hypofosfatemická křivice, hypofosfatemická křivice s hyperkalciurií, ale nejčastější vrozenou formou je forma vázaná na X chromozom.


č. 3

roč. 18

Tato byla poprvé popsána Albrightem v roce 1939 s incidencí asi jeden případ na 20 tisíc živě narozených dětí [1]. Patogeneze onemocnění není zatím plně objasněna. Z mnoha studií se však ukazuje, že renální tubulární defekt je pravděpodobně způsoben cirkulujícími faktory a ne přímým poškozením ledvin. Tyto faktory se zvyknou označovat jako „fosfatoniny“, protože podporují vylučování fosforu ledvinami [2,3]. Za poruchu při hypofosfatemické rachitidě je odpovědná mutace PHEX genu (Phosphate regulating Endopeptidase on the X chromosome) lokalizovaného na distální části krátkého raménka X chromozomu Xp22.1-22.2 [4]. PHEX je predominantně exprimován v buňkách kostí, zubů a příštítných tělísek, ale nikoliv v ledvinách. Popsaných bylo asi 180 mutací tohoto genu, ne u všech však koreluje mutace s fenotypovým projevem nemoci [5]. Navíc některá z mutací je detekována pouze v 57–78 % případů s klinicky a biochemicky jednoznačným nálezem [6]. Základní fosfatonin zapojený do patogeneze hypofosfatemické rachitidy je růstový faktor fibroblastů FGF23 (fibroblast growth factor 23). Mutace ve PHEX genu způsobí nepřímo poruchu degradace FGF23, což vede ke zvýšení hladiny tohoto cirkulujícího fosfatoninu [7]. FGF23 je tedy

77



mediátorem ovlivňujícím sodíko-fosfátový kontransport (Npt2) v tubulech ledvin a způsobuje inhibici zpětné reabsorpce fosfátů, a tím jejich zvýšenou ztrátu močí. FGF 23 navíc inhibuje tvorbu 1,25-dihydroxyvitaminu D a stimuluje tvorbu neaktivního metabolitu 24,25-vitaminu D [8]. Funkční mutace samotného FGF23 se u pacientů s hereditární hypofosfatemickou rachitidou vázanou na chromozom X nepotvrdily [9]. Klinický obraz X-vázané hypofosfatemie kolísá od izolované hypofosfatemie po těžké postižení dolních končetin s extrémním zakřivením bérců. Nejčastěji se onemocnění manifestuje v prvních dvou letech života. Hypofosfatemie je sice přítomná hned od narození, uniká však často pozornosti až do doby, kdy dítě začne chodit a tíha těla způsobí zakřivení dolních končetin. Někteří jedinci však mohou unikat pozornosti až do dospělosti, kdy na diagnózu může upozornit pouze celkově nízký vzrůst. Většina dětí má typické rachitické změny na RTG dolních končetin v oblasti kolen, částečně i v oblasti růstových plotének, co může působit bolesti. Postižení axiálního skeletu není tak výrazné. Většinou je zachována denzita kostního minerálu v oblasti bederní

páteře na normální úrovni. Růst neléčených dětí je disproporcionální, zejména poměr délky dolních končetin, které jsou vzhledem k trupu krátké. Avšak jak ukazuje studie Živičnjaka, při substituční terapii fosfáty dochází k rozpojení rychlosti růstu trupu a dolních končetin a k dalšímu zvýraznění disproporcionality postavy [10]. U dospělých pacientů mohou být kalcifikace šlach a ligament spolu s tvorbou osteofytů příčinou bolestí a potíží s mobilitou [11]. K dalším fenotypovým charakteristikám patří deformity lebky ve smyslu dolichocefalie, kraniosynostóz či Chiariho malformace. Porucha zubního dentinu s poruchou mineralizace zubů jsou predispozicí k tvorbě spontánních abscesů a vedou k předčasné ztrátě trvalé dentice [12]. Ve spojitosti s hypofosfatemickou křivicí se popisuje i senzorická ztráta sluchu, její prevalence ale není známá. V laboratorním obraze dominuje hypofosfatemie s hyperfosfaturií. Plazma-

Obr. 2

Obr. 1

Obr. 3

78


č. 3

roč. 18



tická hladina vápníku bývá v normálním rozmezí, stejně jako ALP, která může být někdy i mírně zvýšená. Hladina vitamínu D bývá v normálním rozmezí. Při rozvoji sekundární hyperparatyreózy v důsledku podávání fosfátů stoupá sérová hladina PTH.

hladině S-25-OH vitamínu D (52,0 nmol/l). ALP je mírně zvýšená 8,55 ukat/l při normálních hodnotách jaterních enzymů. Odpady minerálů v moči vykazují zvýšený odpad vápníku. Sonograficky je rovněž nález nefrokalcinózy jako

Kazuistika Popisujeme případ 5letého chlapce a jeho 2letého bratra, přičemž každý z chlapců má jiného biologického otce. Pětiletý chlapec se narodil nepříbuzným rodičům z I. fyziologické gravidity, v 39. gestačním týdnu. Porod byl spontánní, záhlavím s porodní hmotností 2 750 g, délkou 48 cm. Poporodní adaptace proběhla bez komplikací. Profylaxe vitamínem D proběhla řádně do roku věku. Pozvolna se rozvíjí psychomotorické opoždění, samostatná chůze začíná v 18 měsících, vývoj řeči je opožděn, v 5 letech slovní zásoba činí pouze několik slov. Dochází k propadu růstové křivky, neprospívá i váhově. Po druhém roce věku začínala být zřetelná varozita dolních končetin. Pacient byl poprvé vyšetřen pro varozitu dolních končetin na klinickém pracovišti ve věku 4 let, bez jasného závěru. Je sledován pro nedoslýchavost a expresivní dysfázii. S touto anamnézou přichází v květnu 2012 na naše pracoviště k vyšetření. Nyní 5letý chlapec s aktuální výškou 96 cm a hmotností 13 kg (< 3. percentil). Při fyzikálním vyšetření je naznačena dolichocefalie, patrná těžká varozita bérců bez omezení hybnosti v kyčelních i kolenních kloubech (obr. 1) a systolický šelest srdeční. Ve vstupním laboratorním vyšetření je normální krevní obraz, nízká sérová hladina fosforu (0,94 mmol/l) při normokalcémii (celkový Ca 2,25 mmol/l, ionizovaný Ca 1,1 mmol/l), normální hladině iPTH (5 pmol/l) a hraniční hladině vitamínu D (25-OH vit. D 40 nmol/l). Aktivita alkalické fosfatázy v séru (S-ALP) je normální (5,15 ukat/l) při normálních hodnotách jaterních enzymů. V moči byl zjištěn zvýšený odpad vápníku a fosforu, při normální hladině kreatininu. Při zobrazovacích vyšetřeních je nápadný sonografický nález nefrokalcinózy („svítící centrální komplexy“) a na RTG dolních končetin je potvrzeno výrazné šavlovité zakřivení tibií s pohárkovitě rozšířenou proximální metafýzou (obr. 2). Dalším rentgenologickým nálezem je opoždění kostního věku o 2 roky oproti věku kalendářnímu (obr. 3). Bylo provedeno i denzitometrické vyšetření metodou DXA, které i po korekci k výšce a věku vykazuje normální kostní denzitu. Dvouletý sourozenec je ze II. fyziologické gravidity matky, porozen v 38. gestačním týdnu, per sectionem Caesaream, s bezproblémovým perinatálním průběhem. Psychomotorický vývoj zatím v mezích širší normy, samostatná chůze začíná ve 12 měsících, mluvit začíná v 15 měsících. Je léčen pro sideropenickou anémii preparátem železa. V květnu 2012 přichází spolu s bratrem na naše pracoviště. Při přijetí je také zřejmá varozita kolen s konkávním zakřivením bérců. Aktuální výška ve 2 letech je 83 cm, hmotnost 12 kg (obr. 1). V laboratorních vyšetřeních je v krevním obraze patrná mírná hypochromní anémie. V séru je nápadná nízká hladina fosforu (P 0,62 mmol/l) při normokalcemii (Ca celkové 2,39 mmol/l, ionizované 1,14 mmol/l), normální hodnotě iPTH (4,9 pmol/l) a hraniční


č. 3

roč. 18

Obr. 4

Obr. 5

79



Obr. 6 příčina úmrtí ? měl mít křivici

sebevražda tragicky

silikóza horník

tragicky

křivice

55

72

? 39

+ po 60. roce

+ po 60. roce křivice

oba DM typu 42

sbevražda

prasklý žaludeční vřed třes rukou, migrény

DM I. typu na inzulinu angina pectoris, výška pod 170 cm křivé nohy, m. Bechtěrev nar. 2007, rachitis susp vit. D rezist.

DM I. typu ICHS

bez zdravotních obtíží

u bratra a na RTG známky rachitidy na dolních končetinách (obr. 4). Kostní věk zatím odpovídá věku kalendářnímu dle tabulek dle Greulicha (obr. 5). Oba pacienti byli podrobeni genetickému vyšetření. U příbuzných matky byl zjištěn výskyt křivice u otce matky dětí a u jednoho 3. stupňového příbuzného (bratra otce matky) a u jeho vnuka (syna dcery) (obr. 6). Vzhledem k tomuto familiárnímu výskytu je velmi pravděpodobná diagnóza X-vázané hypofosfatemické vitamín D rezistentní rachitidy. Byla odebrána krev na vyšetření PHEX genu. Analýzou přímého sekvenování kódujících oblastí genu PHEX nebyla nalezena žádná mutace.

Diskuze Popisujeme výskyt X-vázané hypofosfatemické vitamín D rezistentní rachitidy u dvou bratrů s odlišnými biologickými otci. Vzhledem k tomu, že u rodin, které splňují kritéria pro vitamín D rezistentní hypofosfatemickou rachitidu, je mutace v tomto genu přítomná pouze asi u 57–78 % případů [6], náš negativní výsledek nevylučuje tuto diagnózu. V případech, že je v rodině mutace v genu PHEX, bývají alespoň částečně postiženy i ženy. V rodině našich pacientů se postižení u žen nepodařilo prokázat. Proto uvažujeme o X recesivním typu dědičnosti (rachitis, hypofosfatémie, hyperkalciurie, nefrokalcinóza, proteinurie) a v takovém případě lze experimentálně vyšetřit gen chloridového kanálu CLCN5 v oblasti Xp11.23-p11.22. [13]. Toto vyšetření u našich pacientů momentálně probíhá. Léčba pacientů s touto diagnózou je dlouhodobá a vyžaduje perorální suplementaci chybějících fosfátů a aktivního metabolitu vitamínu D kalcitriolu s monitorací laboratorní odpovědi [14]. Vzhledem k nízké biologické dostupnosti perorálních fosfátů je nezbytné jejich podávání v několika

80

DM I. typu

astma, jinak zdravá nar. 2010, rachitis susp vit. D rezist.

jedinec postižený křivicí

denních dávkách (až 5x denně), což zvyšuje gastrointestinální diskomfort a často vede ke špatné spolupráci ze strany pacienta. Suplementace by měla probíhat minimálně do ukončení růstu jedince, do uzavření růstových štěrbin. Perorální dávky fosfátů zvyšují nárazově plazmatickou koncentraci fosforu, což vede k poklesu plazmatické koncentrace ionizovaného vápníku a dalšímu poklesu kalcitriolu. Nízká koncentrace sérového vápníku a kalcitriolu a nárazová zvýšení fosfatémie mohou být příčinou sekundární a terciární hyperparatyreózy, která může dále zhoršovat kostní postižení. Suplementace kalcitriolu je tedy nezbytná pro zvýšení intestinální absorpce vápníku ve snaze zabránit sekundární hyperparatyreóze [14]. Některé studie ukazují pozitivní efekt kalcimimetik v prevenci sekundární hyperparatyreózy [15]. Dalšími komplikacemi léčby je hyperkalciurie a nefrokalcinóza. Většinou vznikají jako následek příliš vysokých dávek kalcitriolu. Nutná je pravidelná monitorace laboratorních ukazatelů a sonografie ledvin [16].

Závěr Charakteristickým znakem hereditárních hypofosfatemických rachitid je zvýšená ztráta fosfátů močí. V rámci diferenciální diagnostiky je však potřebné pomýšlet i na hypofosfatémie s hyperkalciurií (např. hereditární hypofosfatemická rachitida s hyperkalciurií, Dentova choroba, idiopatická hyperkalciurie a také hypofosfatémie s osteomalácií/rachitidou u solidních tumorů). Včasná a adekvátní terapie a její monitorace jsou jedinou cestou, jak omezit trvalé poškození skeletu pacienta.

Literatura: 1. Alizadeh Naderi AS, Reilly RF. Hereditary disorders of renal phosphate wasting. Nat Rev Nephrol 2010;6:657.


č. 3

roč. 18



2. Shiavi SC, Kumar R. The phosphatonin pathway: New insights in phosphate homeostasis. Kidney Int 2004;65:1–11. 3. Meyer RA, Meyer MH, Gray RW. Parabiosis suggests a humoral factor is involved in X-linked hypophosphatemia mice. J Bone Miner Res 1989;4:493–500. 4. The HYP Consortium. A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Nat Genet 1995;11:130. 5. de Beur JSM, Levine MA. Molecular pathogenesis of hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2467–2473. 6. Ruppe MD, Brosnan PG, Au KS, Tran PX, Dominguez BW. Mutational analysis of PHEX, FGF23 and DMP1 in a kohort of patientns with hypophosphatemic rickets. Clin Endocrinol 2011;74:312–318. 7. Benet-Pages A, Lorenz-Depiereux B, Zischka H. FGF23 is processed by proprotein convertases but not by PHEX. Bone 2004;35:455. 8. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y et al. FGF23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004;19:429–435. 9. Cho HY, Lee BH, Kang JH, Ha IS, Cheong HI, Choi Y. A clinical and molecular genetic study of hypophosphatemic rickets in children. Pediatr Res 2005;58: 329–333. 10. Zivicnjak M, Schnabel D, Billing H et al. Hypophosphatemic Rickets Study


č. 3

roč. 18

Group of Arbeitsgemeinschaft fur Paediatrische Endokrinology and Gesselschaft fur Paediatrische Nephrologie; Age-related statute and linear body segments in children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr Nephrol 2011;26: 223–231. 11. Beck-Nielsen SS, Brusgaard K, Rasmussen LM, Brixen K et al. Phenotype presentation of hypophosphatemic rickets in adults. Calcif Tissue Int 2010;87: 108–119. 12. Baroncelli GI, Angiolini M, Ninni E, Galli V, Saggese R, Giuca MR. Prevalence and pathogenesis of dental an periodontal lesions in children with X-linked hypophosphatemic rickets. Eur J Paediatr Dent 2006;7:61–66. 13. Oudet C, Martin-Coigrnard D, Pannentier S, Praud E, Champion G, Hanauer A. A second family with XLRH displays the mutation S244L in the CLCN5 gene. Hum Genet 1997;99:781–784. 14. Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, de Beur JSM, Insogna KL. A clinician´s guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2011;26:1381–1388. 15. Alon US, Levy-Olomucki R, Moore WVet al. Calcimimetics as an adjuvant treatment for familial hypophosphatemic rickets. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:658. 16. Auricchio A, Sabbaht Y, Tenenhouse HS, Econs MJ. Mendelian hypophosphatemias. In: Scriver CR, Beaudet AL eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. New York, NY McGraw-Hill 2008; Chap. 197.

81


PŮVODNÍ PRÁCE

Tuková tkáň a skelet – nové pohledy do patogeneze osteoporózy D. MICHALSKÁ 3. interní klinika, VFN a 1. LF UK Praha

SOUHRN Michalská D.: Tuková tkáň a skelet – nové pohledy do patogeneze osteoporózy Osteoporóza a obezita jsou chronická onemocnění se zvyšující se prevalencí. Ačkoli se dlouho mělo za to, že se jedná o rozdílné choroby zřídka nalezené u téhož jedince, v poslední době přibývají v klinických studiích důkazy o významné interakci mezi tukovou tkání a skeletem. Tuková tkáň může ovlivňovat kostní remodelaci prostřednictvím tří mechanismů: 1. sekrecí endokrinních cytokinů a růstových faktorů, které se přímo zaměřují na kost, 2. produkcí adipokinů, které ovlivňují CNS a tím mění impulzy sympatiku do kosti a za 3. parakrinními vlivy na přilehlé kostní buňky (adipocyty v kostní dřeni). Zvýšený podkožní tuk přispívá k udržení kortikální kostní hmoty. Naopak zvýšený viscerální tuk je spojen s úbytkem trámčité kostní hmoty. Jedinci s metabolickým syndromem, a tudíž se zvýšeným množstvím viscerálního tuku, mají vyšší riziko zlomenin i přes normální BMD. Zda je obezita rizikovým faktorem osteoporózy, zůstává zatím otevřenou otázkou. Klíčová slova: kost, tuk, obezita, osteoporóza, osteokalcin, inzulin

SUMMARY Michalská D.: Adipose tissue and the skeleton – new insights into the pathogenesis of osteoporosis Osteoporosis and obesity are chronic conditions with increasing prevalence rates. For a long time, they were considered separate entities rarely found in a single individual. Recently, however, there has been growing evidence from clinical studies suggesting important interactions between adipose tissue and the skeleton. Adipose tissue may influence bone remodeling by three mechanisms: (1) secretion of endocrine cytokines and growth factors directly targeting the bone, (2) production of adipokines affecting the CNS and thus changing sympathetic impulses into the bone, and (3) paracrine effects on the adjacent bone cells (adipocytes in bone marrow). Excess subcutaneous fat contributes to maintaining cortical bone mass. On the other side, visceral fat gain is associated with a loss in trabecular bone mass. Individuals with metabolic syndrome, and thus with excess visceral fat, are at a higher risk of fractures despite their normal BMD values. Whether obesity is a risk factor for osteoporosis remains an open question. Keywords: bone, fat, obesity, osteoporosis, osteocalcin, insulin

Osteologický bulletin 2013;18(3):82–86 Adresa: MUDr. Dana Michalská, PhD., 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu, VFN a 1. LF UK, Kateřinská 32, 121 08 Praha 2, e-mail: [email protected] Došlo do redakce: 27. 6. 2013 Přijato k tisku: 5. 8. 2013

Hormonální interakce mezi kostí a tukovou tkání Tuková tkáň se skládá z adipocytů a stromální vaskulární části, která obsahuje bipotentní kmenové buňky, které se mohou diferencovat v adipocyty, nebo za vhodných podmínek v pre-osteoblasty. Adipocyty mají specializovanou funkci – ukládání mastných kyselin (MK) ve formě triglyceridů pro budoucí použití jako zdroje energie. Tyto buňky dále vylučují peptidy (např. adiponektiny), které ovlivňují metabolickou homeostázu celého těla prostřednictvím autokrinních, parakrinních a endokrinních cest včetně kostní remodelace. Adipocyty jsou regulovány mnoha faktory, zahrnujícími počet prekurzorových buněk, celkovou dostupnost substrátu a hormonální vlivy. Rozhodujícím činitelem funkce adipocytů je inzulin, který zvyšuje diferenciaci adipocytů a určuje jak expanzi tukové tkáně, tak i její úbytek. Inzulinové receptory jsou přítomny také na osteoblastech

82

a jejich prostřednictvím inzulin podporuje diferenciaci osteoblastů. Delece inzulinových receptorů na osteoblastech vede k osteoporóze, inzulinové rezistenci, hyperglykémii a obezitě [1]. Mezi osteoblasty a adipocyty existuje úzký vztah jak strukturálně, tak i funkčně. Mezi adipokiny uvolňovanými adipocyty má nejvýznamnější roli leptin, který udržuje metabolickou homeostázu. Působí prostřednictvím vazby na leptinový receptor (LRb), kde dochází k fosforylaci cytoplazmatických tyrozinových reziduí LRb a k následnému spuštění různých signálních drah, včetně JAK2-STAT3, Erk1/2 a PI3K dráhy [2]. Leptin reguluje tělesnou hmotnost působením na neurony exprimující LRb v CNS, a to především v hypotalamu a v mozkovém kmeni [2,3]. Myši s mutací ob/ob (chybění leptinu) nebo db/db (chybění leptinového receptoru) jsou obézní, a i přes jejich hormonální profil (hypogonadismus, zvýšené hladiny glukokortikoidů) mají


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

vysokou kostní hmotu [4]. Myši s mutací (I/I), která stimuluje signalizaci leptinu, mají naopak osteoporotický fenotyp [5,6]. Leptin tedy působí centrálně (hypotalamus, kmen) a tlumí kostní novotvorbu [7]. Klíčovým místem pro regulaci kostní hmoty leptinem v CNS je ventromediální jádro hypotalamu [8]. Z tohoto jádra přenášejí sympatická vlákna podněty na osteoblasty, které mají velké množství β2 adrenergních receptorů (β2 AR) a tlumí kostní novotvorbu [8]. Myši s delecí β2 AR mají podobný kostní fenotyp jako ob/ob myši a zvířata s chemickým poškozením ventromediálního jádra. Dalším místem působení leptinu v CNS jsou serotoninergní neurony mozkového kmene, kde leptin inhibuje syntézu a sekreci serotoninu [9].

Kost a metabolická onemocnění Tuková tkáň, která za normálních podmínek vykazuje vysokou citlivost na inzulin, je zdrojem inzulinové rezistence [10]. Vliv inzulinové rezistence na funkci kostních buněk je stále zkoumán za pomoci genetických modelů a klinických studií. Na základě nedávných výzkumů byla stanovena fyziologická souhra mezi kostí a inzulinem. Osteoblast je inzulin-senzitivní buňka, která má inzulinový receptor [1]. Geneticky modifikované myši, kterým chybí inzulinový receptor na osteoblastech, vykazují pokles kostní denzity, zároveň mají zvýšený tělesný tuk a inzulinovou rezistenci. Tato zjištění vedou k předpokladu, že existuje kostní-specifická bílkovina, která moduluje energetický metabolismus. Syntéza osteokalcinu, nejhojnějšího nekolagenního peptidu v kostní matrix, se reguluje alespoň částečně inzulinem. Osteokalcin je karboxylovaný post-translačně na reziduích tří glutamových kyselin, v závislosti na vitamínu K, pomocí enzymu γ-karboxylázy [11]. Produkt, aminokyselina γ-karboxyglutamová kyselina, má schopnost vázat vápník. Oproti tomu dekarboxylace snižuje vazebnou kapacitu osteokalcinu k hydroxyapatitu. Nekarboxylovaný osteokalcin, který vstoupí do oběhu, reguluje energetický metabolismus, a to prostřednictvím zvýšení proliferace β-buněk, zvýšením sekrece inzulinu a citlivosti na inzulin [1,12,13]. Lee et al. [13] poskytl první důkaz o roli karboxylace osteokalcinu v metabolické homeostaze, a to identifikací genu ESP, který kóduje intracelulární protein tyrosin-fosfatázu, zapojený do karboxylace osteokalcinu. Myši s delecí genu ESP (globálně nebo selektivně v osteoblastech) mají hypoglykémii, hyperinzulinémii, zlepšení inzulinové senzitivity, více β-buněk (opačný fenotyp k OC-/-). Endokrinní spojení mezi kostí a pankreatem, kde inzulin podporuje syntézu osteokalcinu a osteokalcin následně vede ke zvýšené sekreci inzulinu, zavádí poněkud atypickou zpětnou smyčku [7]. Působení inzulinu na osteoblasty inhibuje expresi osteoprotegerinu, a tím aktivuje osteoklasty. Kyselé prostředí v resorpční dutině vytvořené osteoklasty podporuje dekarboxylaci osteokalcinu, a tak vzniká bioaktivní, nekarboxylovaný, osteokalcin (obr. 1). Zvířata postrádající inzulinový receptor v klasické cílové tkáni (jako je sval nebo tukové buňky) nevykazují poruchu glukózové tolerance, což nasvědčuje tomu, že i jiná místa, např. skelet se podílí na regulaci glykémie. Další podpora pro myšlenku, že kost je začleněna do metabolické homeostázy, pochází z klinických a experimentálních studií. Inzulinopenické sta-


č. 3

roč. 18

vy, jako je diabetes mellitus 1. typu [14,15] a farmakologicky navozený diabetes [16], jsou spojeny se sníženou kostní hmotou a lomivostí kostí. Nízké sérové hladiny osteokalcinu nebo snížená exprese osteokalcinu v kosti, vypovídají o snížené tvorbě kosti a poukazují na poruchu funkce osteoblastů při inzulinopenických stavech. Další důkazy o regulaci kosti inzulinem byly získány prostřednictvím genetické delece inzulinových receptorů na osteoblastech [1]. Tato delece měla za následek nízkou kostní hmotu a byla spojena se zvýšenou expresí Twist2 a sníženou expresí osteokalcinu a Runx2, který je klíčovým faktorem pro diferenciaci osteoblastů. Transkripční faktor Twist2 působí jako buněčný inhibitor Runx2. Intermitentní podávání injekce osteokalcinu u myší vede k významnému zlepšení glukózové tolerance a citlivosti k inzulinu (zvýšení množství β-buněk a sekrece inzulinu), dále bylo prokázáno zobrazení dalších mitochondrií v kosterních svalech a zvýšení energetického výdeje, myši byly chráněny před obezitou vyvolanou nadměrnou stravou a rozvojem diabetu mellitu 2. typu [12]. Poslední důkazy nasvědčují, že nezávisle na hmotnosti, je u pacientů s hypertenzí, DM a dyslipidémií porucha glukózové tolerance spojena s větší kostní lomivostí i přes skoro normální denzitu kostního minerálu. Strukturální analýza morfologie kosti u DM 2. typu prokazuje zvýšenou kortikální poréznost, která může být hlavní příčinou zvýšeného rizika zlomenin u těchto pacientů.

Role adipocytů v kostní dřeni pro kostní metabolismus Tvorba tukové tkáně je definována propojenými kroky diferenciace a zrání adipocytů. Počáteční krok adipogeneze zahrnuje příkaz rodině mezenchymálních kmenových buněk k přeměně do preadipocytu. Tyto preadipocyty ve stromální vaskulární části tukových skladů projdou diferenciačním programem pod přísnou kontrolou několika transkripčních faktorů. Hlavní roli při adipogenezi má transkripční faktor C/EBPβ a δ a jaderný receptor PPARγ (receptor aktivovaný proliferátory peroxizomů γ). Na vyjádření a funkci PPARγ se in vitro podílí mnoho transkripčních faktorů a ko-regulátorů. C/EBP skupina je rozhodující in vitro pro indukci PPARγ [17]. Myši s částečnou ztrátou funkce C/EBPα (A-Zip myši) mají nízké množství tukové tkáně, v kostní dřeni není nepřítomna tuková tkáň a mají zvýšené množství kostní hmoty [18]. Transkripční síť dřeňové adipogeneze se řídí podobnými mechanismy, kterými je regulována diferenciace bílých adipocytů. Rozhodující úlohu v regulaci má PPARγ. Léčba agonisty PPARγ (tiazolidindiony, TZDs) vede ke zvýšenému množství tuku v kostní dřeni, i když tento účinek je různorodý a závisí na typu TZD, podporuje tento nález základní úlohu PPARγ při tvorbě tuku v kostní dřeni. Tiazolidindiony, třída exogenních agonistů PPARγ, byly zavedeny pro léčbu diabetu mellitu 2. typu před 10 lety [19]. Tyto léky stimulují zrání viscerálního tuku, mění profil adipocytokinů v tukové tkáni, zvyšují hladinu adiponektinu a podporují β-oxidaci MK. Zvýšené riziko zlomenin bylo prokázáno u žen léčených rosiglitazonem (studie ADOPT) [20], nebo pioglitazonem. Ve 14 týdenní randomizované klinické studii u 50 postmenopauzálních žen s normální glukózovou tolerancí byl porovnáván rosiglitazon (8 mg denně)

83


PŮVODNÍ PRÁCE

tek kostní hmoty a nárůst tuku v kostní dřeni. Kromě klíčové úlohy PPARγ v přidělování linií MSC je PPARγ zapojen do diferenciace osteoklastů. PPARγ může aktivovat osteoklasty zvýšením diferenciace osteoklastů pomocí koaktivátoru PGC-1beta [33,34,35,36] nebo zvýšením exprese RANKL [37]. Současné poznatky zdůrazňují klíčovou roli PPARγ v regulaci osteogeneze, adipogeneze a osteoklastogeneze, což by mohlo vše přispívat k rozvoji osteoporózy. Kostní dřeň novorozence neobsahuje tukovou tkáň. Počet adipocytů se zvyšuje s věkem, zejména v apendikulárním skeletu. Poslední studie prokazují, že u dospělých jedinců je více než 70 % dřeňového prostoru v apendikulárním skeletu obsazeno tukem. Toto na věku závislé zvýšení množství dřeňového tuku je spojeno se ztrátou kostní hmoty. Tento inverzní vztah je za patologických podmínek (postmenopauzální osteoporóza, kortikoterapie, léčba TZDs) při malnutrici a také během stárnutí. Za fyziologických podmínek u mladého organismu je situace odlišná. Infiltrace kostní dřeně adipocyty nastává v době nabývání maxima kostní hmoty [38]. To podporuje myšlenku, že dřeňové adipocyty mohou vytvářet příznivé kostní mikroprostředí pro osteoblastogenezi, a tím maximalizovat získávání vrcholové kostní hmoty během puberty. Podobná situace nastává i při hojení zlomeniny, kdy infiltrace adipocyty předchází kostní diferenciaci a tvorbu nové kosti. Rozvoj dřeňových adipocytů je významně ovlivněn nutričním stavem. Spouštěč tvorby dřeňových adipocytů Obr. 1 může být odlišný od bílé tukové tkáně. Endokrinní regulace energetického metabolismu kostí Z droj: Thomas C, Karsenty G. The Osteoblast: Infiltrace dřeňovými adipocyty je spoAn Insulin Target Cell Controlling Glucose Homeostasis. jena s poklesem periferních tukových Journal of Bone and Mineral Research 2011;26(4):677–680. zásob („redistribuce tuku“). Přebytečný kalorický příjem nepřispívá k rozvoji dřeňového ztukovatění, Insulin sensitive množství periferního tuku nekoreluje tissues Insulin s množstvím tuku ve dřeni. Adolescenti a mladí dospělí mají významné množství tuku v kostní dřeni v apendiß-cells kulárním skeletu, ale to neodpovídá InsR množství podkožního nebo viscerálního tuku nebo ukazatelům kardioOPG/RANKL vaskulárního rizika [39]. Ale byla Osteoclast Glu-OCN Opg prokázána pozitivní korelace mezi Osteoblast H+ Teirg 1 množstvím tuku v kostní dřeni obratlů a viscerálním tukem (vztah může být oddílově specifický) [40]. Dřeňové Gla-OCN H+ adipocyty vykazují podobné vlastnos(inactive) pH 4.5 ti jako hnědá tuková tkáň [41]. Je možGla-OCN Glu-OCN (inactive) (active) né, že tyto buňky vytváří příznivé mikroprostředí pro osteogenezi tím [24,42], že fungují jako zdroj energie pro sousední buňky, jako jsou osteoblasty, nebo mohou být prostředkem k zachování termoneutrality v kostní Inzulinová signalizace v osteoblastech snižuje expresi osteoprotegerinu (Opg). Snížení podřeni, zejména v apendikulárním skeměru OPG/RANKL vede ke zvýšené expresi Tcirg1 v osteoklastech. Tcirg1 kóduje pod+ letu. Dřeňové adipocyty produkují jednotku protonové (H ) pumpy a přispívá tak k acidifikaci v resorpční dutině. Kyselé pH řadu sekrečních faktorů, které hrají (přibližně 4,5) vznikající při kostní resorpci vede k dekarboxylaci a aktivaci molekul ostevýznamnou roli v diferenciaci osteobokalcinu (Gla-OCN) uložených v kostní extracelulární matrix. Nekarboxylovaný aktivní osteocalcin (Glu-OCN) zvyšuje inzulinovou citlivost v periferních orgánech a stimuluje selastů a/nebo ovlivňují funkci osteobkreci inzulinu beta buňkami pankreatu. lastů [43]. oproti placebu [21]. Ve skupině léčené rosiglitazonem byl prokázán pokles biochemických markerů kostní novotvorby (osteokalcin a P1NP) o 10–12 % ve srovnání s placebem. Tyto změny v kostním obratu byly doprovázeny významným 2% poklesem celkové BMD v proximálním femuru ve skupině léčené rosiglitazonem oproti placebu. V prostředí kostní dřeně je adipogeneze pevně spojena s osteogenezí, protože osteoblasty a adipocyty sdílejí společný prekurzor – mesenchymální kmenovou buňku (MSC) [22,23,24]. Stanovení osudu MSC směrem buď k adipocytům, nebo k osteoblastům je přesně řízený proces, kterého se účastní řada linií specifických transkripčních faktorů, Runx2 a osterix pro osteoblasty a PPARγ2 pro adipocyty [25,26,27,28]. Potlačení PPARγ stimuluje osteoblastogenezu a zesílení aktivity PPARγ vede ke snížení osteogeneze, což naznačuje inverzní korelaci mezi osteogenezí a adipogenezí [29]. Tato pozorování jsou v souladu s nálezy na myších modelech stárnutí, ve kterých je navýšen tuk v kostní dřeni, snížené množství kostní hmoty a zvýšená exprese PPARγ [30]. Inaktivační mutace PPARγ (např. ztráta 1 alely) vyvolá nárůst kostní hmoty, snížení tuku v kostní dřeni, zvýšený počet osteoblastů a zvýšenou kostní novotvorbu [31,32]. PPARγ exprese v kostní dřeni se zvyšuje s věkem a je alespoň zčásti zodpovědná za s věkem související úby-

84


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

Dřeňový tuk a osteoporóza Stárnutí je jedním z rizikových faktorů pro rozvoj osteoporózy. S věkem související ztráta kostní hmoty se vyznačuje rozpojením kostní remodelace, kde je potlačena kostní novotvorba a současně zvýšena kostní resorpce. Základní mechanismy úbytku kostní hmoty v souvislosti s věkem jsou složité a podílí se na nich mnoho různých faktorů. Přibývá důkazů, které prokazují, že s věkem související úbytek kostní hmoty je spojen se zvýšením obsahu tuku v kostní dřeni [44]. Objem tukové tkáně se zvyšuje ve věku od 20 do 65 let z 15 % na 60 %, objem trámčité kosti klesá z 26 % na 16 % [45]. Dalším důležitým faktorem pro úbytek kostní hmoty v souvislosti s věkem je změna schopností MSCs. Stromální buňky získané z kostní dřeně vykazují s věkem zvýšený počet adipogenních buněk, se současným poklesem počtu buněk osteoblastů. To lze částečně vysvětlit zvýšenou expresí PPAR v kostní dřeni se stárnutím, která zvyšuje adipogenní schopnost MSCs. Na poklesu počtu osteoblastů v souvislosti se stárnutím se pravděpodobně také podílí snížená exprese růstových faktorů zapojených do osteogeneze (TGF-β/BMP, Wnt/β-catenin, IGF-I) [30]. Dále byly v souvislosti se stárnutím prokázány fenotypové změny MSCs (snížená proliferace a diferenciace, chromozomální nestability) [46]. U pacientů s osteoporózou se oproti kontrolní skupině stejného věku zjišťuje in vitro větší infiltrace kostní dřeně adipocyty [45], je zvýšená adipogenní schopnost MSCs [22,47,48], snížená proliferační schopnost MSCs a zhoršená mitogenní odpověď na IGF-I [48]. In vivo je situace složitější – do regulace osteoblastogeneze jsou zapojeny i místně produkované růstové faktory (leptin, estrogeny, MK). Leptin stimuluje diferenciaci osteoblastů ze stromálních buněk [49,50,51] a potlačuje adipogenezi těchto buněk [50,52]. Endogenní estrogeny hrají klíčovou roli v rozvoji adipogeneze kostní dřeně a úbytku kostní hmoty. Poklesem hladiny estrogenů po menopauze dochází k výraznému nárůstu obsahu tuku v kostní dřeni, který je doprovázen poklesem kostní hmoty [53,54]. To ukazuje na přímý účinek estrogenů na „osud“ MSCs, buď směrem k osteoblastům, nebo adipocytům [55,56]. Regulace činnosti aromatázy dřeňovými adipocyty může představovat další úroveň regulace kostní hmoty, protože aromatáza je vysoce exprimována ve stromálních buňkách kostní dřeně [57,58,59]. Je možné, že lokálně produkované androgeny a estrogeny v dřeňových adipocytech mohou uplatnit regulační aktivitu na buňky kostní dřeně, včetně osteogenních buněk. Byl prokázán význam místní produkce a aktivity estrogenu pro osteogenní nebo adipogenní „určení“ [56,57], kdy estrogeny působí jako negativní regulátor pro adipogenezi [60,61]. Všechna tato pozorování podporují hypotézu „prahové hladiny estrogenu“ pro normální kostní remodelaci [62,63], důležitá je odpovídající aktivita endogenní aromatázy a estrogenní prekurzory.

Závěr Kostní a tukové buňky mají blízký vztah, vyplývající z jejich společného původu a společných regulačních mechanismů. Zda je obezita rizikovým faktorem osteoporózy, zůstává zatím otevřenou otázkou. Zvýšený podkožní tuk přispívá k udržení kortikální kostní hmoty. Naopak zvýšený


č. 3

roč. 18

viscerální tuk je spojen s úbytkem trámčité kostní hmoty. Může to být způsobeno zánětlivými cytokiny uvolňovanými z viscerálních tukových buněk, které se liší od podkožních adipocytů, jak v původu, tak i funkčně. Jedinci s metabolickým syndromem, a tudíž se zvýšeným množstvím viscerálního tuku, mají vyšší riziko zlomenin i přes normální BMD [64]. V klinické studii u starších mužů byl prokázán zvýšený výskyt zlomenin u obézních jedinců, což naznačuje potenciálně důležitý na pohlaví vázaný účinek obezity na kostní integritu [65]. I jiné publikované práce [66,67] poukazují na negativní vliv obezity na kostní hmotu v mužské populaci. Přesná funkce adipocytů v kostní dřeni, zejména s ohledem na jejich vliv na kostní homeostázu, není zatím určena. Adipocyty v kostní dřeni jsou důležitou součástí mikroprostředí kostní dřeně a mají vliv na fyziologii sousedních buněk, včetně krvetvorných buněk a osteoblastů. K objasnění role dřeňových adipocytů bude nutné charakterizovat funkční vlastnosti těchto buněk. Dřeňové adipocyty mohou „fungovat“ podobným způsobem buď jako bílé, nebo hnědé adipocyty. Množství tukové tkáně v kostní dřeni může mít dvojí vliv na kostní metabolismus. Během puberty se zvyšuje kostní hmota i množství tuku v kostní dřeni, naopak u starších pacientů kostní hmota inverzně koreluje s obsahem tuku v kostní dřeni. Novým modelem je skelet jako endokrinní orgán, který se podílí na regulaci energetického metabolismu. Význam osteokalcinu u lidí zatím není zcela objasněn.

Literatura 1. Fulzele K, Riddle RC, Digirolamo DJ et al. Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition. Cell 2010; 142:309–319. 2. Ahima RS, Osei SY. Leptin signaling. Physiol behav 2004;81:223–241. 3. Myers MG, Cowley MA, Munzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistence. Annu Rev Physiol 2008;70:537–556. 4. Ducy P, Amling M, Takeda S et al. Leptin inhibits bone formation through a hypotalamic relay: a central control of bone mass. Cell 2000;100:197–207. 5. Bjornholm M, Munzberg H, Leshan RL et al. Mice lacking inhibitory leptin receptor signals are lean with normal endocrine function. J Clin Invest 2007;117: 1354–1360. 6. Shi Y, Yadav VK, Suda N et al. Dissociation of the neuronal regulation of bone mass and energy metabolism by leptin in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105: 20529–33. 7. Karsenty G, Ferron M. The contribution of bone to whole-organism physiology. Nature 2012;481:314–320. 8. Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R et al. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous systém. Cell 2002;111:305–317. 9. Yadav VK, Oury F, Suda N et al. A serotonin-dependent mechanism explains the leptin regulation of bone mass, appetite, and energy expenditure. Cell 2009;138: 976–989. 10. Sun K, Kusminski CM, Scherer PE. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest 2011;121:2094–2101. 11. Shea MK, Gundberg CM, Meigs JB et al. Gamma-carboxylation of osteocalcin and insulin resistence in older men and women. Am J Clin Nutr 2009;90: 1230–1235. 12. Ferron M, Wei J, Yoshizawa T et al. Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism. Cell 2010;142:296–308. 13. Lee NK, Sowa H, Hinoi E et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell 2007;130:456–469. 14. Kayath MJ, Dib SA, Vieira JG. Prevalence and magnitude of osteopenia associated with insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes Complications 1994;8: 97–104. 15. Tuorninen JT, Impivaara O, Puukka P, Ronnemaa T. Bone mineral density in patiens with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes care 1999;22:1196–1200. 16. Motyl KJ, McCauley LK, McCabe LR. Amelioration of type 1 diabetes-induced osteoporosis by parathyroid hormone is associated with improved osteoblast survival. J Cell Physiol 2012;227:1326–1334. 17. Darlington GJ, Ross SE, MacDougald OA. The role of C/EBP genes in adipocyte differentiation. J Biol Chem 1998;273:30057–3060.

85


PŮVODNÍ PRÁCE

18. Tanakan T, Yoshida N, Kishimoto T, Akira S. Defective adipocyte differentiation in mice lacking the C/EBPbeta nad/or C/EBPdelta gene. EMBO J 1997;16: 7432–7443. 19. Flemmer M, Scott J. Mechanism of action of thiazolidinediones. Curr Opin Investig Drugs 2001;2:1564–1567. 20. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427–2443. 21. Grey A, Bolland M, Gamble G et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitasone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1305–1310. 22. Bianco P, Riminucci M, Gronthos S, Robey PG. Bone marrow stromal stem cells: nature, biology, and potential applications. Stem cells 2001;19:180–192. 23. Jiang V, Jahagirdar BN, Reinhardt RL et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 2002;418:41–49. 24. Minguell JJ, Erices A, Conget P. Mesenchymal stem cells. Exp Biol Med (Maywood) 2001;226:507–520. 25. Shockley KR, Lazarenko OP, Czernik PJ, Rosen CJ, Churchill GA, Lecka-Czernik B. PPARgamma2 nuclear receptor controls multiple regulatory pathways of osteoblast differentiation from marrow mesenchymal stem cells. J Cell Biochem 2009;106:232–246. 26. Lecka-Czernik B, Gubrij I, Moerman EJ et al. Inhibition of Osf2/Cbfa1 expression and terminal osteoblast differentiation by PPRAgamma2. J Cell Biochem 1999;74:357–371. 27. Cheng SI, Shao JS, Charlton-Kachigian N, Loewy AP, TowlerDA. MSX2 promotes osteogenesis and supresses adipogenic differentiation of multipotent mesenchymal progenitors. J Biol Chem 2003;278:45969–45977. 28. Ichida F, Nishimura R, Hata K et al. Reciprocal roles of MSX2 in regulation of osteoblast and adipocyte differentiation. J Biol Chem 2004;279:34015–34022. 29. Kang S, Bennet CN, Gerin I, Rapp La, Henkenson KD, Macdougald OA. Wnt signaling stimulates osteoblastogenesis of mesenchymal precursors by suppressing CCAAT/enhancer-binding protein alpha and peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J Biol Chem 2007;282:14515–14524. 30. Moerman EJ, Teng K, Lipschitz DA, Lecka-Czernik B. Aging activates adipogenic and suppresses osteogenic programs in mesenchymal marrow stroma/stem cells: the role of PPAR-gamma2 transcription factor and TGF-beta/BMP signaling pathways. Aging Cell 2004;3:379–389. 31. Akune T, Ohba S, Kamekura S et al. PPARgamma insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors. J Clin Invest 2004;113:846–855. 32. Cock TA, Back J, Elefteriou F et al. Enhanced bone formation in lipodystrophic PPRAgamma (hyp/hyp) mice relocates haematopoiesis to the spleen. EMBO Rep 2004;5:1007–1012. 33. Li M, Pan LC, Simmons HA et al. Surface-specific effects of a PPARgamma agonist, darglitazone, on bone in mice. Bone 2006;39:796–806. 34. Sottile V, Seuwen K, Kneissel M. Enhanced marrow adipogenesis and bone resorption in estrogen-dependent rats treated with the PPARgamma agonist BRL49653 (rosiglitazone). Calcif Tissue Int 2004;75:329–337. 35. Wan Y, Chong LW, Evans RM. PPAR-gamma regulates osteoclastogenesis in mice. Nat Med 2007;13:1496–1503. 36. Wei W, Wang X, Yang M, Smith LC, Dechow PC, Wan Y. PGC1beta mediates PPARgamma activation of osteoclastogenesis and rosiglitazone-induced bone loss. Cell Metab 2010;11:503–516. 37. Lazarenko OP, Rzonca SO, Hogue WR, Swain FL, Suva LJ, Lecka-Czernik B. Rosiglitazone induced decreases in bone mass and strength that are reminiscent of aged bone. Endocrinology 2007;148:2669–2680. 38. Kawai M, Rosen CJ. Insulin-like growth factor-1 and bone: lessons from mice and men. Pediatr Nephrol 2009;24:1277–1285. 39. Di lorgi N, Mittelman SD, Gilsanz V. Differential effect of marrow adiposity and visceral and subcutaneous fat on cardiovascular risk in young healthy adults. Int J Obes (Lond) 2008;32:1854–1860. 40. Bredella MA, Torriani M, Ghomi Rh et al. Vertebral bone marrow fat is positively associated with visceral fat and inversely associated with IGF-1 in obese women. Obesity (Silver Spring) 2011;19:49–53. 41. Krings A, Rahman S, Huang S, Lu Y, Czernik PJ, Lecka-Czernik B. Bone marrow fat has brown adipose tissue characteristics, which are attenuated with aging and diabetes. Bone 2012;50:546–552. 42. Dazzi F, Ramasary R, Glennie S, Jones SP, Roberts I. The role of mesenchymal stem cells in haemopoiesis. Blood Rev 2006;20:161–171.

86

43. Gimble JM, Zvonic S, Floyd ZE, Kassem M, Nuttall ME. Playing with bone and fat. J Cell Biochem 2006;98:251–266. 44. Rozman C, Feliu E, Berga L, Reverter JC, Climent C, Ferran MJ. Age-related variations of fat tissue fraction in normal human bone marrow depend both on size and number of adipocytes: a stereological study. Exp Hematol 1989;17:34–37. 45. Meunier P, Aaron J, Edouard C, Vignon G. Osteoporosis and the replacement of cell population of the marrow by adipose tissue. A quantitative study of 84 iliac bone biopsies. Clin Orthop Relat Res 1971;80:147–154. 46. Wagner W, Bork S, Leppendinger G et al. How to track cellular aging of mesenchymal stromal cells? Aging (Albany NY) 2010;2:224–230. 47. Nuttall ME, Gimble JM. Controlling the balance between osteoblastogenesis and adipogenesis and consequent therapeutic implications. Curr Opin Pharmacol 2004;4:290–294. 48. Rodriguez JP, Garat S, Gajardo H, Pino AM, Seitz G. Abnormal osteogenesis in osteoporotic patients is reflected by altered mesenchymal stem cells dynamics. J Cell Biochem 1999;75:414–423. 49. Takahashi Y, Okimura Y, Mizuno I et al. Leptin induces mitogen-activated protein kinase-dependent proliferation of C3H10T1/2 cells. J Biol Chem 1997;272: 12897–12900. 50. Thomas T, Gori F, Khosla S, Jensen MD, Burguera B, Ribbs BL. Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes. Endocrinology 1999;140:1630–1638. 51. Reseland JE, Syversen U, Bakke I et al. Leptin is expressed in and secreted from primary cultures of human osteoblasts and promotes bone mineralization. J Bone Miner Res 2001; 16:1426–1433. 52. Hess R, Pino AM, Rios S, Fernandez M, Rodriguez JP. High affinity leptin receptors are present in human mesenchymal stem cells (MSCs) derived from control and osteoporotic donors. J Cell Biochem 2005;94:50–57. 53. Justesen J, Stenderup K, Ebbesen EN, Mosekilde L, Steiniche T, Kassem M. Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging in patients with osteoporosis. Biogerontology 2001;2:165–171. 54. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B et al. Body weight, body fat distribution, and hormonal replacement therapy in early postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:414–417. 55. Pino AM, Rodriguez JM, Rios S et al. Aromatase activity of human mesenchymal stem cells is stimulated by early differentiation, vitamin D and leptin. J Endocrinol 2006;191:715–725. 56. Heim M, Frank O, Kampmann G et al. The phytoestrogen genistein enhances osteogenesis and represses adipogenic differentiation of human primary bone marrow stromal cells. Endocrinology 2004;145:848–859. 57. Janssen JM, Bland R, Hewison M et al. Estradiol formation by human osteoblasts via multiple pathways: relation with osteoblast function. J Cell Biochem 1999; 75:528–537. 58. Sasano H, Uzuki M, Sawai T et al. Aromatase in human bone tissue. J Bone Miner Res 1997;12:1416–1423. 59. Compston J. Local biosynthesis of sex steroids in bone. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5398–5400. 60. Heine PA, Taylor JA, Iwamoto GA, Lubahn DB, Cooke PS. Increased adipose tissue in male and female estrogen receptor-alpha knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:12729–12734. 61. Okazaki R, Inoue D, Shibata M et al. Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyty differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estrogen receptor (ER) alpha or beta. Endocrinology 2002; 143:2349–2356. 62. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 2002;23:279–302. 63. Gennari L, Nuti R, Bilezikian JP. Aromatase activity and bone homeostasis in men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5898–5907. 64. von Muhlen D, Sahi S, Jassal SK, Svartberg J, Barrett-Connor E. Associations between the metabolic syndrome and bone health in older men and women: the Rancho Bernardo Study. Osteoporosis Int 2007;18:1337–1344. 65. Javaid MK, Prieto-Alhambra D, Lui LY et al. Self-reported weight at birth predicts measures of femoral size but not volumetric BMD in elderly men: MrOS. J Bone Miner Res 2011;26:1802–1807. 66. Řehořková P, Palička V, Živný P. Je obezita u mužů jedním z rizikových faktorů pro vznik osteoporotické fraktury? Osteol bull 2008;13:9–11. 67. Bužga M, Šmajstrla V, Bortlík L, Švagera Z, Závacká I, Holéczy P. Překvapivě nízká denzita u obézních pacientů podstupujících bariatrický chirurgický výkon. Osteol Bull 2012;17(2):43–49.


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

Giant-cell epulis: immunohistochemical analysis of MGMT, p53, OPN and MMP-1 Y. KUZ ENKO, A. ROMANYUK Sumy State University, Department of Pathological Anatomy, Sumy, Ukraine

SOUHRN Kuzenko Y., Romanyuk A.: Epulis gigantocelularis: imunohistochemická analýza MGMT, p53, OPN a MMP-1 Cíl práce: Cílem studie bylo analyzovat expresi MGMT, p53, OPN a MMP-1 u epulis gigantocelularis. Materiál a metody: U deseti případů epulis gigantocelularis byla imunohistochemicky hodnocena exprese MGMT, p53, OPN a MMP-1. Výsledky: Silná pozitivita MGMT v obrovských buňkách byla pozorována v 96,9 ± 0,5 % (P < 0,05). Silná mezenchymální imunoreaktivita MMP-1 byla zjištěna u obrovských buněk (75,9 ± 1,33%) a stromatu (54,12 ± 1,36%; P < 0,05). Imunoreaktivita OPN byla nalezena u obrovských buněk epulis v 15,77 ± 1,8 %, pozitivita p53 byla zjištěna u 5,67 ± 0,32 % obrovských buněk a 0 % stromatu. Závěr: MGMT, p53 a OPN mohou hrát důležitou roli v biologii epulis gigantocelularis. Kromě toho, MMP-1 těchto proteáz ve vyšších hladinách u epulis gigantocelularis může pomoci vysvětlit invazi do kostní matrix. Klíčová slova: MGMT, p53, OPN a MMP-1; imunohistochemie; orální epulis gigantocelularis

SUMMARY Kuzenko Y., Romanyuk A.: Giant-cell epulis: immunohistochemical analysis of MGMT, p53, OPN and MMP-1 Object: The object of this study was to analyze the expression of MGMT, p53, OPN and MMP-1 in giant-cell epulis. Methods: 10 giant-cell epulis were evaluated for expression of MGMT, p53, OPN and MMP-1 by immunohistochemistry. Results: Strong giant-cell positivity for MGMT was observed in 96.9 ± 0.5 % (P < 0.05). Strong mesenchymal immunoreactivity for MMP-1 was figured in giant-cell, 75.9 ± 1.33 % and in the stroma 54.12 ± 1.36 % (P < 0.05). Immunoreactivity for OPN was fixed in the giant-cell of epulis 15.77 ± 1.8%., positivity for p53 was found in 5.67 ± 0.32 % of giant-cell contrast and in the stroma 0 %. Conclusion: MGMT, p53 and OPN may play important roles in the biology of giant-cell epulis. Furthermore, theMMP-1 of these proteases at higher levels in giant-cell epulis may help to explain invasion in bone matrix. Keywords: MGMT, p53, OPN and MMP-1, immunohistochemistry, oral giant-cell epulis

Osteologický bulletin 2013;18(3):87–9 Adresa: MUDr. Yevhen Kuzenko, Sumy State University, Department of Pathological Anatomy 2, Rymskogo-Korsakova st., Sumy, 40007, Ukraine, e-mail: [email protected] Došlo do redakce: 10. 4. 2013 Přijato k tisku: 14. 8. 2013

Introduction Giant-cell epulis is an infrequent reactive, exophytic lesion of the oral cavity, also known as osteoclastoma, giant cell reparative granuloma, peripheral giant cell granuloma or giant cell hyperplasia. It usually affects the mandible in 70 % of cases and the maxilla in the remaining 30 % [1]. Giant-cell epulis is associated with perforation of the cortical plate(s) [2]. It is probably a reactive lesion caused by local irritation or chronic trauma which hurts connective tissue, periosteum or periodontal membrane [3]. A study by Willing et al [4] says that the stromal cells secrete a variety of cytokines and differentiation factors, including monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1), Osteoclast differentiation factor (ODF), and Macrophage-colony stimulating factor (M-CSF). These molecules are monocyte chemoattractants and are essential for osteoclast differentia-


č. 3

roč. 18

tion, suggesting that the stromal cell stimulates blood monocyte immigration into tumour. Immunohistochemical evaluationby Falaschini S et al [5] reveals a diffuse presence of CD68 (antigen most widely distributed in monocyte macrophages lineage at various differentiation stages as well dendritic cells and osteoclasts) in a fraction of round mononuclear stromal cells and in mononuclear giant cells. This result confirms that these latter may derive from osteoclasts, according to previous study [6]. Giant-cell epulis is strongly positive for this antibody CD34, reaction product is not evident in the lesion within the aggregations of multinucleate giant cells. This data may suggest that multinucleate giant cell does not come from endothelial cells of the capillaries [7]. In this study, we tested the hypothesis that p53 (tumor suppressing protein) is regulated by MGMT (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase) in giant-cell epulis.

87


PŮVODNÍ PRÁCE

MGMT protein acts through a self-destruction mechanism, removing abnormal adducts from the O6 position of guanine, providing protection from mutagenic agents [8]. Loss of MGMT expression has been associated with aggressive tumor behavior and progression in several types of neoplasia, including esophageal, hepatocellular, lung, gastric and breast carcinomas [9]. Many types of stress activate p53, including DNA damage, telomere attrition, oncogene activation, hypoxia and loss of normal growth and survival signals. These stress signals may be encountered by a developing tumor. Activation of

Figure 1 Giant-cell epulis, Haematoxylin and Eosin (x800 magnification) A – Areas of haemorrhages, B – Fibroblastic stroma, C – Giant cells

p53 can induce several responses in cells, including differentiation, senescence, DNA repair and the inhibition of angiogenesis [10]. We tested the hypothesis that expression of matrix metalloproteinase-1 (MMP1), osteopontin (OPN) could also augment lesion periosteum or periodontal membrane. Osteopontin (OPN) is biosynthesized by a variety of tissue types including fibroblasts, preosteoblasts, osteoblasts, osteocytes, odontoblasts, some bone marrow cells [11]. OPN which works as a cytokine, function as an extracellular matrix protein, protein against apoptosis and induce survival and proliferation in several cell types. OPN has a prosurvival and/or proliferative function in adherent cell types such as epithelial cells [11]. Matrix metalloproteinases (MMPs) secreted by cervical and ovarian cancer, especially MMP-2 and MMP-9, play crucial roles in tumor invasion and metastasis. Sutinen M et al [12] reported the release of MMP1 by human normal and transformed fibroblasts, chondrocytes, epithelial cells, macrophages. They showed that active MMP1 splitting by collagen I, VII, X. However, the mechanism of MMP1 activation was not elucidated in giant-cell epulis and degradation of extracellular periosteum or periodontal membrane matrix. So it is necessary to understand the cellular mechanism of giant-cell epulisinfiltrate the alveolar bone. In the present work, we show the expression of MGMT, p53, OPN and MMP-1 in giant-cell epulis. There have been no reports about expression of MGMT, p53, OPN and MMP-1 in giant-cell epulis.

Methods A

B

C

Figure 2 Expression of MGMT proteins in giant-cell epulis (x800 magnification) A – Giant cells MGMT “+”, B – Fibroblastic stroma MGMT “–”

A

88

B

The study population included 10 patients with giant-cell epulis. Only patients with available tissue represent a subset of the overall study cohorts. Hematoxylin and eosin (H&E) stains have been used for at least a century and are still essential for recognizing various tissue types and the morphologic change. Paraffin sections are immersing into three sets of xylene for 10 minutes each followed by three sets of absolute ethanol for 10 minutes and finally rinsed with tap water. Slides are placed into haematoxylin for 5 minutes and rinsed thoroughly under tap water for approximately 4–5 minutes. Excess haematoxylin is removed by adding 1% acid alcohol (1% HCl in 70% (v/v) alcohol) for 5 seconds followed by a tap water wash. The slides are rinsed in tap water before being stained in eosin (1% (w/v)) for 15 seconds with a subsequent wash in running tap water for 1–5 minutes. The slides are covered with glass cover slips. Immunostainings for MGMT, p53, OPN and MMP-1 were performed on formalin-fixed (pH 7,4), paraffin-embedded Giant-cell epulis tissue sections using mouse monoclonal anti- MGMT, anti-OPN, anti-MMP-1and anti- p53 (Thermo Fisher Scientific UK). Briefly, 4 μm thick tissue sections were dewaxed in xylene and were brought to water through graded alcohols. Antigen retrieval was performed by microwaving slides in 10mM citrate buffer (pH 6.2) for 30 min at high power, according to the manufacturer’s instructions. To remove the endogenous peroxidase activity,


č. 3

roč. 18


PŮVODNÍ PRÁCE

sections were then treated with freshly prepared 1.0% hydrogen peroxide in the dark for 30 min at 37 °C temperature. Non-specific antibody binding was blocked using blocking serum. The sections were incubated for 30 min, at 37 °C temperature, with the primaries antibodies against MGMT, p53, OPN and MMP-2 diluted 1 : 100 in phosphate buffered saline (PBS) pH 7.2, After washing 3 times with PBS. Anti(mouse IgG)–horseradish peroxidase conjugate (1 : 40 000 dilution) was used for the detection of the MGMT, p53, OPN and MMP–1 primaries antibodies, sections were then incubated for 20 min, at 37 °C temperature. The colour was developed by DAB. Appearance of positive factors was detected semiquantitatively by counting of positive structures in visual field (- – 0, + – few, ++ – moderate, +++ – numerous, ++++ – abundance positive structures in visual field).

In precancerous oral lesions, significant loss of MGMT expression was noted from hyperplasia to dysplasia, supporting the assumption that MGMT deregulation may be an early event in oral tumorogenesis [15]. Type I collagen, responsible for connective tissue strength and rigidity, is the main bone organic matrix component [16] and MMP-1 is one of the proteases that can degrade the triple-helical domain of type I fibrillar collagen [15]. The presence of MMP-1 in giant-cell epulis may be associated with the degradation of the organic bone matrix [17]. The

Figure 3 Expression of p53 proteins in giant-cell epulis, (x800 magnification) A – Giant cells p53 “–”, B – Giant cells p53 “+”, C – Fibroblastic stroma p53 “–”

Results Peripheral giant cell epulis is shown in Figure 1. Microscopic examination revealed tissue with giant-cell (Figure 1C), fibrous connective tissue (Figure 1B), areas of haemorrhages (Figure 1A) and few capillaries. There was no sign of malignancy. MGMT and p53 was expressed in giant-cell. Expression of MGMT and p53 in giant-cell epulis is shown in Figures 2 and 3. Induction of the enzymatic activity of MGMT was increased p53. This could be explained by the fact that MGMT is physiologically expressed by the giant-cell of epulis, p53 expression is weak or absent in giant-cell epulis and non induced apoptosis in the fibrous connective tissue. MMP-1 and OPN were expressed in all specimens. The immunoexpression of these proteins was confirmed by the presence of brown stained cytoplasm in giant-cell epulis. MMP-1 was expressed in giant-cell and stromal cells at the invasion front in all. In general, MMP-1 staining was more intense in the giant-cell than in the stroma. By immunohistochemistry, 96.9 ± 0.5 % (P < 0.05) of giant-cells were positive for MGMT, whereas only 5.67 ± 0.32 % of giant-cells were positive for p53 (P < 0.05). With respect to the immunoexpression of MMP-1 in giant-cell, 75,9 ± 1.33 % (P < 0.01) positive cells. In the stroma, immunoreactivity of MMP-1 was classified with a score of 9 in most cases 54.12 ± 1.36 % (P < 0.05) (Figure 5).OPN was expressed in giant-cell at the invasion front in all specimens analyzed. With respect to the immunoexpression of OPN in the giant-cell of epulis 10 (15.77 ± 1.8 % P > 0.05) cases (Figure 4) In the stroma, immunoreactivity of OPN was in cases 0 %.

A

B

C

Figure 4 Expression of OPN proteins in giant-cell epulis (x800 magnification) A – Fibroblastic stroma OPN “-”, B – Areas of haemorrhages, C – Giant cells OPN “+”

Discussion The results of this study demonstrate giant-cell expression of p53 or MGMT in human. The role of MGMT proteins in response to DNA damage can be inferred from the interactions of MGMT proteins with the tumor suppressor protein, p53, and p53-related proteins. p53 acts as a major point in a complex network that responds to diverse cellular stresses, including DNA damage [13, 14].


č. 3

roč. 18

A

B

C

89


PŮVODNÍ PRÁCE

Figure 5 Expression of MMP-1 proteins in giant-cell epulis (x800 magnification) A – Giant cells MMP-1 “+”, B – Fibroblastic stroma MMP-1 “–”, C – Giant cells MMP-1 “+++”

Conclusion MGMT, MMP-1, p53 and OPN may play important roles in the biology of giant-cell epulis. Presence of reparative enzyme MGMT indicate benign variant of tumor process due to the possibility reparation pathologically alkylated guanine.MMP-1 in giant-cell epulis may help to explain invasion in bone matrix.

References

A

B

C

A

present study showed that giant-cell and stromal cells studied produced MMP-1. However, expression was higher in the parenchyma. It is believed that these stromal enzymes potentiate the action of MMPs produced by the parenchyma. This fact supports the view of an interaction between neoplastic cells and the adjacent stroma as demonstrated in some experiments [18]. This strategic interaction permits neoplastic cells to induce stromal cells to produce proteolytic enzymes that act in synergism with tumor enzymes, thus facilitating the processes of invasion in bone matrix. We have previously shown that osteopontin expositive epulis. The osteopontin pattern of distribution was in the form of diffuse granular cytoplasmic reactivity and, more rarely, of paranuclear dots in the Golgi area [19]. This increased in association with interstitial macrophage infiltration [20]. Kelly L et al [21] demonstrated a pattern of focal strong osteopontin expression in association with very focal macrophage accumulations. This may reflect localized ischemia induced by the vasoconstrictive effects. Increased osteopontin levels have been detected in the plasma or serum derived from patients with a number of solid neoplasms, head and neck [22]. Thus, OPN expression appears to affect the biological behavior of giant-cell epulis, and this effect depends on the anatomical origin of the tumor. These results indicate that determination of the prognosis of patients with giant-cell epulis should consider OPN expression.

90

1. Kramer IRH, Pindborg JJ, Shea M. Histologic typing of odontogenic tumours. 2nd ed. Berlin, Springer-Verlag 1992; p 118. 2. Adornato MC, Paticoff KA. Intralesional corticosteroid injection for treatment of central giant-cell granuloma. J Am Dent Assoc 2001;132:186–190. 3. Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Soft Tissue Tumors. In: Oral and Maxillofacial Pathology. 3rd ed. St. Louis: Saunders 2009; pp 507–563. 4. Willing M, Engels C, Jesse N, Werner M, Delling G, Kaiser E. The nature of giant cell tumor of bone. J Cancer Res ClinOncol 2001;127:467–474. 5. Falaschini S, Ciavarella D, Mazzanti R, Di Cosola M, Turco M, Escudero N, Bascones A, Lo Muzio L. Peripheral giant cell granuloma: immunohistochemical analysis of different markers. Study of three cases Avances en odontoestomatologia. 2007;23(4):189–196. 6. Palacios E, Valvassori G. Giant cell reparative granuloma. Ear Nose Throat J 2000;79:688. 7. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411:366–374. 8. Giaginis C, Michailidi C, Stolakis V, Alexandrou P, Tsourouflis G, Klijanienko J, Delladetsima I, Theocharis S. Expression of DNA repair proteins MSH2, MLH1 and MGMT in human benign and malignant thyroid lesions: An immunohistochemical study. Med Sci Monit 2011;17(3):81–90. 9. Ryan KM, Phillips AC, Karen H. Regulation and function of the p53 tumor suppressor protein. Vousden Current Opinion in Cell Biology 2001;13:332–337. 10. Merry K, Dodds R, Littlewood A, Gowen M. Expression of Osteopontin mRNA by osteoclasts and osteoblasts in modelling adult human bone. J Cell Sci 1993; 104(4):1013–1020. 11. Kelly L, Hudkins, Quoc CLE, Segerer S, Johnson RJ, Davis CL, Giachelli CM, Alpers ChE. Osteopontin expression in human cyclosporine toxicity. Kidney International 2001;60:635–640. 12. Sutinen M, Kainulainen T, Hurskainen T, Vesterlund E, Alexander JP, Overall CM, Sorsa T, Salo T. Expression of matrix metalloproteinases (MMP-1 and -2) and their inhibitors (TIMP-1, -2 and -3) in oral lichen planus, dysplasia, squamous cell carcinoma and lymph node metastasis. Br J Cancer 1998;77(12):2239–2245. 13. Ko LJ. Prives C P53: puzzle and paradigm. Genes Dev 1996;10:1054–1072. 14. Sawhney M, Rohatgi N, Kaur J et al. MGMT expression in oral precancerous and cancerous lesions: correlation with progression, nodal metastasis and poor prognosis. Oral Oncol 2007;43:515–522. 15. Delaisse JM, Engsig MT, Everts V, Ovejero MC, Ferreras M, Lund L et al. Proteinases in bone resorption: obvious and less obvious roles. Clin Chim Acta 2000;291:223–234. 16. Ala-Aho R, Kahari VM. Collagenases in cancer. Biochimie 2005;87:273–286. 17. Henriques CG, de Matos FR, Galvao HC, de A. Freitas R. Immunohistochemical expression of MMP-9 and VEGF in squamous cell carcinoma of the tongue. Aguida Journal of Oral Science 2012;54(1):105–111. 18. Packer L, Pavey S, Parker A et al. Osteopontin is a downstream effector of the PI3-kinase pathway in melanomas that is inversely correlated with functional PTEN. Carcinogenesis 2006;27:1778–1786. 19. Hudkins KL, Giachelli CM, Cui Y et al. Osteopontin expression characterization of small proteoglycans I and II, bone sialoproteins in fetal and mature human kidney. Kidney International 2000;60:635–640. 20. Le QT, Sutphin PD, Raychaudhuri S et al. Identification of osteopontin as a prognostic plasma marker for head and neck squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res 2003;9:59–67. 21. Kelly SL, Sullards MC, Murphy RC et al. Regulated accumulation of desmosterol integrates macrophage lipid metabolism and inﬂammatory responses. Cell 2012; 151:138–152. 22. Cappia S, Righi L, Mirabelli D et al. Prognostic role of osteopontin expression in malignant pleural mesothelioma. Am J Clin Pathol 2008;130:58–64.


č. 3

roč. 18


INFORMACE

16. kongres českých a slovenských osteologů 12. 9.–14. 9. 2013 Olomouc Odborný program

Témata kongresu: Metabolismus kostní tkáně u maligních chorob Metabolismus vápníku a vitamínu D Zobrazovací techniky a jejich přínos v osteologii Endokrinní choroby a jejich vztah k metabolismu kostní tkáně Poruchy metabolismu kostní tkáně v dětském věku Prospěšnost, úskalí a limity dlouhodobé léčby I Prospěšnost, úskalí a limity dlouhodobé léčby II Varia

Sesterská sekce

ČTVRTEK 12. 9. 2013 13.00–13.30

Slavnostní zahájení

13.30–15.00

PROSPĚŠNOST, ÚSKALÍ A LIMITY DLOUHODOBÉ LÉČBY OSTEOPORÓZY (1. část)

Předsedající:

doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D. prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.

Stroncium ranelát a osteoartróza Jozef Rovenský, P. Masaryk NURCH Piešťany Atypická zlomenina femuru – poslední poznatky a vlastní zkušenosti Václav Vyskočil, T. Pavelka Klinika ortopedie a traumatologie pohybového ústrojí, FN a LF Plzeň Atypická zlomenina femuru po dlouholetém užívání bisfosfonátů – kazuistika Lenka Franeková Vojenská fakultní nemocnice, Praha, Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – revmatologická a osteologická ambulance Prognóza liečby atypických zlomenín femuru Ján Kľoc1, P. Kľoc2 1Ortopedické oddelenie FNsP J. A. Reimana, Prešov, 2Oddelenie úrazovej chirurgie FNsP J. A. Reimana, Prešov

100


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Stroncium ranelát – hledání mechanismu účinku Jan Štěpán Revmatologický ústav, Praha

15.15–15.45

SYMPOZIUM OSTEOANABOLICKÁ LÉČBA – SOUČASNÁ TEORIE I PRAXE (podpořeno společností ELI LILLY ČR, s. r. o.)

Předsedající:

MUDr. Jan Rosa prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.

Kvalita kosti při léčbě osteoporózy, aneb co DXA neukáže Jan Rosa Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha Efekt osteoformačnej liečby v klinickej praxi – aktualizované dáta zo slovenského registru OSTEO SK Juraj Payer V. interná klinika, LF UK a UN Bratislava

16.00–17.45

ZOBRAZOVACÍ TECHNIKY A JEJICH PŘÍNOS V OSTEOLOGII

Předsedající:

MUDr. Petr Kasalický, CSc. doc. MUDr. Zdenko Killinger, Ph.D.

Zobrazovací metody při průkazu fraktur obratlových těl Jan Beran ZRIR IKEM, Praha TBS a jeho užití v klinické praxi – limitace a využitelnost z pohledu 2letých zkušeností Petr Kasalický Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha Přínos moderních zobrazovacích metod v diagnostice myelomové kostní choroby Jiří Minařík1, J. Hrbek2, T. Pika1, M. Heřman2, J. Bačovský1, M. Mysliveček3, V. Ščudla1 1III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, FN Olomouc a Univerzita Palackého v Olomouci, 2Radiologická klinika, FN Olomouc a Univerzita Palackého v Olomouci, 3Klinika nukleární medicíny, FN Olomouc a Univerzita Palackého v Olomouci Diagnostika osteoporózy pomocou dentálnej radiografie Elena Richterová1, L. Richterová1, J. Payer2 1Reumatologická ambulancia Bánovce nad Bebravou, 2V. interná klinika LF UK a UN Bratislava Histomorfometrie renální osteopatie u minerálové a kostní nemoci při chronickém selhání ledvin Kamil Žamboch1, K. Krejčí1, J. Škarda2, K. Langová4, D. Stejskal3, M. Švesták3, J. Zahálková3, J. Zadražil1 1III. interní klinika-NRE, FN a LF UP Olomouc, 2Ústav Klinické a molekulární patologie, FN a LF Olomouc, 3Středomoravská nemocniční, a. s., o. z., Nemocnice Šternberk, 4Ústav lékařské biofyziky, FN a LF UP Olomouc

17.45–18.00

Rozšíření diagnostických možností kostních denzitometrů P. Havlík (Přednáška podpořena společností COMFES, spol. s r. o.)


č. 3

roč. 18

101


INFORMACE

18.15–19.15

VARIA (1. část)

Předsedající:

doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc. prof. MUDr. Ivan Rybár, Ph.D.

Mužská osteoporóza Martina Skácelová, P. Horák III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc Cévní kalcifikace – epidemie 21. století Stanislav Boček Mediekos Labor, s. r. o., Angiologická ambulance, Zlín Muskuloskeletární projevy glutenové enteropatie Andrea Smržová, P. Horák, M. Skácelová, M. Žurek, L. Fryšáková III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc Osteoporóza u chronických plicních chorob Martin Žurek, P. Horák, M. Skácelová, A. Smržová, L. Fryšáková (Olomouc) III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc Biochemické nálezy a kostní minerální denzita u pacientů s chronickým onemocněním ledvin při zahájení hemodialyzační léčby Ivo Valkovský1,4, R. Olšanská1, J. Tvrdík5, A. Martínek1,4, Z. Švagera2,4, M. Pernicová3 1Interní klinika, FN Ostrava, 2Oddělení klinické biochemie, FN Ostrava, 3Ústav radiodiagnostický, FN Ostrava, 4Lékařská fakulta Ostravské university, 5Přírodovědecká fakulta Ostravské univerzity 19.45–20.15

Welcome drink

PÁTEK 13. 9. 2013

08.00–10.00 Předsedající:

METABOLISMUS VÁPNÍKU A VITAMÍNU D MUDr. František Šenk MUDr. Peter Vaňuga, PhD.

Deficit vitamínu D u pacientů před a po restriktivní bariatrické operaci Marek Bužga1, V. Šmajstrla2, L. Bortlík2, E. Kundrátová1, E. Eberová2 1Ústav fyziologie, LF OU, Ostrava, 2Bormed, NZZ, Ostrava-Třebovice Metabolismus vápníku a vitamínu D při sarkoidóze Lenka Franeková Vojenská fakultní nemocnice, Praha, Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – revmatologická a osteologická ambulance Plně rozvinutý obraz osteomalácie u 70letého muže jako první příznak celiakie Vít Šmajstrla1, M. Bužga2, L. Bortlík1, E. Kundrátová2, E. Eberová1 1Bormed, NZZ, Ostrava-Třebovice, 2Ústav fyziologie, LF OU, Ostrava Sledovanie príjmu vápnika a saturácie vitamínu D slovenských postmenopauzálnych žien Peter Vaňuga1, S. Tomková2, J. Payer3 1Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o. Ľubochňa, 2Nemocnice Košice-Šaca, a. s., 3V. interná klinika, Lekárska fakulta a Univerzitná nemocnica, Bratislava

102


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Nízký příjem kalcia u evropských postmenopauzálních žen, včetně výsledků v České republice Václav Vyskočil1, F. Šenk2, P. Novosad3, O. Růžičková4, B. Škývarová5 Osteocentra: 1Plzeň, 2Havlíčkův Brod, 3Zlín, 4Revmatologický ústav, Praha, 5Jablonec nad Nisou Hladiny vitamínu D u populace pacientů s osteopenií a osteoporózou v západočeském regionu Jana Svobodová, V. Vyskočil, M. Honnerová Osteocentrum, FN Plzeň Změny metabolismu kalcia a vitamínu D při chronickém onemocnění/selhání ledvin Sylvie Dusilová Sulková Hemodialyzační středisko, FN Hradec Králové Kardiovaskulární kalcifikace z pohledu kardiologa J. Malík Praha 10.15–11.15

SYMPOZIUM OSTEOPORÓZA – FRAILTY, FRAKTURY, HOJENÍ... (podpořeno společností SERVIER, s. r. o.)

Předsedající:

prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.

Zahájení Pavel Horák III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, FN a LF UP Olomouc Osteoporosis and fracture healing J.-M. Féron Francie O kostech a lidech Jiří Jenšovský Osteocentrum, ÚVN Praha Shrnutí: Uděláme první frakturu tou poslední? Pavel Horák III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, FN a LF UP Olomouc


METABOLISMUS KOSTNÍ TKÁNĚ U MALIGNÍCH CHOROB prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. doc. MUDr. Milan Ochodnický, Ph.D.

Současné možnosti diagnostiky a léčby myelomové kostní choroby Vlastimil Ščudla III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, FN a LF UP Olomouc Novinky v léčbě kostního postižení u karcinomu prostaty Vladimír Študent Urologická klinika, FN a LF UP Olomouc Paraneoplastické syndromy v oblasti skeletomuskulárního systému Pavel Horák III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, FN a LF UP Olomouc Změny denzity kostního minerálu u pacientek s karcinomem prsu léčených inhibitory aromatázy Mária Rašková1, M. Zimovjanová2, O. Přibylová2, M. Čabiňáková2, L. Petruželka2, V. Zikán1 13. interní klinika, 1. LF UK a VFN v Praze, 2Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK v Praze


č. 3

roč. 18

103


INFORMACE

Solitární kostní plazmocytom Tomáš Pika, J. Minařík, J. Bačovský, V. Ščudla III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, LF UP a FN Olomouc Těžká hyperkalcémie u pacientky s CLL Martin Hrbek Interní odd., nemocnice České Budějovice, a. s., Osteologická ambulance, nemocnice České Budějovice, a. s. Sekundárna osteoporóza – negatívne ovplyvnenie kvality života a prežívania pacientov s karcinómom prostaty (kasuistiky) Beata Špániková1, J. Payer2 1Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava, 2V. interná klinika, LF UK a UN Bratislava

13.45–14.45

SYMPOZIUM BIOLOGICKÁ LÉČBA OSTEOPORÓZY V 21. STOLETÍ (podpořeno společnostmi Amgen, s. r. o. a GSK, s. r. o.)

Předsedající:

MUDr. Jan Rosa

Úvodní slovo Jan Rosa Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha Slovenské skúsenosti s terapiou denosumabom Juraj Payer V. interná klinika, LF UK a UN Bratislava Update klinických zkušeností s biologickou léčbou osteoporózy Pavel Horák III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, FN a LF UP Olomouc Monitoring léčby osteoporózy Richard Pikner Odd. klinických laboratoří, Klatovská nemocnice, a. s. Shrnutí, závěr Jan Rosa Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha


PORUCHY METABOLISMU KOSTNÍ TKÁNĚ V DĚTSKÉM VĚKU prof. MUDr. Milan Bayer, CSc. MUDr. Pavol Masaryk, CSc.

Přínos periferní kvantitativní CT denzitometrie pro diagnostiku osteoporózy u dětí Zdeněk Šumník, O. Souček Pediatrická klinika, 2. LF UK a FN v Motole, Praha Homocystein a kostní zdraví v dětském a dorostovém věku Štěpán Kutílek1, P. Řeháčková2 1Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s, 2CCBR Pardubice Puberta – klíčové období v primární prevenci osteoporózy Veronika Cirmanová1, R. Kančeva1, M. Hill1, P. Kasalický2, J. Rosa2, M. Bayer3, L. Stárka1 1Endokrinologický ústav, Praha, 2MEDISCAN Praha 4-Chodov, člen skupiny Euromedic 3Dětská klinika, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Hradec Králové

104


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Syndrom osteopetrózy Štěpán Kutílek1, T. Hála2 1Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s., 2Osteocentrum Pardubické krajské nemocnice, a. s. Současný pohled na deficitní křivici Milan Bayer Dětská klinika, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Hradec Králové Aktuální otázky dětské osteologie ve světle kongresu ICCBH 2013 v Rotterdamu Štěpán Kutílek Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s

17.15–18.15

VARIA (2. část)

Předsedající:

MUDr. Vít Kuba prof. MUDr. Ivan Rybár, Ph.D.

Osteogenesis imperfekta – 10leté sledování léčby alendronátem Anna Bernášková, V. Vyskočil, M. Honnerová Osteocentrum, FN Plzeň Pokroky v biologii osteoklastů a nové možnosti léčby osteoporózy Vít Zikán 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Kombinovaná imunosupresívna terapia, kortikoidy a menopauza majú signifikantný vplyv na minerálnu kostnú denzitu u IBD pacientov. Prospektívna štúdia Tibor Hlavatý, A. Krajčovičová, Z. Killinger, E. Míznerová, J. Tóth, J. Letkovský, D. Čierny, T. Koller, Z. Zelinková, M. Huorka, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Ovlivňují antidepresiva ze skupiny SSRI kostní denzitu? Kazuistika a přehled literatury. Ludmila Brunerová1,2, P. Kasalický1 1,2Mediscan Euromedic, Praha, 2II. interní klinika, FNKV a 3. LF UK, Praha Reumatoidná artritída – biologická liečba a osteoporóza Pavol Masaryk, A. Letkovská Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany Vplyv telesnej hmotnosti na kostnú hustotu potkanov v experimentálnom modeli osteoporózy Kornélia Štefíková1, Z. Krivošíková1, A. Kebis2, P. Kramárová2, K. Krivošíková3, M. Gajdoš 1Lekárska fakulta Slovenskej zdravotníckej univerzity, 2Fakulta verejného zdravotníctva Slovenskej zdravotníckej univerzity, 3Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

Paralelní sekce

PÁTEK 13. 9. 2013


SESTERSKÁ SEKCE MUDr. Martina Skácelová Jana Křenková Eva Sekaninová


č. 3

roč. 18

105


INFORMACE

Současné možnosti diagnostiky a léčby postmenopauzální osteoporózy Martina Skácelová III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc Hodnocení stupně úbytku kostní hmoty: chyby a artefakty Jana Křenková 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Klienti osteocentra se sníženou mobilitou, rizika pádů Věra Holková, E. Vejsová Osteocentrum, FN Hradec Králové Edukace pacientů s osteoporózou Oldřiška Lukášková 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Edukace pacienta při terapii deriváty parathormonu Eva Sekaninová III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc Klinické faktory rizika zlomenin (FRAX) z pohledu sestry Markéta Urbánková 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Novinky v léčbě osteoporózy Stella Kuběnková III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc

Celiakie jako příčina těžké osteoporózy u mladé ženy – kazuistika Eva Zubalová III. interní klinika - nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc Plně rozvinutý obraz osteomalacie u 70letého muže jako první příznak celiakie H. Mischingerová, J. Kavková, J. Diľová Ostrava 20.00

Společenský večer

SOBOTA 14. 9. 2013

08.15–09:15

SYMPOZIUM PÁDY – KRITICKÝ FAKTOR V MANAGEMENTU OSTEOPORÓZY (podpořeno společností TEVA Pharmaceuticals CR, s. r. o.)

Předsedající:

MUDr. Jiří Jenšovský, CSc.

Zdravotní a sociální důsledky zlomenin způsobené pády u starší populace. Jak je můžeme ovlivnit? Iva Holmerová Gerontologické centrum, Praha Treating osteoporosis with a combination of alendronate and alfacalcidol: Rationale, efficacy and new results Johann D. Ringe Západoněmecké centrum pro léčbu osteoporózy, Univerzitní nemocnice Leverkusen, Univerzita Cologne, Leverkusen, Německo

106


č. 3

roč. 17


INFORMACE


ENDOKRINNÍ CHOROBY A JEJICH VZTAH K METABOLISMU KOSTNÍ TKÁNĚ prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc. MUDr. Henrieta Halmová

Hypoparatyreóza po thyreoidektomii – přechodná porucha či doživotní stigma? Ľubica Cibičková, Z. Fryšák III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika, FN a LF UP Olomouc Hypokalcemická myopatie u pacienta s pseudohypoparatyreózou Štěpán Kutílek, P. Bébová-Malá, K. Hasenohorlová, K. Hanulíková, I. Plášilová Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s. Tuková tkáň a skelet – nové pohledy do patogeneze osteoporózy Dana Michalská 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Kvalita kosti a riziko zlomenin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu Ivan Raška, M. Rašková, D. Michalská, V. Zikán 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Vliv pohybové aktivity na metabolismus kostní tkáně Petr Broulík 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Osteologicky významné mutace Miroslav Kuklík1,2, I. Mařík3, V. Helešic4, M. Tothová4, M. Krkavcová4 1Genetické oddělení, Praha 3, 2Oddělení molekulární endokrinologie, Endokrinologický ústav, Praha, 3Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu, Praha, 4Laboratoř GENVIA, s. r. o., Praha

11.30–13.00

Předsedající:

PROSPĚŠNOST, ÚSKALÍ A LIMITY DLOUHODOBÉ LÉČBY OSTEOPORÓZY (2. část) MUDr. Jan Rosa MUDr. Soňa Tomková, Ph.D.

Kostní remodelace po vysazení dlouhodobě podávaného ibandronátu a „drug holiday“ – poznatky z praxe osteocentra Petr Kasalický, S. Skácelová Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha Ibandronát v léčbě osteoporózy v dětském a dorostovém věku Štěpán Kutílek, I. Plášilová Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s. Adherencia pacientov k dlhodobej liečbe bisfosfonátmi Soňa Tomková1, P. Vaňuga2, D. Telepková3, Z. Killinger4, Z. Kmečová5, J. Payer4 1Osteocentrum, Nemocnica Košice-Šaca, a. s., 2NEDÚ, Lubochňa, 3NZZ – reumatologická ambulancia, Košice, 4UN Bratislava, 5FNsP Banská Bystrica Osteonekróza čelisti a patologická fraktura čelisti a pakloub u pacientů léčených bisfosfonáty Václav Vyskočil1,2, L. Hauer3, D. Hrušák3, P. Mukenšnabl4 1Onemocnění kostí, centrum 2. interní kliniky, 2Klinika ortopedie a traumatologie pohybového ústrojí, FN a LF Plzeň, 3Stomatologická klinika FN a LF UK, Plzeň, 4Šiklův patologicko-anatomický ústav, FN a LF UK, Plzeň


č. 3

roč. 18

107


INFORMACE

Osteonekróza čelisti u pacientů s osteoporózou užívajících antiresorbční léčbu. Navrhovaná verze “Doporučení pro klinickou praxi” Jan Rosa1, G. Pavlíková2 1Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha, 2Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie 1. LF UK a VFN, Praha

POSTEROVÁ SEKCE

Nové možnosti včasnej predpovede rizika zlomeniny pri osteopénii Karol Bitter1, O. Lukáčová2, P. Masaryk2, K. Fatrcová-Šramková3 ¹Špecializovaná nemocnica sv. Svorada, Zobor n. o. v Nitre, ²Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany, ³Katedra výživy ľudí, Fakulta agrobiológie a potravinových zdrojov, SPU v Nitre Naše prvé skúsenosti s využívaním nových trendov v posudzovaní štruktúry stavcov pri osteodenzitometrickom vyšetrení (SOFTWARE TBS) Karol Bitter¹, O. Lukáčová², P. Masaryk², D. Magula¹, G. Ďalogová¹, E. Ruttkayová¹ ¹Špecializovaná nemocnica sv. Svorada, Zobor n. o. v Nitre, ²Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany Stroncium ranelát a kinezioterapia – významné činitele zníženia bolesti při osteoporóze Elena Ďurišová1, E. Rexová1, P. Rexa1, J. Zvarka2 1Reumatologicko-rehabilitačné centrum, Hlohovec, 2Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany Změna kvality kostí u pacientov s diabetes mellitus Peter Jackuliak, Z. Killinger, M. Kužma, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice Bratislava Prevalencia a rizikové faktory zníženej minerálnej kostnej denzity v Slovenskej kohorte IBD pacientov Anna Krajčovičová, T. Hlavatý, Z. Killinger, E. Míznerová, J. Tóth, J. Letkovský, D. Čierny, T. Koller, Z. Zelinková, M. Huorka, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice Bratislava Pozitívny efekt rastového hormónu na kvalitu kosti použitím trabekulárneho kostného skóre Martin Kužma1, Z. Kužmová1, P. Vaňuga2, Z. Killinger1, J. Payer1 1V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava, 2Národný endokrinologický a diabetologický ústav, Ľubochňa Možnosti využitia FRAXu lekármi prvého kontaktu pri indikácii denzitometrického vyšetrenia Eva Némethová, Z. Killinger, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice Bratislava Využitie trabekulárneho kostného skóre k posúdeniu efektu duálnej liečby osteoporózy na kostnú štruktúru Lenka Sterančáková, M. Kužma, Z. Killinger, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakutly UK a Univerzitnej nemocnice Bratislava Vliv diety obohacené o aminokyseliny na mechanické vlastnosti kostí potkanů Klára Švejkovská1,2, H. Živná2, I. Gradošová1,2, P. Živný1, V. Palička1 1Ústav klinické biochemie a diagnostiky, FN Hradec Králové, 2Radioizotopové laboratoře a vivárium, LF UK Hradec Králové Vliv argininu na kvalitu kostní tkáně u potkanů Helena Živná1, K. Švejkovská1, S. Fekete2, M. Holeček3, P. Živný2 1Radioizotopové laboratoře a vivárium, Univerzita Karlova v Praze, LF v Hradci Králové, 2Ústav klinické biochemie a diagnostiky, FN a LF v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, 3Ústav fyziologie, Univerzita Karlova v Praze, LF v Hradci Králové

108


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Vliv kreatinu na kostní metabolický obrat a kvalitu kostní tkáně u potkanů Pavel Živný1, H. Živná2, K. Švejkovská2, S. Fekete1, M. Holeček3 1Ústav klinické biochemie a diagnostiky, FN a LF v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, 2Radioizotopové laboratoře a vivárium, Univerzita Karlova v Praze, LF v Hradci Králové, 3Ústav fyziologie, Univerzita Karlova v Praze, LF v Hradci Králové

Postery budou vyvěšeny po celou dobu trvání kongresu. Diskuze u posterů (přítomnost prezentujících je očekávána): pátek 10.00–10.15, 14.45–15.00, 17.00–17.15 sobota 09.15–09.30, 11.15–11.30

13.00

SLAVNOSTNÍ ZAKONČENÍ KONGRESU


č. 3

roč. 18

109


INFORMACE

SOUČASNÝ POHLED NA DEFICITNÍ KŘIVICI M. Bayer Dětská klinika, UK Praha, LF a FN v Hradci Králové Vitamín D byl tvořen fytoplanktonem a zooplanktonem ozářeným UV radiací už před půl miliardou let. Vazebný protein pro vitamín D patří k prvním albuminoidním proteinům na této planetě a receptor pro vitamín D byl nalezen u velké škály primitivních živočichů. Původní úloha vitamínu D zřejmě spočívala v imunologických a detoxikačních dějích. Po osídlení pravěkých pevnin museli živočichové začít velmi pečlivě udržovat svoji minerální homeostázu a účinek vitamínu D v organismu získal nový rozměr. Převážná část potřebného vitamínu D se tvoří v pokožce po ozáření UV paprsky typu B. První předchůdci lidí žili v oblasti dnešní střední Afriky. Když začali pravěcí lidé postupně osidlovat všechny kontinenty, došlo u populací migrujících mimo tropické oblasti k pozitivní selekci genotypu určujícího menší pigmentaci kůže. To umožňovalo tvorbu téhož množství vitamínu D i při nižší expozici UV záření. Za posledních deset tisíc let již k podstatné změně lidského genomu nedošlo, ale lidstvo nepředstavitelně změnilo způsob života. První odborný popis deficitní křivice pochází až z poloviny sedmnáctého století. Průmyslová revoluce pak přinesla vznik městských aglomerací, práci špatně živených dětí v uzavřených prostorách a významné znečištění ovzduší. Nějaké známky rachitidy bylo tehdy možno nalézt u 80–90 % zemřelých dětí. Malý přísun minerálů a nedostatek vitamínu D vedl k sekundární hyperparatyreóze a rozvoji kostních deformit. Nemocné děti mohou mít širokou škálu klinických příznaků od nespecifických (hypotonie, dráždivost, pocení, opakované respirační infekty) až po přímé důsledky deficitu minerálů a/nebo vitamínu D na skeletu. Nejtypičtějším laboratorním ukazatelem je vzestup koncentrace ALP, typický nález na nativním snímku dlouhých kostí a sekundární hyperparatyreóza. V současné době se opět objevují případy deficitní rachitis v rozvinutých zemích Evropy i ve Spojených státech. Nejrizikovější skupinu představují děti s tmavou pletí, výlučně kojené, bez suplementace vitamínu D, žijící v severněji položených oblastech. Nebudou sice pro společnost samy o sobě nijak významným zdravotním problémem, ale jejich existence je varovným signálem, že nižší saturace vitamínem D není v dané populaci vzácností. Vzhledem k faktu, že narůstají důkazy o významné roli vitamínu D při odolnosti organismu vůči autoimunním a onkologickým chorobám, je takové zjištění alarmující. Jednou z cest řešení je důsledná prevence.

ZOBRAZOVACÍ METODY PŘI PRŮKAZU FRAKTUR OBRATLOVÝCH TĚL J. Beran ZRIR IKEM, Praha Podle mezinárodní Iniciativy fraktur obratlových těl patří osteoporóza a s ní spojené zlomeniny k nejvíce podhodnoceným a málo léčeným zdravotním obtížím. Proto je jejich časná diagnostika nutná k předcházení eventuálním komplikacím. S rozvojem dnes již zobrazovacích metod (diagnostika již nevyužívá jen ionizující záření) dochází k výraznému zpřesnění popisu patologických stavů páteře.

110

Základní vyšetřovací metody: Prostý snímek páteře: Dostupné a jednoduché vyšetření, jehož kvalita může být v oblasti ThL přechodu ovlivněna odlišnými strukturami nad a pod bránicí. Vhodný ke kvantifikaci postižených obratlových těl. Výpočetní tomografie (CT): S postupem moderních technik lze vyšetřit Th a L páteř současně, ale s výrazně vyšší radiační zátěží než při přehledném snímku. Snímky je možné rekonstruovat ve více rovinách, při sagitální rekonstrukci odpadají artefakty z okolních tkání. Magnetická rezonance (MR): Opět možnost vyšetření celé Th nebo L páteře, u obratlových těl i plotének lze hodnotit i jejich vnitřní strukturu, což je zvláště významné při určování stáří zlomenin. Intervenční výkony: Pod kontrolou zobrazovacích lze provádět i léčebné výkony (vertebroplastika, kyfoplastika, sakroplastika).

OSTEOGENESIS IMPERFEKTA 10LETÉ SLEDOVÁNÍ LÉČBY ALENDRONÁTEM A. Bernášková, V. Vyskočil, M. Honnerová Osteocentrum, FN Plzeň Naše pracoviště již publikovalo výsledky tříletého sledování dětí s OI. Prokázali jsme významný nárůst BMD, snížení markerů kostního obratu (osteokalcin, Ctx, PICP) během těchto 3 let včetně poklesu zlomenin.Tyto výsledky jsme přičítali skutečnosti, že šlo o otevřenou studii, kde byla vysoká compliance pacientů ohledně užívání alendronátu. Během čtvrtého roku léčby se náhodně naše skupina rozdělila na 2 větve: 1. větev – u 15 dětí bylo pokračování v léčbě 70 mg alendronátu týdně a v druhé větvi (15 dětí) bylo podávání alendronátu přerušeno. Na konci čtvrtého roku následného sledování jsme hodnotili markery kostního obratu a kostní denzitometrii u všech dětí. V průběhu prvních 3 let léčby jsme sledovali pouze jednu zlomeninu v celé skupině. Během čtvrtého roku byl zaznamenána pouze jedna zlomenina ve skupině léčené alendronátem. Přerušení léčby alendronátu po dobu jednoho roku nevedlo k výraznému zvýšení zlomenin. Frekvence zlomenin u skupiny léčené pouze vápníkem a vitamínem D zůstala nízká jako u větve léčené alendronátem. V naší prezentaci budeme také diskutovat BMD a markery kostního obratu, změny v průběhu čtvrtého roku následného sledování v důsledku dat předchozích 3 letech. S ohledem na délku trvání léčby jsme užili pro definici dětského věku nikoliv biologický věk, ale za děti jsme považovali všechny pacienty, u kterých dosud nedošlo na RTG k uzávěru kostních růstových zón. Léčba alendronátem se zdá být účinným nástrojem pro snížení zlomenin u dětí s OI, ale efekt lze pozorovat pouze v prvních 3, maximálně 5-ti letech léčby. Mezi 7. a 10. rokem větší vliv než samotné léčby alendronátem, nebo ostatní suplementace měl typ OI, ev. tíže onemocnění, timing lékových prázdnin, fyzická aktivita a hmotnost pacienta. Samozřejmě limitujícím faktorem byl počet předchozích prodělaných zlomenin a tíže deformit. Každopádně jsem nezaznamenali po celou dobu trvání léčby alendronátem jakékoliv negativní kostní projevy, nad-


č. 3

roč. 18


INFORMACE

měrnou supresí markerů ani osteonekrózy čelisti. Závěrem je třeba konstatovat, že největší benefit z léčby představuje pro pacienty první 3 léta podávání, delší, resp. další podávání nepřinesla benefit ve srovnání s pacienty, kteří léčbu po 3–5ti letech přerušili.

NAŠE PRVÉ SKÚSENOSTI S VYUŽÍVANÍM NOVÝCH TRENDOV V POSUDZOVANÍ ŠTRUKTÚRY STAVCOV PRI OSTEODENZITOMETRICKOM VYŠETRENÍ (SOFTWARE TBS) K. Bitter1, O. Lukáčová2, P. Masaryk2, D. Magula1, G. Ďalogová1, E. Ruttkayová1 1Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor n. o. v Nitre, 2Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany Úvod: Rozhodli sme sa vyskúšať na náhodnej skupine 186 žien vo veku nad 40 rokov nový SOFTWARE TBS insight, ktorý je na komplementárne použitie pri centrálnej osteodenzitometrii DXA analýzy a pomáha lekárom v klinickej praxi pri hodnotení mikroarchitektúry kostí driekových stavcov. Získané údaje sa analyzujú spolu s údajmi zistenými pri osteodenzitometrickom vyšetrení v súvislosti s ich osteologickou anamnézou. Táto súčasná analýza s DXA umožňuje lekárom určiť presnejšiu liečbu osteopórozy. Metóda: Podľa metodiky sme rozdelili výsledky podľa veku vyšetrovaných osôb a nameraných hodnôt TBS, a to podľa odporúčania neoficiálneho konsenzu a porovnali sme výsledky s hodnotami BMD. Výsledky a záver: Pri vyšetrení náhodnej skupiny 186 žien sa zistila skupina žien, ktoré majú poškodenú trabekulárnu štruktúru driekových stavcov metodikou TBS, ale ich hodnota BMD je v pásme osteopénie. Podľa Odborného usmernenia o liečbe osteoporózy MZ SR sú zaradené do skupiny so zvýšením príjmu vápnika a vitamínu D a odporúčaním ďalších preventívnych opatrení, ale bez antirezorbčnej ev. osteoprotektívnej medikamentóznej liečby. Preto by bolo potrebné v budúcnosti dispenzárne sledovanie tejto skupiny žien.

NOVÉ MOŽNOSTI VČASNEJ PREDPOVEDE RIZIKA ZLOMENINY PRI OSTEOPÉNII K. Bitter1, O. Lukáčová2, P. Masaryk2, K. Fatrcová-Šramková3 1Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor n. o. v Nitre, 2Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany, 3Katedra výživy ľudí, Fakulta agrobiológie a potravinových zdrojov, SPU v Nitre Podľa kritérií WHO i ISCD je u pacientov s osteoporózou predpoklad vysokého rizika zlomeniny kosti pri úraze pomerne malou energiou. Po liečbe došlo u týchto pacientov k poklesu počtu zlomenín. U skupiny žien s osteopéniou počet zlomenín podľa literárnych údajov narastal, a preto je snaha aj v tejto skupine pacientov včas zistiť zvýšenie rizika zlomeniny. Nové softwarové vybavenie umožňuje zvýšiť predpoveď rizika zlomeniny krčka stehnovej kosti (HSA) a chrbtice (TBS) aj u pacientov, u ktorých bola nameraná hodnota BMD v pásme osteopénie. Súčasne sa používa skúmanie


č. 3

roč. 17

možnosti predpovede rizika zlomenín aj z anamnézy (FRAX). Hodnoty získané pri vyšetreniach DXA pomocou Software HSA sú zatiaľ ako pomocné parametre, ktoré by nás mali upozorniť na zvýšenie rizika osteoporotickej zlomeniny aj v prípade zistenia osteopénie, a tak pristupovať skôr k preventívnym opatreniam a k liečbe pacienta. Dôležité je, aby sme si uvedomili, že pri rovnakých hodnotách BMD sa podľa tvaru kosti mení jej pevnosť. V literatúre sa zdôrazňuje hlavne hodnotenie nasledovaných parametrov: prierez najužšej časti kosti (CSA) v cm2, prierezový modul (Z), pomer vonkajšieho polomeru a hrúbky krčka stehnovej kosti (BR – Buckling Ratio). Obdobne sa postupuje i v oblasti intertrochanterickej a na diafýze. Všetky miesta sú vyznačené programom automaticky, aby bola zaistená správnosť merania na tom istom mieste. Cieľom práce je upozorniť na možnosť využívania ďalších parametrov získaných pri osteodenzitometrickom meraní minerálnej denzity kostí pomocou nových programov. Predpokladá sa, že nový software umožňuje zvážiť i tieto parametre, aby sme mohli včas predchádzať osteoporotickej zlomenine. Podobne sa skúša nový SOFTWARE TBS insight na komplementárne použitie pri centrálnej osteodenzitometrii DXA analýzy a pomáha lekárom v klinickej praxi pri hodnotení mikroarchitektúry kostí lumbálnych stavcov. Získané údaje sa analyzujú spolu s údajmi zistenými pri osteodenzitometrickom vyšetrení v súvislosti s ich osteologickou anamnézou. To umožňuje lekárom určiť presnejšiu liečbu zníženej mineralizácie kostí. Na našom malom súbore bysme chceli prezentovať, že BMD a TBS sú 2 nezávislé parametre, ktoré označujú rôzne kostné zmeny, kvalitu a kvantitu kosti. Oba – TBS i BMD – sú dôležité pri hodnotení pevnosti kostí. Pevnosť kosti je dôležitá pri hodnotení rizika zlomeniny a je dôležitá aj pre typ liečby.

CÉVNÍ KALCIFIKACE – EPIDEMIE 21. STOLETÍ S. Boček Mediekos Labor, s. r. o., Angiologická ambulance, Zlín Kalcifikace cévní stěny je aktivním procesem s komplexní regulací. Podílí se na něm celá řada mechanismů, které se uplatňují i při mineralizaci kostí. Stárnutí populace, metabolický syndrom, chronické onemocnění ledvin a diabetes mellitus jsou provázeny zvýšeným výskytem extraoseálních kalcifikací, především v oblasti aortální chlopně a ve stěnách tepen. Histopatologicky lze rozlišit 5 nejčastějších typů cévních kalcifikací: kalcifikovanou stenózu aortální chlopně, mediokalcinózu, kalcifikaci cévní intimy při ateroskleróze, cévní kalcifikace při chronické renální insuficienci a kalcifikující arteriolopatii při urémii. Uvedené typy kalcifikací mají významný klinický dopad. U více než 2 % osob nad 65 let věku je diagnostikována stenóza aortální chlopně degenerativní etiologie. Množství vápníku uloženého ve stenotické aortální chlopni je nejlepším markerem rychlosti progrese chlopenní vady. Kalcifikace v cévní stěně snižují cévní elasticitu a podílí se na aterosklerotické makroangiopatii. Výsledkem je snížená perfuze tkání. Mediokalcinóza, jenž je typickou cévní patologií u diabeti-

111


INFORMACE

ků 2. typu, zvyšuje trojnásobně riziko amputace dolní končetiny. Náklady na léčbu diabetické nohy ve vyspělých zemích dosahují v současné době nákladů na léčbu osteoporotických zlomenin.

OVLIVŇUJÍ ANTIDEPRESIVA ZE SKUPINY SSRI KOSTNÍ DENZITU? KAZUISTIKA A PŘEHLED LITERATURY L. Brunerová1,2, Petr Kasalický1 1,2Mediscan Euromedic, Praha, 2II. interní klinika FNKV a 3. LF UK Praha Psychické poruchy léčené inhibitory zpětného vychytávání serotoninu postihují podle různých studií přibližně 10 % populace. Jejich incidence roste a předpokládá se, že zvláště depresivní poruchy budou jednou z hlavních příčin pracovní neschopnosti v roce 2020. Depresivní porucha i léčba antidepresivy ze skupiny SSRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) byly identifikovány jako možné sekundární příčiny osteoporózy, neboť funkční serotoninergní systém byl prokázán také v kosti. Přesné mechanismy serotoninového působení v oblasti kostního metabolismu zatím nejsou zcela objasněné, experimentální práce ukázaly, že geneticky upravené myši bez serotoninového transportéru mají sníženou minerálovou kostní hustotu (BMD), porušenou architekturu kosti a horší mechanické vlastnosti kosti. Také epidemiologická data naznačují vazbu mezi depresivním syndromem léčeným SSRI antidepresivy a vyšším rizikem ztráty BMD (o 5–6 %) a minimálně dvojnásobné riziko fraktur. Uvádíme kazuistiku 29 leté ženy, užívající dlouhodobě (10 let) antidepresiva skupiny SSRI, u které byla prokázána osteopenie bederní páteře se signifikantním poklesem BMD ve srovnání s věkovou normou (T-skóre –2, Z-skóre –2/79 % věkové normy). Po podrobném vyšetření byla vyloučena jiná sekundární osteopatie a jediným rizikovým faktorem se ukázalo dlouhodobé užívání SSRI antidepresiv. Po vysazení léčby (z indikace psychiatra) došlo k nárůstu BMD v oblasti bederní páteře, přesnost hodnocení vývoje je ale omezena vyšetřením na odlišných přístrojích. Vzhledem k četnosti léčených depresivních poruch a jejich pravděpodobnému negativnímu vlivu na BMD se zdá racionální zahrnout v rámci diferenciálně diagnostických úvah také dlouhodobé užívání SSRI antidepresiv.

DEFICIT VITAMÍNU D U PACIENTŮ PŘED A PO RESTRIKTIVNÍ BARIATRICKÉ OPERACI M. Bužga1, V. Šmajstrla2, L. Bortlík2, E. Kundrátová1, E. Eberová2 1Ústav fyziologie, LF OU, Ostrava, 2Bormed, NZZ, Ostrava-Třebovice V posledních letech přibývá dokladů o vysoké frekvenci nedostatku vitamínu D v běžné populaci i u různých skupin onemocnění včetně obézních pacientů. Nadváha a mírná obezita představují ochranný faktor osteoporózy, morbidní obezita je naopak z hlediska rozvoje osteoporózy riziková. Deficit vitamínu D se může na tomto riziku etiologicky podílet. Autoři vyšetřili hladinu vitamínu D u 40 osob, které podstoupily tubulizaci žaludku, a to před operací a 3, 6 a 12 měsíců po operaci. Půl roku po operaci došlo u vyšetřova-

112

ných ke snížení hmotnosti v průměru o 27,3 kg. BMI se snížilo o 9,7 kg/m2, množství tělesného tuku pokleslo o 17,6 kg. Počáteční průměrná hodnota vitamínu D byla snížená (33,1 nmol/l, min. 8,4, max. 77,1 nmol/l) a po 6 měsících stoupla na 36,5 nmol/l a po 12 měsících na 41,1 nmol/l. V prezentaci je dále zmíněn vliv restrikční bariatrické operace na kostní denzitu měřenou DXA a na některé laboratorní ukazatele kostního obratu. U obézních pacientů podstupujících bariatrický chirurgický výkon je vhodné zvážit suplementaci vitamínem D, což je předmětem našeho dalšího výzkumu.

HYPOPARATYREÓZA PO THYREOIDEKTOMII – PŘECHODNÁ PORUCHA ČI DOŽIVOTNÍ STIGMA? Ľ. Cibičková, Z. Fryšák III. interní klinika, Fakultní nemocnice Olomouc Úvod: Pooperační hypokalcémie představuje nevítanou komplikaci tyreoidektomie. Pooperačně téměř u všech nemocných zakolísá hladina kalcia, resp. parathormonu, většinou se však jedná pouze o transientní poruchu (THPTH), v některých případech se tato porucha stává trvalá (PTPTH). Metodika: V naší péči máme skupinu 37 pacientů po tyreoidektomii (průměrný věk při 49 ± 12 let), u nichž zůstala dlouhodobě přítomna pooperační hypoparatyreóza. Výsledky: Hladina vápníku poklesla z předoperačních hodnot 2,34 ± 0,15 mmol/l první pooperační den na hodnoty 1,66 ± 0,20 mmol/l (p < 0,0001). Při léčbě došlo k signifikantnímu vzestupu hladiny vápníku z původních hodnot na 2,22 ± 0,14 mmol/l (p < 0,0001) a hladiny magnézia z 0,69 ± 0,08 mmol/l na 0,81 ± 0,08 mmol/l (p < 0,0001) a dále k nesignifikantnímu poklesu hladiny fosforu z 1,43 ± 0,46 mmol/l na 1,32 ± 0,26 mmol/l (p = 0,1). Hladina parathormonu ve sledovacím období činí 11 ± 8 pmol/l. U 13 nemocných se jednalo o THPTH, 24 pacientů mělo PHPTH. Obě tyto skupiny jsme vzájemně porovnali za účelem identifikace rizikových faktorů vedoucích k PHPTH. Skupiny se vzájemně nelišily délkou operace, identifikací příštítného tělíska v resekátu, délkou sledování pacientů, diagnózou, věkem ani pohlavím. Na hranici statistické významnosti byl rozdíl mezi pooperační hladinou vápníku, která byla nižší u pacientů s THPTH (0,59 ± 0,15 mmol/l) ve srovnání s pacienty s PHPTH (0,77 ± 0,24 mmol/l) (p = 0,025). Nejvýraznější rozdíl byl v pooperačních hodnotách PTH (p = 0,016). Závěr: Trvalá pooperační hypoparatyreóza komplikuje tyroidektomii. Svědčí pro ni pooperační pokles kalcémie pod 1,495 mmol/l a pokles parathormonu pod 3,5 pmol/l.

PUBERTA – KLÍČOVÉ OBDOBÍ V PRIMÁRNÍ PREVENCI OSTEOPORÓZY V. Cirmanová1, R. Kančeva1, M. Hill1, P. Kasalický2, J. Rosa2, M. Bayer3, L. Stárka1 1Endokrinologický ústav, Praha, 2MEDISCAN, Praha, člen skupiny Euromedic, 3Dětská klinika, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Hradec Králové Úvod: Primární prevence osteoporózy se musí zaměřit na zvyšování kostní hmoty před koncem dospívání. Obsah


č. 3

roč. 18


INFORMACE

kostního minerálu (BMC) a kostí denzita (BMD) jsou prediktory rizika zlomeniny. BMC se zvyšuje hlavně v prvních třech letech života a během pubertálního růstového spurtu. Proces získávání kostní hmoty je sice geneticky podmíněn, ale zároveň ovlivněn řadou faktorů v závislosti na životním stylu. Vrcholu kostní hmoty (PBM) je dosaženo začátkem třetí životní dekády, přičemž 26 % dospělé BMC je získáno během 4letého období kolem vrcholu rychlosti růstu a až 60 % během peripubertálních let. Proto puberta představuje klíčové období pro ovlivnění kvality a vrcholu kostní hmoty. Endogenní androgeny a estrogeny působí nezávisle na získání a udržení kostní hmoty. Růstový hormon (GH), inzulin, růstový faktor 1 (IGF-1), kortizol, hormony štítné žlázy, parathormon (PTH), vitamín D a leptin také ovlivňují kostní metabolismus během puberty. Tyto hormony mohou přímo nebo nepřímo ovlivňovat funkce osteoklastů a osteoblastů. Samozřejmě existují rozdíly mezi pohlavími v mechanismech změn souvisejících s pubertou, které určují rychlost růstu a dosaženou PBM. Ženy během puberty dosáhnou 40 % PBM. Mladé dívky získají 92 % celkové BMC do 18 let věku a 99 % do svých 26 let. Nicméně získávání PBM není homogenní proces, PBM krčku stehenní kosti je dosaženo kolem 16 let věku, zatímco v oblasti lumbální páteře se kostní hmota zvyšuje až do 30 let. Dívky dosahují maximálního obsahu kostního minerálu (BMC) kolem 11–14 let, zatímco chlapci o 2–3 roky později z důvodu pubertálních rozdílů mezi pohlavími. Maximalizace PBM je obhajována jako způsob prevence osteoporózy. Cílem naší studie bylo prostudovat modifikovatelné faktory působící na rostoucí skelet u zdravých dospívajících dívek a najít nejsilnější prediktory dosažení geneticky předurčené kostní hmoty. Metodika: Na souboru 100 zdravých dívek ve věku 9–15 let jsme vyšetřili základní biochemické a hormonální parametry se vztahem ke kosti, růstu a pubertě. Obsah kostního minerálu (BMC), plošná denzita lumbální páteře (aBMD L1-4), podíl svalové a tukové hmoty byly hodnoceny pomocí duální rentgenové absorpciometrie (DXA) GE Lunar Prodigy s pediatrickým softwarem enCORE, který umožňuje hodnotit složení těla přímým výpočtem celkového podílu tuku, svalové a kostní tkáně. Svalovou sílu jsme měřili dynamometrem. Výsledky: Statistického zpracování dat pomocí vícenásobné regrese ukázalo silně signifikantní vztah aBMD (L1-L4) s menarche, stadiem puberty dle Tannera, výškou, svalovou silou a podílem svalové hmoty (LBM) (p < 0,01). Významně pozitivní je dále vztah mezi sérovou hladinou kostní ALP, menarche a stupněm puberty (p < 0,01). Z-skóre (aBMD L1-4) nejsilněji koreluje s podílem tukové hmoty (p < 0,01). BMC silně koreluje s výškou, svalovou silou a LBM (p < 0,01). Překvapivým nálezem bylo zjištění nedostatku vitamínu D u většiny dětí. 92 % dětí mělo hodnotu 25(OH) vitamínu D < 20 ng/ml. Závěr: Výsledky naší studie potvrdily klíčovou roli puberty pro ovlivnění kvality kosti v dospělosti. Silným prediktorem dosažení maximálního PBM je věk nástupu menarche regulovaný hladinou leptinu. Parametry kvality a pevnosti kosti silně korelují se složením těla ve vztahu k podílu svalové a tukové hmoty. Pro celý systém kostněsvalové jednotky (BMU) je nezbytný dostatek vitamínu D u rostoucího organismu.


č. 3

roč. 17

Práce vznikla s podporou Ministerstva zdravotnictví ČR projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761(Endokrinologický ústav, Praha). STRONCIUM RANELÁT A KINEZIOTERAPIA – VÝZNAMNÉ ČINITELIA ZNÍŽENIA BOLESTI PRI OSTEOPORÓZE E. Ďurišová1, E. Rexová1, P. Rexa1, J. Zvarka2 1Reumatologicko-rehabilitačné centrum, Hlohovec, 2Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany Princíp vzniku bolesti v kosti nie je zatiaľ presne známy. Nociceptory sú lokalizované v perioste a okolo kĺbových povrchov, avšak bolestivé signály prichádzajú z trabekulárnej aj kompaktnej kosti. Stimulované nociceptory prenášajú bolestivé podnety do CNS dvoma typmi nervových vlákien s nerovnakou rýchlosťou vedenia vzruchu, čím sa vysvetľuje fyziologické pozorovanie bolesti ostrej a tupej. Osteoporóza (OP), najmä v oblasti axiálneho skeletu, je často sprevádzaná algickým syndrómom. Bolesť chrbta pri OP vzniká priamo zo zlomeniny, alebo nepriamo z dôsledkov spinálnej deformity, sekundárnych degeneratívnych zmien a ochorení platničiek. Navyše k zmenám na stavcoch a diskoch bolesť chrbta môže nastať z ovplyvnenia priľahlých svalov (so vznikom svalovej dysbalancie), zadných ligament, facetových kĺbov, prípadne z radikulárneho dráždenia. Bolesť pri OP môžeme ovplyvniť liečbou farmakologickou a nefarmakologickými postupmi. Autori prezentujú práce popisujúce vplyv stroncium ranelátu (StR) a kinezioterapie na bolesť pri OP. StR účinkuje aj priamo na osteoblasty, a tak vytvára nové tkanivo. Tento účinok sa spája so zlepšením kostnej mikroarchitektúry s náväznosťou na zvýšenie kvality a aj pevnosti kosti. StR disponuje širokým spektrom účinnosti v prevencii zlomenín: vertebrálnych, ako aj nevertebrálnych. Naviac svojím duálnym účinkom zlepšuje hojenie zlomenín, redukuje klinické a rtg markery spinálnej artrózy s verifikovanou redukciou bolestí chrbta. Pravidelná fyzická aktivita môže pomôcť udržať skeletálnu integritu počas celého života jedinca. Správne zostavené cvičenie zabezpečuje zvýšenie kostnej masy, znižuje bolesti chrbta, zlepšuje svalovú silu, pohyblivosť, stabilitu, držanie tela, a tým znižuje incidenciu a závažnosť pádov s redukciou rizika vzniku osteoporotických fraktúr. Podrobné informácie o pohybovej liečbe sú uvedené v publikácii s CD „Bolesti chrbtice, kĺbov, kostí a...“. Kniha je určená pacientom aj zdravotníkom. Pacientom, aby sa zrozumiteľnou formou dozvedeli čo najviac o svojom ochorení. Zdravotníkom, ktorí sa v dennej praxi stretávajú s riešením bolesti pohybového aparátu svojich pacientov, ako aj študentom medicíny a študentom nelekárskych zdravotníckych odborov. Okrem podrobných informácií o ochoreniach pohybového aparátu (reumatoidná artritída, osteoartróza, osteoporóza, náväznosti bolestí chrbtice pri sterilite a inkontinencii) uvádza i rady o ich komplexnej liečbe vrátane špeciálnych vyšetrení a cvičení (drobných kĺbov rúk, pliec, kolien a bedier – aj po totálnej endoprotéze), zásady Školy chrbta a špeciálne cvičebné zostavy i s nahratým CD (sterilita – podľa Mojžišovej, panvové dno – Lúčky, bolesti chrbtice a osteoporóza – podľa Ďurišovej).

113


INFORMACE

Liečba bolesti je neoddeliteľnou súčasťou komplexnej terapie osteoporózy a dokáže významne zlepšiť celkovú životnú úroveň pacientov.

ZMĚNY METABOLISMUS KALCIA A VITAMÍNU D PŘI CHRONICKÉM ONEMOCNĚNÍ/SELHÁNÍ LEDVIN S. Dusilová Sulková Hemodialyzační středisko, FN Hradec Králové Pokročilé chronické onemocnění/selhání ledvin (CKD/ ESRD) je obligatorně spojeno s poruchou metabolismu vitamínu D a s poruchou homeostázy kalcia. Cílem sdělení je uvést hlavní patofyziologické okolnosti a jejich klinické důsledky. K hlavním patofyziologickým faktorům patří pokles až zánik aktivity renální alfa-hydroxylázy. Systémová hladina kalcitriolu klesá. Snižuje se i vstřebávání vápníku v zažívacím traktu. Kompenzatorně stoupá aktivita příštítných tělísek (sekundární hyperparathyreóza, SHPT). K této hlavní patofyziologické změně přistupují i další okolnosti. Fyziologická reabsorpce přibližně 70 % profiltrovaného kalcia se při onemocnění ledvin mění a kalciurie není spolehlivě interpretovatelná. Sérová koncentrace kalcia není ukazatelem kalciové bilance, neboť hodnoty v referenčním rozmezí mohou být již důsledkem hyperparathyreózy. Ani hypokalcémie není spolehlivým ukazatelem potřeby dodávky kalcia do organismu, protože není jisté, že dodané kalcium bude doplněno do kosti (vysoký kalcifikační potenciál u CKD pacientů). U dialyzovaných pacientů je kalciová bilance významně modifikována koncentrací kalcia v dialyzačním roztoku a dále i obsahem kalcia ve vazačích fosfátů v zažívacím traktu. Hladiny kalcidiolu jsou u nefrologických nemocných velmi často nízké (pod 20 ng/ml). V observačních studiích byly nízké hladiny kalcidiolu spojeny s horší prognózou, zejména kardiovaskulární. Nízké koncentrace kalcitriolu jsou v současné době vysvětlovány nejen zánikem funkčního renálního parenchymu, ale i nedostatkem substrátu a dále i vzestupem FGF-23. Extrarenální produkce kalcitriolu je zachována a v současné době se i dialyzovaným pacientům na řadě pracovišť doplňuje farmakologicky nativní vitamín D. Suplementace kalcidiolu není u CKD/ESRD pacientů postačující ke korekci sekundární hyperparathyreózy. Suprese tvorby PTH je podstatně vyšší při léčbě aktivním vitamínem D (kalcitriol) či selektivními VDR aktivátory (u nás parikalcitol). Parikalcitol vykazuje třikrát nižší kalcemizující efekt (vstřebávání vápníku ve střevě), je tedy v léčbě pokročilé hyperparathyreózy při chybějící renální eliminaci kalcia upřednostňován. Kalcifikace cév CKD/ESRD pacientů jsou až řádově vyšší než u běžné populace. Vyšší kalcifikace byly opakovaně popsány při nižších hladinách kalcidiolu. Hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj kalcifikací je hyperfosfatémie a pozitivní kalciová bilance a neschopnost kosti aponovat minerály či naopak urychlená kostní resorpce. Pozitivní kalciová a fosfátová bilance spojená s léčbou VDR aktivátory je oprávněně diskutována jako rizikový faktor, avšak bez VDR aktivátorů nelze zajistit úpravu SHPT ani úpravu kostního metabolismu.

114

ATYPICKÁ ZLOMENINA FEMURU PO DLOUHOLETÉM UŽÍVÁNÍ BISFOSFONÁTŮ – KAZUISTIKA L. Franeková Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice, Praha, Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – revmatologická a osteologická ambulance Kazuistika 83leté pacientky léčené pro osteoporózu 13 let bisfosfonáty (10 let alendronátem + 3 roky ibandronátem) je důkazem toho, jak komplikované a zdlouhavé může být stanovení diagnózy nekompletní atypické zlomeniny femuru, pokud jejímu vzniku nepředcházel úraz. Pacientka si 5 měsíců stěžovala na trvalé bolesti ve stehně zhoršující se při chůzi, absolvovala rtg kyčle, odborné vyšetření ortopedické, revmatologické a neurologické se závěrem pseudoradikulární syndrom L4, který podpořil i EMG nález chronické radikulopatie L4. Pacientka se nakonec obrátila na dalšího neurologa a ten pacientku poprvé odeslal na rentgenové vyšetření celého femuru. V proximální zevní části femuru byla popsána linie projasnění v oblasti kortikalis již přemostěná svalkem, imponující jako infrakce. Ortoped rozhodl o konzervativním postupu a požádal o posouzení terapie osteoporózy v Osteocentru ÚVN. Osteologické konzilium konstatovalo u pacientky BMD v pásmu osteopenie, laboratorně normokalcémii, hladinu vitamínu D v pásmu D vitamínové insuficience a crosslaps ve fyziologickém rozmezí. Závěrem byla infrakce zhodnocena jako nekompletní atypická zlomenina femuru velmi pravděpodobně komplikující dlouholetou terapii bisfosfonáty současně s dlouholetým užíváním inhibitorů protonové pumpy. Bylo vyloučeno postižení druhostranného femuru. Bylo doporučeno ibandronát vysadit a ponechat v medikaci pouze suplementaci vápníkem a vitamínem D. Atypické zlomeniny v subtrochanterické oblasti a dále distálně až po suprakondylickou oblast femuru se vyskytují vzácně. Postihují laterální kortikalis a mají transverzální či šikmý průběh, nejsou tříštivé a špatně se hojí. Vzniku těchto zlomenin předchází několik týdnů až měsíců trvající bolest ve stehně nebo třísle. Mohou vzniknout bez předchozího traumatu nebo po minimálním traumatu. Přestože zatím nebyla prokázána souvislost mezi vznikem atypických zlomenin femuru a užíváním bisfosfonátů, jejich výskyt se zvyšuje s délkou užívání bisfosfonátů. Za klíčový patogenetický mechanizmus je považován útlum remodelace a akumulace mikropoškození. Součástí sdělení je diferenciální diagnostika bolestí v třísle a ve stehně. Závěr: Po 5 letech podávané antiresorpční léčby by mělo být důkladně zváženo individuální riziko osteoporotické zlomeniny a ev. komplikací z dlouhodobého podávání této léčby. Na možnou nekompletní atypickou zlomeninu femuru je třeba myslet u pacientů s bolestí v třísle a stehně, léčených 7 a více let bisfosfonáty, přestože neprodělali žádný úraz. Riziko takové zlomeniny se ještě zvyšuje, pokud pacient užívá současně glukokortikoidy nebo inhibitory protonové pumpy. Je třeba žádat rentgenové vyšetření kyčle a současně celého femuru. Při průkazu atypické zlomeniny by měl být doplněn snímek druhostranného femuru, jelikož může být rovněž postižen. Správné je bisfosfonát vysadit a zvážit terapii teriparatidem. Alternativním řešením je stroncium ranelát.


č. 3

roč. 18


INFORMACE

METABOLISMUS VÁPNÍKU A VITAMÍNU D PŘI SARKOIDÓZE L. Franeková Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice Praha, Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – revmatologická a osteologická ambulance Sarkoidóza je multisystémové granulomatózní onemocnění, postihující především mediastinální uzliny, někdy i s plicními infiltráty, z mimoplicních lokalizací pak postihuje kůži, oči, játra, slezinu, slinné žlázy, nervový systém, srdce, svaly, klouby a kosti. Postižené orgány jsou infiltrovány patologicky aktivovanými Th1 lymfocyty a makrofágy, zmnožené jsou i B lymfocyty produkující imunoglobuliny. Th1 lymfocyty uvolňují cytokiny (hlavně IL-2 a INF-gamma). Jde především o CD+4T lymfocyty. Aktivované makrofágy v granulomech jsou zodpovědné za sekundární metabolické projevy, jako je porucha metabolismu vápníku a vitamínu D. Makrofágy také produkují TNF-alfa a angiotensin konvertující enzym – ACE, který se stal jedním z měřitelných markerů aktivity sarkoidózy. Rovněž hyperkalcémie a hyperkalciurie je projevem aktivní sarkoidózy. Porucha metabolismu vápníku a vitamínu D spočívá ve zvýšené tvorbě 1,25-dihydroxycholecalciferolu (kalcitriolu) způsobené zvýšenou enzymatickou aktivitou 1 alfa hydroxylázy, jíž jsou vybaveny aktivované makrofágy sarkoidních granulomů. Zvýšené hladiny kalcitriolu pak navodí zvýšené vstřebávání kalcia střevní sliznicí, hyperkalcémii, hyperkalciurii a mohou být příčinou nefrokalcinózy. Tubulární reabsorpce kalcia není ovlivněna. Na zvýšení hladiny kalcitriolu se podílí i nižší zpětnovazebná inhibice 1 alfa hydroxylázy a také pokles aktivity 24-hydroxylázy, a tedy i zpomalení degradace metabolitů vitamínu D. Při sarkoidóze jsou zatím z neznámých důvodů narušeny regulační mechanismy metabolismu vápníku, směřujících ke korekci hyperkalcémie. Léčba závažných orgánových projevů a hyperkalcémie s hyperkalciurií spočívá v imunosupresivní léčbě. Postižení skeletu při sakoidóze je lokalizované nebo difuzní. Lokalizované postižení je charakteristické tvorbou kostních cyst či méně často sklerotickými lézemi. Kostní cysty obvykle doprovází závažnější formy sarkoidózy s chronickým průběhem. Difuzní postižení skeletu se projeví poklesem BMD. Na vzniku osteopenie a osteoporózy se podílí difuzní granulomatózní infiltrát (prokázán biopticky na povrchu trabekul), zvýšená hladina kalcitriolu urychlující osteoresorpci, vliv prozánětlivých cytokinů na systém RANKL/OPG a léčba kortikoidy. Pacienti ve zvýšeném riziku osteoporózy, tedy zejména ti s chronickým průběhem sarkoidózy a chronickou léčbou kortikoidy, či dalšími všeobecnými rizikovými faktory osteoporózy by měli být monitorováni DXA vyšetřením. Léčba osteopenie a osteoporózy u pacientů se sarkoidózou je velmi kontroverzní. I při normokalcémii je podávání preparátu kalcia a vitamínu D relativně kontraindikováno. V běžné praxi není dostupné stanovení hladiny kalcitriolu. Nelze tedy monitorovat bezpečnost suplementace vitamínu D. Hladina 25-OH vit. D je ovlivněná zpětnovazebným útlumem 25-hydroxylázy, a tudíž nevypovídá o potřebě pacienta suplementovat vitamínem D. Objevují se dokonce


č. 3

roč. 17

jednotlivá klinická pozorování, kdy po podání vitamínu D došlo u pacientů k relapsu sarkoidózy, důvod je neznámý. Většina odborníků se shoduje v názoru pacientům se sarkoidózou (i při normokalcémii) preparáty kalcia a vitamínu D nepodávat pro vysoké riziko hyperkalcémie. K léčbě osteoporózy či osteopenie u pacientů užívajících kortikoidy se doporučují bisfosfonáty. Účinnost v této indikaci je podložena studií s alendronátem a risendronátem.

KOMBINOVANÁ IMUNOSUPRESÍVNA TERAPIA, KORTIKOIDY A MENOPAUZA MAJÚ SIGNIFIKANTNÝ VPLYV NA MINERÁLNU KOSTNÚ DENZITU U IBD PACIENTOV. PROSPEKTÍVNA ŠTÚDIA T. Hlavatý, A. Krajčovičová, Z. Killinger, E. Míznerová, J. Tóth, J. Letkovský, D. Čierny, T. Koller, Z. Zelinková, M. Huorka, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Úvod: V populácii pacientov s nešpecifickým zápalovým ochorením čreva (IBD) je pozorovaná vysoká prevalencia osteoporózy a osteopénie. Efektivita odporučenej suplementácie vitamínom D (VD) a vápnikom (Ca) u IBD pacientov nie je doposiaľ spoľahlivo preukázaná. Takisto chýbajú klinické dáta o vplyve kortikoidov (CS) a imunosupresívnej (IS) terapie na minerálnu kostnú denzitu (BMD). Ciele a metódy: Cieľom tejto štúdie bolo analyzovať efekt VD/Ca, CS a IS terapie na BMD v populácii IBD pacientov. Kohorta pozostávala z 52 IBD pacientov. U každého pacienta boli zaznamenané demografické i klinické charakteristiky a sprievodná medikácia na začiatku ako aj pri každom kontrolnom vyšetrení. Pacienti s nízkou BMD na začiatku štúdie boli suplementovaní 800IU VD a 1000 mg Ca. BMD bola stanovená pomocou dual-energy X ray absorbciometrie (DEXA) na úrovni lumbálnej chrbtice a celého femuru na začiatku štúdie a následne v 2-ročných intervaloch. Vypočítali sme priemernú zmenu BMDL za rok (ΔBMDL/rok) a analyzovali vplyv klinických faktorov, sprievodnej medikácie a VD/Ca suplementácie. ΔBMDL bola v porovnaní s LSC < 0,03 použitá k stanoveniu signifikantného zlepšenia, alebo zhoršenia. Výsledky: Priemerný čas sledovania bol 2,9 roka. Priemerná východisková BMDL bola 0,964 ± 0,113 g/cm2. Priemerná BMDL pri poslednom vyšetrení bola 0,985 ± 0,133 g/cm2. Priemerná ΔBMDL/rok bola 0,010 g/cm2/rok (v priemere +1,0 %). Signifikantné zlepšenie BMDL (ΔBMDL > LSC) sme pozorovali u 26/52 (50 %) pacientov, žiadnu zmenu u 17/52 (32,7 %) a zhoršenie u 9/52 (17,3 %). Multivariátnou analýzou sme pozorovali pozitívny vplyv kombinovanej imunosupresívnej a antiTNFα terapie (COMBO) a negatívny vplyv CS a menopauzy na ΔBMDL/rok. ΔBMDL/rok u mužov bola 0,014 ± 0,005 g/cm2/rok, u premenopauzálnych žien 0,016 ± 0,006 g/cm /rok a u postmenopauzálnych žien –0,012 ± 0,009 g/cm2/rok; p = 0,01. U pacientov bez IS ΔBMDL/rok bola –0,001 ± 0,010 g/cm2/rok, u pacientov na AZA –0,001 ± 0,013 g/cm2/rok, u pacientov na antiTNFα 0,003 ± 0,006 g/cm2/rok a u pacientov na COMBO 0,027 ± 0,004 g/cm2/rok; p < 0,05 COMBO vs ktorákoľvek iná podskupina. ΔBMDL/rok u pa-

115


INFORMACE

cientov na CS terapii bola –0,031 ± 0,012 g/cm2/rok vs pacienti bez CS terapie 0,013 ± 0,004 g/cm2/rok; p < 0,001. Nezaznamenali sme žiadny vplyv VD/Ca suplementácie na BMDL ani na hladinu VD. Záver: V nami realizovanej prospektívnej štúdii na populácii IBD pacientov bola minerálna kostná denzita pozitívne ovplynená kombinovanou imunosupresívnou/antiTNFα terapiou a negatívne ovplyvnená kortikoidmi a menopauzou. Nezaznamenali sme žiadny efekt suplementácie vitamínom D a vápnikom v štandarných odporučených dávkach.

KLIENTI OSTEOCENTRA SE SNÍŽENOU MOBILITOU, RIZIKA PÁDU V. Holková, E. Vejsová Osteocentrum, FN Hradec Králové Klienti osteocentra jsou převážně lidé se sníženou mobilitou a imobilitou. Mobilita je ovlivněna momentálním zdravotním stavem (základní onemocnění, míra bolesti, poúrazové stavy). Podíváme se na práci s imobilními klienty z pohledu zdravotní sestry. Lidé se základním onemocněním limitujícím jejich mobilitu tvoří skupinu nejvíce ohroženou pádem (RMS, Osteogenesis imperfecta, revmatoidní artritida …). Tito klienti chtějí sobě i ostatním dokázat, že jsou pohybově soběstační („Já to zvládnu“). Zdravotní sestra musí být připravena správně vyhodnotit situaci a riziku pádu předejít. Klienti zcela imobilní (poúrazové ochrnutí ), věková kategorie, 18–30 let, jsou pohybově plně odkázáni na pomoc zdravotní sestry a doprovodu. Vysoké riziko pádu! Mezi další klienty osteocentra patří také lidé s nižším prahem bolestivosti. U těchto klientů dochází k aktivaci bolesti pohybem, a proto se vědomě snaží pohyb omezit. Na zdravotní sestru je tím kladena vyšší fyzická a psychická zátěž (polohování klienta). V neposlední řadě tvoří část naší klientely také lidé s nadměrnou hmotností (více jak 100 kg). I zde je třeba předvídavosti a opatrnosti zdravotní sestry. Závěr: Vzhledem k širokému spektru klientů osteocentra je práce zdravotní sestry zajímavá, ale psychicky a fyzicky náročná a pomoci může i dostatečná dávka empatie. I přes všechna rizika pádu, jsme naše klienty dokázaly ohlídat a od vzniku osteocentra v Hradci Králové všem pádům předejít. Klíčová slova: mobilita, imobilita, prevence pádu, sestra jako psycholog

PARANEOPLASTICKÉ SYNDROMY V OBLASTI SKELETOMUSKULÁRNÍHO SYSTÉMU P. Horák III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, FN a LF UP Olomouc Nádorová onemocnění jsou poměrně často doprovázena paraneoplastickými syndromy. Jedná se o heterogenní skupinu příznaků, které vznikají v organizmu v důsledku nádorového procesu nezávisle na jeho primární lokalizaci či metastáze. Jsou indukovány řadou působků produkovaných maligními buňkami, jako jsou peptidy, hormony, autokrinní a parakrinní mediátory, autoprotilátky, cytokiny či cytotoxické leukocyty. Paraneoplastické syndromy se vyskytují ta-

116

ké v rámci pohybového systému, kde mohou napodobit řadu revmatologických chorob. Postihují samotné klouby, ale rovněž periartikulární tkáně, svaly, cévy, kůži či skelet. Paraneoplastické syndromy se mohou objevit v průběhu nádorového onemocnění, mohou ale také nádorovým onemocněním předcházet. Dle všeobecně přijímaných kritérií dle Fama se revmatické paraneoplastické syndromy dělí na kloubní, svalové, kožní, cévní a smíšené. Mezi tyto syndromy se řadí stavy – hypertrofická osteoartropatie, karcinomatózní artritida, amyloidová artropatie, dermatomyozitida, paraneoplastická vaskulitida, algodystrofický či antifosfolipidový syndrom, relabující polychondritida, onkogenní osteomalacie či polymylagia revmatika. Existuje také řada méně známých jednotek, na které je nutno v určitých situacích pomýšlet, například multicentrická histiocytóza. syndrom RS3PE či Lambertova-Eatonova myastenie. Při nádorových onemocněních se lze setkat rovněž s fascitidami, panikulitidou, neutrofilní dermatózou, Raynaudovým syndromem až s gangrénami prstů, erytromeralgií, či s „lupus like“ syndromem. Seznam paraneoplastických syndromů není úplný a stále se rozšiřuje. Benigní a maligní kostní tumory se manifestují často rovněž v oblasti skeletomuskulárního systému a mohou napodobovat řadu revmatických chorob. Varovnými signály jsou často atypické bolesti, otoky měkkých tkání či zvětšení objemu kosti, parézy, patologické zlomeniny, osteolytické léze na radiogramech či neočekávané laboratorní nálezy. Časná diagnóza a multidisciplinární přístup mohou zásadně ovlivnit prognózu těchto nemocných.

TĚŽKÁ HYPERKALCÉMIE U PACIENTKY S CLL M. Hrbek Interní odd., nemocnice České Budějovice, a. s., Osteologická ambulance, nemocnice Č. Budějovice, a. s. Kazuistika popisuje onemocnění 55leté ženy, která se léčila s hematonkologickým onemocněním (chronická lymfocytární leukémie). Současně u ní byla zjištěna těžká hyperkalcémie, kterou se nejprve podařilo zvládnout konzervativně. Během pobytu nebylo prokázáno nádorové postižení skeletu. Hyperkalcémie však opakovaně recidivovala s nutností intenzivní léčby, včetně hemodialýzy, snahy o léčbu základního onemocnění (chemoterapie). I přes veškerou léčbu v průběhu několikaměsíční hospitalizace se nepodařilo zabránit progresi základního onemocnění a smrti pacientky. Rozbor případu vede k zavěru, že těžká hyperkalcémie může být způsobena i onemocněními, s nimiž není běžně spojována, a že v některých případech se její příčinu nemusí podařit bezpečně odhalit.

ZMENA KVALITY KOSTÍ U PACIENTOV S DIABETES MELLITUS P. Jackuliak, Z. Killinger, M. Kužma, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Úvod: Riziko osteoporotických fraktúr je u pacientov s diabetes mellitus zvýšené napriek vyhovujúcim hodnotám kostnej denzity BMD. Podstatou je pravdepodobne zmenená kvalita kosti diabetikov. Kvalita kosti je založená na


č. 3

roč. 18


INFORMACE

vlastnostiach, ktoré bránia zlomenine kosti, jej mikroarchitektúra, kvalita kolagénu, veľkosť minerálnych kryštáľov a rýchlosť kostného obratu. Použitie softweru hodnotiaceho trabekulárne kostné skóre – TBS (Trabecular Bone Score) pri použití DXA metódy je prínosom v oblasti neinvazívneho klinického hodnotenia mikroarchitektúry kosti. Cieľ práce: Analýza TBS a tým kvality kosti u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Súbor a metodika: Retrospektívna nekontrolovaná štúdia pacientiek s postmenopauzálnou osteoporózou. Z DXA skenov L-chrbtice z prístroja Hologic Discovery sme pomocou softwaru TBS Insight® (Med-Imaps) stanovovali TBS L-chrbtice. Výsledky: 103 pacientiek s priemerným vekom 61 ± 3 rokov, bez liečby antiporotickou liečbou. Priemerná BMD na úrovni lumbálnej chrbtice bola 0,952 ± 0,111 g/cm2 a priemerné T-score bolo –1,9 ± 1,0. Prevalencia ostopénie (T-score v rozmedzí –1 do –2,5) v našej kohorte bola 88,7 % pacientov a osteoporóza 11,3 % pacientov. Väčšina pacientok (87,2 %) mala hodnotu TBS ≤ 1,210, čo sa podľa dostupných štúdií považuje za rizikovú skupinu. Korelačnou analýzou sme nepotvrdili závislosť TBS a BMD, ani medzi TBS a kostnými markermi a vitamínom D3. Záver: Pilotný projekt preukázal, že TBS je metodika využiteľná u diabetikov na posúdenie kvality kosti a teda na rozlíšenie skupiny pacientov s rizikom fraktúry, ktorí boli vzhľadom na vek, BMD, eventuálne oboje, klasifikovaní za nízkorizikových.

KOSTNÍ REMODELACE PO VYSAZENÍ DLOUHODOBĚ PODÁVANÉHO IBANDRONÁTU A „DRUG HOLIDAY“ – POZNATKY Z PRAXE OSTEOCENTRA P. Kasalický, S. Skácelová Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha Ibadronát (Bonviva) je v ČR užíván od roku 2006, kdy byl uveden na trh. V současné době je ibandronát nejužívanějším bisfosfonátem v ČR. Všichni pacienti, kteří začali být léčeni tímto preparátem v uvedeném roce, mohou tedy být léčeni více než 5 let. Vzhledem k délce užívání a jeho rozšíření se jeví jako zásadní otázka, jak dlouho ibandronát podávat a jaké je chování markerů kostní remodelace, ev. BMD po vysazení jeho dlouhodobého podávání. T. č. neexistují žádná mezinárodní doporučení, týkající se délky dlouhodobého podávání ibandronátu (na rozdíl od alendronátu a zoledronátu není známa žádná studie zabývající se touto problematikou). Nejsou tedy dostupné údaje, zda a jak po dlouhodobém podávání ibandronátu přetrvává suprese kostní remodelace, nebo zda dochází k rychlejšímu nárůstu hodnot CTX, který může předznamenat opětovný pokles BMD, a potřebu opakování antiremodelační léčby. Vybrali jsme u pacientů našeho osteocentra dlouhodobě léčené pacienty, kteří byli ibandronátem dlouhodobě léčeni (minimálně 48 měsíců). Byla porovnána hodnota CTX při vysazení a při kontrole po vysazené léčbě. Vzhledem ke klinické praxi a různým termínům kontrol nejsou tato data homogenní, ale u pacientů bez další navozující antiremodelační léčby dosahují kontrolní hodnoty CTX cca po roce od vysazení skoro dvojná-


č. 3

roč. 17

sobku hodnot CTX před vysazením ibandronátu. Uvedená data předznamenávají tedy klinický problém nutného odlišného přístupu k „drug holiday„ u ibandronátu v porovnání s alendronátem, k podrobnějšímu hodnocení je nutné rozšířit skupinu sledovaných pacientů.

TBS A JEHO UŽITÍ V KLINICKÉ PRAXI – LIMITACE A VYUŽITELNOST Z POHLEDU 2LETÝCH ZKUŠENOSTÍ P. Kasalický Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha Trabecular Bone Score (TBS) je metodikou, která není již jen experimentální, ale byla akceptována koncem roku 2012 i FDA pro stanovení rizika fraktur. Spolu s rozvíjejícím se počtem center užívajících tento sw pro neinvazivní hodnocení struktury skeletu se objevující otazníky ohledně vhodnosti i limitací použití v klinické praxi. Na základě 2 let zkušeností užívání v klinické praxi na přístrojích Lunar shrnujeme zatím naše dosavadní zkušenosti týkající se jejího užívání. U TBS na rozdíl od BMD (kdy tato hodnota není ovlivněna BMI a scanovacím režimem), má BMI a režim vyšetření (u přístrojů GE Lunar) podstatný vliv na výslednou hodnotu. Proto výrobce sw nedoporučuje použití této hodnoty při BMI nad 35 kg/m2. Vzhledem k naší zkušenosti ovlivnění výsledku TBS nastavením hmotnosti a výšky jsme v rámci duplicitních měření hodnotili TBS a BMD u pacientů s doporučeným scanovacím režimem thick a následně standard. Zatímco hodnota BMD L páteře se při tomto scanování prakticky nelišila, při použití thick a standardního modu rozdíly v TBS byly velmi výrazné. U přístrojů GE Lunar je možno měnit parametry výšky a váhy následně i po provedeném scanování, s rekalkulací BMD i TBS. Na vybraném případě je ukázán vliv změny tohoto nastavení na hodnoty BMD i TBS. V praxi vzhledem k faktu, že TBS není uveden jako preskripční kritérium pro medikaci, nelze v podmínkách ČR (na rozdíl od některých jiných zemí) léčit pacientky, pokud BMD nedosahuje pásmo osteoporózy, i pokud mají nízké hodnoty TBS. V klinické praxi se proto TBS jeví jako nejpodstatnější doplňková informace u pacientek malého vzrůstu. Zde BMD (vzhledem k velikosti kostí – průmětu 3D rozměru do 2D zobrazení) bývá BMD obvykle nízké, při normálních hodnotách BMD. Vysoká hodnota TBS tedy u těchto pacientek může být důvodem pro zdrženlivější přístup k použití antiresorpční léčby, i přes hodnotu BMD odpovídající pásmu osteoporozy.

PROGNÓZA LIEČBY ATYPICKÝCH ZLOMENÍN FEMURU J. Kľoc1, P. Kľoc2 1Ortopedické oddelenie FNsP J. A. Reimana, Prešov, 2Oddelenie úrazovej chirurgie FNsP J. A. Reimana, Prešov Približne od druhej polovice minulej dekády sa začínajú množiť kazuistiky upozorňujúce na riziko výskytu špecifických zlomenín femuru u dlhodobých užívateľov bifosfoná-

117


INFORMACE

tov. Napriek tomu, že ide o zriedkavú komplikáciu, ktorej výskyt zo štatistického hľadiska nemôže zatieniť pozitívne terapeutické účinky bifosfonátov, ide veľakrát o individuálne devastujúcu komplikáciu. Preto je opodstatnené diskutovať jej rizikové faktory a spôsoby prevencie. V prednáške prezentujeme dve kazuistiky pacientiek, ktoré utrpeli spomínanú špecifickú zlomeninu femuru pri dlhodobom užívaní bifosfonátov. Výskyt takejto zlomeniny ich spája, no odlišuje ich množstvo faktorov týkajúcich sa zdravotného stavu, diagnostiky, liečby i prevencie uvedenej komplikácie a konečne, líšia sa aj liečebným výsledkom. Na obhajobu nepriaznivých liečebných výsledkov, a tiež aby sa neprecenili tie priaznivé, treba uviesť, že žiadny z v prednáške prezentovaných preventívnych, či liečebných postupov preberanej komplikácie nemá oporu v medicíne založenej na dôkazoch, preto sú potrebné ďalšie a relevantné štúdie zaoberajúce sa touto problematikou.

PREVALENCIA A RIZIKOVÉ FAKTORY ZNÍŽENEJ MINERÁLNEJ KOSTNEJ DENZITY V SLOVENSKEJ KOHORTE IBD PACIENTOV A. Krajčovičová, T. Hlavatý, Z. Killinger, E. Míznerová, J. Tóth, J. Letkovský, D. Čierny, T. Koller, Z. Zelinková, M. Huorka, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice Bratislava Úvod: Osteoporóza a osteopénia sú známymi chronickými komplikáciami nešpecifických zápalových ochorení čreva (IBD). Etiológia úbytku kostnej hmoty u IBD pacientov nie je presne známa. Ciele a metódy: Cielom našej štúdie bolo stanoviť prevalenciu zníženej kostnej denzity (BMD) v populácii IBD pacientov a identifikovať jej rizikové faktory. Kohorta pozostávala zo 150 IBD pacientov, 89 pacientov s Crohnovou chorbou (CD) a 61 s ulceróznou kolitídou (UC). U každého pacienta boli zaznamenané základné klinické charakteristiky ako vek, pohlavie, trvanie ochorenia, klinické správanie sa a lokalizácia podľa Montrealskej klasifikácie, operácie, sprivodná medikácia, sIBDQ, fajčenie. BMD bola stanovená pomocou dual-energy X ray absorbciometrie (DEXA) na úrovni lumbálnej chrbtice a celého femuru. Výsledky: Priemerná BMD na úrovni lumbálnej chrbtice bola 0,964 ± 0,113 g/cm2 a na úrovni celého femuru 0,879 ± 0,131 g/cm2. Priemerné T-score bolo –1,0 ± 1,0 v oblasti lumbálnej chrbtice a –0,5 ± 1,0 v oblasti femuru. Prevalencia ostopénie (T-score v rozmedzí –1 do –2,5) v našej kohorte bola 69/150 (46 %) pacientov a osteoporóza 15/150 (10 %) pacientov. V podskupine UC pacientov bola osteopénia prítomná u 30/61 (49 %) a osteoporóza u 5/61 (8 %) pacientov. V podskupine CD pacientov bola osteopénia prítomná u 39/89 (44 %) a osteoporóza u 10/89 (11,2 %) pacientov. Multivariátnou regresnou analýzou sme pozorovali asociáciu osteoporózy len s trvaním ochorenia, OR = 1,07 za rok trvania ochorenia (95% CI = 1,01–1,14), p = 0,03. Znížená BMD bola asociovaná s trvaním ochorenia, OR = 1,06 za rok (95% CI = 1,01–1,13). Zaznamenali sme trend u menopauzy ako nezávislého rizikového faktora p = 0,08 (OR 2,63).

118

Záver: Prevalencia zníženej BMD v našej populáci IBD pacientov bola viac ako 55 %. Trvanie ochorenia bolo jediným nezávislým prediktorom zníženej BDM v multivariátnej analýze.

HODNOCENÍ STUPNĚ ÚBYTKU KOSTNÍ HMOTY: CHYBY A ARTEFAKTY J. Křenková 3. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Cílem našeho příspěvku je prezentovat naše zkušenosti s DXA (dvouenergiová rentgenová absorpciometrie) a VFA (tzv. Vertebral Fracture Assessement nebo Lateral Vertebral Assessment) a zhodnotit úskalí těchto vyšetření z pohledu DXA operátora. Interpretaci výsledků měření BMD může komplikovat řada artefaktů, mj. deformity obratlů, skolióza, osteoartróza, cévní kalcifikace nebo rtg kontrastní látky nebo materiály. V některých případech může být užitečné současné provedení bočního snímku páteře pomocí DXA nebo RTG a posoudit tvar obratlových těl bederní a hrudní páteře (rozsah od Th 4 po L 4). Dalšími příčinami nesprávné interpretace výsledků může být malá postava nebo nesprávná poloha, zejména při opakovaném měření. Znalost nejčastějších chyb a artefaktů při DXA vyšetření umožňuje správnou interpretaci výsledků měření a napomáhá ke správnému rozhodnutí o dalším preventivním nebo terapeutickém postupu.

NOVINKY V LÉČBĚ OSTEOPORÓZY S. Kuběnková III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, FN Olomouc Osteoporóza byla v roce 1993 definována jako systémové onemocnění skeletu, charakterizované sníženou kostní denzitou (BMD), porušením mikroarchitektury kostní tkáně a následným zvýšením fragility kosti a rizika zlomeniny. Její výskyt v populaci s prodlužující se délkou života výrazně stoupá, rovněž tak se zvyšuje procento pacientů, kteří utrpí osteoporotickou zlomeninu. Jedná se především o zlomeniny obratlů a kyčle, dále pak o zlomeniny předloktí. Osteoporotické fraktury významně zhoršují kvalitu života nemocných a zkracují jeho délku. V současné době máme k dispozici celou paletu účinných léků a další nové léky jsou ve fázi výzkumu. Z nových léků v terapii osteoporózy je nutno na prvním místě zmínit terapii analogy parathormonu, která je indikována především u pacientů s těžkou osteoporózou a u pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou; v posledních dvou letech je k dispozici i „biologická léčba“ osteoporózy – denosumab.

OSTEOLOGICKY VÝZNAMNÉ MUTACE M. Kuklík1,2, I. Mařík3, V. Helešic4, M. Tothová4, M. Krkavcová4 1Genetické oddělení, Praha 3, 2Oddělení molekulární endokrinologie, Endokrinologický ústav, Praha, 3Ambulantní centrum pro vady pohybového aparátu, Praha, 4Laboratoř GENVIA, s. r. o., Praha Úvod: Studovali jsme kostní dysplázie, převážně s autoso-


č. 3

roč. 18


INFORMACE

málně dominantním (AD) způsobem přenosu, jako jsou mnohočetné kartilaginózní exostózy, kleidokraniální dysplázie, hypochondroplázie, achondroplázie, psedudoachondroplázie, osteogenesis imperfecta, syndrom bazocelulárního névu, dentinogenesis a amelogenesis imperfecta. Metody: Rodokmenová analýza byla doplněna molekulárně genetickými laboratorními vyšetřeními (přímá a nepřímá genová analýza, MPLA, FISH). Pozornost byla věnována korelacím mezi typem (pozicí) mutace a fenotypem, modifikujícím vlivům dalších genů u monogenních chorob. Výsledky: Většina případů u jmenovaných chorob jsou nové, čerstvé mutace (60–70 %). U čerstvých mutací je patrný vztah k stoupajícímu otcovskému věku u nemocných jedinců. Přenos mutací přes dvě, tři a více generací byl zaznamenán relativně zřídka. U mnohočetných kartilaginózních exostóz jsme nalezli v jedné rodině u tří nemocných členů rodiny ve dvou generacích relativně velkou deleci dlouhého raménka 8. chromozomu rozpoznatelnou s použitím FISH metody (fluorescenční in situ hybridizace). Je to prvý průkaz mutace touto metodou v České republice a první případ vyšetření a vyloučení této mutace v prenatální diagnostice potomka vůbec. Prokázali jsme modifikující vliv mutací metyléntetrahydrofolátreduktázového genu v predilekčních pozicích 677 a 1 298 na klinický obraz mnohých kostních dysplázií, jejichž základní příčinná mutace je jiného charakteru. Ukazuje se též modifikující vliv mutací SHOX genu i u jiných kostních dysplázií než tam, kde mutace tohoto genu je příčinnou mutací. Mutační analýza řetězců alfa 1 a alfa 2 kostního kolagenu typu I ukazuje nejčastější mutaci v pozici glycinu jako nejčastější aminokyseliny řetězce v alfa 1 řetězci. Ukazuje se také, že mutace, které jsou pozicí blíže začátku místa přepisu genu, mají větší fenotypický efekt (truncated protein). Diskuze: U kostních dysplázií s těžkým klinickým obrazem jsou obvykle u pacientů čerstvé mutace. Mírnější klinický obraz onemocnění poskytuje více pravděpodobnosti, aby mutace prošla více generacemi. Případné další molekulárně genetické vyšetření u příbuzných osob se známkami onemocnění je technicky snažší a levnější než testování prvého probanda v rodině. U osteogenesis imperfecta, achondroplázie, hypochondroplázie a dalších diagnóz jsme si ověřili molekulárně genetickým vyšetřením přítomnost předpokládané identické mutace u dalších příbuzných s chorobou. Znalost typu mutací má význam pro příští prenatální diagnostiku s použitím biopsie choria (CVS) popř. amniocentézy či kordocentézy. Po zjištění diagnózy plodu nemusí nutně následovat přerušení těhotenství, aniž by toto vyšetření ztrácelo na své hodnotě.

HOMOCYSTEIN A KOSTNÍ ZDRAVÍ V DĚTSKÉM A DOROSTOVÉM VĚKU Š. Kutílek1, P. Řeháčková2 1Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s., 2CCBR, Pardubice Úvod: U postmenopauzálních žen existuje vztah mezi vysokou hladinou homocysteinu v séru (S-Hcy) a nízkou denzitou kostního minerálu (BMD) a zvýšešným rizikem zlo-


č. 3

roč. 17

menin. U dětí a dorostenců dosud neexistují souvislé údaje o vztahu S-Hcy a stavu skeletu. Pacienti, metodika: Vyšetřili jsme S-Hcy u 37 dětí a dorostenců (22 chlapců a 15 dívek; průměrný věk 13,9 ± 3,5 let) s prevalentními nízkozátěžovými zlomeninami (průměr 3,3 ± 2,3 na jednoho pacienta) a/nebo nízkou BMD v bederní páteři (L1-L4 BMD pod –2SD Z-skóre; DXA Lunar GE). Vyšetřili jsme rovněž aktivitu alkalické fosfatázy v séru (S-ALP), sérovou hodnotu CrossLaps, osteokalcin (S-OC), tělesnou výšku, hmotnost, body mass index (BMI). V době vyšetření pacienti neužívali žádné přípravky ovlivňující kostní metabolismus. Parametry závislé na věku (S-Hcy, BMD, S-ALP, S-OC, S-Crosslaps, výška, hmotnost, BMI) byly vyjádřeny jako Z-skóre ± SD. Výsledky: Průměrná hodnota S-Hcy (Z-skóre) byla oproti referenčním hodnotám významně zvýšena (1,3 ± 1,5 SD; p < 0,0001), zatímco průměrná hodnota Z-skóre L1-L4 BMD byla signifikantně snížena (–1,7 ± 1,3 SD; p < 0,0001). S-ALP se významně nelišila od referenčních hodnot (p = 0,88), zatímco S-CrossLaps a S-OC byly zvýšeny (1,2 ± 1,8 a 0,4 ± 0,5 SD; p = 0,001). Průměrná tělesná výška, hmotnost a BMI (Z-skóre) byly –0,05 ± 1,31, 0,18 ± 1,62 a 0,48 ± 1,88 SD (nevýznamný rozdíl oproti referenčním hodnotám) a korelovaly s L1-L4 BMD (Z-skóre) (r = 0,44, 0,53 a 0,50; p = 0,01). S-Hcy inverzně koreloval s L1-L4 BMD (r = –0,33; p = 0,05) a S-ALP (r = –0,40; p = 0,02), ale nekoreloval s počtem prevalentních fraktur (r = 0,01), S-osteocalcinem (r = –0,22) nebo S-CrossLaps (r = –0,003). Zjistili jsme pozitivní korelace mezi S-ALP a S-OC (r = 0,58; p = 0,01), S-ALP a S-Crosslaps (r = 0,39; p = 0,05), S-OC a S-Crosslaps (r = 0,36; p = 0,05). Tyto výsledky prokazují zvýšený kostní obrat a negativní vliv vyšších hodnot S-Hcy na BMD a kostní formaci u dětí. Závěr: Vyšší hodnoty S-Hcy představují rizikový faktor pro kostní zdraví v dětském a dorostovém věku.

HYPOKALCEMICKÁ MYOPATIE U PACIENTA S PSEUDOHYPOPARATYREÓZOU Š. Kutílek, P. Bébová-Malá, K. Hasenohorlová, K. Hanulíková, I. Plášilová Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s. Úvod: Kalcium má zásadní význam v procesu nervosvalového přenosu, svalové kontrakce a pro metabolismus svalové buňky. Myopatie může být vzácným projevem hypokalcemických stavů. Kasuistika: 16letý chlapec s bezvýznamnou rodinnou i osobní anamnézou byl přijat pro krátkodobý, tři minuty trvající stav bezvědomí, provázený křečemi. Při přijetí byl již při vědomí, Glasgow coma scale 12 bodů. Laboratorní vyšetření prokázalo hypokalcémii (celkové S-Ca < 1,0 mmol/L), hyperfosfatémii (S-P 2,8 mmol/L), hypomagnezémii (S-Mg 0,64 mmol/L). Aktivita sérové kreatinkinázy (S-CK) byla 32 μkat/L (norma 0,57–2,45 μkat/L). Byla zavedena i.v. infuze 10% kalcium glukonátu rychlostí 1,5 ml/kg/hodinu. Po 5 hodinách stoupla S-Ca na 1,25 mmol/L, současně došlo k vzestupu S-CK na 38 μkat/L. Pacient byl rovněž suplmentován perorálním kalciem (3 000 mg/den) a orálním cholecalciferolem (20 000 IU/denně). Došlo k postupnému vzestupu kalcémie (1,6 a 1,7 mmol/L 3. a 5. den), po 14 dnech dosáhlo S-Ca 1,9

119


INFORMACE

mmol/L, S-P 2,34 mmol/L, po 28 dnech S-Ca 2,2 mmol/L. S-CK zpočátko stoupala (131 μkat/L a 222 μkat/L 3. a 4. den). Od pátého dne začala S-CK klesat: 186 μkat/L přes 104 μkat/L a 60 μkat/L 6., 7. a 9. den, až dosáhla po 14 dnech 7,16 μkat/L a po 28 dnech 1,9μkat/L. Chlapec netrpěl myalgiemi a neměl klinické známky myopatie. Byl patrný prodloužený interval QTc na EKG (0,47 sec), bez jiných elektrokardiografických či echokardiografických známek myokardiálního poškození. Hladiny kreatininu v séru a sérová aktivita alkalické fosfatázy byly v normě (66 μmol/L a 2,2 μkat/L). Hladina parathormonu v séru byla opakovaně zvýšená (10,3, 12 a 14 pmol/L; norma 0,7–6,5). Tyto výsledky vylučovaly možnost osteomalacie či klinicky významného deficitu vitamínu D a jednoznačně vedly k diagnóze pseudohypoparatyreózy (PHP). Diskuze: Těžká hypokalcémie (celkové S-Ca pod 1 mmol/L) může způsobit myopatii a může vést až k srdečnímu selhání. U dětí s těžkým deficitem vitamínu D a hypokalcémií byla popsána dilatační kardiomyopatie se srdečním selháním. U pacientů s hypoparatyreózou či PHP byla velmi vzácně pozorována myopatie s extrémními hodnotami S-CK. U našeho pacienta byla přítomna těžká hypokalcémie při PHP, manifestní tetanie, extrémně vysoké hodnoty S-CK s normální srdeční funkcí a bez klinických známek těžké myopatie. Závěr: U pacientů s výraznou hypokalcémií může být přechodně přítomná klinicky nevýrazná myopatie s extrémními hodnotami S-CK.

IBANDRONÁT V LÉČBĚ OSTEOPORÓZY V DĚTSKÉM A DOROSTOVÉM VĚKU Š. Kutílek, I. Plášilová Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s. Úvod: Perorální ibandronát v dávce 150 mg podávaný 1x měsíčně je účinným lékem při terapii postmenopauzální osteoporózy. Na rozdíl od kupř. pamidronátu, alendronátu či risedronátu zatím existují pouze velmi skromné údaje o jeho aplikaci v dětském a dorostovém věku. Prezentujeme soubor šesti osteoporotických chlapců léčených perorálním ibandronátem. Soubor pacientů, metodika: Zařazeno bylo šest pacientů (průměrný věk 15,7 ± 3,8 let; rozpětí 8–18 let) s nízkou denzitou kostního minerálu (BMD) –3,5 ± 1,6 SD (Z-skóre) a s prevalentními zlomeninami (průměr 4,5 ± 4,4 SD). Perorální ibandronát (150 mg tableta) byl podáván 1x měsíčně dle platných doporučení. Všichni pacienti byli suplementováni kalciem (1 000–1 500 mg denně) a vitamínem D (cholekalciferol, 1 000–1 500 IU denně). Základní laboratorní parametry (biochemické: S- Na, K, Cl, Ca, P, ALP, AST, ALT, urea, kreatinin, parathormon; kostní markery: S-osteokalcin, Crosslaps; hematologické – krevní obraz s diferenciálním rozpočtem) byly vyšetřeny před zahájením terapie, dále byly vyšetřovány v tříměsíčních intervalech během prvního roku léčby, poté pak každých 6 měsíců. BMD bederní páteře byla vyšetřována na přistroji Lunar v 12-ti měsíčních intervalech od zahájení léčby. V průběhu léčby byl zaznamenáván výskyt nových zlomenin a nežádoucích účinků.

120

Výsledky: Průměrná doba léčby je t.č. 1,8 ± 0,8 roků: jeden rok (n = 2 pacienti), dva roky (n = 3), 3 roky (n = 1). Po roce léčby došlo k průměrnému nárůstu BMD o 13 % , vzestupu Z-skóre na –2,5 ± 1,5 SD (p = 0,0001), po dvou letech léčby byl celkový průměrný nárůst 11,4 %, změna Z-skóre na –2,4 ± 2,5 SD (p = 0,02) oproti vstupním hodnotám. Vstupní hodnoty základních biochemických a hematologických parametrů byly ve fyziologickém rozmezí, stejně jako výsledky jejich pravidelných kontrolních vyšetření (intervaly uvedeny výše). Nedošlo k novým zlomeninám. Nežádoucí účinek byl zaznamenán u jednoho pacienta: jednorázový výskyt bolesti v epigastriu se zvracením, febrilní špičkou a paresteziemi prstů a končetin – vše po první dávce léku. Závěr: Perorální ibandronát podáváný 1x měsíčně významně zvýšil BMD u pediatrických pacientů s osteoporózou, nevyskytly se nové fraktury; bezpečnostní profil se jeví jako uspokojivý.

SYNDROM OSTEOPORÓZY Š. Kutílek1, T. Hála2 1Dětské oddělení Pardubické krajské nemocnice, a. s., 2Osteocentrum Pardubické krajské nemocnice, a. s. Osteopetróza (nemoc mramorové kosti) patří mezi onemocnění skeletu provázená hyperostózou nebo osteosklerózou. Základním patofyziologickým mechanismem je neschopnost osteoklastu resorbovat kost. Rozlišujeme autozomálně dominantní adultní typ (ADO), jen s mírnými příznaky, který je způsoben mutací chloridového kanálu CLCN7; „maligní“ autozomálně recesivní infantilní typ (ARO), který je způsoben mutací RANK nebo RANKL či CLCN7 nebo transmembránového proteinu; „přechodný“ autozomálně recesivní typ, způsobený mutací CLCN7; osteopetrózu s renální tubulární acidózou, způsobený deficitem karboanhydrázy II; a některé velmi vzácné typy. ARO se vyskytuje s incidencí 1 : 250 000, manifestuje se během dětství hypokalcémií, kompresivní neuropatií s poruchou optiku a obrnou okulomotorických i lícního nervu, těžkou poruchou hemopoezy, pancytopenií. Skelet na rentgenovém snímku je hutný, ale kosti jsou velmi křehké. Neléčení nemocní obvykle umírají během první dekády života při sepsích, těžké anémii a krvácivých projevech. Přechodný typ osteopetrózy je provázen malou postavou, makrocefalií, poruchami hlavových nervů, anémií různého stupně a častými frakturami. Je zvýšená predispozice k osteomyelitidě čelisti. ADO má incidenci 1 : 20 000, je charakterizována zvýšenou kostní denzitou se zvýšenou kostní fragilitou. Oproti ARO je prognóza quad vitam příznivá, ale ve srovnání s nepostiženou populací je vyšší riziko zlomenin, osteomyelitidy mandibuly, poruchy zraku, neuropatie, poruchy hemopoezy. Demonstrujeme výskyt ADO v rodině u dvou dospělých sester (33 a 35 let) a jejich synů (8 a 11 let). Sledovaní probandi jsou zatím asymptomatičtí, základní biochemická a hematologická vyšetření jsou v normě.


č. 3

roč. 18


INFORMACE

POZITÍVNY EFEKT RASTOVÉHO HORMÓNU NA KVALITU KOSTI POUŽITÍM TRABEKULÁRNEHO KOSTNÉHO SKÓRE M. Kužma1, Z. Kužmová1, P. Vaňuga2, Z. Killinger1, J. Payer1 1V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava, 2Národný endokrinologický a diabetologický ústav, Ľubochňa Úvod: Deficit rastového hormónu (RH) v dospelosti je asociovaný s redukovanou kostnou denzitou (BMD) a jeho liečba vedie k vzostupu BMD. BMD ako kvantitatívny ukazovateľ však neodzrkadľuje dostatočne skutočný kostný status. V poslednej dobe sa do popredia dostáva stanovenie kvality kosti ako hlavného faktora, ktorý determinuje kostnú silu, uplatňuje sa v predikcii fraktúr a odráža efekt liečby. Metódou, prostredníctvom ktorej sa dá stanoviť kostná mikroarchitektúra L-chrbtice, je trabekulárne kostné skóre (TBS). Cieľ: Analýza efektu liečby rekombinantným RH na TBS u pacientov s deficitom RH v dospelosti a jej porovnanie s efektom na BMD a kostné markery. Metódy: Retrospektívna štúdia pacientov s deficitom RH v dospelosti liečených 2 roky ľudským rekombinantným RH. Dávka RH bola titrovaná na základe hodnôt inzulínu podobného rastového faktora-1 (IGF-1). TBS, BMD L-chrbtice a kostné markery (CTx a osteokalcín) sme stanovovali na začiatku, po roku a 2 rokoch terapie RH. Na vyhodnotenie TBS sme použili software TBS iNsight. Výsledky: Celkovo bolo analyzovaných 86 pacientov (priemerný vek 34,3 rokov, 48 mužov/38 žien), najčastejšie s postoperačným deficitom RH (N = 46). BMD L-chrbtice počas 2 rokov stúpla o takmer 14 %(p = 0,001). TBS stúplo po roku liečby o 2,3 % (p = 0,035), po dvoch rokoch o 3,1 % (p = 0,002). Osteokalcín po 2 rokoch stúpol o 74 % (p = 0,001). CTx po 1 roku stúpol o 94 % (p = 0,001), po roku začal postupne klesať o 11,6 % (p = 0,024). V súbore sme potvrdili pozitívnu koreláciu BMD a TBS na začiatku (R = 0,321, p = 0,038) a na konci sledovaného obdobia (R = 0,35, p = 0,005). Záver: Substitúcia RH viedla k vzostupu kostnej masy a TBS so zmenami kostných markerov v prospech kostnej formácie, potvrdili sme pozitívny vzťah TBS a BMD. Naše výsledky poukazujú na nutnosť zapojenia oboch metodík k posúdeniu kostného statusu pacientov s deficitom, ako aj RH, ale aj ďalšími formami sekundárnej osteoporózy.

EDUKACE PACIENTŮ S OSTEOPORÓZOU O. Lukášková 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Nemocné s osteoporózou a s vysokým rizikem zlomenin po nepřiměřeně malé zátěži je nezbytné informovat o všech opatřeních a o úpravě životního stylu tak, aby se snížilo riziko pádů a zlomenin. K doporučovaným preventivním opatřením patří suplementace vápníkem a vitamínem D a také dostatek bílkovin ve stravě. Nedostatek vitamínu D a/nebo bílkovin způsobuje úbytek svalové a kostní hmoty a zvyšuje riziko pádů a zlomenin. Z hlediska fyzické aktivity se doporučují, jak cvičení, která zatěžují skelet (stimulu-


č. 3

roč. 17

jí se osteocyty a osteoblasty ke kostní novotvorbě), tak cvičení ke zlepšení svalové koordinace (snižuje se riziko pádů). Vhodné je také zhodnotit všechny další faktory, které zvyšují riziko pádů a snažit se o jejich eliminaci. K pádům mohou vést některé léky (např. hypnotika, hypotenziva), některá onemocnění (poruchy vidění, neurologická onemocnění, např. roztroušená skleróza ad.) nebo nevhodné domácí prostředí a nevhodná obuv. Kvalitní edukace u pacientů s osteoporózou může zlepšit adherenci k preventivním i léčebným opatřením a významně tak snížit riziko zlomenin.

REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA – BIOLOGICKÁ LIEČBA A OSTEOPORÓZA P. Masaryk, A. Letkovská Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany Reumatoidná artritída (RA) je systémové zápalové reumatické ochorenie synoviálnych klbov so širokou patelou extraartikulárnych prejavov, včítane osteoporózy. V patogenéze ochorenia dominujú autoimunitné procesy, ktoré cez kaskádu aktivácie rôznych cytokínov vedú k deštrukcii klbnych štruktúr. Pri RA sa popisujú tri typy osteoporózy: periartikulárna, systémová a kostné erózie. Pacienti s RA majú niekoľko násobné riziko zlomenín, čo viedlo aj autorov FRAXu k zaradeniu RA medzi najzávažnejie rizikové faktory. K základným modalitám liečby RA patria nesteroidné antireumatiká, glukokortikoidy, chorobu modifikujúce lieky (DMARDs) a v posledných rokoch tzv. biologická liečba. Tá je v súčasnosti prevažne zameraná na hlavné cytokíny v patogenéze RA: TNF, IL-1 a IL6. Anticytokíny (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, tolicizumab) výrazne potláčajú aktivitu reumatického procesu, spomaľujú rtg progresiu a stali sa už štandardnou súčasťou liečby RA. Ich vplyv na kostné zmeny pri RA nie je celkom známy. Bolo publikovaných niekoľko otvorených štúdií s rôznym počtom pacientov, zameraných na hodnotenie kostnej denzity, či kostných markerov. Z výsledkov týchto štúdií sa dá usudzovať na „kosť-šetriaci“ efekt anticytokínovej liečby (stabilizácia BMD, normalizácia kostných markerov). Chýbajú však randomizované štúdie a štúdie zamerané na výskyt zlomenín. U novšich preparátov biologickej liečby (rituximab, certolizumab, abatacept) však nie sú ešte známe žiadne štúdie vplyvu na kostné tkanivo. Na druhej strane – denosumab (anticytokín s osteoprotegerínovou aktivitou) má síce výrazný efekt na spomalenie radiologickej progresie RA, neovplvňuje však aktivitu zápalového procesu. V našej práci analyzujeme vplyv biologickej liečby RA na osteoporózu v súbore 102 pacientov.

TUKOVÁ TKÁŇ A SKELET – NOVÉ POHLEDY DO PATOGENEZE OSTEOPORÓZY D. Michalská 3. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha Osteoporóza a obezita jsou chronická onemocnění se stále se zvyšující prevalencí. Patofyziologie těchto onemocnění je multifaktoriální, zahrnuje faktory genetické, hormonální a vlivy prostředí. Ačkoli se dlouho mělo za to, že se

121


INFORMACE

jedná o rozdílné choroby zřídka nalezené u téhož jedince, v poslední době přibývají důkazy o významné interakci mezi tukovou tkání a skeletem. Tuková tkáň může ovlivňovat kostní remodelaci prostřednictvím tří mechanismů: 1. sekrecí endokrinních cytokinů a růstových faktorů, které se přímo zaměřují na kost, 2. produkcí adipokinů, které ovlivňují CNS, a tím mění impulzy sympatiku do kosti a za 3. parakrinními vlivy na přilehlé kostní buňky. Adipocyty v kostní dřeni jsou nezbytnou součástí mikroprostředí kostní dřeně a jsou integrální pro funkci kosti a krvetvorbu. Osteoblasty a adipocyty mají blízký vztah vyplývající z jejich společného původu (mezenchymální kmenová buňka) a společných regulačních mechanizmů. Novým modelem je skelet jako endokrinní orgán, který se podílí na regulaci energetického metabolismu. Osteoblast je inzulin-senzitivní buňka, která má inzulinový receptor. Geneticky modifikované myši, kterým chybí inzulinový receptor na osteoblastech, vykazují pokles kostní denzity, zároveň mají zvýšený tělesný tuk a inzulinovou rezistenci. Tato zjištění vedou k předpokladu, že existuje kostní-specifická bílkovina, která moduluje energetický metabolismus. Syntéza osteokalcinu, nejhojnějšího nekolagenního peptidu v kostní matrix, je regulována částečně inzulínem. Nekarboxylovaný osteokalcin, který vstoupí do oběhu, reguluje energetický metabolismus, a to prostřednictvím zvýšení proliferace -buněk, zvýšením sekrece inzulinu a citlivosti na inzulin. Zda je obezita rizikovým faktorem osteoporózy, zůstává zatím otevřenou otázkou. Zvýšený podkožní tuk přispívá k udržení kortikální kostní hmoty Naopak zvýšený viscerální tuk je spojen s úbytkem trámčité kostní hmoty. Jedinci s metabolickým syndromem, a tudíž se zvýšeným množstvím viscerálního tuku, mají vyšší riziko zlomenin i přes normální BMD.

PŘÍNOS MODERNÍCH ZOBRAZOVACÍCH METOD V DIAGNOSTICE MYELOMOVÉ KOSTNÍ NEMOCI J. Minařík1, J. Hrbek2, T. Pika1, M. Heřman2, J. Bačovský1, M. Mysliveček3, V. Ščudla1 1III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, FN Olomouc a Univerzita Palackého v Olomouci, 2Radiologická klinika, FN Olomouc a Univerzita Palackého v Olomouci, 3Klinika nukleární medicíny, FN Olomouc a Univerzita Palackého v Olomouci Mnohočetný myelom je zhoubné onemocnění krvetvorné tkáně, které je u většiny nemocných spojeno s různou mírou postižení skeletu – od přítomnosti drobnoložiskového postižení až po rozsáhlé kostní defekty včetně patologických zlomenin. Základní diagnostický algoritmus zahrnuje u všech jedinců s nově zjištěným onemocněním provádění rentgenového vyšetření osového skeletu, tj. lebky, páteře, pánve a dlouhých kostí. To se ale v současnosti jeví jako nedostatečné s ohledem na mnohem modernější a citlivější metody detekce. V současnosti se do popředí zájmu dostávají podstatně citlivější metodiky, jako je celotělová magnetická rezonance (WB-MRI) či vyšetření pozitronovou emisní tomografií s výpočetní tomografií (PET/CT), která dokážou kromě rozsahu postižení skeletu odhalit též extramedulární propagaci myelomu a posoudit též aktivitu či případné sekundární nádory. Jedná se nicméně o vyšetření ekonomicky nákladná, časově i technicky náročná, a vhodná jen pro vy-

122

branou skupinu nemocných. V současnosti se ve velmi příznivém světle ukazuje hodnocení nízkodávkové výpočetní tomografie („low-dose CT“, LD-CT), které se v mnoha ohledech zdá být citlivější při detekci kostních lézí než konvenční radiogram a do určité míry ukazuje i více strukturálních lézí než WB-MRI. Jde současně o metodiku s minimální invazivitou pro nemocného, která je navíc podstatně levnější než WB-MRI i než PET/CT. Náplní sdělení bude přehled vlastních zkušeností s hodnocením postižení skeletu u mnohočetného myelomu pomocí konvenční radiografie, celotělové magnetické rezonance, vyšetřením PET/CT a rovněž také pilotní zkušenosti se zaváděním metodiky LD-CT. Za podpory grantu IGA MZ CR NT14393.

MOŽNOSTI VYUŽITIA FRAXU LEKÁRMI PRVÉHO KONTAKTU PRI INDIKÁCII DENZITOMETRICKÉHO VYŠETRENIA E. Némethová, Z. Killinger, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Úvod: Osteoporóza ako systémové ochorenie skeletu vedúce k zvýšenému výskytu fraktúr predstavuje významný medicínsko-sociálno-ekonomický problém. Pozorujeme snahu o komplexné hodnotenie rizika fraktúry, nakoľko viac ako polovica fraktúr vzniká u pacientov s hodnotou kostnej hustoty v oblasti osteopénie. WHO preto vyvinula nástroj FRAX, ktorý na základe klinických rizikových faktorov vypočíta 10-ročné absolútne riziko hlavnej osteoporotickej fraktúry a fraktúry bedra. FRAX však poskytuje aj možnosť výpočtu rizika bez použitia hodnoty BMD, čo by mohlo byť využiteľné pri indikácii denzitometrického vyšetrenia aj lekármi prvého kontaktu. Cieľ práce: Cieľom našej práce bolo stanoviť intervenčný prah založený na riziku fraktúr kalkulovaného pomocou FRAX kalkulátora, a to bez použitia BMD, na základe ktorého by bolo možné pacienta odoslať na denzitometrické vyšetrenie. Súbor a metodika: Vyšetrili sme spolu 1 137 postmenopauzálnych žien s priemerným vekom 64,3 rokov odoslaných na denzitometrické vyšetrenie na základe aktuálne platných indikačných kritérií ISCD (International Society for Clinical Densitometry). Každá pacientka mala vypočítané riziko osteoporotickej fraktúry kalkulátorom FRAX, a to ešte pred samotným denzitometrickým vyšetrením. Stanovili senzitivitu a špecificitu jednotlivých hodnôt rizika fraktúr, s ktorou identifikovali pacientky s osteoporózou a hľadali sme takú kombináciu hodnôt rizika, ktorá by so 70% senzitivitou identifikovala pacientky s osteoporózou. Výsledky: Súbor sme rozdelili podľa hodnoty T-skóre na osteoporotické (833 pacientov), osteopenické (235 pacientov) a pacientky s BMD v norme (69 pacientov). Priemerná hodnota T-skóre krčka femuru predstavovala –1,79 SD a lumbálnej chrbtice –2,58 SD. Priemerné riziko hlavnej fraktúry predstavovalo 14,4 % a fraktúry krčka femuru 5,85 %. Stanovenú senzitivitu 71 % sme dosiahli v našom súbore pri kombinácii rizika hlavnej fraktúry 8,4 % a rizika fraktúry krčka femuru 1,8 %. Špecificita tohto prahu pri identifikácii osteoporotických pacientiek bola 55 %.


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Záver: Zohľadnenie rizikového profilu pacienta pri indikácii denzitometrického vyšetrenia môže pomôcť pri cielenom vyhľadávaní pacientov so zníženou hodnotou kostnej denzity a vysokým rizikom zlomeniny aj lekármi prvého kontaktu, ktorí nemajú možnosť zmerania denzity kosti. Dané riziko si môže pacient vypočítať aj sám. Ako indikačný prah, ktorý by s dostatočnou senzitivitou identifikoval pacientov s hodnotou BMD v pásme osteoporózy sme stanovili hodnotu 8,4 % pre hlavnú osteoporotickú fraktúru a hodnotu 1,8 % pre fraktúru krčka femuru.

SOLITÁRNÍ KOSTNÍ PLAZMOCYTOM T. Pika, J. Minařík, J. Bačovský, V. Ščudla III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, LF UP a FN Olomouc Solitární kostní plazmocytom (SBP) představuje méně obvyklou jednotku ze skupiny monoklonálních gamapatií. SBP je charakterizovaný lokalizovaným infiltrátem skeletu s kostní destrukcí, který je tvořený maligními plazmatickými buňkami, spolu s absencí známek systémového postižení ve smyslu mnohočetného myelomu či jiné formy plazmocelulární proliferace. SBP čítá méně než 5 % z celkového počtu nemocných s plazmocelulárními dyskráziemi. Dominantní lokalitou postižení bývá axiální skelet, zejména pak obratlová těla, a pouze u 1/5 pacientů bývá postižení žeber, sterna, klíčních kostí či lopatky. Více než polovina nemocných se SBP během 10 let transformuje v mnohočetný myelom, přičemž medián doby do progrese představuje přibližně 2–4 roky. Nejčastějším klinickým příznakem SBP je narůstající bolest v postižené oblasti, spojená s probíhající kostní destrukcí, ev. již vzniklou patologickou zlomeninou, a u nemocných s postižením obratlových těl nebývají vzácností neurologické příznaky v případě míšní či kořenové komprese tumorózními hmotami či kostními fragmenty. U části nemocných nemusí být klinická symptomatika vůbec vyjádřena a záchyt podezřelé kostní léze může být zcela náhodný, pokud je nemocný vyšetřován z jiného důvodu. Diagnostika a diferenciální diagnostika nebývá vždy zcela jednoduchá a vyžaduje spolupráci řady medicínských odborníků. Z laboratorních metod nesmí být opomenuto elektroforetické a imunofixační vyšetření séra k vyloučení přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu, v současné době obohacené o stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců. Ze zobrazovacích metod, krom konvenční radiografie skeletu, je v diagnostice SBP používána magnetická rezonance, lze využít i scintigrafických metod – PET/CT či 99mTc-MIBI scintigrafie. Klíčovým vyšetřením však stále zůstává cytologické/histologické vyšetření s potvrzením přítomnosti klonálních plazmocytů. V případě potvrzené diagnózy SBP představuje léčebnou modalitu radioterapie, v případě strukturální nestability či neurologického postižení pak iniciálně chirurgická léčba. V případě rezistence či známek transformace SBP v systémové postižení ve smyslu mnohočetného myelomu, nezbývá než užít systémové chemo/imunoterapie. S podporou grantu NT 12451/5, NT 14393.


č. 3

roč. 17

KVALITA KOSTI A RIZIKO ZLOMENIN U PACIENTŮ S DIABETES MELLITUS 2. TYPU I. Raška, M. Rašková, D. Michalská, V. Zikán 3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze Většina studií zaměřených na sledování denzity kostního minerálu (BMD) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu poukazuje na vyšší hodnoty BMD u diabetiků ve srovnání se zdravou populací. Diabetes mellitus (DM) je asociován se zvýšeným rizikem obratlových i neobratlových zlomenin. Dvoudimenzionální denzitometrické vyšetření nedokáže rozlišit změny v architektuře kosti, která patří mezi hlavní determinanty pevnosti kosti. Práce s využitím periferní kvantitativní počítačové tomografie (pQCT) prokazují sníženou tloušťku kortikální kosti v oblasti tibie a radia u starších pacientů s DM, která vedla k nižší pevnosti kosti v ohybu (bending strength). Dalším faktorem, který narušuje kvalitu a pevnost kosti u pacientů s DM je akumulace produktů pokročilé glykace (AGEs, z angl. advanced glycation endproducts). Cílem tohoto sdělení je prezentovat předběžné výsledky vyšetření kostního metabolismu (BMD, TBS, biochemické markery kostního metabolismu) u pacientů s DM ve srovnání s osobami bez DM a upozornit na riziko zlomenin u pacientů s DM 2. typu. Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT 11335-6/2010.

ZMĚNY DENZITY KOSTNÍHO MINERÁLU U PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU LÉČENÝCH INHIBITORY AROMATÁZY M. Rašková1, M. Zimovjanová2, O. Přibylová2, M. Čabiňáková2, L. Petruželka2, V. Zikán1 13. interní klinika, 1. LF UK a VFN v Praze, 2Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK v Praze Adjuvantní léčba inhibitory aromatázy (AI) je indikována u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory. AI zasahují do syntézy estrogenů, které podporují růst a přežití normálních i nádorových buněk prsního epitelu. Jedním z poměrně častých nežádoucích účinků léčby AI je akcelerovaný úbytek kostní hmoty a vznik zlomenin. Cílem našeho sdělení je upozornit na riziko rozvoje osteoporózy a zlomenin při léčbě AI a představit model spolupráce onkologického a osteologického pracoviště v prevenci osteoporózy u těchto rizikových pacientek. Cílem tohoto sdělení je také prezentovat první výsledky longitudinálního sledování vybraných parametrů kostního metabolismu a denzity kostního minerálu u pacientek léčených AI. Vzhledem k vysoké prevalenci osteoporózy u pacientek léčených AI (podle některých studií až 30 %) je velmi důležité identifikovat pacientky se zvýšeným rizikem zlomenin a včas zavést preventivní nebo léčebná opatření. Identifikace faktorů, které mohou vést k zvýšené senzitivitě skeletu na léčbu AI (genetická predispozice – např. polymorfizmus genu CYP19A1, deficit vitamínu D atd.) je předmětem studia.

123


INFORMACE

DIAGNOSTIKA OSTEOPORÓZY POMOCOU DENTÁLNEJ RADIOGRAFIE E. Richterová1, L. Richterová1, J. Payer2 1Reumatologická ambulancia Bánovce nad Bebravou, 2V. interná klinika LF UK a UN Bratislava Úvod: Môžu stomatológovia pomôcť diagnostikovať osteoporózu? Východisko: Cieľom našej štúdie bolo identifikovať pacientov s osteoporózou (OPO) pomocou dentálnej radiografie, klinických rizikových faktorov a denzitometrického vyšetrenia. Subjekty a metódy: Hodnotená skupina pozostávala zo 65 postmenopauzálnych žien vo veku 50–82 rokov. Sledovanie pacientov s OPO bolo realizované pomocou dentálnej radiografie, klinických rizikových faktorov a denzitometrického vyšetrenia. U každého jedinca bola urobená ortopantomografická snímka (OPG), dotazník (Mám zvýšene riziko osteoporózy?) a denzitometrické vyšetrenie (DXA Hologic Discovery WI). Výsledky: V našej skupine bolo denzitometricky zistené pásmo OPO u 49 pacientiek (75 %), 11 pacientiek (17 %) malo pásmo osteopénie (OPE) a 5 pacientiek (8 %) bolo v pásme normy. Hodnotili sme šírku kortikális mandibuly: meranie automatické (počítačovým software), manuálne (pravítkom) – klasifikovanie: menej než 3 mm, alebo viac než 3 mm. U pacientov s najtenšou krotikális mandibuly (pod 3,0 mm) bola denzitometricky zistená OPO v 94 % (n = 32), OPE 6 % (n = 2), v druhej skupine (nad 3 mm) bola OPO v 51 % (n = 17), OPE v 29 % (n = 9) a v norme bolo 16 % (n = 5). Sledovali sme výskyt OPO podľa počtu zubov u pacientiek: 0 zubov – 16 (84 %), do 10 zubov 16 (94 %), 11–20 zubov 14 (78 %) a nad 21 zubov 3 (27 %). OPE bola zastúpená nasledovne – 0 zubov 1 (5 %), do 10 zubov 1 (6 %), 11–20 zubov 4 (22 %) a nad 21 zubov 5 (45 %). Z dotazníka zameraného na rizikové faktory vyplynulo, že ich pozitivita výrazne suponuje prítomnosť OPO (92 %). Záver: OPO postihuje milióny starnúcich mužov a žien na celom svete. Veľká časť dospelých vyhľadá zubnú starostlivosť minimálne 1-krát ročne (preventívne prehliadky), preto je možné, aby stomatológ prispel k včasnej diagnóze OPO. Denzita mandibuly začína klesať skôr, než denzita stavcov a strata zubov môže tiež súvisieť s OPO. OPG snímka v korelácii s ďalšími rizikovými faktormi môže prispieť k stanoveniu rizikového profilu pacienta.

OSTEONEKRÓZA ČELISTI U PACIENTŮ S OSTEOPORÓZOU UŽÍVAJÍCÍCH ANTIRESORBČNÍ LÉČBU. NAVRHOVANÁ VERZE DOPORUČENÍ PRO KLINICKOU PRAXI J. Rosa1, G. Pavlíková2 1Mediscan Group, s. r. o., DC Mediscan-Chodov, Praha, 2Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie, 1. LF UK a VFN. Praha Bisfosfonáty (BF) a nově denosumab (DMAb) jsou vysoce účinné antiresorbční preparáty široce užívané v léčbě osteoporózy. Klinické studie i dosavadní praktické zkušenosti nasvědčují, že benefity této léčby převažují nad jejími potenciálními riziky.

124

Osteonekróza čelisti (ONJ) jako nežádoucí účinek léčby BF byla popsána v roce 2003 u pacientů s maligním onemocněním, užívajících vysoké dávky BF v i.v. formě. Následně bylo mírně zvýšené riziko ONJ zjištěno v řadě analýz i u pacientů užívajících BF v podstatně nižším dávkování v indikaci léčby osteoporózy, často v souvislosti se stomatochirurgickými zákroky. Práce shrnuje dostupné údaje týkající se ONJ u pacientů užívajících BF a DMAb v indikaci terapie osteoporózy, jmenovitě epidemiologická data, rizikové faktory, patogenetické údaje, klinické manifestace a preventivní opatření u pacientů dlouhodobě užívajících BF a DMAb, resp. terapeutické postupy u pacientů s ONJ. V závěru jsou shrnuty praktické poznatky určené primárně lékařům preskribujícím potentní antiresorpční léčbu pacientům s osteoporózou.

STRONCIUM RANELÁT A OSTEOARTRÓZA J. Rovenský, P. Masaryk NURCH Piešťany Osteoartróza je závažný medicínsky a spoločensko ekonomický problém. Napriek všetkým snahám stále nie je známa patogenéza a tým ani kauzálna liečba. Väčšina liečebných postupov sa zameriava na klbnu chrupavku, ale dôležitým faktorom v patogenéze sú aj zmeny v subchondrálnej kosti. Stroncium ranelát (SrR) je v súčasnosti liek registrovaný na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy s duálnym účinkom na kostný metabolizmu: jednak blokuje zvýšenú osteoresorpciu, jednak stimuluje kostnú formáciu. Autori podávajú prehľad o doterajších experimentálnych a klinických štúdiách efektu SrR na osteoartrózu: efekt na produkciou chrupavkovej matrix, syntézu kolagénu II a proteoglykanov a ich agregabilitu, expresiu proteolytických enzýmov a osteoprotegerínu, a tiež spomalenie rontgenologických zmien a zmiernenie klinických príznakov osteoartrózy. Stroncium ranelát by mohol otvoriť obdobie DMOAD – chorobu – modifikujúcich liekov pre osteoartrózu.

EDUKACE PACIENTA PŘI TERAPII DERIVÁTY PARATHORMONU E. Sekaninová III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická, LF UP a FN Olomouc Deriváty parathormonu se používají k léčbě těžké osteoporózy u žen po menopauze a dále pak u pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou, které jsou spojeny s vysokým rizikem zlomenin. Léčba je velmi nákladná a časově omezená. Má přesná zařazovací kritéria, která vychází z anamnestických dat, laboratorních výsledků kostního obratu, RTG vyšetření páteře a v neposlední řadě výsledku kostní denzitometrie. Léčba se provádí v osteologických centrech u předem vybraných pacientů, především vyššího věku. Vzhledem k věku je velmi důležitá edukace pacienta, nejen co se týká řádné aplikace léku, ale také dodržování všech zásad správné životosprávy, a především také zajištění dostatečného přijmu vápníku a vitamínu D společně s vhodnou tělesnou aktivitou. Cílem přednášky je zdůraznit nutnost správné edukace jako nedílné součásti úspěšné léčby.


č. 3

roč. 18


INFORMACE

SOUČASNÉ MOŽNOSTI DIAGNOSTIKY A LÉČBY POSTMENOPAUZÁLNÍ OSTEOPORÓZY M. Skácelová III. interní klinka – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, LF UP a FN Olomouc Postmenopauální osteoporoza je jedním z poměrně častých onemocnění, které výrazně ovlivňuje morbiditu a mortalitu postmenopauzálních změn. Riziko osteoporotické zlomeniny (obratel, krček femuru, předloktí) stoupá s věkem a s dalšími rizikovými faktory (chronické choroby, některé léky či faktory životního stylu). Diagnostika osteoporózy je zejména založena na denzitometrickém vyšetření, v některých případech je nutno využít i dalších zobrazovacích metod, zejména klasické radiografie k průkazu možných zlomenin, či CT a MR vyšetření, nebo kostní scintigrafie. K posouzení rozložení kostní denzity v oblasti obratle je možno využít i qCT vyšetření a další speciální metody. Důležité je i laboratorní vyšetření k posouzení kalciumfosfátového metabolismu, kostního obratu a vyloučení možnosti sekundární etiologie osteoporózy (např. některé endokrinopatie, mnohočetný myelom apod.). Léčba postmenopazální osteoporózy musí být komplexní, zahrnuje jednak nefarmakologické postupy, zejména dietní opatření a úpravu životního stylu včetně prevence pádů. V medikamentózní terapii se u postmenopauzálních žen uplatňuje hormonální suplementace, zejména estrogenní, k velmi účinným způsobům léčby patří bisfosfonáty a selektivní modulátory estrogenních receptorů. Perspektivním lékem je denosumab, v indikovaných případech lze využít i terapie stroncium ranelátem. U pacientek, u kterých selhala dlouhodobá léčba bisfosfonáty je indikováno podání teriparatidu.

Mužská osteoporóza M. Skácelová, P. Horák III. interní klinka – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, LF UP a FN Olomouc Mužská osteoporóza je závažným medicínským problémem, který vede ke zvýšení morbidity a mortality starších mužů. Mortalita asociovaná s osteoporotickými zlomeninami je u mužů dokonce vyšší než u žen ve stejné věkové skupině, u mužů je navíc na možnost osteoporózy podstatně méně často pomýšleno a procento adekvátně léčených pacientů je podstatně nižší než u žen. V etiologii mužské osteoporózy se uplatňuje celá řada faktorů, na prvním místě lze jmenovat věkem podmíněný úbytek kostní hmoty, významnou roli pak hrají i pohlavní hormony, zejména hladiny testosteronu a estrogenů. Zejména ve vyšších věkových skupinách hraje významnou roli deficit vitamínu D a s ním spojený sekundární vzestup hladin PTH, z dalších nutričních faktorů se významně uplatňuje nejen nedostatek kalcia, ale malnutrice. Zvýšený příjem alkoholu a kouření taktéž zvyšují úbytek kostní hmoty, mechanismus účinku je neznámý. U starších osob se uplatňuje i snížená fyzická aktivita. Značně poddiagnostikována je i sekundární osteoporóza u mužů, zejména glukokortikoidy indukovaná osteoporóza, ale i osteoporózy u chronických zánětlivých chorob (revmatologie, pneumologie, gastroenterologie), při malabsorpčních syndromech, endokrinopatiích či jiných chronických


č. 3

roč. 17

onemocněních. Léčba muže s osteoporózou musí být komplexní, zahrnuje jednak nefarmakologické postupy – úpravu životního stylu, fyzickou aktivitu, prevenci pádů apod., a jedak medikamentozní terapii. Zcela nezbytným předpokladem terapie je suplementace kalcia a vitamínu D, v medikamentozní terapii se využívají bisfosfonáty v perorální (alendronát, risendronát) či intravenozní (kys. zoledronová) formě. Při selhání této terapie či v případě glukokortikoidy indukované osteoporózy je indikována léčba teriparatidem. Jako nadějný lék se jeví denosumab, tento však není v současné době schválen k použití v terapii mužské osteoporózy, v indikovaných případech lze zvážit terapii stroncium ranelátem. V případě sekundární osteoporózy je pak nutné vždy na prvním místě adekvátně léčit základní chorobu, medikamentózní terapie je stejná jako u osteoporózy idiopatické.

MUSKULOSKELETÁRNÍ PROJEVY GLUTENOVÉ ENTEROPATIE A. Smržová, P. Horák, M. Skácelová, M. Žurek, L. Fryšáková III. interní klinika – nefrologie, revmatologie a endokrinologie, Fakultní nemocnice a Univerzita Palackého v Olomouci Glutenová enteropatie je geneticky podmíněné autoimunitní onemocnění projevující se intolerancí pšeničného gliadinu. Diagnostika celiakie je obtížná pro velmi pestrý klinický obraz od asymptomatických stadií až po typické gastrointestinální příznaky. Atypické formy se mohou projevit velmi často muskuloskeletárními symptom, jako např. osteoporóza, osteomalacie či neurologické syndromy z deficitu vitamínu B. Pozitivita typických protilátek proti tkáňové transglutamináze třídy Ig A a IgG je ve většině případů dostačující, latentní formy se však neobejdou bez diagnostické biopsie či zátěžového testu. Komplikací diagnostiky je také častá koincidence s dalšími chorobami, kde malabsorbce je jedním z možných projevů (např. systémová sklerodermie). Na souboru 13 pacientů chceme prezentovat pestrost a mnohdy nelehkou diagnostiku glutenové enteropatie. Cílem prezentace je upozornit na rozmanité klinické projevy, rozptyl laboratorních výsledků, rozdíly v pozitivitě protilátkového profilu a v některých případech také efekt terapie.

VYUŽITIE TRABEKULÁRNEHO KOSTNÉHO SKÓRE K POSÚDENIU EFEKTU DUÁLNEJ LIEČBY OSTEOPORÓZY NA KOSTNÚ ŠTRUKTÚRU L. Sterančáková, M. Kužma, Z. Killinger, J. Payer V. interná klinika Lekárskej fakutly UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Úvod: Stroncium ranelát zvyšuje kostnú formáciu a znižuje kostnú resorpciu. Jeho duálny účinok na kostný metabolizmus sa využíva k liečbe osteoporózy u žien po menopauze. Súčasne chápanie osteoporózy kladie rovnaký dôraz na obsah minerálnej kosti a kostnej hmoty ako aj na kvalitu a architektúru kosti. Aj keď meranie kostnej denzity (BMD) naďalej ostáva najdostupnejším klinickým nástrojom na určenie pevnosti kosti, v poslednej dobe sa venuje pozornosť aj kvalite kostnej štruktúry. Hodnotenie trabekulárneho

125


INFORMACE

kostného skóre (TBS) je jednou z neinvazívnych a dostupných možností klinického hodnotenia mikroarchitektúry kosti. Cieľ práce: Retrospektívna analýza efektu duálnej liečby osteoporózy na TBS u postmenopauzálnych žien. Súbor a metodika: Retrospektívna nekontrolovaná štúdia pacientiek s postmenopauzálnou osteoporózou Osteocentra V. internej kliniky LF UK a UN Bratislava v rokoch 2006–2013. Z DXA skenov L-chrbtice z prístroja Hologic Discovery sme pomocou softwaru TBS Insight® (MedImaps) stanovovali TBS L-chrbtice. Intervaly merania v ročných intervaloch počas 4 rokov. Kostný obrat sme sledovali prostredníctvom analýzy hodnôt osteomarkerov (CTx-resorpcia, osteokalcín-formácia). Všetky pacientky mali vyhodnotené hodnoty kalcia a vitamínu D3. Výsledky: 113 pacientiek s priemerným vekom 72 rokov, z nich predtým liečených inou antiporotickou liečbou bolo 41,5 % (prevažne išlo o predošlú osteoformačnú liečbu, a v druhom rade o liečbu bisfosfonátmi). Na začiatku liečby nebol pozorovaný rozdiel medzi BMD u predtým liečených a neliečených pacientiek, rovnako tento rozdiel nebol na začiatku pozorovaný medzi TBS. Liečba stroncium ranelátom viedla k signifikantnému zvýšeniu BMD počas celého obdobia liečby s maximom vzostupu BMD v 4. roku liečby +13,4 %, (p < 0,001). Rovnako TBS stúplo bez rozdielu medzi predtým liečenými a neliečenými pacientmi (s maximom vostupu TBS v 4. roku liečby – p = 0,01, +7,2 %). V zmenách kostných markerov sme nedokázali štatisticky signifikantné zmeny (CTx kleslo počas sledovaného obdobia priemerne o 19 % a očakávaný vzostup sérových hladín osteokalcínu sme nezaznamenali). Korelačnou analýzou sme nepotvrdili závislosť TBS a BMD, ani medzi TBS a kostnými markermi, vitamínom D3 a kalciom. Záver: Dlhodobá (viac ako 3-ročná) duálna (stroncium ranelát) liečba postmenopauzálnej osteoporózy vedie nie len k nárastu kostnej masy (hodnotenej BMD), ale aj k signifikantnému zlepšeniu TBS ako ukazovateľa kvality kosti. TBS sa ukazuje ako perspektívna nová možnosť klinického hodnotenia mikroarchitektúry kosti.

HLADINY VITAMÍNU D U POPULACE PACIENTŮ S OSTEOPENII A OSTEOPORÓZOU V ZÁPADOČESKÉM REGIONU J. Svobodová, V. Vyskočil, M. Honnerová Osteocentrum, FN Plzeň Cílem sledování téměř 3 000 pacientů bylo zjistit stav saturace vitamínem D podle předem zvolených věkových kategorií a zároveň zjistit, zda existuje vztah mezi hladinou vitamínu D a kostní denzitou v těchto věkových skupinách. Metoda: Hladina vitamínu D byla stanoven chemoluminiscencí na přístroji Architekt, hodnoty BMD, resp. T-skóre byly měřeny v oblasti páteře L1-L4, dále v oblasti obou kyčelních kloubů a obou krčků femuru na přístrojích Hologic Dephi 4500 a Lunar ProDigi. Hladiny CTx byly měřeny RIA metodou a stejně tak PINP. Výsledky: Hladiny vitamínu D byly výrazně vyšší v letních měsících u pacientů ve věkovém rozmezí 18–25, především u žen, zvýšení hladin v letním období bylo patrné

126

ještě u věkové kategorie 26–55 let a u věkové skupiny 56–80 zůstávaly hladina vitamínu D víceméně konstantní. U nejstarší věkové skupiny – u mužů je patrný výrazný deficit vitamínu D v zimních měsících, přičemž v ostatních obdobích roku je hladina vitamínu D překvapivě na optimální hodnotě 80 nmol/l, která znamení optimální kostní zdraví a nemůžeme ji vysvětlit substitucí přípravků obsahujících vápník a vitamín D, protože by byla konstantní po celý rok. Průměrné hodnoty vitamínu D nečlenéné do skupin pak dosahovaly dolní hranice normy, tzn. 60 nmol/ml. Při hledání korelace mezi hodnotou kostního minerálu a klasického členění podle Z-skóre u mladších, T skóre u 56–80 let a Z-skóre u starších jsme nenalezli korelaci bez ohledu na srovnávanou oblast – páteř, kyčel či krček femuru. Pokud jsme srovnávali hodnoty Z-skóre podle věkových skupin, se zvyšujícím se věkem klesaly, pouze u páteře jsme u věkové skupiny nad 81 let zaznamenali zástavu poklesu Z-skóre v páteři, což přičítáme nárůstu degenerativních změn. Závěry: Náš rozbor téměř 3 000 pacientů potvrdil efekt oslunění na hladiny vitamínu D v letních měsících u věkové skupiny 18–25 let a dále částečný vliv ještě u skupiny 26–55 let. Dále jsme zjistili těžký deficit 10–40 nmol/ml vitamínu D u mužů starších 80 let, přičemž v jiných ročních obdobích byly hladiny dostatečné v průměru 80 nmol/ml. Je třeba dalšího podrobného šetření k vysvětlení těchto rozdílů rozborem stravovacích návyků a suplementace vitamínu D u celého souboru.

SOUČASNÉ MOŽNOSTI DIAGNOSTIKY A LÉČBY MYELOMOVÉ KOSTNÍ CHOROBY V. Ščudla III. interní klinka – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, LF UP a FN Olomouc Sdělení předkládá současný pohled na etiopatogenezi postižení skeletu u mnohočetného myelomu, zejména na příčiny disharmonie kostní homeostázy a asynchronie kostní remodelace s rozpřažením procesů osteoresorpce a osteoformace. Shrnuje obvyklé, zčásti i méně známé, klinické projevy a radiografické obrazy myelomové kostní nemoci, včetně přínosu a limitací jednotlivých statických a dynamických zobrazovacích metod. Předkládá a porovnává algoritmy pro použití jednotlivých zobrazovacích metod a hodnotí jejich reálné použití v klinické praxi. Součástí sdělení je i pohled na dosud ne zcela vyřešenou problematiku využití markerů kostní remodelace v rozpoznání a monitoraci kostních změn u mnohočetného myelomu. Významná pozornost je věnována současným možnostem léčby myelomové kostní nemoci v klinické praxi, včetně rozboru a srovnání dosavadních „guidelines“ antiresorpční léčby, stranou nezůstávají ani perspektivní možnosti terapie.

Plně rozvinutý obraz osteomalácie u 70letého muže jako první příznak celiakie V. Šmajstrla1, M. Bužga2, L. Bortlík1, E. Kundrátová2, E. Eberová1 1Bormed, NZZ, Ostrava-Třebovice, 2Ústav fyziologie, LF OU, Ostrava


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Popsán případ 69letého muže bez závažných komorbidit. Za poslední 4 roky zhubl 25 kg, byl podrobně vyšetřen jinde, bez nálezu malignity či jiné patologie. Před mnoha léty přechodně trpěl na průjmy. Neúspěšně léčen p.o. suplementací pro mikrocytární anémii. Udával enormní svalovou slabost přes zimu, přes léto se stav lepšil po pobytu na slunci. Trpěl na krampy a stěžoval si na pocit sevření na hrudníku. Denzitometricky nález akcelerované osteoporózy na femuru i páteři (T-sk. –4,0 a –4,4). Zjištěn laboratorní obraz osteomalácie – nízký vápník, vysoká ALP, hladina vitamínu D 19 nmol/l, sekundární hyperparatyreóza. Zjištěny silně pozitivní protilátky proti tkánové transglutamináze a následně při gastroskopii v duodenu typický obraz celiakie, histologicky potvrzena subtotální atrofie klků, dle Marshovy klasifikace stupně 3b. Nasazena suplementace vitamínem D a bezlepková dieta s promptním zlepšením klinického stavu i lab. ukazatelů. Diskutována celiakie jako příčina sekundární osteoporózy a osteomalácie.

V prvej ide o 75 ročného pacienta, ktorý bol 6 rokov liečený pre karcinóm prostaty ADT. Nebol odoslaný na denzitometrické vyšetrenie. Pacient bol vyšetrený ortopédom až pre novovzniknutú bolesť chrbta s potvrdenými patologickými zlomeninami (Th11,L2,3), výrazným algickým syndrómom, depresiou a zhoršenou kvalitou života. Osteologickým vyšetrením sme potvrdili osteoporózu, nádorové ochorenie bolo stabilizované, bez kostných metastáz. Stav pacienta si vyžiadal operačnú stabilizáciu stavcov. Môžeme predpokladať, že pri včasnom indikovaní vyšetrenia, diagnostike a liečbe sekundárnej osteoporózy sa dalo predísť takejto závažnej komplikácii. Druhým pacientom bol 73 ročný muž, 4 roky liečený ADT pre karcinóm prostaty, ktorého urológ odmietol odoslať na denzitometrické vyšetrenie napriek vlastnej žiadosti pacienta. Pri vyšetrení sme zistili patologickú zlomeninu Th 4 stavca a denzitomericky sme potvrdili osteoporózu, nepotvrdili sme kostné metastázy. Liečbou denosumabom v odstupe jedného roka sa dosiahol nárast BMD +9 % a výrazné zmiernenie algického stavu.

SEKUNDÁRNA OSTEOPORÓZA – NEGATÍVNE OVPLYVNENIE KVALITY ŽIVOTA A PREŽÍVANIA PACIENTOV S KARCINÓMOM PROSTATY (KAZUISTIKY) B. Špániková1, J. Payer2 1Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava, 2V. interná klinika, LF UK a UN Bratislava Sú vybrané onkologické ochorenia, ktoré majú dobrú prognózu a sú spojené s rizikom poklesu kostnej denzity a vznikom osteoporózy. K takýmto ochoreniam patrí najmä karcinóm prostaty, liečený androgén deprivačnou liečbou (ADT), ktorá blokuje tvorbu testosterónu, ktorý predstavuje u mužov výrazné riziko poklesu kostnej denzity a vzniku osteoporózy. Pri karcinóme prostaty má hormónová liečba priaznivý efekt a dobré výsledky a v liečbe sa používa čoraz častejšie. Dlhodobé prežívanie pacientov s karcinómom prostaty v skorých štádiách vedie k prejavom neskorej toxicity liečby, čo je v prípade androgéndeprivačnej liečby pokles kostnej hustoty a vznik sekundárnej osteoporózy. Tá je spojená s rizikom vzniku patologických zlomenín, ktoré nie len zhoršujú kvalitu života, ale aj skracujú prežívanie pacientov. Napriek možnostiam antiporotickej liečby (denosumab, bisfosfonáty) sa táto liečba nedostatočne využíva, pacienti nie sú odosielaní na denzitometrické vyšetrenie a prichádzajú neskoro, už s diagnostikovanými zlomeninami. Na tento fakt upozorňujú aj naše dve kazuistiky.

VPLYV TELESNEJ HMOTNOSTI NA KOSTNÚ HUSTOTU POTKANOV V EXPERIMENTÁLNOM MODELI OSTEOPORÓZY K. Štefíková1, Z. Krivošíková1, A. Kebis2, P. Kramárová2, K. Krivošíková3, M. Gajdoš1 1Lekárska fakulta Slovenskej zdravotníckej univerzity, 2Fakulta verejného zdravotníctva Slovenskej zdravotníckej univerzity, 3Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Úvod: V súčasnosti je vplyv nadváhy a obezity vnímaný ako možný pozitívny faktor tvorby a udržania kostnej hmoty, hoci v súvislosti s inými chronickými chorobami sa považuje za významný rizikový faktor ich vzniku a progresie. Ciel štúdie: Cieľom bolo posúdiť vplyv štandardnej a vysokotukovej diéty na telesnú hmotnosť a kostnú hustotu u neovariektomovaných a ovariektomovaných potkanov. Usporiadanie štúdie: Protokol experimentálnej štúdie bol schválený Etickou komisiou SZU a ŠVPS SR. Tridsiatim dvom potkanom (vek 4 týždne) sa podávala 8 týždňov štandardná diéta (SD; s obsahom energie 17,4 MJ/kg, s využiteľným obsahom energie z tuku 14 %, s obsahom vápnika 10 g/kg a vitamínu D 1 000 IU/kg), alebo vysokotuková diéta (VD; s obsahom energie 22,7 MJ/kg, s využiteľným obsahom energie z tuku 42 %, s obsahom vápnika 10 g/kg a vitamínu D 1 500 IU/kg). Po 8 týždňoch sa v každej skupine urobilo antropometrické meranie, celotelové

Tabulka (abstrakt K. Štefíková a kol.) Skupiny potkanov SD-SH

SD-OVx

VD-SH

VD-OVx

Telesná hmotnosť v 10. týždni (g)

316 ± 24

383 ± 36

404 ± 68

475 ± 65

ΔtBMC (g)

2,5 ± 0,7

3,8 ± 0,7

4,4 ± 1,4

5,1 ± 1,3

0,026 ± 0,006

0,017 ± 0,005

0,013 ± 0,008

0,010 ± 0,006

ΔtBMD (g/cm2)


č. 3

roč. 17

127


INFORMACE

denzitometrické vyšetrenie pod narkózou a nakoniec sa vykonala operácia bez odstránenia vaječníkov (SH), alebo s odstránením vaječníkov (OVx). Po operácii sa pokračovalo v kŕmení SD/VD 10 týždňov, po ktorých sa zopakovali vyššie uvedené vyšetrenia. Potravu s vodou požívali ad libitum. Typ podávanej diéty a vykonanej operácie umožnili porovnať sledované parametre medzi 4 podskupinami potkanov: SD-SH (štandardná diéta bez ovariektomie), SD-OVx (štandardná diéta s ovariektomiou), VD-SH (vysokotuková diéta bez ovariektomie) a VD-OVx (vysokotuková diéta s ovariektomiou). Materiál a metódy: V experimentálnej štúdii boli sledované samičky potkanov rodu Wistar (Charles River Laboratories, Nemecko). U každého potkana sa merala telesná hmotnosť plastovým centimetrom na meranie obvodu brucha, ktorým sa zmerala aj dĺžka potkana od koreňa chvosta po nos. Meranie celotelovej denzity sme robili na prístroji LUNAR Prodigy Advance USA, softvérom pre malé zvieratá. Pred celotelovou denzitometriou sa potkanom podávala narkóza s obsahom ketamínu (75 mg/kg) a xylazínu (10 mg/kg). Bilaterálna ovariektomia bola robená prístupom od chrbta. Výsledky: Hodnoty telesnej hmotnosti, prírastkov celkového obsahu minerálov v kosti (tBMC) a prírastkov celotelovej kostnej hustoty (tBMD) po 10 týždňoch podávania SD/VD v sledovaných podskupinách experimentálnych zvierat (OVx/SH) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Zaznamenali sme pozitívny vplyv vysokotukovej diéty a ovariektomie na telesnú hmotnosť a prírastok tBMC. Najvýraznejší účinok mala kombinácia oboch týchto faktorov, najmenší samostatná ovariektomia. Vplyv týchto faktorov na prírastok tBMD bol opačný, najmenší prírastok bol zaznamenaný pri podávaní vysokotukovej diéty ovariektomovaným zvieratám. Diskusia a záver: Pozitívny vzťah medzi telesnou hmotnosťou a tBMC, avšak jednoznačne potvrdený inverzný vzťah telesnej hmotnosti a tBMD, poukazuje na pokles kvality kostného tkaniva u potkanov so zvýšenou telesnou hmotnosťou. Vzhľadom nato, že sa so vzostupom telesnej hmotnosti zvyšuje aj celkové množstvo kostného tkaniva, možno predpokladať, že zaznamenaný vzostup tBMC nie je dostatočný pre udržanie potrebnej kvality kostného tkaniva. Tieto nálezy nepotvrdzujú predpoklad preventívneho účinku zvýšenej telesnej hmotnosti na kvalitu kosti. Táto publikácia bola vytvorená realizáciou projektu: „Centrum excelentnosti environmentálneho zdravia“, ITMS č. 24240120033, na základe podpory operačného programu Výskum a vývoj, financovaného z Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

STRONCIUM RANELÁT – HLEDÁNÍ MECHANISMU ÚČINKU J. Štěpán Revmatologický ústav, Praha Znalost mechanismů účinků stroncium ranelátu (SrR) je důležitá nejen pro vysvětlení účinků SrR na skelet, ale také pro bezpečnost léčby pro jiné tkáně. Stroncium ranelát (ATC skupina M05BX03) je v České republice registrován

128

k léčbě osteoporózy prokázané pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DXA) při hodnotě denzity kostního minerálu (BMD) ≤ –2,5 SD u žen po menopauze a u mužů. Stroncium ranelát lze také užít při osteopenii, pokud již došlo k nízkotraumatické zlomenině. Lék je indikován a hrazen při nesnášenlivosti nebo kontraindikaci jiných antiresorpčních léků, nebo při výskytu závažných nežádoucích účinků vyvolaných těmito léky. Tato doporučení vycházejí z výsledků registračních studií SOTI a TROPOS u žen s postmenopauzální osteoporózou. Studie prokázaly snížení relativního rizika zlomenin obratlů (p < 0,001) a neobratlových zlomenin (p = 0,04). U žen se v pivotní klinické studii po 3 letech užívání SrR zvýšilo BMD v bederní páteři o 12,7 %, v prox. femuru o 8,6 % a v krčku femuru o 7,2 %. Obdobné zvýšení BMD bylo zjištěno i při léčení osteoporózy u mužů. Stroncium ranelát byl proto registrován i v této indikaci. Stupeň snížení rizika zlomenin obratlů (nikoli však neobratlových fraktur) byl u žen užívajících SrR asociován se stupněm zvýšení BMD v krčku prox. femuru (nikoli však v bederní páteři) v prvním roce léčení. Snížení rizika zlomenin při užívání SrR se proto často vysvětluje zvýšením mineralizace kostní hmoty (BMD). Změny BMD u nemocných léčených SrR je však třeba hodnotit rezervovaně, protože stroncium, které nahrazuje v kostním minerálu vápník, absorbuje při denzitometrii rentgenové záření více než hydroxyapatit. Pokud byly změny BMD hodnoceny bez korekce a s korekcí na stroncium u žen léčených SrR ve studii SOTI a TROPOS po dobu 5 let a pak další 3 roky, obsah samotného hydroxyapatitu se během léčby nezvyšoval a v posledních třech letech klesal. Pro duální efekt SrR, uváděný v preklinických studiích, není u lidí dostatek důkazů. Ve 4 histomorfometrických studiích nepárových biopsií u žen nebyl prokázán osteoanabolický účinek SrR. Experimentálně i klinicky dokumentovaný mírný útlum osteoresorpce při léčbě SrR se vysvětluje účinkem stroncia na calcium-sensing receptor osteoklastů a osteocytů, ale také příštítných tělísek. Sérové koncentrace markeru degradace kolagenu I (betaCTX) se u žen i u mužů léčených SrR v prvních 6 měsících léčby mírně snížily, ale později se u léčené i kontrolní skupiny zvyšovaly. Sérové koncentrace markeru iniciace kostní mineralizace (kostní ALP) se výrazně zvyšovaly u léčené i kontrolní skupiny. Naopak, při přímém srovnání účinků SrR a PTH1-34 byl u žen s postmenopauzální osteoporózou zjištěn významný pokles sérového markeru syntézy kolagenu I (PINP) po 3 a 6 měsících užívání SrR. Ani sérové markery novotvorby kostní hmoty tedy nesvědčí pro duální účinky SrR na kost. Zvýšení mechanické síly kostní hmoty může být asociováno s převahou distribuce stroncia na kostních površích v nově vytvořených paketech kosti. V experimentu na krysách se podle výsledků vyšetření kosti nanoindentací v závislosti na dávce SrR podávaného 2 roky zvýšila tvrdost trámčité i kortikální hmoty obratlů. To může alespoň zčásti vysvětlovat vztah mezi BMD a rizikem zlomenin. Stroncium ranelát je tedy lékem s prokázanou účinností na riziko zlomenin, ale mechanismus těchto účinků dosud nebyl jednoznačně objasněn a vyžaduje další studie.


č. 3

roč. 18


INFORMACE

NOVINKY V LÉČBĚ KOSTNÍHO POSTIŽENÍ U KARCINOMU PROSTATY V. Študent Urologická klinika, FN a LF UP Olomouc Úvod: VČR v roce 2010 byla incidence karcinomu prostaty 131/100 000 obyvatel, to představuje asi 7 000 mužů. Prevalence se udává kolem 45 000 mužů. Je tedy patrné, že mnozí dospějí k progresi základního onemocnění. Onkologičtí pacienti s pokročilým onemocněním a s metastázami do skeletu jsou ohroženi vznikem SRE (skeletal-related events), které podstatně zhoršují kvalitu života pacientů. Bylo prokázáno, že SRE zvyšují riziko úmrtí u pacientů s karcinomem prostaty a prsu. K léčbě SRE se v současné době v klinické praxi začíná používat nový přípravek ovlivňující kostní metabolismus XGEVA (denosumab). Jde o plně humánní monoklonální protilátku, která inhibuje RANK ligand, a tím přerušuje „bludný kruh“ vystupňované kostní resorpce. Metoda: Účinnost preparátu XGEVA byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s karcinomem prostaty, karcinomem prsu, ostatními solidními nádory a mnohočetným myelomem. Všechny registrační studie měly shodný design, umožňující předem plánovanou integrovanou analýzu. Sledována byla doba do první SRE: primárním cílem byla noninferiorita, při jejím dosažení bylo možno zkoumat sekundární cíl, kterým byla superiorita a doba do první a další SRE (analýza mnohočetných událostí). Dále byla hodnocena bezpečnost, doba do progrese onemocnění a celkové přežití pacientů. Výsledky: Denosumab (XGEVA) prokázal superioritu oproti kyselině zoledronové v době do vzniku první SRE. Medián doby do 1. SRE byl prodloužen o 8,21 měsíce a riziko první SRE bylo sníženo o 17 % (hazard ratio,0,83 [95% confidence interval (CI): 0,76–0,90]; P < 0,001)). Podobná účinnost byla prokázána napříč různými typy nádorů bez ohledu na věk a výskyt prevalentní SRE. Incidence nežádoucích příhod byla srovnatelná v obou ramenech. Denosumab není vylučován ledvinami, nevyžaduje proto úpravu ani vynechání dávky v závislosti na clerance kreatininu a umožňuje podat plnou terapeutickou dávku. U pacientů léčených denosumabem bylo pozorováno méně reakcí akutní fáze. Osteonekróza čelisti se vyskytovala s podobnou četností v obou ramenech. Závěr: Denosumab (XGEVA) prokázal superioritu oproti kyselině zoledronové v prevenci SRE u pacientů se solidními nádory metastazujícími do skeletu. Analýza podskupiny pacientů s karcinomem plic ukázala delší přežití v rameni s denosumabem. Pro další závěry jsou nutné prospektivní studie.

PŘÍNOS PERIFERNÍ KVANTITATIVNÍ CT DENZITOMETRIE PRO DIAGNOSTIKU OSTEOPORÓZY U DĚTÍ Z. Šumník, O. Souček Pediatrická klinika, 2. LF UK a FN v Motole, Praha Diagnóza osteoporózy u dětí je založena na pozitivní anamnéze fraktur a nízké kostní denzitě (BMD), resp. sníženém obsahu kostního minerálu (BMC). Z metod určených pro


č. 3

roč. 17

stanovení BMD je nejrozšířenější dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (DXA). Pomocí této metody je možno posoudit průměrnou kostní denzitu jakékoli části skeletu. DXA je založena na dvourozměrné projekci zájmové oblasti, což s sebou přináší omezení při interpretaci výsledků, zejména u osob, jejichž výška se významněji liší od průměru. Novou kvalitu do diagnostických metod osteoporózy vnesly volumetrické metody (kvantitativní CT- QCT a periferní kvantitativní CT denzitometrie – pQCT), které umožňují stanovení objemové kostní denzity vyjádřené v g/cm3, a tedy nezávislé na výšce pacienta. Navíc jsou schopny diferencovat mezi trabekulární a kortikální kostí a popsat geometrické vlastnosti kosti (kortikální šíře a plocha, relativní kortikální plocha, obvod). Geometrické parametry významnou měrou určují celkovou pevnost kosti, a využívají se proto pro výpočet indexů kostní pevnosti, které velmi dobře korelují se skutečnou pevností kosti stanovené ex-vivo. Sdělení se zabývá klinickým využitím pQCT, která má všechny výhody volumetrických metod, navíc doprovázenou minimální expozicí radiační zátěži. Proto je vhodnou metodou pro stanovení BMD u dětí.

VLIV DIETY OBOHACENÉ O AMINOKYSELINY NA MECHANICKÉ VLASTNOSTI KOSTÍ POTKANŮ K. Švejkovská1,2, H. Živná2, I. Gradošová1,2, P. Živný1, V. Palička1 1Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Fakultní nemocnice Hradec Králové, 2Radioizotopové laboratoře a vivárium, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Hradec Králové Cíl studie: Cílem této studie bylo porovnat vliv vybraných aminokyselin na mechanické vlastnosti kostí u zdravých samců kmene Wistar. Materiál a metody: Samci potkanů (n = 24) ve věku 6 týdnů byli rozděleni do 4 skupin. Po dobu 15 týdnů byli potkani krmeni dietami obohacenými o aminokyseliny: 1. SLD (standardní laboratorní dieta); 2. KAS (vysokoproteinová dieta: 100 g SLD + 19,7 g kaseinu); 3. BCAA: SLD obohacená o větvené aminokyseliny (100 g SLD + 28,7 g směsi BCAA- 50 % leucinu, 25 % valinu, 25 % isoleucinu); 4. GLN: SLD obohacená o glutamin (100 g SLD + 16,6 g GLN). Změny v kostním metabolismu byly hodnoceny stanovením markerů kostního obratu v séru a v kostním homogenátu enzymoimunoanalytickou metodou (ELISA). Kostní novotvorba byla hodnocena stanovením osteokalcinu (OC), kostní alkalické fosfatázy (BALP) a N-terminálního propeptidu prokolagenu typu I (PINP), kostní resorpce pomocí C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (CTx). Hustota kostního minerálu (BMD, g/cm2) femuru, bederních a ocasních obratlů byla změřena pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DXA). Biomechanické vlastnosti femuru byly testovány v tří-bodovém ohýbáni kosti a testováním odolnosti krčku femuru v tlaku. Výsledky: Vlivem diety BCAA došlo ke statisticky menšímu růstu femuru do délky vs. SLD (p = 0,007), dále byl pozorován, ovšem bez statistického rozdílu, menší průměr a tloušťka obou femurů a byla zjištěna nižší mechanická odolnost diafýzy i krčku femuru vs. SLD. Vlivem diety s GLN byla zjištěna, i když bez statistického rozdílu, větší

129


INFORMACE

odolnost diafýz obou femurů a levého krčku. Mezi sledovanými biomechanickými vlastnostmi pravého a levého femuru nebyl u žádné skupiny prokázán statisticky významný rozdíl. U skupiny GLN byl zjištěn statisticky významný nárůst koncentrace CTX (p = 0,015) v kostním homogenátu vs. SLD. U skupin KAS a GLN byl pozorován nárůst koncentrace BALP a PINP v kostním homogenátu vs. SLD, ale bez statistického rozdílu. V séru byl zjištěn pokles koncentrace CTx u všech skupin, statisticky významně pouze u skupiny BCAA vs. SLD (p = 0,047). Pokles hladin PINP u všech skupin a OC u skupin BCAA a GLN vs. SLD byl bez statistického rozdílu. Ke statisticky významnému poklesu kostní minerální hustoty došlo u femuru (p = 0,006) a v ocasních obratlích (p = 0,025) u skupiny BCAA vs. SLD. Skupina BCAA měla také statisticky významně nižší tělesnou hmotnost na konci pokusu vs. SLD (p < 0,001). U ostatních skupin vs. SLD se hodnota kostní minerální hustoty od kontroly nelišila. Byl zde ovšem patrný trend, i když bez statistického rozdílu, k nižší tělesné hmotnosti a nižšímu procentuálnímu obsahu tělesného tuku zvířat u všech skupin na proteinové a aminokyselinové dietě vs. SLD. Statistické zpracování bylo provedeno pomocí programu NCSS 2007. Závěr: Domníváme se, že kratší délka, menší průměr a tloušťka femuru, nižší BMD v oblasti femuru a ocasních obratlů a horší biomechanické vlastnosti kostí u zvířat suplementovaných dietou s obsahem BCAA ve srovnání s kontrolní skupinou, souvisí s nižším nárůstem hmotnosti v průběhu experimentu. Nižší tělesná hmotnost zvířat vede pravděpodobně k menšímu mechanickému zatížení kostí, a tím k ovlivnění parametrů a vlastností kostí. U ostatních skupin krmených dietami obohacenými o kasein a glutamin nebyl nárůst tělesné hmotnosti odlišný od kontrolní skupiny, z tohoto důvodu nebyly pravděpodobně pozorovány změny v parametrech a vlastnostech kostí. Potvrzení či vyloučení tohoto závěru ověřujeme v dalším experimentu s párově krmenými potkany standardní dietou.

ADHERENCIA PACIENTOV K DLHODOBEJ LIEČBE BISFOSFONÁTMI S. Tomková1, P. Vaňuga2, D. Telepková3, Z. Killinger4, Z. Kmečová5, J. Payer4 1Osteocentrum, Nemocnica Košice-Šaca, a. s., 2NEDÚ, Lubochňa, 3NZZ – reumatologická ambulancia, Košice, 4UN Bratislava, 5FNsP, Banská Bystrica Dlhodobé zotrvanie pacienta na liečbe je kľúčový faktor efektívnej liečby všetkých chronických ochorení a osobitný problém najmä u asymptomatických ochorení, akou je aj osteoporóza. Bisfosfonáty sú v liečbe osteoporózy liekom voľby. V klinických štúdiách bola preukázaná účinnosť na zníženie rizika zlomenín stavcov aj nevertebrálnych zlomenín (alendronát, rizedronát, zolendronát: stavce 50–60 %, krčok stehennej kosti 44–60 %, ostatné zlomeniny 51 %, ibandronát: stavce o 62 %). Literatúra uvádza, že asi 50 % pacientov užívajúcich perorálne bisfosfonáty je nonkompliantných v priebehu 12 mesiacov od začatia liečby. Táto nedostatočná adherencia k liečbe ohrozuje terapeutické výsledky, znamená nedostatočné zvýšenie kostnej denzity (BMD), nedostatočný efekt na kostný obrat a následne nedostatočné

130

zníženie rizika zlomenín. Navyše zlá adherencia k liečbe má zásadný negatívny vplyv na zdravotnú starostlivosť ako takú, vrátane zvýšeného množstva nevybratých receptov, častejšie návštvy lekárov, zbytočné ďalšie náklady na liečbu (napr. zmeny v predpísaných liekoch). Cieľom našej práce bolo v spolupráci so zdravotnou poisťovňou zistiť, aká je skutočná adherencia pacientov k dlhodobej liečbe osteoporózy bisfosfonátmi. Metodika: Z databázy zdravotnej poisťovne sme vyhodnotili všetkých pacientov v Košickom kraji, ktorí v období od januára 2009 do decembra 2011 (3 roky) užívali niektorý bisfosfonát. Súbor tvorilo 4 246 pacientov liečených bisfofonátom v uvedenom období. Na základe spracovaných receptov poisťovňou sme u každého pacienta hodnotili adhereniciu – výpočtom perzistencie a compliance (koľko balení lieku v danom období pacient vybral, či bola liečba kontinuálna, alebo nepravidelná), za definovania prípustných intervalov vynechania liečby. Vo výsledkoch uvádzame aká je adherencia liečby podľa: prípravku, spôsobu dávkovania, veku pacienta, pohlavia pacienta. Perzistencia na p.o. bisfosfonáty po 6 mes: 58 %, po 12 mes.: 43 %, po 24 mes. 21 %. Comliance po 6 mes. 75 %, po 12 mes. 64 %, po 24 mes. 48 %.

KLINICKÉ FAKTORY RIZIKA ZLOMENIN (FRAX) Z POHLEDU SESTRY M. Urbánková 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Osteoporóza je definována jako systémové metabolické onemocnění skeletu, kdy je snížená pevnost kosti natolik, že dochází ke zlomeninám při nepřiměřeně malé zátěži (úrazu). Jelikož osteoporóza nemá výraznější klinické symptomy, je důležité včas zhodnotit klinické faktory rizika osteoporózy a zlomenin. Jedinou manifestací komprese obratle může být i klinicky němé snižování tělesné výšky a hrudní kyfóza. Přesné měření výšky tedy může odhalit progresi osteoporózy a dokumentovaný pokles výšky o 2 cm nebo pokles výšky o více než 4 cm v porovnání s maximální výškou je indikací k provedení VFA nebo RTG páteře. V klinické praxi je v současné době doporučován algoritmus FRAX, který hodnotí ověřené klinické faktory rizika zlomenin. Výpověď FRAX ovšem závisí na kvalitě získaných dat a v klinické praxi nemusí být dotazník FRAX vždy dobře vyplněn a zhodnocen. V našem příspěvku bychom chtěli upozornit na některá úskalí při získávání osteologické anamnézy vč. dotazníku FRAX a zhodnotit naše zkušenosti z pohledu sestry nebo DXA operátora.

BIOCHEMICKÉ NÁLEZY A KOSTNÍ MINERÁLNÍ DENZITA U PACIENTŮ S CHRONICKÝM ONEMOCNĚNÍM LEDVIN PŘI ZAHÁJENÍ HEMODIALYZAČNÍ LÉČBY I. Valkovský1,4, R. Olšanská1, J. Tvrdík5, A. Martínek1,4, Z. Švagera2,4, M. Pernicová3 1Interní klinika, FN Ostrava, 2Oddělení klinické biochemie, FN Ostrava, 3Ústav radiodiagnostický, FN Ostrava, 4Lékařská fakulta Ostravské university, 5Přírodovědecká fakulta, Ostravské univerzity


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Úvod: Nemocní s chronickým onemocněním ledvin (CKD) mají význačné poruchy kostního a minerálního metabolismu. Navíc se u této skupiny nemocných mohou projevit také jiná kostní onemocnění, včetně osteoporózy. Tato studie hodnotí kostní minerální denzitu (BMD) u pacientů na počátku hemodialyzační léčby (HD) a souvislosti mezi nálezy BMD a potencionálními rizikovými faktory a biochemickými nálezy. Metody: Ve studii bylo vyšetřeno 82 pacientů (28 žen, 54 mužů). BMD byl měřena pomocí DXA v bederní páteři a oblasti proximálního femuru. Nálezy: Byla nalezena vysoká prevalence deficitu 25-hydroxyvitamínu D (96 %; průměr 12,0 ± 7,1 μg/l) a snížená BMD ve srovnání s normální populací stejného pohlaví a věku v celkovém proximálním femuru (Z-skóre = 0,31 ± 1,11) a krčku femuru (Z-skóre = –0,48 ± 1,16), ne však v bederní páteři (Z-skóre = 0,68 ± 1,81). Prevalence hodnot T-skóre odpovídajících osteoporóze byla u pacientů nad 50 let 52 % u žen a 33,3 % u mužů. BMD pozitivně korelovala: s mužským pohlavím a hladinami kalcia ve všech měřených místech skeletu, s věkem v bederní páteři a s hmotností nebo BMI v oblasti proximálního femuru. Závěr: Pacienti s CKD mají při zahájení hemodialyzační léčby vysokou prevalenci hodnot T-skóre odpovídajících osteoporóze.

SLEDOVANIE PRÍJMU VÁPNIKA A SATURÁCIE VITAMÍNU D SLOVENSKÝCH POSTMENOPAUZÁLNYCH ŽIEN P. Vaňuga1, S. Tomková2, J. Payer3 1Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o. Ľubochňa, 2Nemocnice Košice-Šaca, a. s., 3V. interná klinika, Lekárska fakulta a Univerzitná nemocnica, Bratislava Úvod: Podľa odporúčaní WHO, IOF a ďalších relevantných inštitúcii je pri prevencii a liečbe osteoporózy odporučená adekvátny denný príjem kalcia (1 000–1 300 mg/d) a vitamínu D (800–1 000 IU/d). Odporučená dávka kalcia by mala byť súhrnom množstva vápnika prijatého v strave + prípadná suplementácia vo forme kalciových preparátov. Saturácia vitamínu D (25D) by mala dosiahnuť odporúčanú hladinu 25-hydroxy vitamínu D3 (nad 30 ng/ml resp. 75 nmol/l). Súbor a metodika: Cieľom nášho sledovania bolo zistenie príjmu kalcia a saturácia 25D v súbore 465 postmenopauzálnych žien s osteporózou (OPO) v 2 skupinách: 1. neliečené pacientky – novozistená OPO (n = 203), 2. liečené pacientky s OPO (n = 262). Dotazníkovým spôsobom boli zisťované demografické údaje, údaje o príjme potravy zamerané na príjem vápnika, stravovacie zvyklosti a prítomnosť rizikových faktorov OPO. Štandardným laboratórnym vyšetrením sme stanovili parametre kalciového metabolizmu a 25D v oboch sledovaných skupinách (letné obdobie počas 3 mesiacov). Výsledky: Dotazníkové výsledky – Konzumáciu mlieka udávalo v 1. skupine 70 % pacientiek, v 2. skupine 78 %. Až 18 % (resp. 13 % v 2. sk) pacientiek bolo s intoleranciou alebo alergiou na mlieko. Nízkotučné mlieko (s najvyšším obsahom kalcia) preferovalo len 8 % (resp. 11 % v 2. sk) opý-


č. 3

roč. 17

taných. Suplementáciu prípravkami obsahujúcimi vápnik užívalo 41 % (resp. 87 % v 2. sk). Podľa výpočtov z dotazníkových údajov bol celkový denný príjem vápnika zo stravy a suplementácie u 1. skupiny 452 mmol/l, u liečenej 2. skupiny 848 mmol/l. Laboratórne výsledky – V oboch skupinách sa stanovená hladina kalcia nelíšila (2,35 mmol/l), priemerná saturácia 25D bola všeobecne nízka avšak u 1. skupiny neliečených pacientiek o viac než polovicu nižšia (17 nmol/l) než u 2. skupiny liečených pacientiek (35,3 nmol/l). Insuficienciu 25D malo 63 % pacientiek v 1. skupine (41 % v 2. sk) a deficit 13 % (resp. 4 % v 2.sk) pacientiek. Diskusia: Podľa medzinárodnej štúdie Bruyera et al. (2009), ktorej sa Slovensko nezúčastnilo, bol priemerný príjem vápnika 930 mg/d v populácii európskych postmenopauzálnych žien s OPO, pričom najnižší príjem zaznamenali v Maďarsku (586,7 mg/d). Príjem vápnika u našej 1. skupiny (novozistených a neliečených) pacientiek s OPO bol ešte nižší, absolútne nespĺňa odporúčania denného príjmu vápnika. Saturácia 25D je neprimerane nízka u oboch skupín – zarážajúca je najmä nedostatočná saturácia u 2. (liečenej) skupiny, ktorá štandardne dostáva preparáty kalcia a vitamínu D (noncompliance?). Záver: Podľa zistených údajov máme nedostatočný denný príjem vápnika ako aj nedostatočnú saturáciu vitamínu D u našich postmenopauzálnych pacientiek s OPO, najmä ak nie sú liečené suplementáciou.

ATYPICKÁ ZLOMENINA FEMURU – POSLEDNÍ POZNATKY A VLASTNÍ ZKUŠENOSTI V. Vyskočil, T. Pavelka Klinika ortopedie a traumatologie pohybového ústrojí, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta, Plzeň Autoři uvádějí přehled příznaků a charakteristiku atypických zlomenin. Základní charakteristikou je prodromální bolest v oblasti kyčelního kloubu, ev. na postižené končetině, protože bolest kyčle se přenáší do kolenního kloubu. Rentgenologicky nacházíme celkové ztenčení kortikalis, ev. s přítomností kortikálního ztluštění jako reakci na stres v místě vzniku budoucí zlomeniny. Linie zlomeniny je příčná oproti typicky šikmým či spirálním liniím u osteoporotických zlomenin. Histomorfometrické nálezy zcela jasně nepodporují supresi kostního obratu pomocí léčby jako jediný mechanismus zásadní pro atypické zlomeniny femuru. V 57 případech s histomorfometrickou studií kosti z místa zlomeniny nebo se vzorky z transiliakálních biopsií byly nálezy zásadně odlišné. Snížení novotvorby kosti bylo nalezeno u několika případů nikoliv ve většině, ale nebylo doprovázeno poruchami mineralizace a zvýšená resorpce byla pozorována vzácně. Navíc, četnost atypických zlomenin femuru po méně než 3leté expozici léčby bisfosfonáty byla zaznamenána ve 25 % případů, s mediánem 60 měsíců a rozsahem 3–192 měsíců. Kritérii pro zahrnutí zlomeniny bylo místo zlomeniny pod malým trochanterem a nad kondyly femuru. Linie lomu musí být příčná nebo jen lehce šikmá, bez tříštivé zóny. Zlomenina by měla být omezena na laterální kortikalis nebo zasahovat přes kost od jedné kortikalis ke druhé, se zlomením středové části kortikalis, nebo bez něj. Reakce periostu po-

131


INFORMACE

dél laterální kortikalis patří spolu s oslabením tloušťky kortikalis (kontroverzní příznak) mezi další kritéria, požadovaná pro diagnózu. Některé léky jsou považovány za rizikové faktory, nepotřebné pro diagnózu. Léčba spojená s atypickými zlomeninami sestává z glukokortikoidů, inhibitorů protonové pumpy a bisfosfonátů. Z 15 případů léčených bisfosfonáty mělo 10 na RTG příznaky atypických zlomenin femuru. Ve švédské skupině 3 087 žen starších 55 let užívajících bisfosfonát, bylo zaznamenáno jen 5 atypických zlomenin splňujících daná kritéria. V přehledu, který uváděl 87 případů atypických zlomenin u žen léčených bisfosfonáty, 10 % pacientek mělo další chorobu jako revmatoidní artritidu, chronickou obstrukční plicní nemoc, astma nebo diabetes, skoro jen čtvrtina měla v minulosti systémovou glukokortikoidní léčbu a více než třetina užívala inhibitory protonové pumpy. Sdružená kontrolní analýza dat v registru subtrochanterických zlomenin porovnala 5 187 pacientů užívajících alendronát se 10 374 pacienty, kteří alendronát nebrali. Po zahrnutí dalších nemocí, poměr rizika subtrochanterických zlomenin u pacientů užívajících alendronát byl 1,46 (95% Cl, 0,91–2,3; P = 0,12), což je podobné hodnotám skupiny se zlomeninami proximálního femuru (HR, 1,45; 95% Cl, 1,21–1,74; P < 0,001). Četnost zlomenin byla ve skupině beroucí bisfosfonát 1,46/1 000 pacientek za rok (95% Cl, 1,11–1,88), což nebylo významně odlišné od četnosti zlomenin ve skupině beroucí raloxifen nebo kalcitonin (1,43/1 000 pacientek za rok; 95% Cl, 1,06–1,89). Dánský registr byl využit pro větší kohortní studii 39 567 pacientek, které zahájily léčbu alendronátem mezi lednem 1996 a prosincem 2005 a které byly porovnány s 158 268 věkově srovnatelnými kontrolními osobami. Riziko zlomeniny subtrochanterické a příčné zlomeniny proximálního femuru nebylo významně odlišné mezi pacientkami léčenými po 9 let (nejvyšší hodnoty čtvrtiny) a mezi těmi léčenými po 3 měsíce (nejnižší hodnota čtvrtiny). Autoři představují vlastní kazuistiku 3 pacientek, dvou s atypickou zlomeninou femuru a jednu s proximálním koncem humeru, dále rozebírají časnou identifikaci rizikových faktorů, především rozdíl mezi mechanickou a anatomickou osou femuru. Atypická subtrochanterická zlomenina představuje především chybu ve volbě terapie u daného pacienta.

NÍZKÝ PŘÍJEM KALCIA U EVROPSKÝCH POSTMENOPAUZÁLNÍCH ŽEN, VČETNĚ VÝSLEDKŮ V ČESKÉ REPUBLICE V. Vyskočil1, F. Šenk2, P. Novosad3, O. Růžičková4, B. Škývarová5 Osteocentra – 1Plzeň, 2Havlíčkův Brod, 3Zlín, 4Revmatologický ústav, Praha, 5Jablonec nad Nisou Optimální dávka vápníku a vitamínu D je velmi často diskutována nejen s ohledem na její efekt na snížení rizika zlomenin, ale v poslední době i v souvislosti na kardiovaskulární riziko verzus benefit. Obecně je uznáváno, že za celkový příjem vápníku by se měla považovat dávka, která je součtem vstřebaného vápníku z potravy a potravinových doplňků včetně suplementace.

132

Pokud tato dávka nepřekročí 1 400 mg denně, je prokázáno na podkladě metaanalýz i prospektivních studií, že nemá negativní efekt na kardiovaskulární systém. Autoři ze zmíněných pracovišť použili detailní dotazníky ke zjištění průměrného příjmu vápníku ze stravy a suplementace u pacientů měřených v osteocentrech, a navázali tak na evropskou studii O. Bruyera z roku 2007, která neobsahovala česká a slovenská data. Pacientky byly rozděleny do dvou skupin, neléčené – osteopenické, užívající pouze suplementaci, a léčené – užívající bisfosfonáty a suplementaci. Součástí získaných a vyhodnocovaných dat bylo také BMD v páteři, krčku a celém kyčelním kloubu, stejně jako rizikových faktorů sledovaných pomocí FRAX a hladiny vitamínu D, resp. 25OHD, vyjádřeno v nmol/l. Na základě této dotazníkové akce bylo zjištěno, že jen 57 % pacientů užívá suplementaci pravidelně a z potravy získávají pouze kolem 200–300 mg vápníku denně. Z výsledků loňského šetření, které má řadu limitací, vyplývá především nízký stupeň konzumace mléka a mléčných výrobků, se kterým nemohou v žádném případě dosáhnout doporučených hodnot bez doplnění suplementace vápníkem. Většina (60–70 %) pacientek uvádí příjem tekutin 1–2 l denně, pouze 4–5 % uvádí pod 1 litr tekutin denně. Suplementace vitamínem D se zdá podle výsledků paradoxně lepší než saturace vápníkem. Zjištěné hodnoty vitamínu D autorům připadají vyšší než je realita. Zajímavé je vysoké procento rizikových faktorů – předchozí osteoporotická zlomenina uváděna v 26 % (v léčené skupině 49 %), menopauza před 45. rokem věku se vyskytla ve 20 % (v léčené skupině pouze v 15 %). Pravidelně užívá suplementaci pouze 57 % pacientů v neléčené skupině a 76 % v léčené skupině. Z hlediska stravovacích návyků a pitného režimu nebyly nalezeny rozdíly mezi městskou či vesnickou populací a rovněž vzdělání respondentů nemělo na tyto výsledky žádný vliv. Zjištěné výsledky příjmu vápníku u postmenopauzálních žen byly podobné slovenským výsledkům, ale vzhledem k výsledkům v ostatních evropských zemích byly mnohem nižší. Příjem vápníku z potravy byl v obou sledovaných skupinách nedostatečný a až 85 % pacientů ve skupině neléčených žen je bez suplementace přípravky obsahujícími vápník. Sledování prokázalo, že podobně jako u evropských žen, je i u českých žen celkový příjem Ca z potravy/suplementace nízký, ve skupině neléčených pacientek byl pod 500 mg/denně.

OSTEONEKRÓZA ČELISTI A PATOLOGICKÁ FRAKTURA ČELISTI A PAKLOUB U PACIENTŮ LÉČENÝCH BISFOSFONÁTY V. Vyskočil1,2, L. Hauer3, D. Hrušák3, P. Mukenšnabl4 1Centrum onemocnění kostí 2. interní kliniky, 2Traumacentrum ortopedické kliniky, FN Plzeň, 3Stomatologická klinika, FN Plzeň, 4Šiklův patologicko-anatomický ústav, FN Plzeň Autoři rozebírají výskyt osteonekrózy čelisti (ONJ) u onkologických pacientů a pacientů trpících postmenopauzální osteoporózou, či osteoporózou indukovanou glukokortikoidy nebo dalšími rizikovými faktory a dale uvádějí přehled případů v literatuře. Představují publikované případy spo-


č. 3

roč. 18


INFORMACE

jené s uplatněním především intravenózních bisfosfonátů a možné příčiny. Zkoumají v detailech možné způsoby diagnostiky a klasifikace osteonekrózy, včetně opatření pro prevenci v průběhu dlouhodobé léčby bisfosfonáty. Cílem je návrh metody léčení, která by dokázala zvrátit vyšší stupeň ONJ zpět do I. stadia. Autoři představují vlastní vzorek 18 stomatologických pacientů s ONJ, 8 pacientů po aplikaci i. v. zoledronátu. Druhá část vzorku jsou pacienti léčení perorálními bisfosfonáty: 5x alendronátem, kdy ve dvou případech byla léčba změněna na risedronát nedávno před diagnózou, 2x ibandronátem, v posledním případě byl pacient krátce léčen denosumabem. ONJ se objevila i u pacienta, kde byla již léčba alendronátem přerušena před dvěma lety a pacient byl dále suplementován pouze vápníkem a aktivním metabolitem vitamínu D. ONJ byla diagnostikována krátce po první injekci I v podávání ibandronátu, v jednom případě po clodronátu a jeden po léčbě teriparatidem. Primární diagnóza 8 pacientů byla primárně nádorové onemocnění, 10 pacientů trpělo postmenopauzální osteoporózou, většinou spojenou s léčbou glukokortikoidy, revmatoidní artritidou nebo diabetem II. typu. Konzervativní léčba všech 18 pacientů vedla k remisi na asymptomatické I. stadium ONJ. U 4 nemocných došlo k zánětlivým komplikacím, které si vyžádaly opakované chirurgické zákroky, u jednoho pacienta došlo k patologické zlomenině dolní čelisti, která skončila pakloubem. Většina onkologických pacientů zemřela v průběhu doby sledování na základní nádorové onemocnění. Autoři diskutují rizikové faktory ONJ: nádorové onemocnění, užívání glukokortikoidů, užívání IPP, diabetes mellitus a jiná imunokompromitující onemocnění. Autoři zdůrazňují nutnost pravidelného informování pacientů ohledně dodržování hygieny ústní dutiny, miniinvazivita chirurgického zákroku, antibiotika a důsledná informovanost ošetřujícícho stomatologa. Důležité je hodnocení resorpce kosti a markéry novotvorby při dlouhodobé léčbě. Mechanismus vzniku není stále jistý roli hraje přímý cytotoxický efekt BF v oblasti dutiny ústní, výrazně vyšší výskyt 94% je u i. v. BF a BF s výrazným antiangiogenním efektem. Některé bisfosfonáty umožňují snazší osídlení ústní dutiny patologickou bakteriální flórou.

POKROKY V BIOLOGII OSTEOKLASTŮ A NOVÉ MOŽNOSTI LÉČBY OSTEOPORÓZY V. Zikán 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Resorpce kosti osteoklasty ve spojení s kostní novotvorbou osteoblasty zajišťuje obnovu kostní hmoty a rovněž se podílí na regulaci minerální homeostázy. Poruchy kostní remodelace ale vedou k lokalizovanému nebo generalizovanému úbytku kostní hmoty a ke zvýšenému riziku zlomenin. Cílem tohoto příspěvku je shrnout současné poznatky o regulaci osteoklastů a kostní resorpce za normálních a patologických stavů, které přinášejí zajímavé možnosti pro léčbu osteoporózy. Byly poznány důležité signální cesty regulující diferenciaci a činnost osteoklastů, které vedly k vývoji nových inhibitorů kostní resorpce (inhibitory katepsinu K, protilátka proti RANK ligandu). Pokroky v biologii osteo-


č. 3

roč. 17

klastů v posledních 20 letech umožnily lépe pochopit komplexní interakce mezi osteoklasty a buňkami osteoblastické řady (osteoblasty, osteocyty a kostní povrchové buňky) a odhalily neočekávané regulační funkce osteoklastů pro kostní novotvorbu. Další studie se zaměřují na lepší pochopení časových a prostorových vztahů těchto mezibuněčných interakcí v procesu kostní remodelace a je zřejmé, že povedou i k vývoji nových osteoanabolických léků. Klíčová slova: osteoklasty, kostní resorpce, kostní remodelace, léčba osteoporózy

CELIAKIE JAKO PŘÍČINA TĚŽKÉ OSTEOPORÓZY U MLADÉ ŽENY – KAZUISTIKA E. Zubalová III. interní klinika – NRE, FN Olomouc Celiakie je chronické onemocnění sliznice tenkého střeva způsobené přecitlivělostí na lepek. V typických případech se projeví již v dětském věku neprospíváním a chronickými průjmy, neléčené onemocnění zvyšuje riziko onemocnění lymfomem. Značná část nemocných však netrpí typickými příznaky, mohou mít paradoxně zácpu, prvním příznakem choroby může být např. anémie či osteomalacie nebo osteoporóza, často již manifestovaná osteoporotickou zlomeninou. V kazuistickém sdělení bude prezentován případ 37leté ženy přijaté k došetření etiologie zlomenin obratlových těl Th5,9,12 po minimálním traumatu. U pacientky bylo vyloučeno nádorové onemocnění, endokrinní či jiné onemocnění, které by mohlo být příčinou osteoporózy. Bylo proto pomýšleno na možný malabsorpční syndrom, následná vyšetření poté potvrdila celiakii. Při dietních opatřeních a suplementaci kalcia a vitamínu D je pacientka nyní bez potíží, bez nových zlomenin.

HISTOMORFOMETRIE RENÁLNÍ OSTEOPATIE U MINERÁLOVÉ A KOSTNÍ NEMOCI PŘI CHRONICKÉM SELHÁNÍ LEDVIN K. Žamboch1, J. Krejčí1, J. Škarda2, K. Langová4, D. Stejskal3, M. Švesták3, J. Zahálková3, J. Zadražil1 1III. interní klinika – NRE, FN a LF UP Olomouc, 2Ústav Klinické a molekulární patologie, FN a LF Olomouc, 3Středomoravská nemocniční, a. s., o. z., Nemocnice Šternberk, 4Ústav lékařské biofyziky, FN a LF UP Olomouc Východisko: Cílenou a bezpečnou léčbu minerálové a kostní nemoci (MBD) při chronickém onemocnění ledvin (CKD) je možné stanovit pouze na základě komplexní histomorfometrie jednotlivých forem renální kostní choroby (RO) se znalostí jednotlivých subtypů choroby. Cíl: Komplexní histomorfometrie RO u chronicky dialyzovaných pacientů, posouzení vztahu mezi vybranými sérovými markery osteoresorpce/osteonovotvorby k histomorfometrickým parametrům RO, zavedení metody do praxe u rizikové skupiny nemocných. Soubor: 26 chronicky dialyzovaných pacientů (17 žen, 9 mužů, průměrný věk 74 let, průměrná délka dialyzačního léčení 38 měsíců) s vysokým kardiovaskulárním kalcifikačním indexem. Metodika: Odběry kostní tkáně trepanobiopticky a její histomorfometrické zhodnocení se statickými a dynamickými

133


INFORMACE

parametry RO. Statické parametry zahrnovaly stanovení objemu a síly složek trabekulární a spongiózní kosti. Dynamické parametry byly určeny identifikací tetracyklinových linií. Biochemická charakteristika souboru zahrnovala vyšetření sérových markerů ve vztahu k novotvorbě i osteoresorpci, dále byl změřen objem příštitných tělísek (PT), Z-skóre kostní denzity pomocí DEXA vyšetření byla posouzena i diagnóza diabetu mellitu a délka dialyzační léčby. Výsledky: Pozitivní signifikantní korelace na 0,01 hladině významnosti byly prokázány mezi objemem kostního trámce a prokolagenem 1 a kalcitoninem, mezi sílou osteoidu a prokolagenem 1 a mezi objemem trabekulární kosti a sérovou hodnotou osteokalcinu. Statistická souvislost byla dále mezi cross-laps, C-telopeptid kolagenu 1 a Z-skóre. Byl prokázán vztah mezi tetracyklinovými liniemi, objemem kostní tkáně a silou kostního trámce a mezi objemem osteoidu a objemem kostního trámce s délkou dialyzační léčby, dále mezi osteoprotegerinem a vitamínem D a mezi RANK-L a tloušťkou osteoidu a kostního trámce. Prokázaná byla souvislost i mezi objemem PT a prokolagenem 1. U diabetiků byly nižší hodnoty osteokalcinu a prokolagenu 1. Nebyl prokázán rozdíl mezi muži a ženami. Závěr: Ve složitých případech a u rizikových pacientů zůstává zlatým standardem kostní biopsie s histomorfometrickým vyšetřením ke komplexnímu posouzení kostních změn při CKD. Podpořeno grantem ČNS – histomorfometrická diagnostika 2010/01.

genátu kostí byly stanoveny ukazatele kostního obratu: N terminální propeptid prokolagenu (PINP; pg/ml), kostní frakce alkalické fosfatázy (BALP (ng/ml), kostní morfogenetický protein 2 (BMP2; pg/m), karboxyterminální kroslinky kolagenu (CTX; pg/ml) a insulin like growth factor (IGF; pg/ml) pomocí metody EIA. Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr nebo medián. Statistické zpracování bylo provedeno s využitím software SigmaStat Jandel Scientific. Výsledky: V kostní minerální denzitě nebyly významné rozdíly mezi skupinami, k poklesu množství tukové tkáně došlo u obou hladovějících skupin (1. sk. 75; 2. sk. 51; 3. sk. 57; 4. sk. 49). Síly nezbytné ke zlomení levé tibie byly nevýznamně slabší u potkanů živených dietou obohacenou o arginin (1. sk. 131; 2. sk. 126; 3. sk. 109; 4. sk. 120). U obou skupin SLD i ARG byly zjištěny vyšší hodnoty PINP po hladovění (medián 1. sk. 151; 2. sk. 155; 3. sk. 139; 4. sk. 147). Ani v dalších ukazatelích nebyly rozdíly mezi skupinami SLD a ARG, ale byly sledovány rozdíly mezi sytými a hladovějícími potkany. Došlo k poklesu CTX1 (median 1. sk. 6 745; 2. sk. 6 307; 3. sk. 6 736; 4. sk. 6 128) a naopak k nárůstu IGF (1. sk. 1 387; 2. sk. 1 497; 3. sk. 905; 4. sk. 5 189). Závěr: Krátkodobé hladovění u potkanů ovlivnilo metabolismus jak v kostech, tak se odrazilo i v množství tkukové tkáně vyhodnocené DEXA. Vliv diety obohacené o arginin pouze nevýznamně snížil odolnost tibie k tříbodovému zlomení. Tato studie byla podpořena Prvouk P37/05 a SVV-2013.

VLIV ARGININU NA KVALITU KOSTNÍ TKÁNĚ U POTKANŮ H. Živná1, K. Švejkovská1, S. Fekete2, M. Holeček3, P. Živný2 1Radioizotopové laboratoře a vivárium, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, 2Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Fakultní nemocnice Lékařské fakulty v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, 3Ústav fyziologie, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Cíl práce: V experimentu jsme sledovali vliv argininu v dietě podávaného po dobu 10 týdnů na kostní metabolismus u potkanů samců kmene Wistar (n = 40). Materiál a metody: Potkani byli rozděleni do 4 skupin: 1. skupina SLD-S (n = 10) – byla živena standardní laboratorní dietou ad libitum (SLD) po dobu trvání pokusu. 2. skupina SLD-H (n = 10) byla živena SLD ad libitum po dobu trvání pokusu a 12 hodin před usmrcením jí byla odebrána dieta. 3. skupina ARG-S (n = 10) – byla živena SLD obohacenou o 10 % argininu ad libitum (ARG) po celou dobu trvání pokusu. 4. skupina ARG-H (n = 10) byla živena ARG ad libitum po dobu trvání pokusu a 12 hodin před usmrcením jim byla odebrána dieta. Potkani byli usmrceni vykrvácením z břišní aorty v celkové anestézii v parách éteru. Po usmrcení potkanů byla stanovena kostní minerální hustota (BMD; g/cm2) a složení těla s využitím dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (přístroj Hologic Delphi A v Osteocentru Fakultní nemocnice HK). Biomechanická odolnost kostí byla měřena s využitím přístroje vyrobeného na zakázku (Košek a Trunečka, Hradec Králové). V homo-

VLIV KREATINU NA KOSTNÍ METABOLICKÝ OBRAT A KVALITU KOSTNÍ TKÁNĚ U POTKANŮ P. Živný2, H. Živná2, K. Švejkovská2, S. Fekete1, M. Holeček3 1Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, 2Radioizotopové laboratoře a vivárium, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, 3Ústav fyziologie, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Cíl studie: Sledovali jsme vliv kreatinu podávaného v dietě po dobu 10 týdnů na kostní metabolický obrat a kvalitu kostní tkáně u potkanů samců kmene Wistar (n = 40). Materiál a metody: Potkani byli rozděleni do 4 skupin: 1. skupina byla živena standardní laboratorní dietou SLD-A (n = 10) ad libitum po celou dobu trvání pokusu. 2. skupina SLD-B (n = 10) – potkani živeni ad libitum standardní laboratorní dietou ad libitum po celou dobu trvání pokusu, 12 hodin před usmrcením jí byla odebrána dieta. 3. skupina KREA-A (n = 10) byla živena ad libitum SLD obohacenou o 10 % kreatinu ad libitum po celou dobu trvání pokusu a 4. skupina KREA-B (n = 10) byla živena ad libitum standardní laboratorní dietou obohacenou o 10 % kreatinu ad libitum po celou dobu trvání pokusu, 12 hodin před ukončením pokusu jí byla dieta odebrána. Potkani byli usmrceni odběrem krve z bifurkace břišní aorty v éterové anestezii. Po ukončení pokusu byla provedena celotělová denzitometrie a složení těla metodou dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) na přístroji Hologic Delphi A, testována biomechnická odolnost kosti kontrolovanou frakturou levé tibie

134


č. 3

roč. 18


INFORMACE

na “custom made” přístroji (Košek a Trunečka, Hradec Králové) a byly stanoveny vybrané ukazatele kostního metabolického obratu procollagen-I N terminal peptide (PINP pg/ml), kostní frakce alkalické fosfatázy (BALP ng/ml), bone morphogenetic protein-2 (BMP2 pg/ml), carboxy-terminal collagen crosslinks (CTX ng/ml) a insulin like growth factor 1 (IGF-1 pg/ml) metodou EIA. Statistické vyhodnocení výsledků bylo provedeno s využitím software SigmaStat Jandel Scientific, uvedeny jsou průměry a střední chyby průměru. Výsledky: Rozdíly v biochemických vyšetřeních u potkanů, kteří před získáním biologického materiálu nehladověli (skupina A), nebo hladověli (skupina B), naznačují, že odběr za standardních podmínek je nutný zejména u analytů PINP, BMP-2 a IGF-1, více rezistentní k preanalytickým podmínkám je BALP a CTX. U skupin KREA-A a KREAB došlo ke snížení PINP oproti SLD-A a SLD-B a obdobně ke zvýšení IGF-1. Denzitometrické vyšetření neprokázalo rozdíly mezi skupinami. DEXA spojená s vyšetření obsahu tuku v těle – procento tuku u SLD-A 17.830 (SEM 1.298) vs. KREA-A 10.920 (SEM 0.669). Biomechanické vlastnosti kosti měly tendenci u skupin KREA-A a KREA-B k poklesu ve srovnání s kontrolami. Závěr: Výsledky naznačují, že užívání přípravků s přídavkem kreatinu, často užívaných kulturisty při tzv. “body building”, ovlivňuje kostní metabolický obrat a při dlouhodobém užívání lze předpokládat také změny v kostní denzitě. Studie byla podpořena projektem SVV – 2012 a PRVOUK 37/05.


č. 3

roč. 17

OSTEOPORÓZA U CHRONICKÝCH PLICNÍCH CHOROB M. Žurek, P. Horák, M. Skácelová, A. Smržová, L. Fryšáková III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, FN a LF UP, Olomouc Osteoporóza je jednou z možných komplikací chronických plicních onemocnění. Rizikovými faktory vzniku osteoporózy u těchto chorob je především dlouhodobá léčba glukokortikoidy, ale také faktory spojené s životním stylem, genetické vlivy, endokrinologické abnormality, změny tělesné kompozice (snížení svalové síly, úbytek svalové hmoty, nízký BMI). Vyšší výskyt osteoporózy je popsán u stavů po transplantaci plic, cystické plicní fibrózy, ale i u nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí a sarkoidózou. Osteoporotické zlomeniny významně snižují kvalitu života, základní screeningová vyšetření a včasná léčebná intervence by měla být standardní součástí péče o nemocné s chronickými plicními chorobami.

135


INFORMACE

Abecední seznam přednášejícícíh Příjmení

Strana

B

Bačovský Jaroslav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Bayer Milan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Bébová-Malá Pavla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Beran Jan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Bernášková Anna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Bitter Karol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Boček Stanislav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Bortlík Ladislav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx Brunerová Ludmila . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Bužga Marek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

C

Cibičková Ľubica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Cirmanová Veronika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

Č

Čabiňáková Michaela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Čierny Daniel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

D

Dusilová Sulková Sylvie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

Ď

Ďalogová Gertrúda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Ďurišová Elena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

E

Eberová Eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

F

Fatrcová-Šramková Katarína . . . . . . . . . . . . . 1xx Fekete Soňa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Franeková Lenka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Fryšák Zdeněk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Fryšáková Ladislava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

G

Gajdoš Martin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Gradošová Iveta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx

H

Hála Tomáš . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Hanulíková K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Hasenohorlová K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Hauer L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Helešic V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Heřman Miroslav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Hill Martin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Hlavatý Tibor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Holeček Milan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Holková Věra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Honnerová Monika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Horák Pavel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx Hrbek Jan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx Hrbek Martin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx Hrušák Daniel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Huorka Martin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

J

Jackuliak Peter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

K

Kančeva Radmila . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kasalický Petr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kebis Anton . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

136

Příjmení

Strana

Killinger Zdenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kľoc Ján . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kľoc Peter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kmečová Zlata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Koller Tomáš . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Krajčovičová Anna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kramárová Patrícia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Krejčí Karel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Krivošíková Katarína . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Krivošíková Zora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Krkavcová M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Křenková Jana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kuběnková Stella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kuklík Miroslav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kundrátová Eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kutílek Štěpán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kužma Martin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Kužmová Zuzana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx L

Langová Kateřina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Letkovská Alexandra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Letkovský Juraj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Lukáčová Oľga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Lukášková Oldřiška . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx

M

Magula Daniel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Martínek Arnošt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Mařík Ivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Masaryk Pavol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Michalská Dana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Minařík Jiří . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Míznerová Ema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Mukenšnabl Petr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Mysliveček Miroslav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

N

Némethová Eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Novosad Pavel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

O

Ondrejková Judita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

P

Palička Vladimír . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Pavelka Tomáš . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Pavlíková Gabriela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Payer Juraj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Pernicová Markéta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Petruželka Luboš . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Pika Tomáš . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Plášilová Ivana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Přibylová Olga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

R

Raška Ivan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Rašková Mária . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Rexa Peter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Rexová Elena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Richterová Elena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx


č. 3

roč. 18


INFORMACE

Příjmení

Strana

Richterová L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Rosa Jan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Rovenský Jozef . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Ruttkayová Eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Růžičková Olga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Ř

Řeháčková P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

S

Sekaninová Eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Skácelová Martina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Skácelová Simona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Smržová Andrea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Souček Ondřej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Stárka Luboslav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Stejskal David . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Sterančáková Lenka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Svobodová Jana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

Š

Ščudla Vlastimil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Šenk František . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Škarda Jozef . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Škývarová Barbora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Šmajstrla Vít . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Špániková Beata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Štefíková Kornélia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Štěpán Jan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Študent Vladimír . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Šumník Zdeněk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Švagera Zdeněk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx


č. 3

roč. 17

Příjmení

Strana

Švejkovská Klára . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Švesták Marek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx T

Telepková Danica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Tomková Soňa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Tóth J . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Tothová M. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Tvrdík Josef . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

U

Urbánková Markéta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

V

Valkovský Ivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Vaňuga Peter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Vejsová Eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Vyskočil Václav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx

Z

Zadražil Josef . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Zahálková Jana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Zelinková Zuzana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Zikán Vít . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Zimovjanová Martina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Zubalová Eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Zvarka Jozef . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx

Ž

Žamboch Kamil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Živná Helena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Živný Pavel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1xx Žurek Martin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1xx

137

OSTEOLOGICKÝ BULLETIN

Recommend Documents