OSTEOLOGICKÝ BULLETIN

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 1

OBSAH

OSTEOLOGICKÝ BULLETIN REDAKČNÍ RADA

Časopis věnovaný problematice skeletu

Šéfredaktor: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc., Praha Zástupce šéfredaktora: Doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., Klatovy Užší rada: MUDr. Jan Rosa, Praha Doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., Plzeň Členové: Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc., Praha Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc., Praha MUDr. Tomáš Hála, Pardubice Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc, Olomouc Prof. Roman S. Lorenc, M.D., Ph.D., Warszawa, PL MUDr. Pavol Masar yk, CSc., Piešťany, SR Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr. h. c., Hradec Králové Prof. MUDr. Juraj Payer Jr., CSc., Bratislava, SR Prof. Dr. med. Meinrad Peterlik, Wien, A Jonathan Reeve, DM, DSc, FRCP, Cambridge, UK Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., Piešťany, SR Prof. Leon Sokoloff, M.D., Setauket, USA MUDr. Ivo Sotorník, DrSc., Praha Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., Praha

OBSAH PŘEHLEDOVÝ ČLÁNEK Mitochondriální DNA, oxidační stres a kostní metabolismus P. Molnárová, V. Palička

139

PŮVODNÍ PRÁCE Hladina retinolu v séru a osteoporóza u postmenopauzálních žen s diabetem mellitem 2. typu I. Raška Jr., M. Rašková, L. Vojtová, V. Z ikán

VYDAVATEL

144

DOPORUČENÝ POSTUP Diagnostika a léčba postmenopauzální osteoporózy. Stanovisko Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP 2015 J. Rosa, F. Šenk, V. Palička, spolupracovali: J. Blahoš, M. Bayer, P. Broulík, P. Horák, P. Kasalický, I. Kučerová, V. Kuba, Š. Kutílek, R. Pikner, V. Vyskočil

Adresa redakce a příjem inzerce: TRIOS, spol. s r. o. Z akouřilova 142, 149 00 Praha 4-Chodov tel.: 267 912 030, fax: 267 915 563 e-mail: [email protected] Redakce: Mgr. Sabina Janovicová, DiS., Inzerce: Mgr. Sabina Janovicová, DiS. Sazba: SILVA, s. r. o. Táborská 31, Praha 4 e-mail: [email protected] Tisk: GRAFOTECHNA Plus, s. r. o. Lýskova 1594/33, 155 00 Praha 13-Stodůlky Vychází 4x ročně. Povoleno Ministerstvem kultur y ČR pod č. MK ČR 7352. ISSN 1211-3778 Podávání novinových zásilek povolila Česká pošta s. p., odštěpný závod Praha, č. j. nov. 6063/96 ze dne 9. 5. 1996. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názor y autorů jednotlivých článků nebo inzercí. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků. Z aslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány v redakci TRIOS, na požádání vrátí redakce obrazovou dokumentaci.

INFORMACE

Žádná část tohoto časopisu nesmí být bez předchozího písemného souhlasu vlastníka autorských práv kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem (ať mechanickým, nebo elektronickým – včetně pořizování fotokopií, nahrávek či informačních databází).

Osteologický bulletin 2015

150

168

Obrázek na titulní straně: Vysoce riziková pacientka na kortikoterapii s předchozími zlomeninami před nasazením léčby včetně chirurgického krčku humeru. Pacientka byla léčena 9 let bisfosfonáty s následnými 6letými lékovými prázdninami pouze vápníkem a vitamínem D, kdy v šestém roce prodělala zlomeninu L1, byla stabilizována [foto z archivu doc. MUDr. Václava Vyskočila, Ph.D.]

č. 4

roč. 20

137

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 2

CONTENTS

OSTEOLOGICAL BULLETIN A journal devoted to problems of the skeleton

EDITORIAL BOARD Editor in Chief: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc., Praha Associate Editor: Doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., Klatovy Advisory Board: MUDr. Jan Rosa, Praha Doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., Plzeň Editorial Board: Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc., Praha Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc., Praha MUDr. Tomáš Hála. Pardubice Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., Olomouc Prof. Roman S. Lorenc, M.D., Ph.D., Warszawa, PL MUDr. Pavol Masar yk, CSc., Piešťany, SR Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr. h. c., Hradec Králové Prof. MUDr. Juraj Payer Jr., CSc., Bratislava, SR Prof. Dr. med. Meinrad Peterlik, Wien, A Jonathan Reeve, DM, DSc, FRCP, Cambridge, UK Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., Piešťany, SR Prof. Leon Sokoloff, M.D., Setauket, USA MUDr. Ivo Sotorník, DrSc., Praha Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., Praha

CONTENTS REVIEW Mitochondrial DNA, oxidative stress and bone metabolism P. Molnárová, V. Palička

139

ORIGINAL ARTICLE Serum retinol level and osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus I. Raška Jr., M. Rašková, L. Vojtová, V. Z ikán

144

GUIDELINES PUBLISHER:

Editorial office: Trios Ltd. Z akouřilova 142, 149 00 Praha 4-Chodov tel.: 267 912 030, fax: 267 915 563 e-mail: [email protected] Mgr. Sabina Janovicová, DiS.,

Diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis 2015 Statement of the Czech Society for Metabolic Bone Diseases J. Rosa, F. Šenk, V. Palička, spolupracovali: J. Blahoš, M. Bayer, P. Broulík, P. Horák, P. Kasalický, I. Kučerová, V. Kuba, Š. Kutílek, R. Pikner, V. Vyskočil

INFORMATION

150

168

Adver tising: Mgr. Sabina Janovicová, DiS. DTP: SILVA Ltd. Táborská 31, Praha 4 e-mail: [email protected] Printed by: GRAFOTECHNA Plus, s. r. o. Lýskova 1594/33, 155 00 Praha 13-Stodůlky 4 issues per volume. ISSN 1211-3778 Copyright © Trios Ltd. All rights reser ved. The views ex pressed in this journal are not necessarily those of the Editor or Editorial Board.

138

Cover page: A high-risk patient receiving corticosteroid therapy with previous fractures prior to initiation of treatment including the surgical neck of the humerus. The patient was treated with bisphosphonates for 9 years with a subsequent 6-year drug holiday with only calcium and vitamin D; in the 6th year, she sustained an L1 fracture; her condition was stable. [file image doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D.]


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 3

PŘEHLEDOVÝ ČLÁNEK

Mitochondriální DNA, oxidační stres a kostní metabolismus P. MOLNÁROVÁ1,2, V. PALIČKA 1,2 2

1Lékařská fakulta v Hradci Králové, Karlova Univerzita v Praze; Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Fakultní nemocnice v Hradci Králové

SOUHRN Molnárová P., Palička V.: Mitochondriální DNA, oxidační stres a kostní metabolismus Mitochondriální DNA kóduje geny oxidační fosforylace, vybrané geny pro komplexy I–IV. Mitochondrie jsou místem realizace kyslíkového řetězce, a proto jsou považovány za hlavní producenty radikálů oxidačního stresu (ROS), přičemž nejvíce radikálů se tvoří za účasti komplexů I a III (NADH ubichinonreduktasa a ubichinol-cytochrom c-reduktasa). Zvýšený oxidační stres má negativní vliv na kostní metabolismus, a to jak na tkáň tvořenou osteoblasty, tak i na osteoklasty degradující kostní tkáň. To může vést k rozvoji osteoporózy i dalších onemocnění kostního aparátu. Mutace vybraných mitochondriálních genů či snížené počty kopií mitochondriální DNA jsou asociovány s rozvojem osteoporózy a jiných kostních onemocnění. Epigenetika mitochondriální DNA (mitoepigenetika) je téma rozvíjející se od roku 2011, kdy byly prvně prokázány metylace mitochondriální DNA i přítomnost DNA metyltransferáz v mitochondriích. V současné době jsou sledovány vlivy těchto změn a spojitosti s dalšími poruchami. Klíčová slova: mitochondriální DNA, metylace DNA, oxidační stres, osteoporóza

SUMMARY Molnárová P., Palička V.: Mitochondrial DNA, oxidative stress and bone metabolism Mitochondrial DNA encodes the genes of oxidative phosphorylation for complexes I–IV. Mitochondriae are the place of implementation of the electron transport chain and therefore are the main producers of reactive oxygen species (ROS), with most of them being formed with participation of complexes I and III (NADH-coenzyme Q oxidoreductase and Q-cytochrome c oxidoreductase). Increased oxidative stress has a negative effect on bone metabolism, bone-forming osteoblasts as well as osteoclasts degrading the bone tissue, and may lead to the development of osteoporosis and other bone diseases. Mitochondrial gene mutations and lowered mitochondrial DNA copy numbers are associated with the development of osteoporosis and other bone diseases. Epigenetics of mitochondrial DNA has been a subject of research since 2011 when methylation of mitochondrial DNA as well as the presence of DNA methyltransferases in mitochondria were first discovered. Currently, the effects of these changes and associations with other diseases are investigated. Keywords: mitochondrial DNA, DNA methylation, oxidative stress, osteoporosis

Osteologický bulletin 2015;20(4):139–143 Adresa: Mgr. Petra Molnárová, Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Fakultní nemocnice v Hradci Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové, e-mail: [email protected] Došlo do redakce: 5. 1. 2016 Přijato k tisku: 4. 3. 2016

Úvod Mitochondrie jsou místem procesu dýchacího řetězce a tvorby ATP. Během oxidační fosforylace dochází k přenosu elektronů mezi molekulami za účasti enzymatických komplexů I–IV. Tyto komplexy jsou kódovány jednak jadernou DNA, ale i DNA mitochondriální. Celkem se jedná o 62 enzymů, z čehož 13 je kódováno právě mitochondriální DNA (mtDNA). Během tohoto procesu mohou některé elektrony unikat volně do prostředí a vstupovat do chemických reakcí, které mají za následek vznik kyslíkových radikálů. Ty poté poškozují organismus a podílejí se na jeho stárnutí. V souvislosti s dalšími změnami spojenými se zvyšujícím se věkem a se změnami v genech mtDNA množství


č. 4

roč. 20

volných radikálů roste, a naopak klesá schopnost obranných antioxidačních systémů, a organismus je vystaven oxidačnímu stresu [1]. Ten se podepisuje mimo jiné i na kostním metabolismu, snižuje se životnost osteoblastů tvořících kostní tkáň a zároveň dochází ke zvýšené diferenciaci osteoklastů resorbujících kost, což je základní podklad pro rozvoj osteoporózy [2].

Mitochondriální DNA Kromě jaderné DNA je genetická informace v buňkách obsažena ještě i v mitochondriích. Ta představuje méně než 1 % celkové DNA. Mitochondriální DNA je kruhová dvou-

139

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 4


vláknová molekula, tvořená lehkým L a těžkým H řetězcem, neobsahuje žádné introny a dědí se v maternální linii. Mitochondrie jsou v každé buňce obsaženy ve stovkách až tisících kopií v závislosti na typu buňky a jejích energetických požadavcích [3]. Mitochondriální genom obsahuje geny kódující 37 různých RNA, včetně 22 transferových RNA i 2 ribosomálních RNA. Zbylých 13 genů je přepisováno do proteinů účastnících se oxidační fosforylace, hlavního procesu tvorby ATP probíhajícího právě v mitochondriích. Hlavní nekódující oblastí je tzv. D-loop (smyčka) – kontrolní úsek, ve kterém se nachází počátek pro replikaci těžkého řetězce, a promotory pro zahájení transkripce obou mitochondriálních řětězců. Každá z mnoha kopií mtDNA podstupuje replikaci zvlášť, a proto je zcela běžné, že jedna buňka obsahuje zdravou i mutovanou DNA, a to nejen mezi jednotlivými mitochondriemi v buňce, ale i mezi jednotlivými kopiemi mtDNA v jedné mitochondrii. Tento jev bývá označován jako heteroplazmie. Mutace se ve fenotypu však projevují, až pokud je mutováno více kopií, hranice se pohybuje v rozmezí od 50 do 90 % v závislosti na typu mutace [4]. Mutace mtDNA vedou k poruchám oxidační fosforylace, ty mají za následek zvýšenou produkci kyslíkových radikálů, které poškozují proteiny, lipidy a způsobují i další poruchy DNA, jaderné i mitochondriální. Poškození DNA může způsobovat tvorbu dalších radikálů, a tím celý cyklus pokračuje. Se zvyšujícím se věkem byla prokázána snížená funkce oxidační fosforylace v různých tkáních [5,6]. V 50. letech byly vy-

Obr. 1 Cyklus methionin-homocystein je donorem metylové skupiny (-CH3) pro metylaci cytosinu. Z a přítomnosti DNAmetyltransferázy 1 (DNMT1) se metylová skupina naváže na pozici 5 cytosinu. Metylace mitochonriální DNA (mtDNA) vyvolá změny v ex presi genů a dochází k poruše funkce ox idační fosfor ylace. Výsledkem je vyšší produkce radikálů ox idačního stresu (ROS). V cyklu produkovaný homocystein má sám vliv na vyšší produkci ROS.

methionin

homocystein

ROS

S-adenosyl methionin

S-adenosyl homocystein methylace mtDNA

-CH3 DNMTI cytosin

140

5-methylcytosin

tvořeny jedny z prvních teorií o mitochondriální dysfunkci, stárnutí a s věkem asociovanými nemocemi. Od prvních předpokladů, že stárnutí je způsobováno poškozením buněčných složek radikály oxidačního stresu (ROS), se poznatky vyvinuly až v dnešní mitochondriální teorii stárnutí a teorii volných radikálů. Podstatou těchto teorií je negativní vliv mitochondriálních radikálů na vznik mutací mtDNA. Četnost těchto mutací se s věkem zvyšuje, ovlivňují funkci dýchacího řetězce a vedou ke stárnutí a s ním spojeným degenerativním onemocněním [4,7]. Mitochondrie jsou označovány za největšího producenta radikálů oxidačního stresu [8].

Epigenetika mitochondriální DNA I přes fakt, že mtDNA neobsahuje histony a jednou z epigenetických změn jsou právě acetylace histonů, hraje epigenetika významnou roli v metabolismu mitochondrií. Nejčastější epigenetickou změnou DNA je metylace cytosinu, kdy dochází k navázání metylové skupiny (uvolněné z S-adenosyl-L-methioninu) na pozici 5 cytosinu za účasti DNAmetyltransferáz (DNMT) (obrázek 1). Vlivem translokačních enzymů metylcytosin dioxygenas (v angličtině TET enzyme family = ten-eleven translocation enzyme family) je 5-metylcytosin (5mC) oxidován na 5 hydroxymetylcytosin (5hmC) [9]. Zatímco metylace jaderné DNA jsou dnes již velmi dobře známé, metylace lidské mtDNA jsou na počátku zkoumání, protože se dříve předpokládalo, že metyltransferázy nemohou proniknout přes mitochondriální membránu, a tudíž nemůže být mtDNA metylována. Poprvé byly DNAmetyltransferázy, metylovaná mtDNA a TET enzymy v mitochondriích prokázány až v roce 2011 [10,11] a předpokládá se, že metylace mtDNA je mnohem častější jev, než se do té doby očekávalo. Tyto domněnky potvrdili i Bellizzi, D’Aquila (2013), kteří prokazovali metylace v kontrolním úseku D-loop. Kromě metylovaného cytosinu v CpG dinukleotidech se zaměřili především na metylace cytosinu mimo tyto úseky. Prokázali i rozdíly v metylacích kopií mtDNA v jednotlivých buňkách. Rozdíly v závislostech na věku pozorovány nebyly [12]. MtDNA je tvořena dvěma řetězci, těžký H řetězec je bohatý na guanin, lehký řetězec L naopak obsahuje větší množství cytosinů. Možná i proto je většina metylací pozorována na L řetězci, převážně v úseku D-loop, kde se nacházejí promotorové sekvence pro oba řetězce, LSP a HSP 1 a 2 [13]. MtDNA obsahuje 435 CpG dinukleotidů a postrádá jakékoliv CpG ostrůvky (akumulované CpG dinukleotidy) [14]. Je méně metylovaná než jaderná DNA. Jelikož mtDNA netvoří histony, předpokládá se, že metylace mtDNA hraje hlavní roli ve stabilitě i funkci této DNA [15]. Stejně, jako je jaderná DNA s histony uspořádána do nukleosomů, tak i mtDNA interaguje s proteiny a tvoří komplexy zvané nukleoidy [16]. Tyto komplexy poté znemožňují přístup metyltransferáz k DNA. Mitochondriální DNA metyltransferáza 1 (MtDNMT1) je jediný typ metyltransferáz, který je fyziologicky přítomen v mitochondriích. Za patologických podmínek je možné najít i DNMT3A nebo 3B. DNAmetyltransferázy 3A a 3B se podílejí na regulaci hladin cytosinu a jeho dostupnosti pro metylaci díky přeměně


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 5


5hmC na cytosin a zároveň katalyzují jeho přeměnu na 5mC [14]. 5hmC se nevyskytuje pouze v CpG dinukleotidech, ale i ve všech dalších dinukleotidových kombinacích s cytosinem CX (X=A/C/T). Tyto CX kombinace se v jaderné DNA vyskytují pouze zřídka, jen v 1 % ze všech cytosinových dinukleotidů, ostatní jsou dinukleotidy CpG. V mitochondriální DNA je výskyt 5hmC v CX i CpG srovnatelný. 5hmC vzniká enzymatickou hydroxymetylací za účasti TET enzymů. Změny v hladinách 5hmC jsou úzce spojovány s expresí genů pro TET [17]. Experimentálně byl 5hmC vytvořen i působením volných radikálů na 5mC [14]. Tudíž lze předpokládat, že za přeměnu methylcytosinu na hydroxy metylcytosin mohou nejenom TET enzymy, ale i oxidační stres a volné radikály přítomné v mitochondriích [17]. Výše zmiňované metyltransferázy 3A a 3B mohou přeměňovat 5hmC zpět na čistý cytosin. MtDNMT1 tuto funkci postrádá. Stárnutí byl první proces spojený s ovlivněním mitoepigenetiky. Prokázalo se, že hladiny 5mC a 5hmC se s věkem mění. Stejně tak se mění i exprese mtDNMT1, mRNA a TET mRNA. Exprese mtDNMT1 je regulována jadernými faktory reagujícími na míru oxidačního stresu. Oxidační stres stabilizuje koaktivátor PGC 1α (peroxisome proliferator activated receptor-gamma coactivator 1 alpha), který aktivuje a posléze reaguje s jaderným faktorem NRF1 (nuclear respiratory factor 1), což vede ke znásobení hladin jaderně kódovaných mitochondriálních proteinů, např. právě mtDNMT1. Další z možných regulátorů mtDNMT1 je protein p53, jehož funkce je vlivem oxidačního stresu oslabena. Studie prokázaly zvýšené množství mtDNMT1 v buňkách postrádajících p53 [11]. Mezi epigenetické změny patří i výskyt mikroRNA (miRNA). miRNA jsou krátké jednovláknové úseky RNA, které jsou komplementární k buněčným mRNA a regulují expresi genů. Existují dva typy miRNA regulující expresi mitochondriálních proteinů (mitomiRs). Jednak to jsou miRNA transkribované přímo v mitochondriích z mitochondriálního genomu, které mohou působit rovnou v mitochondriích, nebo být přemístěny do cytosolu, a jednak jaderné miRNA regulující mRNA pro mitochondriální proteiny transportované z jádra do mitochondrií [18,19]. O těchto mitochondriálních miRNA je však zatím známo velmi málo. Víme však, že se v mitochondriích vyskytují miRNA zacílené na mRNA jednotlivých komplexů oxidační fosforylace. Změnou exprese genů ovlivňují celý proces oxidační fosforylace, a tím i míru vznikajícího oxidačního stresu.

Oxidační stres a kostní metabolismus Oxidační stres je definován jako nepoměr mezi volnými kyslíkovými radikály a antioxidační kapacitou organismu. Proces dýchacího řetězce je lokalizován ve vnitřní mitochondriální membráně a je uskutečňován prostřednictvím komplexů I–IV přenášejících elektrony a komplexem V odpovědným za syntézu ATP. Uvolněné elektrony redukují kyslík na jeho aktivnější formu – superoxidový anion, který je dále redukován na hydroxylový radikál a peroxid vodíku. Peroxid je mnohem stabilnější než jiné formy kyslíku a může pronikat mitochondriální membránou do cytosolu a následně i do jádra, kde je Fentonovou reakcí opět přeměňován


č. 4

roč. 20

zpět na hydroxylový radikál, a způsobuje oxidační poškození. Tento proces v malé míře probíhá současně s dýchacím řetězcem. Pokud je ten však poškozen, produkce radikálů se zvyšuje. Fentonova reakce probíhá za účasti železnatých iontů (Fe2+) bohatě přítomných v mitochondriích, jelikož mnoho mitochondriálních enzymů obsahuje ve svém aktivním centru hemovou skupinu [20]. Předpokládá se, že komplexy I (NADH dehydrogenázy) a III (cytochrom c oxidoreduktázy, mitochondrií kódovaný cytochrom b) dýchacího řetězce mají hlavní podíl na produkci kyslíkových radikálů [21]. Vzhledem k produkci enzymů důležitých pro kostní remodelaci hrají mitochondrie důležitou roli v novotvorbě kostní tkáně [15,22]. Proti nadměrnému hromadění radikálů působí mimo jiné i antioxidanty superoxid dismutázy (SOD), enzymy přeměňující kyslíkový radikál na kyslík nebo peroxid. Jsou známé tři isoformy dismutáz SOD1-3. SOD1 je lokalizována v cytoplazmě, ale působí na vnější mitochondriální membráně, kde vzniká superoxid, nebo v mezimembránovém prostoru. Deficit SOD1 u myší byl spojen s nižšími hodnotami kostní minerální hustoty (BMD – bone mineral density) i změnami v pevnosti femuru bez ohledu na pohlaví [23]. SOD2 je mitochondriální enzym, který zabraňuje apoptóze vyvolané oxidačním stresem. SOD3 je enzym nacházející se v mezibuněčném prostoru. Jeho tetramer je v extracelulární matrix ukotven díky vazbě s heparan sulfátem či kolagenem. Oxidační stres ovlivňuje vývoj a diferenciaci kost resorbujících osteoklastů, kost tvořících osteoblastů i osteocytů aktivací či inhibicí různých signálních drah. V kostech byl prokázán zvýšený oxidační stres v závislosti se zvyšujícím se věkem a na snížených hladinách pohlavních hormonů. Kostnímu úbytku způsobenému gonadektomií u potkanů bylo zabráněno podáváním antioxidantů [24]. Naopak podání prooxidantů vyvolalo pokles počtu osteoblastů a snížení kostní formace a u modelů se projevila osteoporóza. Velmi častý je rozvoj osteoporózy u žen po menopauze, kdy je zvýšená kostní resorpce spojována s akcelerovanou ztrátou hormonů. Ženy po menopauze trpí nedostatkem estrogenu, přirozeného antioxidantu. Tento hormon působí proti ROS, které stimulují tvorbu osteoklastů, a tím i proces kostní resorpce. Pohlavní hormony potlačují osteoklastogenezi a stimulují apoptózu osteoklastů mimo jiné i aktivací glutationu a thioredoxin reduktázy. Thioredoxin, hlavní intracelulární antioxidant, brání zvyšování oxidačního stresu a zmírňuje potlačování kostní formace. Vlivem oxidačního stresu se snižují hladiny thiolových antioxidantů v kostní dřeni, které mohou být vyrovnány exogenním podáním estrogenu [23]. Vyšší hladiny homocysteinu jsou spojovány se zvýšeným oxidačním stresem a vyšším rizikem rozvoje osteoporózy (obrázek 1) [25]. U vyšších hladin homocysteinu během homocystinurie byl prokázán pokles kostní hustoty [15]. Homocystinurie zvyšuje riziko rozvoje osteoporózy. Homocystein podporuje aktivitu osteoklastů a naopak potlačuje osteoblasty. Radikály oxidačního stresu taktéž snižují životnost, schopnost diferenciace i funkci osteoblastů. Peroxid vodíku je schopný inhibovat diferenciaci preosteoblastických buněk. Zralé osteoblasty zpětně produkují antioxidanty, jako glutathion peroxidázu nebo růstový faktor β. Při poruše zrání osteoblastů nemohou být tyto antioxidanty uvolňovány a snižuje se celková antioxidační ochrana.

141

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 6


Obr. 2 Negativní vliv radikálů ox idačního stresu (ROS) na signální dráhy vývoje osteoblastů a osteoklastů ROS RANKL kinasa C-ß, p66Shc

Wnt-ß catenin RANK

apoptóza osteoblastů

osteoblastogeneze

osteoklastogeneze

mRNA. Po podání Nox inhibitorů testovaným myším se úbytek kostní hmoty v porovnání s kontrolními vzorky zmírnil [31]. Existuje hypotéza, že oxidační stres je nezávislý faktor vzniku či rozvoje osteoporózy [32]. Nízká hodnota minerální hustoty kostí je spojována jednak s faktory vnitřního prostředí, jako je oxidační stres a zánět, jednak i s faktory genetickými. Míra souhry všech faktorů pak vede k poškození kostí a k rozvoji méně či více závažné formy osteoporózy.

Závěr Zkratky: Wnt = Wingless/Int 1; RANK = receptor activator of nuclear factor kappa-B; RANKL = RANK ligand

Zároveň nekontrolovaná produkce ROS v důsledku s věkem rostoucím poškozením mitochondrií vede ke snížení funkce osteoblastů [25]. ROS poškozují proteiny, lipidy i DNA. Všechna tato poškození mohou vyústit až v buněčnou smrt. Apoptóza je vyvolána především fosforylací proteinů p53 a p66Shc. Tomu lze zabránit podáním antioxidantů. P66Shc je lokalizován převážně v cytoplazmě, pouze malé množství se nachází i v mitochondriích. Volné radikály aktivují proteinovou kinázu C-β, a tím fosforylaci proteinu p66Shc. Fosforylovaný protein se pak lépe transportuje do mitochondrií, kde působí jako redoxní enzym katalyzující redukci kyslíku na peroxid vodíku přenosem elektronu z cytochromu c, zvyšuje se tak produkce peroxidu vodíku a dochází k buněčné smrti (obrázek 2). Negativní vliv peroxidu lze potlačit podáním estrogenu, a tím podpořit zrání osteoblastů a tvorbu kostí [22]. Zvýšená apoptóza osteoblastů v kostech stárnoucích myší byla odstraněna podáním antioxidantů [26]. Nedostatek proteinů p53 a p66Shc zvyšuje odolnost buňky vůči oxidačnímu poškození a apoptóze. Ztráta kostní hmoty je spojována se zvýšeným oxidačním stresem v kostech a oslabenou Wnt signalizací (Wingless/Int-1), hlavním regulátorem tvorby kostí [24,27,28] (obrázek 2). Zvýšená apoptóza osteocytů je spojována se sníženou hladinou RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand ) a sklerostinu. Osteoklasty obsahují velké množství mitochondrií. Mitochondrie a kyslíkové radikály, především peroxid vodíku, hrají hlavní roli ve vývoji a funkci osteoklastů. ROS zvyšuje kostní resorpci aktivací NF-κB a stimulací RANK-RANKL dráhy mezi osteoblasty a prekurzory osteoklastů (obrázek 2). Peroxid vodíku indukuje expresi RANKL a M-CSF (stimulační faktor makrofágů). Ten indukuje expresi RANK [29]. RANKL svou vazbou na RANK iniciuje diferenciaci a aktivaci osteoklastů. Už v roce 1990 Mundy a jeho skupina prokázali vyšší počty a aktivitu osteoklastů po přídavku xanthin oxidázy, enzymu produkujícího superoxid. Tento efekt byl zpětně zmírněn přidáním SOD [30]. Na produkci superoxidu v kostech maji vliv i isoformy NADPH oxidáz (Nox). Mezi nejvíce zmiňované patří Nox4 přítomná v osteoklastech. U pacientů s neléčenou osteoporózou byly imunocytochemicky prokázány vyšší hladiny Nox4 i její

142

Proces stárnutí je spojován s poruchami funkce mitochondrií, které hrají důležitou roli v energetickém metabolismu, transportu elektronů a tvorbě reaktivních forem kyslíku. Se zvyšujícím se věkem koreluje zvýšený oxidační stres a snížená schopnost oxidační fosforylace. Proto je i mnoho nemocí vyššího věku spojováno se zvýšeným oxidačním stresem i možnými mitochondriálními poruchami, vedoucími ke zvýšené tvorbě volných kyslíkových radikálů [33]. Mitochondriální DNA obsažená ve všech savčích buňkách je náchylná k poškození volnými radikály. Specifické mutace jsou poté spojovány se zvýšeným oxidačním stresem a mohou přispívat k vývoji osteoporózy [34], z čehož lze předpokládat spojitost mezi osteoporózou a mitochondriální dysfunkcí [35]. Kim and Lee (2012) prokázali pozitivní vztah mezi množstvím mtDNA v periferní krvi a hustotou kostního minerálu v krčku stehenní kosti. Podobný vztah u jiných metabolických onemocnění prokázaly i další studie, a proto lze předpokládat, že změny v mtDNA by mohly sloužit jako marker onemocnění souvisejících s dysfunkcí mitochondrií. Dále byly prokázány různé souvislosti mitochondriálních mutací s onemocněním kostního aparátu, např. snížený počet kopií mtDNA ve vzorcích kostní tkáně postižené osteosarkomem. Navzdory tomu, množství mtDNA v leukocytech u týchž pacientů bylo v normálu [36]. Dále pak ve vzorcích kostní tkáně byly pozorovány mitochondriální delece při zlomeninách krčku a osteoporóze, či mutace některých vybraných mitochondriálních genů. Cytochrom c, z části kódovaný mitochondriální DNA, je důležitý enzym v procesu apoptózy osteoblastů [15]. Ta je také velmi silně ovlivněna oxidačním stresem a jeho radikály. Není vyloučeno, že se na buněčné smrti mohou podílet mutace genů pro cytochrom c vyvolané oxidačním stresem. Oxidační stres má vliv i na další komplexy oxidační fosforylace. Kromě komplexu IV (cytochrom c oxidáza), zastoupeného 3 podjednotkami kódovanými mtDNA, mají radikály vliv i na NADH dehydrogenázy komplexu I, jehož 7 ND podjednotek je kódováno mtDNA. Zvýšený oxidační stres podporuje expresi DNA metyltransferázy 1 a následně je díky zvýšené metylaci potlačena exprese genu ND6, jediného protein-kódujícího genu na lehkém řetězci. Zároveň tento stres zvyšuje transkripci genu ND1 na těžkém řetězci [9,13]. Polymorfismy v genu pro ND2 a cytochrom b, a těchto enzymů následná snížená funkce, jsou spojovány s možným rizikem vzniku osteoporózy [34]. I když mechanismus vlivu je stále nejasný, víme, že oba geny kódují důležité složky dýchacího řetězce [21].


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 7


Kostní hmotu oslabuje i dlouhodobé podávání některých léčiv, např. glukokortikoidů, antiepileptik či antacid. Kyselina valproová, běžně používané antiepileptikum, podporuje změny v metylacích v mitochondriích fibroblastů a snižuje hladiny metyltransferáz [17]. Dlouhodobá léčba valproátem má za následek úbytek kostní denzity. Jednou z dřívějších oblastí zkoumání stárnutí byla metylace cytosinu, avšak většina studií byla zaměřena pouze na jadernou DNA. S-adenosylmethionin (SAM), ze kterého následnými reakcemi vzniká homocystein, je nositel metylové skupiny pro DNA metylace (obrázek 1). Homocystein tedy hraje roli v epigenetické regulaci. Produkce SAM je regulována mitochondriálním metabolismem, konkrétně produkcí ATP a folátu, který se jako meziprodukt zapojuje do cyklu metionin homocystein [17]. Vzhledem k výše zmiňovaným faktům a souvislostem se lze domnívat, že epigenetické změny mitochondriální DNA, jak metylace vybraných mitochondriálních genů, tak výskyt a vliv mitomiRNA, mohou vést k poruchám funkce mitochondrií, oxidační fosforylace a ty dále k vyšší produkci volných kyslíkových radikálů, které škodí správné kostní rovnováze. Zároveň oxidační stres může přímo způsobovat metylace DNA, čímž vzniká uzavřený kruh a míra oxidačního stresu se může neustále zvětšovat [25]. Proto by jistě bylo zajímavé, zaměřit se na spojitosti mezi epigenetikou mitochondriální DNA a poruchami kostního metabolismu, případně ještě ve spojitosti s mírou oxidačního stresu.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FN HK, 00179906) a výzkumným záměrem SVV 260289.

Literatura 1. Greaves LC, Reeve AK, Taylor RW, Trunbull DM. Mitochondrial DNA and disease. J Pathol 2012; 274–286. 2. Almeida M, O’Brien C. Basic Biology of Skeletal Aging: Role of Stress response pathways. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013; 1197–1208. 3. Taylor RW, Turnbull DM. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet 2005; 389–402. 4. Shokolenko IN. Aging: A mitochondrial DNA perspective, critical analysis and an update. World Journal of Experimental Medicine 2014; 4(4):46. 5. Trounce I, Byrne E, Marzuki S. Decline in skeletal muscle mitochondrial respiratory chain function: possible factor in ageing. Lancet 1989; 1(8639):637–639. 6. Yen TC, Chen YS, King KL, Yeh SH, Wei YH. Liver mitochondrial respiratory functions decline with age. Biochem Biophys Res Commun 1989; 165(3): 944–1003. 7. Trifunovic A, Larsson NG. Mitochondrial dysfunction as a cause of ageing. J Intern Med 2008; 263(2):167–178. 8. Almeida M, O’Brien CA. Basic biology of skeletal aging: role of stress response pathways. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013; 68(10):1197–1208. 9. Iacobazzi V, Castegna A, Infantino V, Andria G. Mitochondrial DNA methylation as a next-generation biomarker and diagnostic tool. Mol Genet Metab 2013; 110(1–2):25–34.


č. 4

roč. 20

10. Infantino V, Castegna A, Iacobazzi F, Spera I, Scala I, Andria G, Iacobazzi V. Impairment of methyl cycle affects mitochondrial methyl availability and glutathione level in Down’s syndrome. Mol Genet Metab 2011; 102(3):378–382. 11. Shock LS, Thakkar PV, Peterson EJ, Moran RG, Taylor SM. DNA methyltransferase 1, cytosine methylation, and cytosine hydroxymethylation in mammalian mitochondria. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108(9):3630–3635. 12. Bellizzi D, D’Aquila P, Scafone T, Giordano M, Riso V, Riccio A, Passarino G. The control region of mitochondrial DNA shows an unusual CpG and non-CpG methylation pattern. DNA Res 2013; 20(6):537–547. 13. van der Wijst MG, Rots MG. Mitochondrial epigenetics: an overlooked layer of regulation? Trends Genet 2015; 31(7):353–356. 14. Manev H, Dzitoyeva S. Progress in mitochondrial epigenetics. Biomol Concepts 2013; 4(4):381–389. 15. Kalani A, Kamat PK, Voor MJ, Tyagi SC, Tyagi N. Mitochondrial epigenetics in bone remodeling during hyperhomocysteinemia. Mol Cell Biochem 2014; 395(1–2):89–98. 16. Bogenhagen DF. Mitochondrial DNA nucleoid structure. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Gene Regulatory Mechanisms 2012; 1819(9–10):914–920. 17. Ghosh S, Singh KK, Sengupta S, Scaria V. Mitoepigenetics: The different shades of grey. Mitochondrion 2015; 25:60–66. 18. Barrey E, Saint-Auret G, Bonnamy B, Damas D, Boyer O, Gidrol X. PremicroRNA and mature microRNA in human mitochondria. PLoS One 2011; 6(5):e20220. 19. Duarte FV, Palmeira CM, Rolo AP. The Role of microRNAs in Mitochondria: Small Players Acting Wide. Genes (Basel) 2014; 5(4):865–886. 20. Shokolenko IN, Wilson GL, Alexeyev MF. Aging: A mitochondrial DNA perspective, critical analysis and an update. World J Exp Med 2014; 46–57. 21. Lane RK, Hilsabeck T, Rea SL. The role of mitochondrial dysfunction in age-related diseases. Biochim Biophys Acta 2015; 1847(11):1387–1400. 22. Rigoulet M, Yoboue ED, Devin A. Mitochondrial ROS generation and its regulation: mechanisms involved in H(2)O(2) signaling. Antioxid Redox Signal 2011; 14(3):459–468. 23. Almeida M. Aging mechanisms in bone. Bonekey Rep 2012; 1. 24. Hegedus C, Robaszkiewicz A, Lakatos P, Szabo E, Virag L. Poly(ADP-ribose) in the bone: from oxidative stress signal to structural element. Free Radic Biol Med 2015; 82:179–86. 25. Schroder K. NADPH oxidases in bone homeostasis and osteoporosis. Cell Mol Life Sci 2015; 72(1):25–38. 26. Almeida M. Aging and oxidative stress: A new look at old bone. IBMS Bone Key 2010; 7(10):340–352. 27. Manolagas SC. From estrogen-centric to aging and oxidative stress: a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis. Endocr Rev 2010; 31(3):266–300. 28. Filaire E, Toumi H. Reactive oxygen species and exercise on bone metabolism: friend or enemy? Joint Bone Spine 2012; 79(4):341–346. 29. Cervellati C, Bonaccorsi G, Cremonini E, Romani A, Fila E, Castaldini MC, Ferrazzini S, Giganti M, Massari L. Oxidative Stress and Bone Resorption Interplay as a Possible Trigger for Postmenopausal Osteoporosis. Bio Med Research International 2014; 2014:8. 30. Garrett IR, Boyce BF, Oreffo RO, Bonewald L, Poser J, Mundy GR. Oxygen-derived free radicals stimulate osteoclastic bone resorption in rodent bone in vitro and in vivo. J Clin Invest 1990; 85(3):632–639. 31. Callaway DA, Jiang JX. Reactive oxygen species and oxidative stress in osteoclastogenesis, skeletal aging and bone diseases. J Bone Miner Metab 2015; 33(4): 359–370. 32. Baek KH, Oh KW, Lee WY, Lee SS, Kim MK, Kwon HS, Rhee EJ, Han JH, Song KH, Cha BY, Lee KW, Kang MI. Association of oxidative stress with postmenopausal osteoporosis and the effects of hydrogen peroxide on osteoclast formation in human bone marrow cell cultures. Calcif Tissue Int 2010; 87(3):226–235. 33. Lagouge M, Larsson NG. The role of mitochondrial DNA mutations and free radicals in disease and ageing. J Intern Med 2013; 273(6):529–543. 34. Guo Y, Yang TL, Liu YZ, Shen H, Lei SF, Yu N, Chen J, Xu T, Cheng Y, Tian Q, Yu P, Deng HW. Mitochondria-wide association study of common variants in osteoporosis. Ann Hum Genet 2011; 75(5):569–574. 35. Kim JH, Lee DC. Mitochondrial DNA copy number in peripheral blood is associated with femoral neck bone mineral density in postmenopausal women. J Rheumatol 2012; 39(7):1465–1472. 36. Yu M, Wan Y, Zou Q. Reduced mitochondrial DNA copy number in Chinese patients with osteosarcoma. Transl Res 2013; 161(3):165–171.

143

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 8

ORIGINAL ARTICLE

Serum retinol level and osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus I. RAŠKA JR.1, M. RAŠKOVÁ1, L.VOJTOVÁ2, V. Z IKÁN1 Third Department of Medicine – Department of Endocrinology and Metabolism, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague and General University Hospital in Prague; 2Institute of Medical Biochemistry and Laboratory Diagnostics, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague and General University Hospital in Prague

1

SOUHRN Raška Jr. I., Rašková M., Vojtová L., Zikán V.: Hladina retinolu v séru a osteoporóza u postmenopauzálních žen s diabetem mellitem 2. typu Úvod: Pacienti s diabetem mellitem 2. typu (DM2) mají zvýšené riziko zlomenin ve srovnání s jedinci bez DM2 nezávisle na hustotě kostního minerálu (BMD). Stále chybějí biochemické parametry, odrážející špatnou kvalitu kosti u DM2. Plně pochopena není role vitamínu A v patogenezi křehkosti kostí u populace s diabetem. Cíl: Cílem naší studie bylo zjistit hladinu retinolu v séru a zkoumat vztah mezi hladinou retinolu v séru a metabolismem kostí nebo glukózy u postmenopauzálních žen s DM2 a kontrolních subjektů. Design a metody: Provedli jsme průřezovou observační studii u 57 postmenopauzálních žen s DM2 a 73 postmenopauzálních žen bez DM2. Hladiny retinolu v séru byly měřeny pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Ke stanovení BMD byl použit dvouenergetický absorpční denzitometr (Discovery A, Hologic Inc, USA, software Apex 3.0). Výsledky: Nezjistili jsme významné rozdíly v hladině retinolu v séru mezi postmenopauzálními ženami s DM2 (průměrná hodnota 0,43 ± 0,2 mg/l) a kontrolními subjekty (průměrná hodnota 0,36 ± 0,1 mg/l). Ženy s osteoporózou a DM2 měly významně vyšší hladinu retinolu v séru než kontrolní subjekty s osteoporózou (p < 0,05). Nebyl zjištěn žádný vztah mezi hladinou retinolu v séru a BMD, výskytem zlomenin, BMI, trváním diabetu, glukózou nalačno nebo glykovaným hemoglobinem u žen s DM2. Závěr: V naší studii hladina retinolu v séru nesouvisí s výskytem zlomenin, BMD nebo parametry metabolismu glukózy u postmenopauzálních žen s DM2. Avšak vyšší hladina retinolu u postmenopauzálních žen s DM2 připouští možný podíl vitamínu A na patogenezi úbytku kostní hmoty u postmenopauzálních žen s DM2. Potřebné jsou další studie zkoumající roli vitamínu A v metabolismu kostí u DM2. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu, osteoporóza, hustota kostního minerálu, retinol

SUMMARY Raška Jr. I., Rašková M., Vojtová L., Zikán V.: Serum retinol level and osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus Background: Patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) are at higher risk of fracture compared with non-T2DM individuals independent of bone mineral density (BMD). Biochemical parameters reflecting poor bone quality in T2DM are still missing. The role of vitamin A in the pathogenesis of bone fragility in diabetic population is not fully undestood. Objective: The objectives of our study were to assess the serum retinol level and to investigate the relationship between serum retinol level and bone or glucose metabolism in T2DM postmenopausal women and control subjects. Design and methods: We conducted a cross-sectional observational study in 57 postmenopausal women with T2DM and 73 postmenopausal women without T2DM. Serum retinol levels were measured using high-performance liquid chromatography (HPLC). BMD was determined using a dual energy X-ray absorptiometry densitometer (Discovery A, Hologic, Inc, MA, USA, Software vision: Apex 3.0). Results: We have found no significant difference in serum retinol level between T2DM postmenopausal women (the mean 0.43 ± 0.2 mg/l) and control subjects (the mean 0.36 ± 0.1 mg/l). T2DM women with osteoporosis had significantly higher serum retinol level than control subjects with osteoporosis (p < 0.05). No association was found between serum retinol level and BMD, fracture prevalence, BMI, duration of diabetes, fasting glucose or glycated hemoglobin in women with T2DM. Conclusion: In our study serum retinol level is not related to fracture prevalence, BMD or glucose metabolism parameters in T2DM postmenopausal women. However, higher retinol level in T2DM postmenopausal women with osteoporosis admitt a possible contribution of vitamin A to the pathogenesis of bone loss in postmenopausal women with T2DM. Further studies evaluating the role vitamin A in bone metabolism in T2DM are warranted. Keywords: Type 2 Diabetes Mellitus, Osteoporosis, Bone Mineral Density, Retinol

Osteologický bulletin 2015;20(4):144–149 Adresa: MUDr. Ivan Raška Jr., Ph.D., Third Department of Medicine – Department of Endocrinology and Metabolism, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague and General University Hospital in Prague, U Nemocnice 1, 128 08 Prague 2, Czech Republic, e-mail: [email protected]

144


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 9

ORIGINAL ARTICLE

Došlo do redakce: 30. 12. 2015 Přijato k tisku: 29. 2. 2016

Introduction After discovering that patients with T2DM have an increased risk of fracture independent of BMD substantial research efforts have focused on studying the bone quality in patients with T2DM. The bone quality results from the bone macro- and microarchitecture, bone remodeling changes and properties of bone matrix. Accumulation of advanced glycation endproducts (AGEs) within the bone induces the formation of covalent cross-links with collagen and other bone proteins which might affect the mechanical properties of bone tissue, and disturbs the bone remodeling [1]. Previous studies have reported decreased levels of osteocalcin [2], lack of vitamin D [3,4] or low bone turnover [5] in T2DM patients. Elevated serum sclerostin, as an osteocyte expressed negative regulator of bone formation [6], has been associated with vertebral fracture in T2DM patients [7]. Despite intensive research to assess the bone quality using noninvasive imaging techniques, biochemical parameters that reflect poor bone quality in T2DM are still missing. To our knowledge, there is a lack of data concerning the relation between vitamin A levels and BMD or fracture risk in T2DM population.

Vitamin A and Bone In humans, serum retinol level level has been positively associated with dietary vitamin A intake [8,9]. Vitamin A is stored in the liver in the form of retinyl ester and mobilized from the liver as retinol, normaly bound to retinol binding protein [10]. Retinol is released in target cells and converted to retinoid acid, which exerts its effect binding to specific nuclear receptors [11]. It is known that excess of vitamin A intake can result in adverse skeletal effects by suppressing osteoblast activity and promoting osteoclast formation thereby stimulating bone resorption and inhibiting bone formation [12]. Vitamin A was found as a negative factor of osteoblast mineralization [13]. In our previous study we have reported that slight excess of all-trans-retinoic acid (ATRA) leads to significant bone loss in both intact and castrated mice [14]. Studies concerning the relationship between vitamin A intake and risk of fracture in non-diabetic population have shown inconsistent results [15–18]. Metaanalysis of prospective studies concerning the impact of vitamin A status on fracture risk have found U-shaped relationship between serum retinol level and hip fracture risk. Both high or low level of serum retinol levels increased the risk of hip fracture [18].

Vitamin A and Type 2 Diabetes Mellitus Studies have found significantly decreased serum vitamin A level in type 1 diabetes and increased vitamin A level in


č. 4

roč. 20

type 2 diabetes patients compared to non-diabetic controls [19] as well as increased vitamin A level in subjects with impaired glucose tolerance compared to controls [20]. Later, other studies have shown an inverse association between carotenoids and plasma glucose concentrations [21]. More recent study has found, that vitamin A is required for both maintenance of pancreatic beta- and alpha-cell mass and for glucose stimulated insulin secretion in adult mice. Dietary vitamin A deprivation caused greatly decreased pancreatic vitamin A level, hyperglycemia and reduced insulin secretion in adult mice [22]. The objectives of our study were to assess the serum retinol level and to investigate the relationship between serum retinol level and BMD or glucose metabolism indices in T2DM postmenopausal women and control subjects.

Material and Methods Patients Postmenopausal women with T2DM on oral anti-diabetic medication or newly detected T2DM attending a preventive bone mineral density (BMD) measurement from October 2012 till October 2014 were considered for the study. Exclusion criteria were abnormal serum calcium level, serum creatinine level > 110 µmol/l, serum CRP elevation, diseases other than osteoporosis and T2DM that would interfere with bone metabolism such as liver disease, malabsorption, diabetic nephropathy, primary hyperparathyroidism; or use of any other medication affecting bone metabolism within the 3 years prior the selection, such as bisphosphonates, raloxifene, strontium ranelate, fluoride, hormone replacement therapy, glucocorticoids, thiazolidinedions, insulin, vitamin A supplements or vitamin D supplements. A total of 57 postmenopausal women with T2DM (mean age 66.5 ± 7 years) were eligible for the analysis. The control group consisted of postmenopausal women without T2DM who attended a preventive bone mineral density (BMD) measurement. Respecting the same exclusion criteria also for the control group, a total of 73 postmenopausal women without T2DM (mean age 65.1 ± 9 years) were eligible for the study. The study was undertaken with the understanding and written consent of each subject, with the approval of the Ethics Committee of the General University Hospital, and within compliance of the National Legislation and the Code of Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects of the World Medical Association (Declaration of Helsinki). Bone Mineral Density Measurement BMD was determined using a dual energy X-ray absorptiometry (DXA) densitometer (Discovery A, Hologic, Inc, MA, USA, Software vision: Apex 3.0). BMD was measured

145

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 10

ORIGINAL ARTICLE

at the lumbar spine (L1–L4), total femur, femoral neck, distal radius and whole body in all participants. Osteoporosis was defined as T-score ≤ –2.5 SD, osteopenia as T-score between –1 and –2.5 SD and normal bone mineral density as T-score ≥ –1 SD. Laboratory Analysis Venous blood samples were taken after a 12 hour overnight fast. Routine biochemical analyses were performed with fresh samples; other aliquots were stored at –70 ºC before being analyzed. The serum calcium levels were measured by the standard automated analytical procedure (Modular; Roche Diagnostics, Germany). The serum glycated hemoglobin (HbA1c) concentrations were assessed by high performance liquid chromatography. The serum fasting glucose was measured by enzymatic colorimetric (GOD-PAP) method. The serum retinol concentrations were measured by high-performance liquid chromatography (HPLC, Agilent Technologies 1260) after previous preparation using Retinol A separation kit (ClinRep Complete Kit for Vitamins A and E in Plasma, RECIPE). Normal serum retinol range was 0.3–0.6 mg/l (1.05–2.10 umol/l). Severe

vitamin A deficiency was defined as serum retinol level < 0.1 mg/l (0.35 umol/l) and levels > 1.4 mg/l (4.9 umol/l) were considered as toxic [23]. Statistical analysis Data were expressed by means and standard deviations if not otherwise stated. T test or ANOVA with Tukey test for multiple comparison procedures was used to determine differences between groups. The associations were analyzed using multiple linear regression analysis. The significance was reached with a p value < 0.05. Statistical analyses were made using the SigmaStat statistical software v.3.5 (Jandel, San Rafael, USA).

Results The demographic data and patients characteristic are stated in Table 1. We have found no significant difference in serum retinol level between T2DM postmenopausal women (the mean 0.43 ± 0.2 mg/l) and control subjects (the mean 0.36 ± 0.1 mg/l). A total of 12 T2DM women (21 %) had serum retinol level below normal range (< 0.3 mg/l), 34

Table 1 The demographic data and patients characteristics

N

Postmenopausal T2DM Women

Controls

57

73

p value

Age (years)

66.5 ± 7

65.1 ± 9

ns

Years after menopause (years)

17.9 ± 11.4

17.5 ± 12.2

ns

BMI (kg/m )

32.1 ± 8.1

26.3 ± 6.6

< 0.001

S-retinol (mg/l)

0.43 ± 0.2

0.36 ± 0.1

ns

2.3 ± 0.1

2.3 ± 0.1

ns

S-creatinine (µmol/l)

68.6 ± 14

71.2 ± 10

ns

eGFR (ml/s/1,73m2)

1.20 ± 0.21

1.17 ± 0.16

ns

6.9 ± 1.5

5.2 ± 0.6

< 0.001

2

S-calcium (mmol/l)

S-fasting glucose (mmol/l) S-HbA1c (mmol/mol)

51.7 ± 14

38.5 ± 4

< 0.001

BMD Lumbar spine (g/cm )

0.95 ± 0.15

0.86 ± 0.14

< 0.001

BMD Total femur (g/cm2)

0.90 ± 0.13

0.82 ± 0.15

< 0.001

BMD Femoral neck (g/cm2)

0.72 ± 0.11

0.67 ± 0.09

< 0.01

BMD Distal Radius (g/cm2)

0.61 ± 0.07

0.58 ± 0.08

ns

Duration of T2DM (years)

6.58 ± 6.4

2

Forearm fracture Hip fracture Vertebral fracture

–

9 (16%)

11 (15%)

0 (0%)

0 (0%)

6 (11%)

10 (14%)

Abbreviations: BMI – Body Mass Index, eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate, HbA1c – glycated hemoglobin A1c BMD – Bone Mineral Density, T2DM – Type 2 Diabetes Mellitus

146


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 11

ORIGINAL ARTICLE

Table 2 Bone mineral density and glucose metabolism parameters in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus divided according to serum retinol level Serum retinol level

< 0.3 mg/l

0.3–0.6 mg/l

> 0.6 mg/l

12

34

11

Age (years)

65.8 ± 7.4

67.1 ± 7.4

65.6 ± 6.1

ns

BMI (kg/m2)

32.6 ± 6.9

31.4 ± 9.8

33.5 ± 5

ns

S-creatinine (µmol/l)

69.18 ± 15.1

69.38 ± 15.3

65.9 ± 8.9

ns

eGFR (ml/s/1, 73 m )

1.21 ± 0.22

1.36 ± 0.26

1.25 ± 0.13

ns

S-fasting glucose (mmol/l)

7.53 ± 1.5

6.65 ± 1.5

6.8 ± 1.6

ns

Diabetes duration (years)

8.33 ± 7.4

6.82 ± 6.7

3.9 ± 2.0

ns

S-HbA1c (mmol/mol)

51.5 ± 11.6

53.07 ± 17.2

48.1 ± 7.9

ns

BMD Lumbar spine (g/cm2)

0.91 ± 0.16

0.98 ± 0.15

0.93 ± 0.14

ns

BMD Total Femur (g/cm2)

0.91 ± 0.12

0.89 ± 0.13

0.92 ± 0.15

ns

BMD femoral Neck (g/cm2)

0.73 ± 0.11

0.72 ± 0.12

0.72 ± 0.11

ns

N

2

p value

Abbreviations: BMI – Body Mass Index, eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate, HbA1c – glycated hemoglobin A1c BMD – Bone Mineral Density

T2DM women (60 %) had serum retinol level within normal range (0.3–0.6 ml/l), 11 T2DM women (19 %) had serum retinol levels higher than 0.6. mg/l, the prevalence in the control group was 36 %, 57 %, 7 %, resp. None of T2DM postmenopausal women or control subjects had severe vitamin A deficiency or reached toxic serum retinol levels. We found no association between serum retinol level and BMI, glycated hemoglobin, fasting glucose or duration of diabetes in T2DM women. Moreover, we have found no significant difference in glucose metabolism indices or BMD in T2DM women with lower or higher serum retinol level in comparison with T2DM women with normal range of serum retinol level (Table 2). In this cross-sectional study, postmenopausal women with T2DM had significantly higher lumbar spine (p < 0.001), total femur (p < 0.001) as well as femoral neck (p < 0.01) BMD than control subjects (Table 1). Out of 57 T2DM women 28 % had normal bone mineral density, 47 % osteopenia and 28 % osteoporosis; in a control group 10 %, 37 % and 53 %, resp. However, despite higher BMD we found comparable prevalence of low trauma vertebral and forearm fracture between T2DM patients and control subjects (11 % and 16 % of T2DM women vs. 14 % and 15 % of control subjects, resp.). We found no association between serum retinol level and BMD at any measured region (Table 1). There was also no significant difference in serum retinol level between T2DM women with and without history of prevalent low trauma vertebral or forearm fracture as well as with control group (Table 3). However, T2DM patients with osteoporosis had significantly higher serum retinol level than control subjects with osteoporosis (p < 0.05) (Table 4).


č. 4

roč. 20

Discussion Vitamin A participates in multiple metabolic processes such as genetic expression, cellular differentiation and growth, having an important role in the immune system, fetal development, sight, taste, hearing, appetite and spermatogenesis [24]. Recent studies have shown that vitamin A can also regulate metabolic pathways central to the pathogenesis of T2DM such as pancreatic B-cell function [22,25] or obesity [26]. Retinol binding protein (RBP), a protein that transports retinoids has an important effect on insulin sensitivity, acting as an adipokine [27]. In our study we found no relationship between serum retinol level and BMI, glucose metabolism indices such as glycated hemoglobin, fasting glucose or duration of diabetes in T2DM women. When we analyzed the cohort of T2DM patients according to the serum retinol level we did not find any difference in glucose metabolism parameters as well as in BMI. In agreement with the study of Abahusain [28] we have found also no significant difference in serum retinol level between T2DM patients and control group. In our study, T2DM women had significantly higher BMI at lumbar spine, total femur as well as femoral neck BMD than control subjects. T2DM is often accompanied with obesity [29] and higher BMD [30]. Several mechanisms explaining this association has been published. Higher skeletal weight-bearing leads to increased BMD through Wnt signaling [31]. Also increased estradiol levels due to increased conversion of androgen precursors to estrogen in the expanded adipose tissue volume may play a role [32]. When focusing on the relationship between serum retinol level and bone metabolism, we did not find any association between serum retinol level and fracture prevalence or BMD

147

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 12

ORIGINAL ARTICLE

Table 3 Serum retinol level and fracture prevalence in postmenopausal women with and without type 2 diabetes mellitus Postmenopausal Women With T2DM

N S-retinol (mg/l)

Vfx or Ffx

Without Fx

15

42

0.39 ± 0.2

0.44 ±0.2

Postmenopausal Women Without T2DM

P value

ns

Vfx or Ffx

Without Fx

19

54

0.31 ± 0.14

0.38 ± 0.14

P value

ns

Abbreviations: T2DM – Type 2 Diabetes Mellitus, Vfx – Vertebral Fracture, Ffx – Forearm Fracture

Table 4 Serum retinol level and patient characteristics divided according to bone mineral density in postmenopausal women with and without type 2 diabetes mellitus Postmenopausal Women With T2DM Osteoporosis

Osteopenia or Normal DXA

16

41

Age (years)

70.6 ± 6

64.9 ± 6

BMI (kg/m )

29.4 ± 5

33.11 ± 9

N

2

Postmenopausal Women Without T2DM

P value

Osteoporosis

Osteopenia or Normal DXA

P value

39

34

< 0.01

68.4 ± 7

61.6 ± 10

< 0.01

ns

21.7 ± 11

27.0 ± 9

ns

Vertebral Fx

1

5

10

0

Distal radius Fx

5

4

5

6

2.3 ± 0.1

2.3 ± 0.1

ns

2.3 ± 0.1

2.3 ± 0.1

ns

S-creatinine(µmol/l)

69.5 ± 17

68.3 ± 12

ns

71.8 ± 12

68.7 ± 15

ns

S-HbA1c (mmol/mol)

50.7 ± 6

52.1 ±17

ns

39.3 ± 4

37.5 ±4

ns

S-retinol (mg/l)

0.49 ± 0.24 *

0.41 ± 0.19

ns

0.33 ± 0.13

S-Ca (mmol/l)

0.4 ± 0.14

ns

Abbreviations: T2DM – Type 2 Diabetes Mellitus, DXA – densitometry, Fx – fracture, BMI – Body Mass Index, eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate, HbA1c – glycated hemoglobin A1c *Significant diference in serum retinol level between T2DM women with osteoporosis and postmenopausal women with osteoporosis without T2DM

at any measured region. However, T2DM postmenopausal women with osteoporosis had significantly higher serum retinol level than the control subjects with osteoporosis suggesting a possible role of vitamin A in bone loss in T2DM postmenopausal women. On the other hand, mean values of serum retinol level in both osteoporotic groups with or without T2DM were still within the reference range. Further research is needed to establish the clinical impact of our results. Many questions regarding the role of vitamin A in bone fragility even in non-diabetic population remain unresolved. Previously published studies determining the effect of vitamin A on bone fragility in non-diabetic population brought inconsistent results [15–18]. Moreover, there is no unity in the threshold concentration of serum retinol that increases bone fragility. Based on a study by Michaëlsson, serum retinol level that was higher than 0.86 mg/l (3.0

148

umol/l) can increase the risk of fracture [10]. In another study, serum retinol level above 0.69 mg/l (2.4 umol/l) was considered to increase fracture risk [33]. Proposed mechanisms showing negative effects of vitamin A on BMD might be in the reduction of bone forming surfaces at the periosteal site as reported in rodents [34] and promoting osteoclast formation thereby stimulating bone resorption and inhibiting bone formation [12]. In our study, to assess bone mineral density we used two-dimensional DXA measurement that does not directly reflect the bone microarchitecture. A novel gray-level texture measurement extracted from DXA images (Trabecular Bone Score) or other advanced imaging techniques such as high resolution peripheral quantitative computed tomography could bring new and better insight into the bone microarchitecture changes linked to vitamin A in humans.


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 13

ORIGINAL ARTICLE

Limitation of the study: In this cross-sectional study, we did not evaluate the dietary vitamin A intake therefore we could not explore the impact of dietary vitamin A intake on BMD or glucose metabolism parameters. Due to low number of patients in subgroups divided according to their serum retinol level some differences in the investigated parameters could not reach statistical significance. Nevertheless, to our knowledge this is the first study evaluating the relationship between the serum retinol level and bone metabolism parameters in Czech T2DM postmenopausal women.

Conclusion We found no association between serum retinol levels and glucose metabolism parameters, fracture prevalence or BMD in T2DM postmenopausal women; however, T2DM postmenopausal women with osteoporosis had significantly higher serum retinol level than control subjects with osteoporosis. These findings admitt a possible contribution of vitamin A to the pathogenesis of bone loss in postmenopausal women with T2DM. Further studies evaluating the role of vitamin A in bone metabolism in T2DM are warranted.

Acknowledgements This work was supported by IGA Ministry of Health of Czech Republic No. NT 11335-6/2010.

References 1. Sanguineti R, Puddu A, Mach F, Montecucco F, Viviani GL. Advanced glycation end products play adverse proinflammatory activities in osteoporosis. Mediators Inflamm 2014;2014:975872. 2. Movahed A, Larijani B, Nabipour I, Kalantarhormozi M, Asadipooya K, Vahdat K, Akbarzadeh S, Farrokhnia M, Assadi M, Amirinejad R, Bargahi A, Sanjdideh Z. Reduced serum osteocalcin concentrations are associated with type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome components in postmenopausal women: the crosstalk between bone and energy metabolism. J Bone Miner Metab 2012; 30(6):683–691. 3. Miñambres I, Sánchez-Quesada JL, Vinagre I, Sánchez-Hernández J, Urgell E, de Leiva A, Pérez A. Hypovitaminosis D in type 2 diabetes: relation with features of the metabolic syndrome and glycemic control. Endocr Res 2014;40(3):160–165. 4. Muscogiuri G, Nuzzo V, Gatti A, Zuccoli A, Savastano S, Di Somma C, Pivonello R, Orio F, Colao A. Hypovitaminosis D: a novel risk factor for coronary heart disease in type 2 diabetes? Endocrine 2015 (Ahead of print). 5. Starup-Linde J, Vestergaard P. Biochemical bone turnover markers in diabetes mellitus – A systematic review. Bone 2015,83:149–155. 6. van Bezooijen RL, Roelen BA, Visser A, van der Wee-Pals L, de Wilt E, Karperien M, Hamersma H, Papapoulos SE, ten Dijke P, Löwik CW. Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation, but not a classical BMP antagonist. J Exp Med 2004;199(6):805–814. 7. Yamamoto M, Yamauchi M, Sugimoto T. Elevated sclerostin levels are associated with vertebral fractures in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(10):4030–4037. 8. Roidt L, White E, Goodman GE, Wahl PW, Omenn GS, Rollins B, Karkeck JM. Association of food frequency questionnaire estimates of vitamin A intake with serum vitamin A levels. Am J Epidemiol 1988;128(3):645–654. 9. Neuhouser ML, Rock CL, Eldridge AL, Kristal AR, Patterson RE, Cooper DA, Neumark-Sztainer D, Cheskin LJ, Thornquist MD. Serum concentrations of retinol, alpha-tocopherol and the carotenoids are influenced by diet, race and obesity in a sample of healthy adolescents. J Nutr 2001;131(8):2184–2191.


č. 4

roč. 20

10. Michaëlsson K, Lithell H, Vessby B, Melhus H. Serum retinol levels and the risk of fracture. N Engl J Med 2003;348(4):287–294. 11. Harada H, Miki R, Masushige S, Kato S. Gene expression of retinoic acid receptors, retinoid-X receptors, and cellular retinol-binding protein I in bone and its regulation by vitamin A. Endocrinology 1995;136(12):5329–5335. 12. Mata-Granados JM, Cuenca-Acevedo JR, Luque de Castro MD, Holick MF, Quesada-Gómez JM. Vitamin D insufficiency together with high serum levels of vitamin A increases the risk for osteoporosis in postmenopausal women. Arch Osteoporos 2013;8:124. 13. Lind T, Sundqvist A, Hu L, Pejler G, Andersson G, Jacobson A, Melhus H. Vitamin A is a negative regulator of osteoblast mineralization. PLoS One 2013;8(12):e82388. 14. Broulík PD, Raška I, Brouliková K. Prolonged overdose of all-trans retinoic acid enhances bone sensitivity in castrated mice. Nutrition 2013;29(9):1166–1169. 15. Caire-Juvera G, Ritenbaugh C, Wactawski-Wende J, Snetselaar LG, Chen Z. Vitamin A and retinol intakes and the risk of fractures among participants of the Women’s Health Initiative Observational Study. Am J Clin Nutr 2009; 89(1):323–330. 16. Melhus H, Michaëlsson K, Kindmark A, Bergström R, Holmberg L, Mallmin H, Wolk A, Ljunghall S. Excessive dietary intake of vitamin A is associated with reduced bone mineral density and increased risk for hip fracture. Ann Intern Med 1998;129(10):770–778. 17. Rejnmark L, Vestergaard P, Charles P, Hermann AP, Brot C, Eiken P, Mosekilde L. No effect of vitamin A intake on bone mineral density and fracture risk in perimenopausal women. Osteoporos Int 2004;15(11):872–880. 18. Wu AM, Huang CQ, Lin ZK, Tian NF, Ni WF, Wang XY, Xu HZ, Chi YL. The relationship between vitamin A and risk of fracture: meta-analysis of prospective studies. J Bone Miner Res 2014;29(9):2032–2039. 19. Krempf M, Ranganathan S, Ritz P, Morin M, Charbonnel B. Plasma vitamin A and E in type 1 (insulin-dependent) and type 2 (non-insulin-dependent) adult diabetic patients. Int J Vitam Nutr Res 1991;61(1):38–42. 20. Tavridou A, Unwin NC, Laker MF, White M, Alberti KG. Serum concentrations of vitamins A and E in impaired glucose tolerance. Clin Chim Acta 1997;266(2): 129–140. 21. Ylönen K, Alfthan G, Groop L, Saloranta C, Aro A, Virtanen SM. Dietary intakes and plasma concentrations of carotenoids and tocopherols in relation to glucose metabolism in subjects at high risk of type 2 diabetes: the Botnia Dietary Study. Am J Clin Nutr 2003;77(6):1434–1441. 22. Trasino SE, Benoit YD, Gudas LJ. Vitamin A deficiency causes hyperglycemia and loss of pancreatic β-cell mass. J Biol Chem 2015;290(3):1456–1473. 23. Gressner AM, Arndt T. Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik, Band 1 Klinische Chemie, 1. Auflage Springer Medizin Verlag Heidelberg 2007. 24. Valdés-Ramos R, Guadarrama-López AL, Martínez-Carrillo BE, BenítezArciniega AD. Vitamins and type 2 diabetes mellitus. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2015;15(1):54–63. 25. Brun PJ, Grijalva A, Rausch R, Watson E, Yuen JJ, Das BC, Shudo K, Kagechika H, Leibel RL, Blaner WS. Retinoic acid receptor signaling is required to maintain glucose-stimulated insulin secretion and β-cell mass. FASEB J 2015;29(2): 671–683. 26. Berry DC, Noy N. All-trans-retinoic acid represses obesity and insulin resistance by activating both peroxisome proliferation-activated receptor beta/delta and retinoic acid receptor. Mol Cell Biol 2009;29(12):3286–3296. 27. Brun PJ, Yang KJ, Lee SA, Yuen JJ, Blaner WS. Retinoids: Potent regulators of metabolism. Biofactors 2013;39(2):151–163. 28. Abahusain MA, Wright J, Dickerson JW, de Vol EB. Retinol, alpha-tocopherol and carotenoids in diabetes. Eur J Clin Nutr 1999;53(8):630–635. 29. Daousi C, Casson IF, Gill GV, MacFarlane IA, Wilding JPH, Pinkney JH. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors. Postgrad Med J 2006;82(966):280–284. 30. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes-a meta-analysis. Osteoporos Int 2007;18(4): 427–444. 31. Bergmann P, Body JJ, Boonen S, Boutsen Y, Devogelaer JP, Goemaere S, Kaufman J, Reginster JY, Rozenberg SJ. Loading and skeletal development and maintenance. J of Osteoporos 2011;20:786–752. 32. Napoli N, Faccio R, Shrestha V, Bucchieri S, Rini GB, Armamento-Villareal R. Estrogen metabolism modulates bone density in men. Calcif Tissue Int 2007; 80(4):227–232. 33. Mata-Granados JM, Luque de Castro MD, Quesada Gomez JM. Inappropriate serum levels of retinol, alpha-tocopherol, 25 hydroxyvitamin D3 and 24,25 dihydroxyvitamin D3 levels in healthy Spanish adults: simultaneous assessment by HPLC. Clin Biochem 2008;41(9):676–680. 34. Kneissel M, Studer A, Cortesi R, Susa M. Retinoid-induced bone thinning is caused by subperiosteal osteoclast activity in adult rodents. Bone 2005;36(2): 202–214.

149

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 14

DOPORUČENÝ POSTUP

Diagnostika a léčba postmenopauzální osteoporózy Stanovisko Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP 2015 J. ROSA, F. ŠENK, V. PALIČKA SPOLUPRACOVALI: J. BLAHOŠ, M. BAYER, P. BROULÍK, P. HORÁK, P. KASALICKÝ, I. KUČEROVÁ, V. KUBA, Š. KUTÍLEK, R. PIKNER, V. VYSKOČIL

1 Definice osteoporózy Osteoporóza je systémové onemocnění skeletu, charakterizované sníženým množstvím kostní hmoty a její porušenou mikroarchitektonikou. Jejím klinickým důsledkem je zvýšená náchylnost ke zlomeninám [1]. O těžké osteoporóze se hovoří u pacientů, u nichž se onemocnění manifestovalo zlomeninou, k níž došlo neadekvátně malým úrazovým dějem, nebo dokonce atraumaticky. Světová zdravotnická organizace (SZO) v roce 1994 formulovala pracovní definici postmenopauzální osteoporózy, kterou se rozumí pokles denzity kostního minerálu (Bone Mineral Density, BMD) v oblasti bederní páteře a/nebo proximálního konce kosti stehenní (oblast celkového proximálního femur nebo krčku femuru) o –2,5 směrodatné odchylky a více ve srovnání s průměrnou hodnotou zdravých žen ve věkovém rozmezí 20–29 let. Tento referenční systém se označuje jako T-skóre [2]. Ze jmenovaných oblastí zájmu je nejlépe prostudovanou oblast krčku femuru, která vykazuje nejstabilnější gradienty rizika zlomeniny [3]. Doporučované referenční hodnoty BMD krčku femuru jsou odvozeny z databáze NHANES III [4]. Aplikaci této definice na populaci postmenopauzálních žen doporučuje i aktuální stanovisko International Osteoporosis Foundation (IOF), National Osteoporosis Foundation a International Society for Clinical Densitometry (ISCD) [1,5,6]. Uplatnění definice osteoporózy podle T-skóre předpokládá vyloučení jiných skeletálních chorob, spojených s poklesem kostní hmoty a/nebo mineralizace skeletu. Klinický význam osteoporózy spočívá ve skutečnosti, že osteoporóza představuje významný rizikový faktor zlomeniny. Vedle nízké hodnoty BMD ke zvýšenému riziku zlomeniny přispívají poruchy mikroarchitektoniky kostní tkáně [7] a extraskeletální rizikové faktory. 1. Kanis JA, Glüer CC. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2000;11:192–202. 2. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. A report of a WHO Study Group. WHO Tech Rep Ser 1994;843:1–129. 3. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. A reference standard for the description of osteoporosis. Bone 2008;42:467–475. 4. Looker AC, Wahner HW, Dunn WL et al. Updated data on proximal femur bone mineral levels of US adults. Osteoporos Int 1998;8:468–489.

150

5. Kanis JA, Black D, Cooper C et al. A new approach to the development of assessment guidelines for osteoporosis. Osteoporos Int 2002;13:527–536. 6. http://www.iscd.org/official-positions/6th-iscd-position-development-conferenceadult/ 10.8.2015. 7. Consensus conference. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785–795.

2 Výskyt osteoporózy Počet žen starších 50 let, jež vyhovují definici osteoporózy, se v České republice (ČR) v roce 2010 odhadoval na 426 000 [1], což je v souladu s výsledky starší epidemiologické studie [2]. Pro zlomeninu proximálního konce kosti stehenní, zahrnující zlomeniny krčku femuru, pertrochanterické a subtrochanterické zlomeniny (MKN-10 kódy S72.0, S72.1, S72.2), bylo v roce 2014 v ČR hospitalizováno 15 498 žen ve věku nad 50 let [3]. Podle modelu aplikovaného IOF by do roku 2025 měla incidence zlomenin v ČR narůst o 29 % [1]. V souladu s vývojem v západním světě [3] však v letech 2010–2014 incidence zlomenin proximálního femuru v ČR stagnovala [4]. 1. Svedbom A, Hernlund E, Ivergård M et al. Epidemiology and economic burden of osteoporosis in the Czech Republic. A report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch Osteoporos 2013;8:35–42. 2. Štěpán J, Záhora R, Poláková L, Křenková J, Mašatová A. Prevalence osteoporózy v České republice. Čas Lék Čes 1998;137:237–239. 3. Ústav zdravotních informací a statistiky, 7. 9. 2015, osobní sdělení. 4. Ghada Ballane G, Cauley JA, Luckey MM, El Hajj Fuleihan G. Secular trends in hip fractures worldwide: opposing trends east versus west. J Bone Miner Res 2014;29:1745–1755.

3 Klinické projevy osteoporózy Osteoporóza sama o sobě není spojena se subjektivními obtížemi ani klinickými projevy [1]. Těmi jsou především zlomeniny. Protože při působení velkého násilí se láme i zdravá, biomechanicky plně kompetentní kost, klasifikace zlomeniny jako osteoporotické předpokládá zhodnocení působící síly, která vedla ke zlomenině. Jako osteoporotickou lze označit zlomeninu kterékoli části skeletu (s výjimkou kostí lebky a drobných kostí rukou a nohou), k níž dojde následkem působení neadekvátně malého násilí, jež by u zdra-


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 15

DOPORUČENÝ POSTUP

vé kosti ke zlomenině nevedlo, nebo dokonce bez úrazového děje. Osteoporotické zlomeniny jsou spojeny s významným snížením kvality života [2], především v prvním roce po zlomenině. Vedle akutní bolesti mohou zlomeniny obratlových těl i nevertebrální zlomeniny vést k funkčnímu omezení, vertebrální zlomeniny mohou být příčinou chronických bolestí, refluxních obtíží a snížení vitální kapacity plic [3]. Vertebrální i nevertebrální osteoporotické zlomeniny jsou, především v následujícím roce, spojeny se zvýšenou mortalitou [4,5]. 1. Wilson S, Sharp CA, Davie MW. Health-related quality of life in patients with osteoporosis in the absence of vertebral fracture: a systematic review. Osteoporos Int 2012;23:2749–2768. 2. Borgstrom F, Zethraeus N, Johnell O et al. Costs and quality of life associated with osteoporosis-related fractures in Sweden. Osteoporos Int 2006;17:637–650. 3. Peasgood T, Herrmann K, Kanis JA et al. An updated systematic review of Health State Utility Values for osteoporosis related conditions. Osteoporos Int 2009; 20:853–868. 4. Ismail AA, O’Neill TW, Cooper C et al Mortality associated with vertebral deformity in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos Int 1998; 8:291–297. 5. Melton LJ 3rd, Achenbach SJ, Atkinson EJ et al. Long-term mortality following fractures at different skeletal sites: a population-based cohort study. Osteoporos Int 2013; 24:1689–1696.

4 Riziko zlomeniny 4.1 Měřitelné parametry kostní hmoty Jak je uvedeno výše, stávající (byť ve světě již ne monopolně uplatňovaná) definice osteoporózy je založena na jednorázovém stanovení denzity kostního minerálu (Bone Mineral Density, BMD), zjištěné metodou dvouenergiové rentgenové kostní denzitometrie (Dual Energy X-Ray absorptiometry, DXA). Jde o planární metodiku, stanovující množství kostního minerálu v plošné projekci analyzovaného úseku skeletu (g/cm2). Tato definice byla akceptována, protože absorpciometrické metodiky prokazovaly 1,5–8,1násobný vzestup rizika zlomeniny při poklesu o jednu směrodatnou odchylku, v závislosti na místě měření a typu zlomeniny [1], nejčastěji v rozmezí 1,5–3,8 [2]. Pozdější metaanalýza prospektivních kohortových studií zahrnujících mj. 29 082 žen prokázala, že u žen ve věku 65 let představuje každé snížení BMD krčku femuru o 1 směrodatnou odchylku 2,88násobný nárůst rizika zlomeniny proximálního femuru. Efekt poklesu BMD byl závislý na věku s významně strmějším gradientem u mladších postmenopauzálních žen ve srovnání s osmdesátnicemi (absolutní riziko zlomeniny s věkem samozřejmě výrazně narůstá). Gradient rizika jakékoli zlomeniny a osteoporotické zlomeniny podle BMD krčku femuru byl méně významný. U žen ve věku 65 let je relativní riziko 1,38 pro pokles o každou směrodatnou odchylku, přičemž na rozdíl od rizika zlomeniny proximálního femuru gradient rizika s věkem narůstá [3]. Hodnota T-skóre –2,5 SD je ve vztahu k riziku zlomeniny dostatečně specifická, ale relativně málo senzitivní. V absolutních číslech dojde k většině osteoporotických zlomenin u jedinců s hodnotami BMD vyššími než uvedená hranice [1,4]. Narůstající vliv dalších rizikových faktorů, především rizikových faktorů pádu, způsobuje, že u osob nad 75–80 let relativní hodnota BMD jako prediktoru osteoporotických zlomenin klesá [3,5,6]. Při rozhodování o terapeutické in-


č. 4

roč. 20

tervenci je vhodné přihlížet na straně jedné k přítomnosti dalších klinických rizikových faktorů zlomeniny, na straně druhé k předpokládané délce života. Pokles denzity kostního minerálu při sériovém denzitometrickém vyšetření bývá interpretován jako nezávislý rizikový faktor zlomenin [7,8]. Speciální software DXA přístrojů umožňuje z denzitometrického scanu bederní páteře derivovat tzv. Trabecular Bone Score (TBS), číselný index prostorové nehomogenity trámčité kosti obratlových těl, jež má vztah k mikrostruktuře trabecularis [9]. TBS je na BMD nezávislým rizikovým faktorem zlomenin obratlových těl, proximálního konce kosti stehenní a hlavních osteoporotických zlomenin [10]. Změna TBS při léčbě je menší než změna BMD a její vztah k riziku zlomeniny není tč. znám [11]. 3D denzitometrické parametry zjištěné vyšetřením kvantitativní počítačovou tomografií (QCT, pQCT, HR-QCT a HR-pQCT) predikují riziko zlomenin, nicméně absence standardizovaných referenčních dat omezuje jejich užití na experimentální účely. Výjimkou je gradient BMD kalkulovaný z 2D QCT projekcí v oblasti proximálního femuru (krček femuru i celkový proximální femur), který je obdobný jako při DXA vyšetření [12]. Se změnou hodnot parametrů kvantitativního ultrazvuku (širokopásmový útlum ultrazvuku a rychlost průchodu ultrazvuku kostí) kontinuálně narůstá riziko zlomeniny (relativní riziko 1,4–2,6 se změnou o 1 směrodatnou odchylku dle typu parametru a predikované zlomeniny) [13]. Význam stanovení markerů kostní remodelace spočívá především ve stanovení rizika zlomeniny a monitoringu efektu léčby, dále v predikci poklesu kostní hmoty, predikci efektu léčby, identifikace sekundární osteoporózy a zlepšení adherence pacientů. Výrazně zvýšené hodnoty markerů kostní remodelace u postmenopauzálních žen představují nezávislý rizikový faktor zlomenin [14-18]. Zapojení markerů kostní remodelace jako rizikového faktoru do kalkulátorů rizika zlomeniny brání vedle chybějící standardizace i nedostatečně prozkoumané interakce s dalšími rizikovými faktory zlomenin. Markery kostní remodelace obecně výrazně a rychle reagují na zahájenou antiresorpční i osteoanabolickou léčbu a jejich pokles, resp. vzestup pozitivně koreluje se snížením rizika zlomenin při léčbě všemi užívanými antiresorpčními, resp. osteoanabolickými preparáty [19–23]. Dostupnost různých markerů kostní remodelace (v řadě případů lze jeden a tentýž marker stanovit různými metodami), jejich výrazná biologická variabilita [24], mezilaboratorní variabilita i v případě použití stejných metod stanovení identického analytu [25] a roztříštěnost dat získaných různými markery na různých populacích pacientů ztěžují intrepretaci výsledků měření markerů kostního obratu. Stanovisko společné pracovní skupiny IOF a International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IOF-IFCC) však doporučuje používání jednoho typu markeru kostní resorpce (sérový C-terminální telopeptid kolagenu typu I, s-CTX) a jednoho markeru kostní novotvorby (sérový N-terminální propeptid prokolagenu typu I, s-PINP) jako referenčních analytů v klinických i observačních studiích. Cílem IOF-IFCC aktivity je nashromáždění dalších informací, jež by společně se standardizací měření těchto

151

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 16

DOPORUČENÝ POSTUP

nejnadějnějších analytů sloužily jako podklad jejich užití v rutinní klinické praxi [26]. K aktivitě IOF-IFCC se přihlásila vlastním Bone Turnover Marker projektem i severoamerická National Bone Health Alliance [27]. 4.2 Neovlivnitelné rizikové faktory Riziko osteoporotických zlomenin narůstá s věkem. Incidence zlomenin proximálního femuru u žen v České republice narůstá exponenciálně po 70. roce věku [28]. Incidence zlomenin obratlových těl a skupiny hlavních osteoporotických zlomenin (major osteoporotic fractures, tj. klinických zlomenin obratlů, zlomenin proximálního femuru, paže a předloktí) se s každou dekádou věku zdvojnásobí [29,30]. Věk představuje rizikový faktor zlomenin nezávislý na BMD a dalších klinických rizikových faktorech. Pravděpodobně jej podmiňují z biomechanického hlediska nevýhodná makroarchitektura kostní tkáně a klesající kvalita organické složky kostní hmoty. Z evropské studie EPOS vyplynulo, že ženy mají více než dvojnásobné riziko zlomeniny obratlového těla ve srovnání s muži [31]. Incidence zlomenin proximálního femuru v jednotlivých věkových kategoriích je v ČR u žen ve srovnání s muži zhruba 1,5násobná [28]. Rozdíl v incidenci je patrně určen rozdílem průměrných absolutních hodnot BMD, neboť po adjustaci na absolutní hodnotu BMD se riziko zlomenin jeví obdobné u žen i mužů. Anamnéza zlomeniny proximálního femuru jednoho z rodičů geneticky podmiňuje zvýšení rizika jakékoli fraktury (relativní riziko 1,5), vč. zlomeniny proximálního femuru (relativní riziko 2,0) [32,33]. Prodělaná osteoporotická zlomenina představuje zvýšené riziko další osteoporotické zlomeniny bez ohledu na věk pacienta. Vzhledem ke zvýšené mortalitě žen s prevalentní osteoporotickou zlomeninou prediktivní hodnota předchozí osteoporotické zlomeniny klesá s věkem [34]. Prodělaná zlomenina obratlového těla je silným nezávislým rizikovým faktorem, jehož relativní význam narůstá s počtem zlomenin obratlových těl a jejich tíží. Zlomenina obratlového těla 1. stupně dle Genanta (snížení výšky obratlového těla o 20–25 %) představuje významné zvýšení rizika další radiografické zlomeniny obratlového těla (relativní riziko 2,17), klinické zlomeniny obratlového těla (relativní riziko 2,5) a jakékoli klinické zlomeniny (relativní riziko 1,24) [35]. Více než 2 zlomeniny obratlového těla 1. stupně nebo 1 a více zlomenin obratlového těla 2. nebo 3. stupně (snížení výšky obratlového těla o 25–40 %, resp. více než o 40 %) dle Genanta je spojeno s 2–10násobným nárůstem rizika dalších osteoporotických zlomenin. Prodělaná nevertebrální zlomenina po 50. roce věku (s výjimkou zlomeniny hlezna, drobných kostí rukou a nohou a zlomenin lebky) je nezávislým rizikovým faktorem další osteoporotické zlomeniny, jejíž riziko zvyšuje zhruba 1,9násobně. Riziko zlomeniny je nejvyšší v prvním roce po zlomenině. Jedna z prodělaných hlavních osteoporotických zlomenin (viz výše) představuje zvýšení rizika osteoporotických zlomenin dlouhodobě [3]. Prodělaná zlomenina proximálního femuru na základě důsledků funkčního omezení, zvýšeného rizika pádu, zvýšené morbidity a přítomné osteoporózy [37] výrazně zvyšuje riziko další osteoporotické fraktury vč. druhostranné zlo-

152

meniny proximálního femuru. Desetileté riziko kontralaterální zlomeniny proximálního femuru u žen, které přežily následky první zlomeniny, je 35 % [38]. Anamnéza opakovaných pádů (více než jeden v předchozích 12 měsících) nezávisle na věku, BMD i anamnéze zlomenin, zvyšuje riziko jakékoli zlomeniny zhruba dvojnásobně [33,39,40]. U postmenopauzálních žen je hodnota hsCRP slabým, na BMD nezávislým, rizikovým faktorem nevertebrálních zlomenin [41]. 4.3 Ovlivnitelné rizikové faktory Nízká hodnota Body Mass Indexu (BMI < 20) je, především vlivem související nízké hodnoty BMD [42], faktorem, který zdvojnásobuje riziko zlomeniny proximálního femuru [43], nevertebrálních zlomenin [44] i zlomenin obratlových těl [45]. Významné snížení mobility (spjaté s neschopností vykonávat domácí práce nebo neschopností ujít vzdálenost sta metrů) představuje mírné zvýšení rizika osteoporotické zlomeniny (relativní riziko 1,5–2,0) [46,47]. Abusus nikotinu i chronická obstrukční plicní nemoc jsou mírnými rizikovými faktory zlomenin obratlových těl, proximálního femuru i periferních fraktur jako celku [48–51]. Vztahy mezi nikotinismem, obstrukční plicní nemocí a podílem příp. užívaných inhalačních kortikosteroidů nejsou dostatečně prostudovány. Sérové hladiny kalcidiolu (25-hydroxykalciferolu) nižší než 50 nmol/l (20 ng/ml) zvyšují riziko zlomeniny proximálního femuru [52,53] a nevertebrálních fraktur [54]. Deficit vitamínu D se jako rizikový faktor zlomenin uplatňuje patrně v součinnosti s vyšším rizikem pádů, které podmiňuje [55]. Denní příjem vápníku nižší než 500 mg je spojen se zvýšeným rizikem zlomenin [56–58]. Hyponatrémie je spojena se zdvojnásobením rizika zlomeniny proximálního femuru a incidentních zlomenin obratlových těl, a to nezávisle na BMD. Hyponatrémie je u starých lidí patrně markerem špatného zdravotního stavu, poukazujícího na zvýšené riziko určitých poruch (vedle zvýšeného rizika zlomeniny i zhoršení kognitivních funkcí, poruch chůze a pádů) [59,60]. 4.4 Onemocnění spjatá se zvýšeným rizikem zlomenin Hyperkortisolismus, a to jak manifestní Cushingův syndrom, tak subklinická forma je – částečně v závislosti na poklesu BMD – silným nezávislým rizikovým faktorem zlomenin, především částí skeletu bohatých trámčitou kostí [61,62]. Pravděpodobná je reverzibilita rizika zlomeniny po odstranění příčiny hyperkortisolismu [63]. Primární hyperparatyreóza je spojena se zvýšeným rizikem zlomenin obratlových těl a některých nevertebrálních zlomenin (relativní riziko 1,5–3) [64,65]. Chirurgické řešení primární hyperparatyreózy bývá spjato se vzestupem BMD a poklesem rizika zlomenin [66,67]. Hypopituitarismus s deficitem růstového hormonu je u dospělých žen spjat s 2–3násobným rizikem zlomeniny, které je při účinné léčbě alespoň částečně reverzibilní [68]. Manifestovaná hypertyreóza je velmi silným rizikovým faktorem zlomenin obratlů i periferních zlomenin [69].


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 17

DOPORUČENÝ POSTUP

S významným zvýšením rizika zlomeniny (relativní riziko 3–4) je spjata i subklinická hypotyreóza [70]. Pacienti s diabetes mellitus 1. typu jsou ve vysokém riziku zlomeniny proximálního femuru (relativní riziko 3–6) i zlomeniny obratlového těla (relativní riziko 2–3) [71,72]. Přestože není spojen s poklesem BMD, představuje diabetes mellitus 2. typu mírné zvýšení rizika zlomeniny proximálního femuru [72]. Přítomnost revmatoidní artritidy je sama o sobě mírným nezávislým rizikovým faktorem osteoporotických zlomenin (relativní riziko 1,4), vč. zlomeniny proximálního femuru (relativní riziko 1,7) [73–75]. Pacienti s revmatoidní artritidou (a dalšími periferními zánětlivými artropatiemi) ve skutečnosti bývají ve vysokém riziku zlomenin, neboť u nich dochází ke kombinaci s dalšími silnými rizikovými faktory, především sníženou BMD a užíváním glukokortikoidů. U postmenopauzálních žen vzácné axiální spondartritidy, vč. ankylozující spondylitidy (Bechtěrevova choroba) jsou spojeny s mírným zvýšením rizika zlomenin, včetně zlomenin obratlových těl [76–78]. Celiakální sprue je, prostřednictvím snížení BMD a zhoršené kostní mikroarchitektury, spojena s mírným zvýšením rizika osteoporotických zlomenin [79,80]. Anamnéza operačního zákroku na žaludku (resekce typu Billroth II a gastrektomie) je relativně silným rizikovým faktorem zlomenin, též však úplně závislým na hodnotě BMD [81]. Monoklonální gamapatie podmiňuje mírné zvýšení rizika vertebrálních i nevertebrálních zlomenin, částečně vysvětlitelné sníženou hodnotou BMD [82]. Mnohočetný myelom je spjat s výrazným zvýšením rizika vertebrálních i nevertebrálních zlomenin; většinu z nich ovšem představují patologické zlomeniny. Riziko osteoporotických zlomenin je z velké části podmíněno užíváním kortikosteroidů [83]. Anamnéza maligního onemocnění představuje zvýšené riziko všech typů osteoporotických zlomenin, a to po dobu až 5 let i po případném úspěšném vyléčení [84–86]. 4.5 Léčiva podmiňující zvýšené riziko zlomenin Zhodnocení relativní významnosti užívání glukokortikoidů jako nezávislého rizikového faktoru zlomenin je většinou komplikováno vlivem základního onemocnění (zánětlivé artropatie) nebo jeho důsledky (sníženou imobilitou u roztroušené mozkomíšní sklerózy, bronchiálního astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci i zánětlivých artropatií). Dle rozsáhlé britské výzkumné databáze praktických lékařů riziko zlomenin zvyšují již nízké dávky glukokortikoidů, přičemž riziko zlomeniny narůstá s výší denní dávky glukokortikoidů (zlomeniny obratlových těl: relativní riziko 1,55 pro dávky do 2,5 mg/den, 2,59 pro rozmezí dávek 2,5–7,5 mg/den, 5,18 pro dávky vyšší než 7,5 mg/den; nevertebrální zlomeniny: relativní riziko 1,17 pro dávky do 2,5 mg/den, 1,36 pro rozmezí dávek 2,5–7,5 mg/den, 1,64 pro dávky vyšší než 7,5 mg/den; zlomeniny proximálního femuru: relativní riziko 0,99 pro dávky do 2,5 mg/den, 1,77 pro rozmezí dávek 2,5–7,5 mg/den, 2,27 pro dávky vyšší než 7,5 mg/den [87]. Detailnější studie prokazují vliv jak aktuální (tj. denní), tak kumulativní dávky glukokortikoidů [88]. K mírnému zvýšení rizika zlomeniny vede i aplikace


č. 4

roč. 20

inhalačních glukokortikoidů ve vyšších dávkách [89]. Pravděpodobný je určitý stupeň reverzibility rizika zlomeniny po přerušení aplikace glukokortikoidů [90]. Aplikace inhibitorů aromatázy je mírným rizikovým faktorem zlomenin, do značné míry patrně podmíněným interakcí s dalšími rizikovými faktory, vč. snížené BMD [91]. Zařazení thiazolidindionů (glitazonů) do léčby diabetes mellitus je spjato se zvýšením rizika zlomenin na dvojnásobek [92]. Užívání benzodiazepinů je spjato s mírným a reverzibilním zvýšením rizika zlomeniny [93,94]. Totéž platí i pro aplikaci antidepresiv [95]. Dlouhodobé užívání inhibitorů protonové pumpy neznámým mechanismem mírně (relativní riziko 1,1–1,9) zvyšuje riziko zlomenin [96]. Na tomto místě uvádíme užívání antiepileptik, jež – především ve svých starších formách – jsou středně silným rizikovým faktorem zlomenin. Jde o rizikový faktor nezávislý na BMD, ale interakce s dalšími rizikovými faktory, především četností a tíží epileptických paroxysmů, by měla uvažování tohoto rizikového faktoru omezit na pacienty s epilepsií [97]. Užívání kličových diuretik [98,99] je spjato s mírným zvýšením rizika zlomeniny. Naproti tomu thiazidová diuretika snižují renální exkreci vápníku a riziko zlomenin buď neovlivňují, nebo mírně snižují [100]. Zvýšené riziko zlomenin při dlouhodobé léčbé warfarinem, pozorované v některých studiích [101,102], není prokazováno konzistentně [103]. I přes negativní vliv heparinu na BMD [104] nebylo při jeho užívání jednoznačně prokázáno zvýšení rizika zlomenin. 4.6 Odhad individuálního rizika zlomeniny Zlomenina je multifaktoriální děj, podmíněný kombinací výše uvedených rizikových faktorů a rizikových faktorů pádu. O zohlednění různé váhy jednotlivých rizikových faktorů se pokouší několik kalkulátorů rizika zlomeniny, z nichž celosvětově nejrozšířenějším je FRAX. FRAX byl vyvinut pracovní skupinou WHO na základě zadaných validizovaných klinických rizikových faktorů s volitelným zapojením hodnoty BMD krčku femuru, jež činí výstup kalkulátoru o něco přesnějším [105]. Výstupem kalkulátoru je percentuální vyjádření desetiletého rizika zlomeniny jednak proximálního konce kosti stehenní, jednak některé z hlavních osteoporotických zlomenin. Ke kalkulaci jsou využita epidemiologická data z národních registrů – incidence fraktur proximálního femuru, příp. hlavních osteoporotických zlomenin. Uplatnění a vzájemná interakce jednotlivých rizikových faktorů se řídí zákonitostmi odvozenými z 12 široce založených nadnárodních prospektivních epidemiologických studií. Z klinických rizikových faktorů kalkulátor FRAX obsahuje pouze ty, které byly ve zmíněných epidemiologických studiích systematicky analyzovány. Některé z významných rizikových faktorů zlomenin tak nejsou zohledněny vůbec (riziko pádů), některé jsou pojaty kvalitativně (prevalentní osteoporotická zlomenina, užívání kortikosteroidů), přestože jejich efekt je výrazně závislý na počtu/tíži, resp. dávce. Kalkulátor FRAX také zohledňuje pouze BMD krčku femuru a podceňuje tedy v klinické pra-

153

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 18

DOPORUČENÝ POSTUP

xi častou situaci nízké hodnoty BMD bederní páteře a normální hodnoty BMD krčku femuru. Kritika těchto nedostatků vedla autory kalkulátoru k vytvoření doplňků (efekt dávky kortikosteroidů, efekt velkého rozdílu mezi denzitou kostního minerálu bederní páteře a krčku femuru), které však prozatím nejsou inkorporovány přímo do kalkulátoru [106,107]. Případné zapojení rizika pádu do kalkulátoru FRAX je velmi žádoucí, protože používané rizikové faktory (věk, pohlaví) riziko pádu podchycují jen okrajově [108]. Unikátní charakteristikou kalkulátoru rizika zlomeniny FRAX je zapojení národních mortalitních dat, což zpřesňuje odhad rizika zlomeniny především ve vyšších věkových kategoriích. Hlavní a původně zamýšlené klinické využití kalkulátoru FRAX spočívá v primárním záchytu pacientů v riziku zlomeniny. V klinické praxi ve Velké Británii se kalkulátor FRAX uplatňuje jako indikátor terapeutické intervence (vysoké riziko) denzitometrického vyšetření (střední riziko) nebo potvrzení nízkého rizika zlomeniny, které nevyžaduje další vyšetřování [109]. V USA je v současnosti možno zahájit léčbu osteoporózy postmenopauzálních žen na základě „tradičních“ doporučení (osteoporóza dle DXA kritérií a/nebo osteoporotická zlomenina), nebo u žen s osteopenií dle DXA, pokud dle FRAX desetiletá pravděpodobnost zlomeniny je vyšší než 3 % (zlomenina proximálního femuru), nebo vyšší než 20 % (hlavní osteporotická zlomenina) [110]. Česká verze kalkulátoru je k dispozici na: https://www.shef.ac.uk/FRAX/?lang=cz. Kalkulátor rizika zlomeniny FRAX je průběžně aktualizován, v květnu 2015 např. proběhla inkorporace parametru Trabecular Bone Score, nezávislého na klinických rizikových faktorech a BMD krčku femuru [112]. 1. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. A report of a WHO Study Group. WHO Tech Rep Ser 1994;843:1–129. 2. Melton LJ III. et al. Long-term fracture risk prediction with bone mineral measurements made at various sites. J Bone Miner Res 1991;6(Suppl1):S136. 3. Johnell O, Kanis JA, Oden A et al. Predictive Value of BMD for Hip and Other Fractures. J Bone Miner Res 2005;20:1185–1194. 4. Siris ES, Xa-Ting C, Abbot TA et al. Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures. Arch Intern Med 2004;164: 1108–1112. 5. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. Incidence of hip fracture in Romania and the development of a Romanian FRAX model. Calcif Tiss Int 2013;92:429–346. 6. Schott AM, Cormier C, Hans D et al. How hip and whole-body bone mineral density predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study. Osteoporos Int 1998;8:247–254. 7. Berger C, Langsetmo L, Joseph L et al. The CaMos Research Group. Association Between Change in Bone Mineral Density (BMD) and Fragility Fracture in Women and Men. J Bone Miner Res 2009;24:361–370. 8. Ahmed LA, Emaus N, Berntsen GK et al. Bone loss and the risk of non-vertebral fractures in women and men: the Tromsø study. Osteoporos Int 2010;21: 1503–1511. 9. Barbara C Silva BC, Leslie WD, Resch H et al. Trabecular Bone Score: A Noninvasive Analytical Method Based Upon the DXA Image. J Bone Miner Res 2014;29:518–530. 10. Hans D, Goertzen AL, Krieg MA, Leslie WD. Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: the Manitoba study. J Bone Miner Res 2011;26:2762–2769. 11. Di Gregorio S, Del Rio L, Rodriguez-Toltra J et al. Comparison between different bone treatments on areal bone mineral density (aBMD) and bone microarchitectural texture as assessed by the trabecular bone score (TBS). Bone 2015;75: 138–143. 12. http://www.iscd.org/official-positions/6th-iscd-position-development-conferenceadult/ 10.8.2015. 13. Moayyeri A, Adams JE, Adler RA et al. Quantitative ultrasound of the heel and fracture risk assessment: an updated meta-analysis. Osteoporos Int 2012;23: 143–153.

154

14. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC et al. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study. J Bone Minr Res 1996;11:1531–1538. 15. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmas PD. Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the riks of hip fracture: a three year follow-up study. Bone 1996;5:487–488. 16. Sornay-Rendu E, Munoz F, Garnero P, Duboeuf F, Delmas PD. Identification of Osteopenic Women at High Risk of Fracture: The OFELY Study. J Bone Miner Res 2005;20:1813–1819. 17. Robbins JA, Schott AM, Garnero P et al. Risk factors for hip fracture in women with high BMD: EPIDOS study. Osteoporos Int 2005;16:149–154. 18. Tamaki J, Iki M, Kadowaki E et al. JPOS Study Group. Biochemical markers for bone turnover predict risk of vertebral fractures in postmenopausal women over 10 years: the Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Osteoporos Int 2013;24:887–897. 19. Reginster J-Y, Sarkar S, Zegels B et al. Reductionin PINP, a marker of bone metabolism, with raloxifene treatment and its relationship with vertebral fracture risk. Bone 2004;34:344–351. 20. Eastell R, Barton I, Hannon RA et al. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res 2003; 18:1051–1056. 21. Bauer DC, Black DM, Garnero P et al. Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the Fracture Intervention Trial. J Bone Miner Res 2004;19:1250–1258. 22. Delmas PD, Munoz F, Black DM et al. The HORIZON-PFT Research Group. Effects of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2009;24:1544–1551. 23. Tsujimoto M, Cen P, Miyauchi A, Sowa H, Krege JH. PINP as an aid for monitoring patients treated with teriparatide. Bone 2011;48:798–803. 24. Hannon R, Eastell R. Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover. Osteoporos Int 2000;11:S30–44. 25. Seibel MJ, Lang M, Geilenkeuser WJ. Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover. Clin Chem 2001; 47:1443–1450. 26. Vasikaran S, Eastell R, Bruyère O et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int 2011;22:391–420. 27. National Bone Health Alliance Bone Turnover Marker Project: current practices and the need for US harmonization, standardization, and common reference ranges. Osteoporos Int 2012;2:2425–2433. 28. Štěpán J, Vaculík J, Pavelka K et al. Hip Fracture Incidence from 1981 to 2009 in the Czech Republic as a Basis of the Country-Specific FRAX Model. Calcif Tissue Int 2012;90:365–372. 29. Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos Int 2005;16:581–589. 30. Incidence of vertebral fracture in europe: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). J Bone Miner Res 2002;17:716–724. 31. The relationship between bone density and incident vertebral fracture in men and women. J Bone Miner Res 2002; 17:2214–2221. 32. Kanis JA, Johansson H, Oden A et al. A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis. Bone 2004;35:1029–1037. 33. Hippisley-Cox J, Coupland C. Derivation and validation of updated QFracture algorithm to predict risk of osteoporotic fracture in primary care in the United Kingdom: prospective open cohort study. BMJ 2012;344:e3427. 34. Kanis JA, McCloskey EV, Harvey NC, Johansson H, Leslie WD. Intervention thresholds and the diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 2015;30: 1747–1753. 35. Johansson H, Odén A, McCloskey EV, Kanis JA. Mild morphometric vertebral fractures predict vertebral fractures but not non-vertebral fractures. Osteoporos Int 2014;25:235–241. 36. Giangregorio L, Leslie W. For the Manitoba Bone Density Program. Time since prior fracture is a risk modifier for ten year osteoporotic fractures. J Bone Miner Res 2010;25:1400–1405.). 37. Bours SP, van den Bergh JP, van Geel TA, Geusens PP. Secondary osteoporosis and metabolic bone disease in patients 50 years and older with osteoporosis or with a recent clinical fracture: a clinical perspective. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:430–439. 38. Sobolev B, Sheehan KJ, Kuramoto L, Guy P. Risk of second hip fracture persists for years after initial trauma. Bone 2015;75:72–76. 39. Albrand G, Munoz F, Sornay-Rendu E, DuBoeuf F, Delmas PD. Independent predictors of all osteoporosis-related fractures in healthy postmenopausal women: the OFELY study. Bone 2003;32:78–85. 40. Edwards MH, Jameson K, Denison H et al. Clinical risk factors, bone density and fall history in the prediction of incident fracture among men and women. Bone 2013;52:541–547. 41. Dahl K, Ahmed LA, Joakimsen RM et al. High-sensitivity C-reactive protien is an independent risk factor for non-vertebral fractures in women and men: The Tromsø Study. Bone 2015;72:65–70. 42. Johansson H, Kanis JA, Odén A et al. A meta-analysis of the association of fracture risk and body mass index in women. J Bone Miner Res 2014;29:223–233. 43. Young Y, Myers AH, Provenzano G. Factors associated with time to first hip fracture. J Aging Health 2001;13:511–526.


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 19

DOPORUČENÝ POSTUP

44. Joakimsen RM, Fonnebo V, Magnus JH et al. The Tromso Study: body height, body mass index and fractures. Osteoporos Int 1998;8:436–442. 45. Roy DK, O’Neill TW, Finn JD et al. European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Determinants of incident vertebral fracture in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos Int 2003; 14:19–26. 46. Pluijm S, Koes B, de Laet C et al. A Simple Risk Score for the Assessment of Absolute Fracture Risk in General Practice Based on Two Longitudinal Studies. J Bone Miner Res 2009;24:768–774. 47. Jokinen H, Pulkkinen P, Korpelainen J et al. Risk Factors for Cervical and Trochanteric Hip Fractures in Elderly Women: A Population-Based 10-Year Follow-Up Study. Calcif Tissue Int 2010;87:44–51. 48. Kanis JA, Johnell O, Oden A et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005;16:155–1562. 49. Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ 1997;315:841–846. 50. Majumdar SR, Villa-Roel C, Lyons KJ, Rowe BH. Prevalence and predictors of vertebral fracture in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine 2010;104:260–266. 51. Graat-Verboom L, Smeenk FWJM, van den Borne BEEM et al. Progression of osteoporosis in patients with COPD: A 3-year follow up study. Respiratory Medicine 2012;106:861–870. 52. Cauley JA, Lacroix AZ, Wu L et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk for hip fractures. Ann Intern Med 2008;149:242–250. 53. Cummings SR, Browner WS, Bauer D et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1998;339:733–738. 54. Garnero P, Munoz F, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Associations of vitamin D status with bone mineral density, bone turnover, bone loss and fracture risk in healthy postmenopausal women. The OFELY study. Bone 2007;40:716–722. 55. Snijder MB, van Schoor NM, Pluijm SM et al. Vitamin D Status in Relation to One-Year Risk of Recurrent Falling in Older Men and Women. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2980–2985. 56. Feskanich D, Willett WC, Colditz GA. Calcium, vitamin D, milk consumption, and hip fractures: a prospective study among postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2003;77:504–511. 57. Cumming RG, Cummings SR, Nevitt MC et al. Calcium intake and fracture risk: results from the study of osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1997; 145:926–934. 58. Ensrud KE, Duong T, Cauley JA et al. for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Low fractional calcium absorption increases the risk for hip fracture in women with low calcium intake. Ann Intern Med 2000;132:345–353. 59. Jamal SA, Arampatzis S, Litwack Harrison S et al. Hyponatremia and fractures: findings from the Osteoporotic Fractures in Men Study. J Bone Miner Res 2015: 30:970–975. 60. Usala RL, Fernandez SJ, Mete M et al. Hyponatremia is associated with increased osteoporosis nad bone fractures in large US health system population. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:3021–3031. 61. Dekkers OM, Horváth-Puhó E, Jørgensen JO et al. Multisystem morbidity and mortality in Cushing’s syndrome: a cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:2277–2284. 62. Tauchmanova L, Pivonello R, Di Somma C et al. Bone demineralization and vertebral fractures in endogenous cortisol excess: role of disease etiology and gonadal status. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1779–1784. 63. Morelli V, Eller-Vainicher C, Salcuni AS et al. Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism: a multicenter longitudinal study. J Bone Miner Res 2011;26:1816–1821. 64. Khosla S, Melton III LJ, Wermers RA et al. Primary hyperparathyroidism and the risk of fracture: a population-based study. J Bone Miner Res 1999;14:1700–1707. 65. Vignali E, Viccica G, Diacinti D et al. Morphometric Vertebral Fractures in Postmenopausal Women with Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2306–2312. 66. Vestergaard P, Mosekilde L. Parathyroid surgery is associated with a decreased risk of hip and upper arm fractures in primary hyperparathyroidism: a controlled cohort study. J Intern Med 2004;255:108–114. 67. Sankaran S, Gamble G, Bolland M, Reid IR, Grey A. Skeletal effects of interventions in mild primary hyperparathyroidism: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1653–1662. 68. Mazziotti G1, Bianchi A, Cimino V et al. Effect of gonadal status on bone mineral density and radiological spinal deformities in adult patients with growth hormone deficiency. Pituitary 2008;11:55–61. 69. Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk – a metaanalysis. Thyroid 2003;13:585–593. 70. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med 2001;134:561–568. 71. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE et al. for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: A prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:32–38. 72. Janghorbani M, Van Dam RM, Willett WC, Hu FB. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol 2007;166:495–505. 73. van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW, Leufkens HG, Cooper C. Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3104–3112.


č. 4

roč. 20

74. Kim SY, Schneeweiss S et al. Risk of osteoporotic fracture in a large population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2010;12:R154. 75. Vis M, Haavardsholm EA, Bøyesen P et al. High incidence of vertebral and nonvertebral fractures in the OSTRA cohort study: a 5-year follow-up study in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Osteoporos Int 2011;22:2413–2419. 76. van der Weijden MA, van der Horst-Bruinsma IE, van Denderen JC, Dijkmans BA, Heymans MW, Lems WF. High frequency of vertebral fractures in early spondylarthropathies. Osteoporos Int 2012;23(6):1683–90. 77. Cooper C, Carbone L, Michet CJ, et al. Fracture risk in patients with ankylosing spondylitis: a population based study. J Rheumatol 1994;21:1877–1882. 78. Vosse D, Landewé R, van der Heijde D et al. Ankylosing spondylitis and the risk of fracture: results from a large primary care-based nested case-control study. Ann Rheum Dis 2009;68:1839–1842. 79. Agardh D, Bjorck S, Agardh CD et al. Coeliac disease-specific tissue transglutaminase autoantibodies are associated with osteoporosis and related fractures in middle-aged women. Scand J Gastroenterol 2009;44:571–578. 80. Stein EM, Rogers H, Leib A et al. Abnormal skeletal strength and microarchitecture in women with celiac disease. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2347–2353. 81. Espallargues M, Sampietro-Colom L, Estrada MD et al. Identifying bone-mass-related risk factors for fracture to guide bone densitometry measurements: a systematic review of the literature. Osteoporos Int 2001;12:811–822. 82. Kristinsson SY, Tang M, Pfeiffer RM et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and risk of skeletal fractures: a population-based study. Blood 2010;116:2651–2655. 83. Melton LJ 3rd, Kyle RA, Achenbach SJ, Oberg AL, Rajkumar SV. Fracture risk with multiple myeloma: a population-based study. J Bone Miner Res 2005;20: 487–493. 84. Robinson PJ, Bell RJ, Zecena Morales CS, Fradkin P, Davis SR. Minimal-trauma fracture in women with breast cancer surviving for at least 5 years from diagnosis. Osteoporos Int 2015;26:795–800. 85. Hui SK, Arentsen L, Wilcox A et al. Spatial and temporal fracture pattern in breast and gynecologic Cancer Survivor. J Cancer 2015;6:66–69. 86. Gupta A, Atoria CL, Ehdaie B et al. Risk of fracture after radical cystectomy and urinary diversion for bladder cancer. J Clin Oncol 2014;32:3291–3298. 87. Van Staa TP. The pathogenesis, epidemiology and management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif Tissue Int 2006;79:129–137. 88. Ghazi M, Kolta S, Briot K et al. Prevalence of vertebral fractures in patients with rheumatoid arthritis: revisiting the role of glucocorticoids. Osteoporos Int 2012; 23:581–587 89. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational 96 studies. Thorax 2011;66:699–708. 90. Majumdar SR, Morin SN, Lix LM, Leslie WD. Influence of recency and duration of glucocorticoid use on bone mineral density and risk of fractures: populationbased cohort study. Osteoporos Int 2013;24:2493–2498. 91. Mincey BA, Duh MS, Thomas SK et al. Risk of cancer treatment-associated bone loss and fractures among women with breast cancer receiving aromatase inhibitors. Clin Breast Cancer 2006;7:127–132. 92. Bilik D, McEwen LN, Brown MB et al. Thiazolidinediones and Fractures: Evidence from Translating Research into Action for Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4560–4565. 93. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995; 23;332:767–773. 94. Tamblyn R, Abrahamowicz M, du Berger R, McLeod P, Bartlett G. A 5-year prospective assessment of the risk associated with individual benzodiazepines and doses in new elderly users. J Am Geriatr Soc 2005;53:233–241. 95. Wu Q, Liu J, Gallegos-Orozco JF, Hentz JG. Depression, fracture risk, and bone loss: a meta-analysis of cohort studies. Osteoporos Int 2010;21:1627–1635. 96. Fraser LA, Leslie WD, Targownik LE, Papaioannou A, Adachi JD pro CaMos Research Group. The effect of proton pump inhibitors on fracture risk: report from the Canadian Multicenter Osteoporosis Study. Osteoporos Int 2013; 24:1161–1168. 97. Petty SJ, O’Brien TJ, Wark JD. Anti-epileptic medication and bone health. Osteoporos Int 2007;18:129–142. 98. Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated with loop diuretics. J Intern Med 2006;259:117–124. 99. Carbone LD, Johnson KC, Bush AJ et al. Loop diuretic use and fracture in postmenopausal women: findings rom the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2009;169:132–140. 100. Cauley JA, Cummings SR, Seeley DG et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone mass, fractures, and falls. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1993;118:666–673. 101. Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. Arch Intern Med 2006;166:241–246. 102. Sugiyama T, Kugimiya F, Kono S, Kim YT, Oda H. Warfarin use and fracture risk: an evidence-based mechanistic insight. Osteoporos Int 2015 26:1231–1232. 103. Jamal SA, Browner WS, Bauer DC, Cummings SR. Warfarin use and risk for osteoporosis in elderly women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1998;128:829–832. 104. Douketis JD, Ginsberg JS, Burrows RF et al. The effects of long-term heparin therapy during pregnancy on bone density. A prospective matched cohort study. Thromb Haemost 1996;75:254–257.

155

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 20

DOPORUČENÝ POSTUP

105. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. Development and use of FRAX in osteoporosis. Osteoporos Int 2010;21(Suppl 2):S407–413. 106. Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey EV, et al. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporos Int 2011;22:809–816. 107. Leslie WD, Lix LM, Johansson H, Oden A et al. Spine-hip discordance and fracture risk assessment: a physician-friendly FRAX enhancement. Osteoporos Int 2011;22:839–847. 108. Kara L, Holloway KL, Kotowicz MA, Lane SE, Brennan SL, Pasco JA. FRAX (Aus) and falls risk: Association in men and women. Bone 2015;76 1–4. 109. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX® – assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int 2008;19:1395–1408. 110. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2014;25:2359–2381. 111. http://www.iofbonehealth.org/news/frax-fracture-risk-assessment-tool-outputcan-now-be-modified-tbs. 112. McCloskey EV, Odén A, Harvey NC et al. Adjusting fracture probabilty by trabecular bone score. Calcif Tissue Int 2015;96:500–509.

5 Prevence osteoporózy 5.1 Prevence pádů a ovlivnění jejich následků Pravidelná fyzická aktivita významně snižuje pravděpodobnost zlomenin, vč. zlomeniny proximálního femuru ve vyšším věku. Střední úroveň aktivity, která zahrnuje i pravidelnou chůzi, je u postmenopauzálních žen spojena s významným snížením rizika zlomeniny proximálního konce kosti stehenní [1,2]. Při fyzické aktivitě by měly být zohledněny rizikové faktory prostředí, aby nedošlo k paradoxnímu zvýšení rizika zlomeniny [3]. Cílem fyzické aktivity je udržení/zvýšení svalové síly, koordinace a rovnováhy. Zvláštní pozornost by měla být věnována seniorům s anamnézou pádů (více než 1 pád v předchozích 12 měsících) [4]. Suplementace vitamínem D3 na cílovou hladinu minimálně 50 nmol/l (20 ng/ml)–75 nmol/l (30 ng/ml) nebo podávání alfakalcidiolu u seniorů snižuje riziko pádu [5,6]. Data o účinnosti protektorů kyčle nejsou jednoznačná. Sloučené analýzy ukazují smysl jejich užívání v zařízeních dlouhodobé péče o seniory. Předpokladem je dobrá adherence, která však představuje nejvýznamnější překážku jejich užívání [7]. 5.2 Výživa a režimová opatření Nízká hodnota Body Mass Indexu (BMI) je rizikovým faktorem zlomenin [8] a vzestup váhy je spojen s poklesem rizika zlomeniny proximálního femuru [9]. Nadváha však není ve vztahu ke zlomeninám protektivním faktorem [10]. Deficit vápníku a vitamínu D je rizikovým faktorem zlomenin [11–16]. Kombinovaná suplementace vápníkem a vitamínem D snižuje riziko zlomenin proximálního femuru i všech zlomenin u seniorů, především institucionalizovaných [17–20]. Doporučený celkový denní příjem vápníku by u postmenopauzálních žen měl dosahovat 1 200 mg. Upřednostněn by měl být příjem vápníku v mléčných výrobcích [21]. Detailnější informace o suplementaci vápníkem a vitamínem D viz kapitola 7.1. Nikotinismus je nezávislým rizikovým faktorem zlomenin a pacientkám s postmenopauzální osteoporózou by mělo být doporučeno zanechat kouření cigaret [22,23]. 1. Feskanich D, Willett W, Colditz G. Walking and leisure-time activity and risk of hip fracture in postmenopausal women. JAMA 2002;288:2300–2306. 2. Kemmler W, Häberle L, von Stengel S. Effects of exercise on fracture reduction in older adults: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 2013;24:1937–1950. 3. Nikander R, Gagnon C, Dunstan DW et al. Frequent walking, but not total physical activity, is associated with increased fracture incidence: a 5-year follow-up of

156

an Australian population-based prospective study (AusDiab). J Bone Miner Res 2011;26:1638–1647. 4. Albrand G, Munoz F, Sornay-Rendu E, DuBoeuf F, Delmas PD. Independent predictors of all osteoporosis-related fractures in healthy postmenopausal women: the OFELY study. Bone 2003;32:78–85. 5. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b3692. 6. Murad MH, Elamin KB, Abu Elnour NO et al. Clinical review: The effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2997–3006. 7. Cianferotti L, Foss C, Brandi ML. Hip protectors: Are they worth it? Calcif Tissue Int 2015;97:1–11. 8. Johansson H, Kanis JA, Odén A et al. A meta-analysis of the association of fracture risk and body mass index in women. J Bone Miner Res 2014;29:223–233. 9. Langlois JA, Mussolino ME, Visser M et al. Weight loss from maximum body weight among middle-aged and older white women and the risk of hip fracture: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Osteoporos Int 2001;12:763–768. 10. Compston JE, Watts NB, Chapurlat R et al. Obesity is not protective against fracture in postmenopausal women: GLOW. Am J Med 2011;124:1043–1050. 11. Cauley JA, Lacroix AZ, Wu L et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk for hip fractures. Ann Intern Med 2008;149:242–250. 12. Garnero P, Munoz F, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Associations of vitamin D status with bone mineral density, bone turnover, bone loss and fracture risk in healthy postmenopausal women. The OFELY study. Bone 2007;40:716–722. 13. Snijder MB, van Schoor NM, Pluijm SM et al. Vitamin D Status in Relation to One-Year Risk of Recurrent Falling in Older Men and Women. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2980–2985. 14. Feskanich D, Willett WC, Colditz GA. Calcium, vitamin D, milk consumption, and hip fractures: a prospective study among postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2003;77:504–511. 15. Cumming RG, Cummings SR, Nevitt MC et al. Calcium intake and fracture risk: results from the study of osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1997;145:926–934. 16. Ensrud KE, Duong T, Cauley JA et al. For the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Low fractional calcium absorption increases the risk for hip fracture in women with low calcium intake. Ann Intern Med 2000;132:345–353. 17. Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: A meta-analysis. Lancet 2007; 370:657–666. 18. The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ 2010;340:b5463. 19. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med 2012;367:40–49. 20. Boonen S, Lips P, Bouillon R et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: 151 evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:1415–1423. 21. Chung M1, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with or without supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011;155:827–838. 22. Kanis JA, Johnell O, Oden A et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005;16:155–1562. 23. Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ 1997; 315:841–846.

6 Vyšetření Podrobné vyšetření směřující k potvrzení osteoporózy a vyloučení jiné osteopatie je indikováno u postmenopauzálních žen: • s rodinnou anamnézou osteoporózy a/nebo zlomeniny proximálního femuru u rodiče, • s anamnézou atraumatické či nízkotraumatické zlomeniny (s výjimkou fraktur lebky, prstů a drobných kostí rukou a nohou), • s kumulací rizikových faktorů zlomenin (viz kapitola 4), • s anamnézou onemocnění s negativním vlivem na kostní hmotu (viz kapitola 4.5), • při probíhající nebo plánované léčbě glukokortikoidy či dalšími léky zvyšujícími riziko zlomenin, • při poklesu tělesné výšky ≥ 2 cm ve srovnání s předchozím pravidelným měřením nebo při poklesu tělesné výšky o ≥ 6 cm oproti maximální dosažené výšce v mládí a zahrnuje následující položky:


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 21

DOPORUČENÝ POSTUP

6.1 Anamnéza Podrobná anamnéza zahrnuje rodinnou anamnézu, anamnézu zlomenin, klinických rizikových faktorů osteoporózy i zlomenin a odhad dietního příjmu vápníku (např. http:// www.iofbonehealth.org/calcium-calculator). 6.2 Fyzikální vyšetření Fyzikální vyšetření by mělo být zaměřeno na klinické příznaky osteoporózy a chorob zapříčiňujících sekundární osteoporózu a může zahranovat orientační stanovení svalové síly a koordinace („Timed Up & Go Test, „Chair Rising Test” a stability (test tandemového stoje) [1], případně odhad desetiletého rizika zlomeniny dle kalkulátoru FRAX [2]. 6.3 DXA kostní denzitometrie Denzitometrické vyšetření zahrnuje standartní lokalizace: • bederní páteř v rozsahu prvního až čtvrtého bederního obratle, • oblasti zájmu na proximálním femuru: krček femuru (Neck) a celkový proximální femur (Total Hip), • v případě nemožnosti vyšetřit standartní lokalizace možno provést vyšetření kostí předloktí v oblasti zájmu 33% radius (1/3 radius). (Pozn.: Při interpretaci výsledků DXA vyšetření nutno mít na paměti, že fyziologický pokles BMD kostí předloktí je po menopauze podstatně strmější a k poklesu do pásma osteopenie/osteoporózy dochází časněji než ve standartních lokalizacích [3]). Pro zhodnocení T-skóre oblastí zájmu proximálního femuru u příslušnic jakékoli etnické skupiny je nezbytné jako referenční použít databázi NHANES III 20–29letých bílých zdravých žen. Pro zhodnocení T-skóre bederní páteře se doporučuje použít databázi výrobce denzitometru [4]. 6.4 RTG vyšetření RTG vyšetření hrudní a bederní páteře k vyloučení zlomenin obratlových těl je indikováno u akutní, dny až týdny přetrvávající bolesti zad, u chronické bolesti zad neobjasněné příčiny, při zjištěném poklesu tělesné výšky (viz odstavec 6), při klinickém podezření na zlomeniny obratlových těl (hyperkyfóza hrudní páteře, malá vzdálenost kaudálního okraje žeber od crista iliaca), při kumulaci rizikových faktorů zlomenin a anamnéze periferních fraktur. Doporučena je klasifikace zlomenin obratlových těl podle Genanta [5]. Při dlouhodobém sledování lze k zhodnocení počtu a tíže zlomenin obratlových těl použít denzitometrické zobrazení Lateral Vertebral Assessment, LVA (Vertebral Fracture Assessment, VFA), které využívá Genantovu klasifikaci zlomenin obratlových těl [6]. LVA nelze použít k diferenciální diagnostice deformit obratlových těl. 6.5 Laboratorní vyšetření Laboratorní vyšetření je indikováno k odlišení jiných metabolických osteopatií od osteoporózy, k identifikaci event. příčin sekundární osteoporózy, k posouzení stupně kostní remodelace a k vyloučení kontraindikací konkrétní farmakoterapie osteoporózy. Minimální laboratorní soubor by měl


č. 4

roč. 20

zahrnovat stanovení sérového vápníku, fosfátu, celkové alkalické fosfatázy, gama-glutamyltransferázy, clearance kreatininu, tyroidálního stimulačního hormonu, sedimentace erytrocytů a krevního obrazu. S přihlédnutím ke klinickému obrazu a tíži osteoporózy je vhodné doplnit elektroforetické vyšetření sérových bílkovin, stanovení 25(OH)D a markerů kostní remodelace, případně dalších parametrů dle klinického stavu pacienta. 1. http://www.kcgeriatrie.de/assessment_2.htm 2. https://www.shef.ac.uk/FRAX/?lang=cz 3. Miller PD. Controversies in bone mineral density diagnostic classifications. Calcif Tissue Int 2000; 66:317–319. 4. http://www.iscd.org/official-positions/6th-iscd-position-development-conferenceadult/ 10.8.2015. 5. Genant HK, Jergas K. Assessment of prevalent and incident vertebral fractures in osteoporosis research. Osteoporos Int 2003;14(Suppl 3):S43–S55. 6. Genant HK, Li J, Wu CY, Shepherd JA. Vertebral fractures in osteoporosis: a new method for clinical assessment. J Clin Densitom 2000;3:281–290.

7 Farmakoterapie Farmakoterapie osteoporózy je u pacientek ve zvýšeném riziku zlomeniny nezbytná. Aplikace účinné léčby dává z klinického i ekonomického hlediska smysl jen v případě, že je podložena odstraněním nebo minimalizací neskeletálních rizikových faktorů zlomenin. S přihlédnutím ke konkrétní klinické situaci je vhodné uvedená obecná doporučení přizpůsobit konkrétní pacientce. 7.1 Vápník a vitamín D V indikaci prevence osteoporózy je dostačující dietní příjem 1 000 mg vápníku denně. U jedinců s běžným denním příjmem vápníku v dietě (ten zpravidla nepřevyšuje 800 mg denně), je suplementace 500–600 mg vápníku denně vhodným a bezpečným opatřením, zvláště je-li spojena se současnou aplikací vitamínu D. U.S. Preventive Servisces Task Force (USPSTF) v populaci primární prevence nedoporučuje provádět suplementaci vápníkem a vitamínem D [1], nicméně v indikaci prevence zlomenin u jedinců ve zvýšeném riziku se všechna ostatní doporučení na její vhodnosti shodují, a to jak s ohledem na muskuloskeletální systém, tak s přihlédnutím k dalším zdravotním přínosům i rizikům. Sérové koncentrace 25(OH)D v rozsahu 75–110 nmol/l jsou spojeny s optimálním ovlivněním většiny muskuloskeletálních i jiných parametrů a nezvyšují přitom zdravotní rizika. Doporučovanou cílovou (minimální), hladinou 25(OH)D je převážně 75 nmol/l [2,3]. Těchto koncentrací je spolehlivě dosaženo aplikací vitamínu D per os při denním dávkování 1 800–4 000 IU [4-6]. Preferovaným vitamínem je vitamín D3 (cholekalciferol). Horním limitem bezpečného dávkování vitamínu D je 10 000 IU denně, horním limitem sérových koncentrací 25(OH)D je 125 nmol/l [7], ale terapeutické okno vitamínu D je podstatně širší; příznaky toxicity vitamínu D, jež jsou zprostředkovány hyperkalcémií, lze očekávat až u sérových hladin okolo 500 nmol/l, kterých doporučovanými dávkami vitamínu D prakticky nelze dosáhnout. Nutno uvážit, že nezbytná dávka vitamínu D se interindividuálně liší, v závislosti na vstupní hladině 25(OH)D, Body Mass Indexu (BMI), expozici slunečnímu záření, podílu tukové tkáně a patrně i na řadě dalších dosud nerozpoznaných faktorů. Dávka 800 IU denně může

157

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 22

DOPORUČENÝ POSTUP

postačovat u jedinců s pravidelnou expozicí slunečnímu záření. Příjem 2 000 IU denně či vyšší je vhodný u jedinců s omezenou expozicí UV záření, pacientů s prokázanou osteoporózou, malabsorpcí, dále u obézních a u neevropských etnik (Blízký Východ, jižní Asie) [6,8]. V současné době nelze doporučit aplikaci vysokých dávek vitamínu D v ročních intervalech. Výjimkou jsou jednorázové vysoké nasycovací dávky 50 000–100 000 IU u pacientů s velmi nízkými hodnotami 25(OH)D, následované pravidelnou suplementací. Preferováno by mělo být podávání p.o. v kratších intervalech, obvykle 1× denně či 1× týdně. Při nízké compliance s perorální aplikací lze přikročit k aplikaci vyšších dávek vitamínu D3 parenterálně (intramuskulárně), ne však v intervalech delších než 2–4 měsíce [9] – v České republice jsou však k dispozici parenterální preparáty pouze s obsahem vitamínu D2 (ergokalciferolu). Při aplikaci vitamínu D je snížení rizika nevertebrálních zlomenin prokázáno při současném užívání vápníku, především u starších osob, jedinců s nízkými vstupními hodnotami 25(OH)D, s nízkým příjmem vápníku dietou a u osob s dobrou compliance [10]. Důsledná suplementace vápníkem a vitamínem D je nezbytným opatřením zejména u pacientů s osteoporózou, kteří užívají antiresorpční léčbu, především k prevenci hypokalcémie zprostředkované poklesem kostní resorpce. Riziko hypokalcémie je spojeno především s aplikací parenterálních bisfosfonátů a denosumabu [11]. 7.2 Antiresorpční léčba Antiresorpční (z hlediska mechanismu účinku by bylo vhodnější označení „antiremodelační“) léky osteoporózy tlumí primárně osteoklastickou kostní resorpci a sekundárně i osteoblastickou kostní novotvorbu. Z krátkodobého hlediska jejich efekt vede k mírnému nárůstu objemu kostní hmoty (zaplněním přechodného remodelačního prostoru), v dlouhodobé perspektivě k efektu antikatabolickému, tj. zástavě nebo zpomalení úbytku kostní hmoty, který je doprovázen vzestupem mineralizace organického osteoidu. Výsledným efektem je zvýšení mechanické odolnosti kosti a snížení pravděpodobnosti zlomeniny. Všechny antiresorpční léky indikované k terapii osteoporózy v rámci klinických studií, provedených se souborem postmenopauzálních žen s osteoporózou prokázaly snížení incidence zlomenin obratlových těl, některé z preparátů i snížení výskytu nevertebrálních zlomenin, vč. zlomeniny proximálního femuru. Antiresorpční léčba osteoporózy podléhá několika limitacím. V první řadě je nutno respektovat znění aktuální schválené verze Souhrnné informace o přípravku (Summary of Product Characteristics, SPC), jež zahrnuje indikace i kontraindikace jejího užívání. Není-li k dispozici vyžádané souhlasné stanovisko revizního lékaře příslušné pojišťovny, je nezbytné vyhovět Podmínkám úhrady Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL). Antiresorpční léčba by měla být zahajována výlučně u pacientek ve vysokém krátkodobém a/nebo dlouhodobém riziku zlomeniny. Před zahájením léčby je žádoucí definovat plán a cíl léčby [12–14]. 7.2.1 Estrogeny Dle SPC mezi indikace estrogenů patří prevence osteoporózy u žen po menopauze s vysokým rizikem budoucích

158

fraktur, které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci osteoporózy. K dispozici jsou preparáty obsahujících přirozené a semisyntetické estrogeny v různých aplikačních formách a různých dávkovacích schématech; v případě kombinované hormonální suplementační terapie (HRT) ve spojení s různými gestageny. Uvedené aspekty mohou mít vliv na účinnost a bezpečnost léčby, což je při interpretaci výstupů metaanalýz nutno mít na zřeteli. Řada klinických studií prokazuje příznivý vliv estrogenů na riziko zlomenin. Podle metaanalýzy 21 studií estrogeny snížily riziko nevertebrálních zlomenin o 27 % (RR 0,73; 95% CI 0,56–0,94), výrazněji u žen mladších 60 let [15]. Metaanalýza 13 studií prokázala při aplikaci estrogenů 33% snížení výskytu zlomenin obratlových těl (RR 0,67; 95% CI 45–98) [16]. Přerušení aplikace estrogenů vede k rychlému poklesu denzity kostního minerálu (BMD) [17,18], když roční pokles BMD o 5–6 % odpovídá rychlému poklesu v časné postmenopauze [19]. Dodatečná analýza studie WHI s konjugovanými estrogeny ukázala, že významné snížení zlomenin je pozorováno pouze tehdy, jsou-li estrogeny podávány v kombinaci s vápníkem [20]. Ve studii LIFT s postmenopauzálními ženami s osteoporózou o průměrném věku 68 let tibolon ze skupiny STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) snížil riziko zlomenin obratlových těl o 45 % (RR 0,55; 95% CI 0,41–0,74) a nevertebrálních zlomenin o 26 % (RR 0,74; 95% CI 0,58–0,93) ve srovnání s placebem. Vedle toho bylo užívání tibolonu spojeno s významným snížením rizika karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu. Studie však byla předčasně ukončena pro více než dvojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních příhod. Tibolon proto nemůže být doporučován pro léčbu osteoporózy starších postmenopauzálních žen [21]. 7.2.2 Selektivní modulátory estrogenových receptorů 7.2.2.1 Raloxifen Dle SPC je raloxifen registrován pro léčbu a prevenci osteoporózy u postmenopauzálních žen. Významné snížení bylo prokázáno u výskytu vertebrálních fraktur, ne však u fraktur kyčle. Registrovanou dávkou je 1 tbl o obsahu 60 mg účinné látky aplikovaná 1× denně. Preskripční omezení: INT; END; REV; ORT; GYN. Indikační omezení: Raloxifen je indikován jako lék 2. volby při nesnášenlivosti bifosfonátů u nemocných s osteoporózou prokázanou celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –2,5 SD) nebo u nemocných s osteoporotickou zlomeninou. Terapie delší než dva roky pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou poklesu denzity kostního minerálu (BMD). V současné době je raloxifen v České republice dostupný pouze v rámci mimořádného dovozu. Raloxifen je představitelem druhé generace selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM). V závislosti na cílové tkáni exprimující estrogenové receptory (ER) působí jako jejich agonista (kost, regulace metabolizmu lipo-


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 23

DOPORUČENÝ POSTUP

proteinů, játra), antagonista (prs) nebo je její efekt neutrální (endometrium) [22]. Mechanismus účinku raloxifenu na kostní tkáň spočívá v útlumu kostní resorpce jak nepřímo, prostřednictvím stimulace sekrece osteoprotegerinu v osteoblastech [23], tak přímo, prostřednictvím snížení produkce cytokinů aktivujících osteoklasty v kostním mikroprostředí [24]. Podle dat ze studie MORE (postmenopauzální ženy s osteoporózou, průměrný věk 67 let) snižuje tříletá aplikace raloxifenu riziko první zlomeniny obratle o 55 % (RR 0,45; 95% CI 0,29-0,71) u žen s denzitometricky diagnostikovanou osteoporózou a o 30 % (RR 0,7; 95% CI 0,56, 0,86) u žen s nízkým množstvím kostní hmoty a prevalentní zlomeninou obratlového těla [25], resp. o 50 % (RR 0,50; 95% CI 0,26–0,98) a 38 % (RR 0,62; 95% CI 0,41–0,96) po 4 letech léčby [26]. Riziko nevertebrálních zlomenin nebylo významně sníženo (RR 0,9; 95% CI 0,8–1,1) [27]. Ve studii CORE s raloxifenem, která byla čtyřletou extenzí studie MORE (celkem 8 let léčby), byl jako vedlejší cíl sledován i výskyt nevertebrálních zlomenin. U skupiny pacientek ve vysokém riziku, v níž byla prokázána redukce rizika nevertebrálních zlomenin po tříleté léčbě, vedla i osmiletá léčba raloxifenem ke snížení jejich výskytu (RR 0,64; 95% CI 0,44–0,92) [28]. Ve srovnání s placebem raloxifen u postmenopauzálních žen s osteoporózou významně snižuje riziko invazívního karcinomu prsu o 66 % (RR 0,34; 95% CI 0,22–0,50) na konci osmileté léčby [29,30]. Podání raloxifenu je kontraindikováno u pacientek s anamnézou tromboembolické nemoci. 7.2.2.2 Bazedoxifen Dle SPC je bazedoxifen registrován mj. k léčbě postmenopauzální osteoporózy u žen se zvýšeným rizikem zlomeniny. Byl prokázán signifikantní pokles incidence vertebrálních fraktur; účinnost na zlomeniny kyčle nebyla stanovena. Registrovanou dávkou v této indikaci je 1 tbl o obsahu 20 mg účinné látky aplikovaná 1× denně. V současné době není bazedoxifen v České republice dostupný. Bazedoxifen v rámci studie snížil ve srovnání s placebem incidenci zlomenin obratlových těl o 42 % (RR 0.58; 95% CI 0,38–0,89) po 3 letech léčby. V podskupině žen ve vysokém riziku zlomenin byla tříletá léčba bazedoxifenem spojena i se snížením rizika nevertebrálních zlomenin o 50 % ve srovnání s placebem (RR 0,50; 95% CI 0,28–0,90) [31]. Snížení rizika zlomenin obratlů ve srovnání s placebem zůstalo významné i po 5 letech léčby o 35 % (RR 0,65; 95% CI 0,46–0,91) [32]. Podání bazedoxifenu je kontraindikováno u pacientek s anamnézou tromboembolické nemoci. 7.2.3 Bisfosfonáty Bisfosfonáty jsou syntetická analoga endogenních pyrofosfátů. Tzv. bisfosfonátová vazba (P-C-P) zajišťuje, že na rozdíl od molekuly pyrofosfátu nepodléhá molekula bisfosfonátu hydrolytickému ani enzymatickému štěpení a v lidském organismu není metabolizována. Po aplikaci je ve skeletu retinováno 50–60 % cirkulujícího bisfosfonátu, zbytek


č. 4

roč. 20

je v nezměněné podobě vyloučen močí. O účinnosti bisfosfonátu rozhodují dvě základní charakteristiky. První z nich je pevnost vazby na kostní minerál, tedy retence ve skeletu, která zodpovídá za přetrvávání účinku po vysazení léčby. Druhou charakteristikou je vlastní schopnost inhibovat zralé osteoklasty, které bisfosfonát internalizují v průběhu kostní resorpce. Tato schopnost je u moderních aminobisfosfonátů (všechny bisfosfonáty registrované pro léčbu osteoporózy) zprostředkována inhibicí mevalonátové cesty syntézy cholesterolu, což vede k dezintegraci cytoskeletu a apoptóze osteoklastu. Bisfosfonáty jsou vylučovány ledvinami a jejich aplikace u pacientů s clearance kreatininu < 0,5 ml/s není doporučována. Aplikace aminobisfosfonátů per os je spojena s rizikem iritace sliznice horní části trávicího traktu [33]. Proto jsou tyto preparáty kontraindikovány u pacientů s poruchou vyprazdňování jícnu a aktivním peptickým onemocněním horní části trávicího traktu. Aplikace bisfosfonátů v delších časových intervalech toto riziko snižuje [34,35]. Přesto je na místě opatrnost především při současném užívání nesteroidních antirevmatik [36]. 7.2.3.1 Alendronát Dle SPC jsou monokomponentní preparáty alendronátu registrovány pro léčbu osteoporózy u žen po menopauze. Preparáty alendronátu v kombinaci s cholekalciferolem (2 800 IU nebo 5 600 IU v jedné tabletě k týdennímu užívání) jsou registrovány pro léčbu postmenopauzální osteoporózy u žen s rizikem nedostatku vitamínu D. Alendronát snižuje riziko fraktur obratlů a proximálního konce femuru. Registrovanou dávkou alendronátu je 70 mg aplikovaných v 1 tabletě 1× týdně. Preskripční omezení: INT; ORT; REV; END; GYN. Indikační omezení: Kyselina alendronová je předepisována pacientům s osteoporózou prokázanou celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –2,5 SD) nebo osteoporotickou patologickou zlomeninou. Léčba je dlouhodobá, trvá nejméně dva roky. Terapie delší než dva roky je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. Alendronát je aminobisfosfonát charkaterizovaný vysokou pevností vazby na kostní minerál a výraznou inhibicí kostní remodelace [37]. Základní data o účinnosti alendronátu na snížení rizika zlomenin poskytly 2 větve studie FIT. V jejich rámci užívaly pacientky během prvních dvou let dávku 5 mg alendronátu denně, po dobu zbývající dávku dvojnásobnou (10 mg denně). Ve větvi s pacientkami s nízkým množstvím kostní hmoty bez předchozích zlomenin obratlových těl (FIT-2) čtyřletá léčba alendronátem nevedla ke snížení rizika klinických zlomenin, ale ve srovnání s placebem snížila riziko zlomenin obratlových těl o 44 % (RR 0,56; 95% CI 0,39–0,80) [38]. Ve větvi s pacientkami s osteoporózou manifestovanou ≥ 1 zlomeninou obratlového těla (FIT-1) tříletá léčba alendronátem vedla ke snížení výskytu zlomenin obratlových těl o 47 % (RR 0,53; 95% CI 0,41–0,68) a zlomenin distálního předloktí o 48 % (RR 0,52; CI 95% 0,31–0,87). Studie byla předčasně ukončena pro dosažení statistické významnosti ve snížení výskytu

159

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 24

DOPORUČENÝ POSTUP

zlomenin proximálního femuru (snížení relativního rizika o 51 %; RR 0,49; 95% CI 0,23–0,99) po 2,9 letech [39]. Metaanalýza zahrnující pacientky s osteoporózou dle kritérií Světové zdravotnické organizace (BMD T-skóre ≤ –2,5 SD nebo přítomnost osteoporotické zlomeniny obratlového těla a nízké množství kostní hmoty) ukázala snížení rizika zlomenin obratlových těl o 48 % (RR 0,52; 95% CI 0,42–0,66), symptomatických zlomenin obratlových těl o 45 % (RR 0,55; 95% CI 0,36–0,82) a zlomenin proximálního femuru o 53 % (RR 0,47; 95% CI 0,26–0,79) po tříleté léčbě [40]. Terapeutická ekvivalence alendronátu aplikovaného 1× týdně v dávce 70 mg, 35 mg 2× týdně a alendronátu v denní dávce 10 mg byla prokazována srovnáním vlivu na náhradní markery účinnosti, tj. na BMD a markery kostní remodelace, v roční dvojitě zaslepené multicentrické studii s ženami s postmenopauzální osteoporózou s prodloužením na další rok [41]. Studie FLEX s alendronátem byla extenzí studie FIT. Ženy s postmenopauzální osteoprorózou byly po pětiletém užívání alendronátu randomizovány buď k dalšímu pětiletému užívání alendronátu, nebo placeba. V druhém pětiletém období se kumulativní incidence nevertebrálních zlomenin mezi oběma skupinami nelišila (RR 1,00; 95% CI 0,76–1,32). Ženy, které v druhém pětiletém odobí užívaly alendronát, měly oproti pacientkám převedeným na placebo významně nižší výskyt klinických zlomenin obratlových těl (RR 0,45; 95% CI 0,24–0,85), výskyt morfometrických zlomenin obratlů však u nich byl snížen pouze nevýznamně (RR 0,86; 95% CI 0,60–1,22) [42]. 7.2.3.2 Risedronát Dle SPC je risedronát registrován mj. pro léčbu postmenopauzální osteoporózy s cílem snížit riziko vzniku fraktur obratlů a léčbu diagnostikované postmenopauzální osteoporózy s cílem snížit riziko vzniku fraktur proximálního konce femuru. Registrovanou dávkou risedronátu je 35 mg aplikovaných v 1 tabletě 1× týdně.

a o 49 % (RR 0,51; 95% CI 0,36–0,73, p < 0,001) ve větvi VERT-MN. Výskyt nevertebrálních zlomenin byl tříletou léčbou redukován o 39 % (RR 0,61; 95% CI 0,39–0,94, p = 0,02) ve větvi VERT-NA, snížení rizika ve větvi VERT-MN nedosáhlo statistické významnosti. Ovlivnění rizika fraktur proximálního femuru bylo předmětem studie HIP [47]. V první skupině pacientek ve věku 70–79 let s hlubokou osteoporózou krčku femuru, které užívaly dávku 2,5 nebo 5 mg risedronátu denně, bylo po 2 letech léčby ve srovnání s placebem prokázáno snížení rizika proximálního femuru o 40 % (RR 0,6; 95% CI 0,4–0,9). Ve skupině žen starších 80 let s ≥ 1 neskeletálním rizikovým faktorem zlomeniny nebo prokázanou osteoporózou krčku femuru risedronát riziko zlomeniny proximálního femuru snížil nevýznamně (RR 0,8; 95% CI 0,6–1,2). Studie VERT-MN byla dvouletou extenzí prodloužena na celkové trvání léčby 5 let [48] a nadále kontrolována placebem. Ve 4–5 roce léčby při užívání risedronátu přetrvávalo snížení rizika zlomenin obratlů o 59 % oproti placebu (RR 0,41; 95% CI 0,21–0,81), snížení rizika nevertebrálních fraktur nebylo prokazatelné. V další extenzi studie VERT-MN na celkem 7 let sledování byl risedronát podáván i ženám z původní placebové skupiny; výskyt zlomenin obratlů byl v obou léčebných skupinách stacionární [49]. Uvedené výsledky však mohou být zkresleny narušením původní randomizace: 5 let léčby dokončilo 27 % původně zařazených pacientek, 7 let sledování dokončilo 136 žen. 7.2.3.3 Ibandronát Dle SPC je ibandronát registrován k léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin. Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku proximálního femuru nebyla stanovena. Registrovanou dávkou ibandronátu je 150 mg aplikovaných v 1 tabletě 1× měsíčně nebo 3 mg v injekčním roztoku aplikovaných intravenózně 1× za 3 měsíce. Preskripční omezení: INT; ORT; REV; END; GYN.

Preskripční omezení: INT; ORT; REV; END; GYN. Indikační omezení: Kyselina risedronová je předepisována pacientům s osteoporózou prokázanou celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –2,5 SD), nebo osteoporotickou patologickou zlomeninou. Léčba je dlouhodobá, trvá nejméně dva roky. Terapie delší než dva roky je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. Risedronát patří mezi aminobisfosfonáty s nižší afinitou ke kostnímu minerálu a jeho aplikace je spojena s nižší mírou suprese kostní remodelace [37]. Klinické studie prokazující snížení rizika fraktur byly provedeny s denní dávkou risedronátu 2,5 a 5 mg. Dávka risedronátu 35 mg 1× týdně má stejné účinky na BMD a kostní remodelaci jako denní dávka 5 mg [43,44]. Vliv léčby risedronátem na snížení rizika obratlových zlomenin byl sledován ve dvou větvích tříleté studie VERT, do nichž byly zařazovány postmenopauzální ženy s těžkou osteoporózou, která se manifestovala zlomeninami obratlových těl [45,46]. Po 3 letech léčby se riziko zlomeniny obratle ve srovnání s placebem snížilo o 41 % (RR 0,59; 95 % CI 0,43–0,82) ve větvi VERT-NA

160

Indikační omezení: Kyselina ibandronová o síle 150 mg v jedné tabletě je předepisována pacientům s osteoporózou prokázanou celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –2,5 SD) nebo osteoporotickou patologickou zlomeninou. Léčba je dlouhodobá, trvá nejméně dva roky. Terapie delší než dva roky je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. Kyselina ibandronová 3 mg/3 ml, parenterální je indikována u pacientů s postmenopauzální osteoporózou prokázanou celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –2,5 SD), nebo osteoporotickou patologickou zlomeninou. Léčba je dlouhodobá, trvá nejméně dva roky. Terapie delší než dva roky je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. Ve zvýšené úhradě je kyselina ibandronová 3 mg/3 ml, parenterální je předepisována u pacientů s postmenopauzální osteoporózou prokázanou celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než -2,5 SD), nebo osteoporotickou patologickou zlomeninou při nemožnosti léčby perorálními bisfosfonáty (závažná onemocnění gastrointestinálního traktu, malabsorbce, neschopnost setrvat ve vzpřímené poloze).


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 25

DOPORUČENÝ POSTUP

Léčba je dlouhodobá, trvá nejméně dva roky. Terapie delší než dva roky je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. Ibandronát patří mezi aminobisfosfonáty s nízkou afinitou ke kostnímu minerálu. Jeho aplikace v p.o. i i.v. formě je spojena s relativně hlubokou, ale v rámci dávkovacího intervalu do značné míry reverzibilní, supresí kostní resorpce, přičemž kostní novotvorba v průběhu léčby kontinuálně klesá [50–52]. Vliv na riziko zlomenin byl zkoumán tříletou placebem kontrolovanou studií BONE. Postmenopauzální ženy s osteoporózou alespoň s jednou zlomeninou obratlového těla užívaly perorálně aplikovaný ibandronát ve dvou různých dávkách, vč. později registrované dávky 2,5 mg denně. Ve srovnání s placebem byla léčba ibandronátem spojena s nižším výskytem zlomenin obratlových těl o 62 % (RR 0,38; 95% CI 0,25–0,59). Ovlivnění rizika nevertebrálních zlomenin v celé populaci studie BONE nebylo prokázáno (výskyt 8,2 % ve skupině placebové, 9,1 % ve skupině s 2,5 mg ibandronátu), ovšem v subpopulaci pacientek s T-skóre krčku femuru ≤ –3,0 bylo v léčené skupině pozorováno snížení jejich incidence o 69 % (p = 0,013). Perorální dávka ibandronátu 2,5 mg denně, s níž je spojeno snížení rizika zlomenin obratlových těl, byla použita jako referenční v non-inferiority studiích MOBILE a DIVA, které měly za cíl srovnat vliv intermitentních režimů na náhradní markery účinnosti ve srovnání s denním užíváním dávky 2,5 mg per os. Režim 150 mg 1× měsíčně (studie MOBILE, dvojnásobek kumulativní dávky dosažené denním podáváním 2,5 mg denně) [53] i intravenózní aplikace 3 mg ibandronátu 1× za 3 měsíce (studie DIVA) vedly k významně vyšším vzestupům BMD bederní páteře než denní režim [54]. 7.2.3.4 Zoledronová kyselina Dle SPC je kyselina zoledronová registrována mj. k léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen, u nichž je zvýšené riziko vzniku zlomenin, včetně pacientů s nedávnou zlomeninou celkového proximálního femuru po nepřiměřeně malém úrazu, k léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy mj. u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin. Registrovanou dávkou je 5 mg aplikovaných v intravenózní infúzi 1× ročně. Preskripční omezení: INT; ORT; REV; END; GYN. Indikační omezení: Kyselina zoledronová, parenterální je indikována v terapii osteoporózy prokázané celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –2,5 SD), nebo osteoporotické patologické zlomeniny. Léčba je dlouhodobá, trvá nejméně dva roky. Terapie delší než dva roky je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. Ve zvýšené úhradě je kyselina zoledronová, parenterální předepisována v terapii: 1) Osteoporózy prokázané celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –2,5 SD), nebo osteoporotické patologické zlomeniny při nemožnosti léčby perorálními bisfosfonáty (závažná onemocnění gastrointestinálního traktu, malabsorbce, neschopnost setrvat ve vzpřímené poloze). Léčba je dlouhodobá, trvá nejméně dva roky. Terapie delší než dva roky je indikována pouze u nemoc-


č. 4

roč. 20

ných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. 2) Osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy prokázané celotělovým denzitometrem (T-skóre méně než –1,5 SD) u postmenopauzálních žen a mužů se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin. Léčba je dlouhodobá, trvá obvykle jeden rok. Terapie delší než jeden rok je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní hmoty. 3) Pagetovy kostní choroby. Kyselina zoledronová je aminobisfosfonát s relativně nejvyšší afinitou ke kostnímu minerálu a jeho aplikace vede k relativně nejhlubší supresi kostní remodelace [55]. Vliv na riziko zlomenin byl zkoumán v klinických studií HORIZON. Aplikace zoledronové kyseliny v tříleté placebem kontrolované studii HORIZON-PFT u postmenopauzálních žen s osteoporózou krčku femuru nebo zlomeninou obratlového těla v terénu sníženého množství kostní hmoty snížila ve srovnání s placebem riziko morfometrických zlomenin obratlových těl o 70 % (RR 0,59; 95% CI 0,42–0,83), klinických zlomenin obratlů o 77 % (RR 0,23; 95% CI 0,14–0,37), nevertebrálních zlomenin o 25 % (RR 0,75; 95% CI 0,64–0,87), zlomenin proximálního femuru o 41 % (RR 0,69; 95% CI 0,42-0,83), klinických zlomenin o 33 % (RR 0,67; 95% CI 0,58–0,77) [56]. Aplikace kyseliny zoledronové u pacientů po recentní zlomenině proximálního femuru vedla ve studii HORIZON-RFT k významně nižšímu výskytu všech nevertebrálních zlomenin ve srovnání s placebem o 27 % (RR 0,73; 95% CI 0,55–0,98), všech klinických zlomenin o 35 % (RR 0,65; 95%CI 0,50–0,84), klinických zlomenin obratlových těl o 46 % (RR 0,54; 95%CI 0,32–0,92). U pacientů užívajících kyselinu zoledronovou byla ve srovnání s pacienty na placebu zjištěna mortalita nižší o 28 % (RR 0,72; 95% CI 0,56–0,93) [57]. Po ukončení tříleté studie HORIZON-PFT (3 infuze kyseliny zoledronové 5 mg v ročních intervalech), byly pacientky randomizovány k aplikace dalších 3 infúzí nebo placeba. Pacientky, kterým byla v druhém tříletém období aplikována zoledronová kyselina, měly v tomto období ve srovnání s druhou skupinou významně nižší výskyt zlomenin obratlových těl o 49 % (OR 0,51; 95% CI 0,26–0,95), ale výskyt nevertebrálních zlomenin (RR 0.99; 95% CI 0,7–1,5) ani klinických zlomenin obratlů (RR 1,81; 95% CI 0,53–6,2) se významně nelišil [58]. 7.2.4 Denosumab Dle SPC je denosumab registrován mj. k léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen denosumab významně snižuje riziko zlomenin obratlů, nevertebrálních zlomenin a zlomenin proximálního femuru. Registrovanou dávkou je 60 mg aplikovaných v jednorázové subkutánní injekci 1× za 6 měsíců. Preskripční omezení: INT; ORT; REV; END; GYN. Indikační omezení: Denosumab je předepisován u postmenopauzálních žen s osteoporózou prokázanou metodou dvoufotonové kostní denzitometrie (T-skóre v intervalu –2,5; –4,0 SD) na standardních měřených místech – bederní páteř, proximální femur, event. předloktí), a to při: a) osteoporotické fraktuře; nebo b) ve zdravotní dokumentaci prokázané kontraindikaci nebo nesnášenlivosti jiných

161

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 26

DOPORUČENÝ POSTUP

antiresorpčních léčiv (např. perorální nebo intravenózní bisfosfonáty, stroncium ranelát nebo raloxifen), nebo při projevech závažných nežádoucích účinků této léčby. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou pacientce hrazeny maximálně dvě podkožní injekce za 12 měsíců. Léčba delší než 2 roky je hrazena u pacientek, u kterých je prokázán nárůst kostní hmoty (oproti výchozím/vstupním hodnotám – měřeno metodou dvoufotonové kostní denzitometrie). Denosumab je plně lidská monoklonální protilátka proti RANK-ligandu (RANKL), která brání jeho vazbě na RANK, receptor na povrchu buněk linie osteoklastů [59]. Důsledkem takto zprostředkovaného snížení tvorby osteoklastů, jejich funkce a přežívání je pokles kostní resorpce. Aplikace denosumabu vede k rychlé a hluboké supresi kostní remodelace, výraznější než po aplikaci alendronátu [60]. Denosumab perzistuje v cirkulaci, z níž je odstraňován buňkami retikuloendoteliálního systému (t½ 26 dní). Sérové koncentrace, na rozdíl od bisfosfonátů, nezávisí na exkreční funkci ledvin. Přerušení aplikace denosumabu vede k poklesu BMD a vzestupu markerů kostní remodelace [61,62]. Vliv denosumabu na incidenci zlomenin byl cílem placebem kontrolované studie FREEDOM, která ve své základní fázi trvala 3 roky a byly do ní zařazeny postmenopauzální ženy s osteoporózou (24 % z nich s prevalentní zlomeninou obratlového těla). Ve srovnání s placebem vedla aplikace denosumabu k 68% snížení výskytu zlomenin obratlových těl (RR 0,32; 95% CI 0,26–0,41), 20% snížení výskytu nevertebrálních zlomenin (RR 0,80; 95% CI 0,67–0,95) a 40% snížení incidence zlomenin proximálního femuru (RR 0,60; 95% CI 0,37–0,97) [63]. Studie FREEDOM byla prodloužena o sedm let. Desetiletá léčba denosumabem udržuje nízkou incidenci fraktur obratlových těl i nevertebrálních zlomenin [64].

7.2.5 Stronciumranelát Dle SPC je stronciumranelát registrován mj. k léčbě závažné osteoporózy u žen po menopauze, u kterých léčba jinými léčivými přípravky schválenými pro léčbu osteoporózy není možná z důvodu například kontraindikací nebo intolerance. U žen po menopauze stronciumranelát snižuje riziko vertebrálních a kyčelních fraktur. Rozhodnutí o předepsání stronciumranelátu musí být založeno na posouzení celkového rizika jednotlivého pacienta. Použití je kontraindikováno u pacientů s anamnézou tromboembolické choroby, anamnéza ischemické choroby srdeční, onemocnění periferních tepen a/nebo cerebrovaskulární onemocnění a hypertenze neupravená léčbou. Registrovanou dávkou je jeden sáček o obsahu 2 g 1× denně p.o. Preskripční omezení: INT; ORT; REV; END; GYN. Indikační omezení: Stronciumranelát je indikován u nemocných s osteoporózou prokázanou metodou dvoufotonové kostní denzitometrie (T-skóre méně než –2,5 na standardních měřených místech – bederní páteř, proximální femur, event. předloktí): a) při osteoporotické fraktuře; nebo b) při kontraindikaci bisfosfonátů nebo raloxifenu;

162

nebo c) při nesnášenlivosti jiných antiresorpčních léčiv nebo při projevech závažných nežádoucích účinků na této léčbě. Léčba delší než 2 roky je indikována pouze u nemocných s prokazatelnou zástavou úbytku kostní denzity. Delegovatelnost preskripce je možná pouze na dobu maximálně jednoho roku a lze ji prodloužit pouze po kontrolním vyšetření výše uvedeným specialistou. Stronciumranelát sestává z dvojmocného kationtu stroncia vázaného na organický nosič (kyselina ranelová). Účinnou látkou je stroncium, jež in vitro zvyšuje replikaci prekurzorů osteoblastů, snižuje diferenciaci a navozuje apoptózu osteoklastů [65,66]. Krystaly hydroxyapatitu, v nichž jsou atomy vápníku substituovány stronciem, jsou stabilnější [67]. V terapeutické dávce aplikace stronciumranelátu mírně suprimuje markery kostní resorpce [68–71], mírně zvyšuje [68–70] nebo neovlivňuje [71] marker kostní mineralizace (kostní izoenzym alkalické fosfatázy) a mírně suprimuje marker kostní novotvorby (PINP) [70–71]. Vliv stronciumranelátu na výskyt zlomenin byl zkoumán ve dvou kontrolovaných klinických studiích s hlavní analýzou po 3 letech. Ve studii SOTI, jež zařazovala pacientky s nízkou hodnotou BMD bederní páteře a alespoň 1 prevalentní zlomeninou obratlového těla o průměrném věku 69 let, byla aplikace stronciumranelátu spojena se snížením výskytu zlomenin obratlových těl o 41 % po 3 letech léčby (RR 0,59; 95% CI 0,48–0,73) [68]. Ve studii TROPOS se staršími pacientkami (průměrný věk 76,8 roku) s pokročilou osteoporózou byla aplikace stronciumranelátu spojena se snížením výskytu nevertebrální zlomeniny o 16 % (RR 0,84; 95% CI 0,70–0,99). V celém souboru studie TROPOS nebylo riziko zlomeniny proximálního femuru sníženo. V dodatečné analýze provedené v populaci 1 977 žen starších 74 let a zároveň s T-skóre v oblasti krčku kosti stehenní ≤ –3 SD byla tříletá léčba stronciumranelátem spojena se snížením rizika zlomeniny proximálního femuru o 36 % (RR 0,64; 95% CI 0,41–1,00) [72]. Ve dvouleté extenzi studie TROPOS (celkem 5 let léčby) byl při užívání stronciumranelátu ve srovnání s placebem výskyt zlomenin obratlových těl snížen o 24 % (RR 0,76; 95% CI 0,65–0,88) a nevertebrálních zlomenin o 15 % (RR 0,85; 95% CI 0,73–0,99) [73].

7.2.6 Specifické aspekty antiresorpční léčby 7.2.6.1 Trvání léčby 7.2.6.1.1 Bisfosfonáty V průběhu léčby se bisfosfonáty mohou v kosti akumulovat prakticky neomezeně. Z tohoto rezervoáru se bisfosfonáty v malých množstvích po ukončení léčby uvolňují [74]. Např. množství alendronátu uvolňované z kostního kompartmentu po desetileté léčbě po dobu několika měsíců až let odpovídá zhruba čtvrtině obvyklé dávky [75]. Na těchto zjištěních s přihlédnutím k rizikům dlouhodobé antiresorpční léčby (především atypickým frakturám femuru – viz kapitola 7.2.7.2.1.2) je založen koncept lékových prázdnin („drug holiday“). Ve studii FLEX (viz výše) po přerušení pětileté léčby alendronátem dochází k postupnému nárůstu hodnot markerů kostní remodelace, které však ani po 5 letech po přeru-


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 27

DOPORUČENÝ POSTUP

šení léčby nedosahují úrovně před zahájením léčby před 10 lety. Incidence morfometrických zlomenin obratlů a nevertebrálních zlomenin se v této skupině od výskytu s pacientkami na desetileté kontinuální léčbě významně neliší. Při dlouhodobé léčbě je významně snížena pouze incidence klinických zlomenin obratlů [42]. V extenzi studie HORIZON-PFT šestiletá léčba zoledronovou kyselinou ve srovnání s tříletou léčbou následovanou aplikací placeba znamenala sice nižší riziko zlomenin obratlových těl, ale obdobné riziko nevertebrálních zlomenin [58]. V průběhu roku následujícího po čtyřech letech užívání risedronátu v rámci studie VERT-NA dochází k vzestupu markerů kostní remodelace na úroveň hodnot odpovídajících placebové skupině. I přes odeznění vlivu léčby je riziko zlomenin obratlových těl v pátém roce léčby u předchozí risedronátové skupiny sníženo o 46 % ve srovnání s placebem [76]. V letech 2011–2012 na základě postmarketingových hlášení vzácných, ale závažných nežádoucích příhod spojených s užíváním bisfosfonátů, provedla severoamerická Food and Drug Administration (FDA) systematickou analýzu dlouhodobé účinnosti bisfosfonátů a navrhla přístup spočívající v individuálním přehodnocení vhodnosti pokračování aplikace bisfosfonátů po 3–5 letech užívání [77,78]. Stanovisko doporučovalo u vysoce rizikových pacientů k „drug holiday“ nepřistupovat, ale doporučení dalšího postupu u ostatních neobsahovalo; od té doby probíhá diskuze o typologii pacientů, u nichž je přerušení antiresorpční léčby vhodné, kdy k němu přistupovat a jak dlouho by mělo trvat. Ve studii FLEX počet pacientek, jež bylo nutno léčit k prevenci nové zlomeniny obratle (Number Needed to Treat, NNT), činil 17 u žen s prevalentní zlomeninou obratle a BMD krčku femuru (T-skóre) ≤ –2.0 na počátku pětileté extenze, resp. 24 u žen bez prevalentní zlomeniny obratle a BMD krčku femuru (T-skóre) ≤ –2.5 [79]; tento subset pacientek ve vyšším riziku tedy profituje z desetileté léčby alendronátem. I u pacientek na antiresorpční léčbě lze k predikci rizika zlomeniny užít kalkulátor FRAX [80]. Praktická doporučení se všeobecně shodují na tom, že u žen ve středním riziku zlomeniny by po 3–5 letech antiresorpční léčby bisfosfonáty mělo následovat přerušení léčby. Její vrácení by mělo být zváženo při poklesu BMD o více než jednu směrodatnou odchylku nebo při nové zlomenině. U pacientek ve vysokém riziku zlomeniny (vícečetné zlomeniny, velmi nízké hodnoty BMD, užívání glukokortikoidů) by na desetiletou léčbu mělo navazovat zvážení „drug holiday“ v trvání 1–2 let, resp. vrácení léčby při poklesu BMD o více než nejmenší významnou změnu daného denzitometru nebo při nové zlomenině. Místo „drug holiday“ mohou být použity jiné léky osteoporózy než bisfosfonáty a denosumab (raloxifen, stronciumranelát, v nejtěžích případech teriparatid) [81]. Interval „drug holiday“ by měl zohledňovat skeletální afinitu použitého bisfosfonátu – ke zvážení opětovného zahájení léčby by mělo být přistoupeno po 1 roce v případě předcházející léčby risedronátem a ibandronátem, po 1–2 letech (alendronát), po 2–3 letech (zoledronová kyselina) [82]. Existují i algoritmy uvažující i vývoj markerů kostní remodelace [83]. Rozhodnutí o zahájení a ukončení „drug holiday“ by však nemělo spočívat v izolovaném hod-


č. 4

roč. 20

nocení vývoje BMD a markerů kostní remodelace, vždy by mělo být rozhodnutím klinickým. 7.2.6.1.2 Denosumab Studie FREEDOM byla prodloužena otevřenou extenzí na celkové trvání deseti let. Po 3 letech placebem kontrolované fáze ženy z větve, v níž užívaly denosumab, pokračovaly v aplikaci denosumabu (Long-term denosumab treatment), ženy z původní placebové skupiny byly převedeny na denosumab (Cross-over denosumab treatment). Extenze studie FREEDOM tedy poskytla 2 kohorty pacientek léčených denosumabem kontinuálně 7, resp. 10 let. V dlouhodobé otevřené extenzi byla mj. sledována i incidence nevertebrálních a hlavních osteoporotických zlomenin [84,85]. V současnosti jsou již k dispozici data z ukončeného sledování v trvání 10 let [64]. Ženy v cross-over větvi vykazují významné poklesy incidence všech typů zlomenin mezi roky 3 a 4 (převedení z placeba na denosumab) a jejich setrvale nízký výskyt v letech 4–10. U žen na dlouhodobé léčbě je zjevná dlouhodobě nízká incidence všech typů zlomenin od počátku léčby, bez očekávané tendence k nárůstu s věkem [64,86–88]. 7.2.6.2 Nežádoucí účinky specifické pro léčbu 7.2.6.2.1 Bisfosfonáty a denosumab 7.2.6.2.1.1 Osteonekróza čelisti (ONJ) Osteonekróza čelisti (ONJ) je více než 20 let známým nežádoucím účinkem parenterálně aplikované antiresorpční léčby [89] v onkologickém dávkování. ONJ je definována jako exponovaná kost v maxilofaciální oblasti detekovatelná intraorálně nebo extraorální fistulí, trvající déle než 8 týdnů, u pacientů se současnou nebo předcházející léčbou antiresorpčními či antiangiogenními léky, bez anamnézy radiační léčby čelistních kostí či zjevného metastatického postižení [90]. Je-li ONJ zjištěna u pacienta užívajícícího bisfosfonáty nebo denosumab, předpokládá se příčinná souvislost a hovoří se o bisfosfonáty indukované osteonekróze čelisti (BRONJ, Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw) nebo léčivy indukované osteonekróze čelisti (Drug /Medication/-Induced Osteonecrosis of the Jaw). Incidence u onkologických pacientů se pohybuje v rozmezí 1–15 %. Incidence osteonekrózy čelisti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu (ve srovnání s onkologickým dávkováním v dávkách desetinových) se pohybuje v rozmezí 0,001–0,01 %, což ve srovnání s incidencí v běžné populaci (< 0,001 %) představuje hraniční zvýšení rizika [91]. Výskyt ONJ byl pozorován u všech bisfosfonátů a denosumabu; míra rizika je patrně úměrná míře suprese kostní remodelace [92]. ONJ je tedy ověřeným, ale velmi vzácným nežádoucím účinkem antiresorpční léčby osteoporózy. Vedle antiresorpční léčby jsou rizikovými faktory osteonekrózy čelisti užívání glukokortikoidů, chirurgický zákrok na čelistních kostech, špatná ústní hygiena, chronický zánět v dutině ústní, diabetes mellitus a užívání antiangiogenních léků. Minimalizace rizika ONJ u pacientů užívajících antiresorpční léčbu osteoporózy lze dosáhnout zaléčením ústních onemocnění ještě před zahájením terapie a správnou ústní hygienou. Terapie ONJ je buď konzervativní, nebo chirurgická, přičemž v posledních letech se u symptomatických pacientů a ONJ vyšších stadií

163

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 28

DOPORUČENÝ POSTUP

více prosazují chirurgické postupy, založené na přesném zhodnocení rozsahu postižení zobrazovacími metodami a resekci kosti do zdravé tkáně [93]. U diagnostikované ONJ je pochopitelně indikováno přerušení antiresorpční léčby, jakkoli dopad tohoto opatření, především po dlouhodobé léčbě bisfosfonáty s dlouhým skeletálním poločasem, nemusí být významný. Doporučení týkající se přerušování antiresorpční léčby před stomatochirurgickými výkony, vč. aplikace zubních implantátů, a endodontickými procedurami, nejsou konzistentní [91], ale jako logické se jeví antiresorpční léčbu přerušit, u plánovaných výkonů pokud možno s co největším předstihem.

výskytu zlomenin obratlů i nonvertebrálních zlomenin, ne však zlomenin proximálního femuru. Dále k léčbě osteoporózy spojené s trvalou terapií systémovými glukokortikoidy u žen a mužů, u kterých existuje zvýšené riziko zlomenin. Doporučenou dávkou je 20 µg aplikovaných subkutánně 1× denně speciálním injektorem. Maximální celková délka léčby je 24 měsíců a podle současných poznatků nemá být v průběhu života opakována.

Atypická fraktura femuru (AFF) Atypické zlomeniny femuru jsou spojovány s užíváním antiresorpční léčby bisfosfonáty a denosumabem, ale vyskytují se i u jedinců, kteří tyto léky neužívali. AFF jsou považovány za stresové zlomeniny. Jsou lokalizovány v subtrochanterické oblasti a v průběhu diafýzy, jde o příčné nebo krátké šikmé zlomeniny bez tříštivých charakteristik. Typická je periostální stresová reakce (detekovatelná radiograficky jako fokální ztluštění kortikalis ještě před frakturou). Častý je oboustranný výskyt. Relativní riziko AFF u pacientů užívajících antiresorpční léčbu je vysoké, nicméně absolutní riziko je nízké a pohybuje se mezi 3,2 a 50 případy na 100 000 pacientoroků. Riziko stoupá s dlouhodobým užíváním až k hodnotě 100 případů na 100 000 pacientoroků. Po přerušení antiresorpční léčby riziko AFF klesá. Příčinou AFF je pravděpodobně léky indukovaná suprese cílené intrakortikální remodelace, která zajišťuje hojení mikrotrhlin, jež mohou progredovat do podoby mikrofraktur a následně AFF. U pacientů užívajících delší dobu antiresorpční léky je vhodné cílené dotazování na bolesti lokalizované hluboko ve stehně, které se objevují po zatížení dolních končetin a zhoršují se chůzí. Při záchytu AFF v prodromální fázi je indikováno úplné odlehčení postižené dolní končetiny a vyšetření kontralaterálního femuru. Samozřejmostí je přerušení antiresorpční léčby. Kostní scintigrafie nebo MRI má vyšší citlivost k detekci prodromů AFF než klasický radiogram [94]. Hojení AFF může urychlit aplikace teriparatidu [95].

Indikační omezení: Teriparatid je předepisován v léčbě: 1) Žen s postmenopauzální osteoporózou po selhání předchozí minimálně 2 roky trvající a spolehlivě dokumentované antiresorpční léčby u nemocných s T-skóre bederní páteře menší nebo rovno –3,0 SD a zároveň s více než jednou zlomeninou obratlových těl v anamnéze. 2) Žen a mužů léčených glukokortikoidy v denní dávce odpovídající 5 mg nebo více prednisonu po dobu nejméně 6 měsíců, pokud T-skóre v oblasti bederní páteře je menší nebo rovno –2,5 SD. 3) Mužů s osteoporózou po selhání předchozí minimálně 2 roky trvající, spolehlivě dokumentované antiresorpční léčby u nemocných s T-skóre v oblasti bederní páteře menší nebo rovno – 3,0 SD a zároveň s více než jednou zlomeninou obratlových těl v anamnéze. Teriparatid (TPTD) je označení pro aminoterminální sekvenci 34 aminokyselin molekuly lidského parathormonu získanou rekombinantní technologií (rhPTH/1-34/). Tato sekvence je zodpovědná za biologickou účinnost kompletní molekuly lidského parathormonu čítající 84 aminokyselin. Na rozdíl od kontinuální hypersekrece parathormonu, která vede k destrukci kosti, intermitentní aplikace teriparatidu preferenčně stimuluje osteoblastickou kostní novotovorbu, a to jak v rámci procesu kostní remodelace, tak na klidových kostních površích [99], což je předpokladem anabolického účinku na kost [100]. Po zahájení léčby teriparatidem dochází k rychlému vzestupu PINP, markeru kostní novotvorby, který dosahuje vrcholu po 6 měsících léčby (251 % nad úrovní vstupních hodnot); vzestup markeru kostní resorpce (NTx) je mírnější a opožděný za vzestupem markeru kostní novotvorby [101]. Histomorfometricky je aplikace teriparatidu spojena se zvýšením objemu trámčité kosti, nárůstem konektivity trámců a tloušťky kortikální kosti [102]. Vliv TPTD na zlomeniny byl zkoumán v rámci kontrolované studie FPT (trvání léčby v průměru 21 měsíců). Ve srovnání s placebem bylo při léčbě teriparatidem riziko nové zlomeniny obratlového těla sníženo o 65 % (RR 0,35; 95% CI 0,22–0,55), riziko nevertebrálních zlomenin o 53 % (RR 0,47; 95% CI 0,25–0,88). Výskyt zlomenin proximálního femuru nebyl v rámci FPT pro jejich nízký výskyt detekovatelný [103]. Po 18 měsících trvání observační studie bez aplikace léků, která navazovala na FPT, měly pacientky z původní skupiny s teriparatidem výskyt zlomenin obratlových těl o 41 % nižší než pacientky z původní placebové skupiny (RR 0,59; 95% CI 0,42–0,85) [104]. Po 30 měsících bez léčby byl výskyt nevertebrálních zlomenin o 38 % nižší než u pacientek z placebové skupiny (RR 0,62; 95% CI 0,41–0,93) [105].

7.3 Osteoanabolická léčba V současné době je k dispozici jediný preparát s prokázanou osteoanabolickou účinností, teriparatid. Podstata jeho působení tkví v zintenzivnění procesu kostní remodelace jako celku, přičemž kostní novotvorba je po dobu měsíců až let zvýšena výrazněji než kostní resorpce (tzv. anabolické okno) [96]. V dohledné budoucnosti by měly být k dispozici preparáty dočasně působící „uncoupling“, tj. rozpojení procesu kostní novotvorby, jež je pod jejich vlivem zvýšena, a kostní resorpce, již více či méně suprimují [97,98]. 7.3.1 Teriparatid Dle SPC je teriparatid registrován mj. k léčbě postmenopauzálních žen, u kterých existuje zvýšené riziko zlomenin. U postmenopauzálních žen byl prokázán významný pokles

164

Preskripční omezení: S. Přípravek specializované péče, předepisovaný lékařem specializovaného pracoviště.


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 29

DOPORUČENÝ POSTUP

7.4 Kombinační léčba Kombinace anabolického a antiresorpčního preparátu teoreticky může zvýšit denzitu kostního minerálu, resp. pevnost kosti více než samostatná aplikace osteoanabolika nebo antiresorptiva. Byla provedena řada převážně menších klinických studií, jež kombinovaly aplikaci teriparatidu i PTH(1-84) s různými antiresorptivy. Sledovanými cíli byly převážně denzita kostního minerálu a markery kostní remodelace, nověji nepřímé parametry pevnosti kosti zjištěné prostřednictvím kvantitativní počítačové tomografie. Není k dispozici studie posuzující vliv kombinační léčby na riziko zlomenin. Jako vhodná se jeví kombinace teriparatidu a estrogenů nebo raloxifenu, a to jak v primoterapii, tak v návaznosti na předchozí antiresorpční léčbu. Kombinace vykazuje aditivní efekt na BMD bederní páteře i proximálního femuru [106–112]. U postmenopauzálních žen bez předcházející antiresorpční léčby kombinace PTH(1-84) s alendronátem nebo teriparatidu s kyselinou zoledronovou ve srovnání s monoterapií osteoanabolickým preparátem nepřináší další nárůsty BMD bederní páteře, ale vede k vyšším nárůstům BMD proximálního femuru [113,114]. Uvedený pozitivní vliv kombinace na BMD proximálního femuru u pacientek bez předcházející antiresorpční léčby byl pozorován i u pacientek, které před zahájením kombinace užívaly bisfosfonáty [115–120]. Jedinou kombinací, která jasně ukazuje aditivní efekt nejen na BMD proximálního femuru, ale i bederní páteře, je kombinace teriparatidu s denosumabem [121], přičemž tato kombinace významně zlepšuje i strukturální parametry kortikální kosti a nepřímé ukazatele její pevnosti [122].

7.5 Sekvenční léčba Antiresorpční léčba trvající déle než 6–10 let není doporučována a kúra osteoanabolickým teriparatidem je omezena na 24 měsíců. Pacienty s nejtěžšími formami osteoporózy není vhodné ponechávat dlouhodobě bez terapie, takže vedle zapojení „drug holiday“ je vhodné zvažovat sekvenci osteoanabolický-antiresorpční nebo antiresorpční-osteoanabolický preparát. Předcházející antiresorpční léčba – především bisfosfonáty s delším skeletálním poločasem – může reakci skeletu na teriparatid posuzovanou vývojem BMD oddálit [123]. Naopak předcházející léčba raloxifenem nemá na efekt teriparatidu negativní vliv [124]. S narůstající praxí zařazování přestávek v antiresorpční léčbě („drug holiday“) se nabízí otázka, po jak dlouhé době přerušení antiresorpční léčby lze považovat pacienta za antiresorptivem „nepředléčeného“. Určitým vodítkem mohou být intervaly uvedené v kapitole 7.2.7.1. Na ukončenou kúru teriparatidem je nezbytné bezprostředně navázat antiresorpční léčbou, která zajistí udržení nově vytvořené kostní hmoty [125]. Z hlediska vývoje plošné i volumetrické BMD lze považovat za vhodnou sekvenci monoterapie teriparatidem (9 měsíců) – kombinace teriparatid-alendronát (9 měsíců) – alendronát [126]. Tento přístup (alendronát lze patrně na-


č. 4

roč. 20

hradit kyselinou zoledronovou nebo denosumabem) může být vhodný u pacientů s hlubokou osteoporózou, neboť maximalizuje časné nárůsty BMD všech lokalizací. Utrpí-li pacient užívající bisfosfonáty zlomeninu proximálního femuru, jako vhodné opatření maximalizující BMD proximálního femuru a jeho pevnost se jeví přidání teriparatidu k pokračující léčbě bisfosfonátem (případně záměna perorálního bisfosfonátu za zoledronovou kyselinu či denosumab) [127]. Informaci, že sekvence teriparatid-denosumab vede k vyšším nárůstům BMD než aplikace týchž preparátů v opačném pořadí [128], nutno chápat v širším kontextu. Po ukončení aplikace teriparatidu je střední stupeň mineralizace skeletu nízký a je prakticky jisté, že aplikace antiresorptiva navazující na sekvenci denosumab-teriparatid by vedla k dalšímu výraznému vzestupu BMD. Tato informace je podstatná z praktického hlediska, neboť v podmínkách stávajících úhradových omezení drtivá většina žen s těžkou postmenopauzální osteoporózou je před zahájením kúry teriparatidem zpravidla několik let předléčena antiresorpčními preparáty; primoterapie teriparatidem v České republice přichází v úvahu prakticky jen u pacientů s osteoporózou, kteří užívají glukokortikoidy.

1. Mayer VA. Vitamin D and calcium supplementation to prevent fractures in adults: U. S. Preventive Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2013; 158:691–696. 2. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E et al. Optimal vitamin D status: a critical analysis on the basis of evidence-based medicine. J Clin Endocr Metab 2013; 98:E1283–304. 3. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911–1930. 4. Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Dawson-Hughes B, Hathcock J et al. Benefit–risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int 2010;21:1121–1132. 5. Pludowski P, Holick MF, Pilz S et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality – A review of recent evidence. Autoimmunity Reviews 2013;12:976–989. 6. El-Hajj Fuleihan G, Bouillon R, Clarke B et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels: variability, knowledge gaps, and the concept of a desirable range. J Bone Miner Res 2015;30:1119–1133. 7. Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Curr Med Res Opin 2013;29:1–9. 8. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour J-P et al. IOF position statement: vitamin D recommendation for older adults. Osteoporos Int 2010;21:1151–1154. 9. Sanders KM, Nicholson GC, Ebeling PR. Is high dose vitamin D harmful? Calcif Tissue Int 2013;92:191–206. 10. Lips P, Gielen E, van Schoor NM. Vitamin D supplements with or without calcium to prevent fractures. BoneKEy Reports 3,2014; Article number: 512. 11. Díez-Pérez A, Olmos J, Nogués X et al. Risk factors for prediction of inadequate response to antiresorptives. J Bone Miner Res 2012;27:817–824. 12. Lewiecki EM, Cummings SR, Cosman F. Treat-to-target for osteoporosis: is now the time? J Clin Endocrinol Metab 2013;98:946–953. 13. Kanis JA, McCloskey E, Branco J et al. Goal-directed treatment of osteoporosis in Europe. Osteopor Int 2014,25:2533–2543. 14. El Miedany Y. Treat to Target for Osteoporosis: Another Step Forward. Curr Rheumatol Rev 2015;10:99–105. 15. Torgerson DJ, S Bell-Syer SEM. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001; 285:2891–2897. 16. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of vertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. BMC Musculoskelet Disord 2001;2:7. 17. Gallagher JC, Rapuri PB, Haynatzki G, Detter JR. Effect of discontinuation of estrogen, calcitriol and the combination of both on bone density and bone markers. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4914–4923. 18. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875–883.

165

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 30

DOPORUČENÝ POSTUP

19. Greendale GA, Sowers MF, Han W et al. Bone mineral density loss in relation to the final menstrual period in a multiethnic cohort: results from the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). J Bone Miner Res 2012;27:111–118. 20. Robbins JA, Aragaki A, Crandall CJ et al. Women’s Health Initiative clinical trials: interaction of calcium and vitamin D with hormone therapy. Menopause 2014;21:116–123. 21. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD et al. The effects of tibolone in older postmenopasal women. N Engl J Med 2008;359:697–708. 22. Riggs BL, Hartmann LC. Selective estrogen-receptor modulators-mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 2003;348:618–629. 23. Viereck V, Gründker K, Blaschke S et al. Raloxifene concurrently stimulates osteoprotegerin and inhibits interleukin-6 production by human trabecular osteoblasts. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4206–4213. 24. Gianna W, Ricci A, Gazzaniga P et al. Raloxifene modulates interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha synthesis in vivo: results from a pilot clinical study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:6097–6099. 25. Lufkin EG, Wong M, Deal C. The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatment of osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 2001; 1:163–185. 26. Delmas PD, Ensrud K, Adachi JD et al. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3609–3617. 27. Ettinger B, Black D, Mitlak BH et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. JAMA 1999; 282:637–645. 28. Siris ES, Harris ST, Eastell R et al. Skeletal effects of raloxifene after 8 years: results from the Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE) study. J Bone Miner Res 2005;20:1514–1524. 29. Cauley JA, Norton L, Lippman ME et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Breast Cancer Res Treatment 2001;65:125–134. 30. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E et al. Continuing Outcomes Relevant to Evista: Breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004;96:1751–1761. 31. Silverman SL, Christiansen C, Genant HK et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: results from a 3-year, randomized, placebo-, and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2008; 23:1923–1934. 32. Silverman SL, Chines AA, Kendler DL et al. Sustained efficacy and safety of bazedoxifene in preventing fractures in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebo-controlled study. Osteoporos Int 2012;23:351–363. 33. Suri S, Mönkkönen J, Taskinen M et al. Nitrogen-containing bisphosphonates induce apoptosis of Caco-2 cells in vitro by inhibiting the mevalonate pathway: a model of bisphosphonate-induced gastrointestinal toxicity. Bone 2001;29:336–343. 34. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Alendronate Once-Weekly Study Group. Aging 2000;12:1–12. 35. Emkey R. Alendronate and Risedronate for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis: Clinical Profiles of the Once-Weekly and Once-Daily Dosing Formulations. Med Gen Med 2004;6:6. 36. Graham DY, Malaty HM. Alendronate and naproxen are synergistic for development of gastric ulcers. Arch Int Med 2001;161:107–110. 37. Leu CT, Luegmayr E, Freedman LP, Rodan GA, Reszka AA. Relative binding affinities of bisphosphonates for human bone and relationship to antiresorptive efficacy. Bone 2006;38:628–636. 38. Cummings SR, Black DM, Thompson TE et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077–2082. 39. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535–1541. 40. Black DM, Thompson DE, Bauer DC et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118–4124. 41. The alendronate once-weekly study group. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2002;17:1988–1996. 42. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296:2927–2938. 43. Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;71:103–111. 44. Watts NB, Lindsay R, Li Z, Kasibhatla C, Brown J. Use of matched historical controls to evaluate the anti-fracture efficacy of once-a-week risedronate. Osteoporos Int 2003;14:437–441. 45. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA 1999;282:1344–1352. 46. Reginster J-Y, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000;11:83–91.

166

47. Mc Clung MR, Geusens P, Miller PD et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;5:333–340. 48. Sørensen OH, Crawford GM, Mulder H et al. Long-term efficacy of risedronate: a 5-year placebo-controlled clinical excperience. Bone 2003;32:120–126. 49. Mellstrøm DD, Sorensen OH, Goemaere S et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004; 75:462–468. 50. Kung AWC, Rovayo R, Geusens P et al. Results of an 3-month randomized trial to examine week-by-week effects of monthly ibandronate on biochemical markers of bone resorption. Osteoporos Int 2006;17(Suppl 14):S218. 51. Štěpán JJ, Burckhardt P, Hána V. The effects of three-month intravenous ibandronate on bone density and bone remodeling in Klinefelter’s syndrome: the influence of vitamin D deficiency and hormonal status. Bone 2003;33:589–596. 52. Christiansen C, Tankó LB, Warming L et al. Dose dependent effects on bone resorption and formation of intermittently administered intravenous ibandronate. Osteoporos Int 2003;14:609–613. 53. Miller PD, McClung MR, Macovei L et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res 2005;20:1315–1322. 54. Delmas PD, Adami S, Strugala C et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis. One-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006;54:1838–1846. 55. Saag K, Lindsay R, Kriegman A, Beamer E, Zhou W. A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density. Bone 2007;40:1238–1243. 56. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809–1822. 57. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS et al. Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture. N Engl J Med 2007;357:1–11. 58. Black DM, Reid IR, Boonen S et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 2012;27:240–242. 59. Lipton A, Goessl C. Clinical development of antiRANKL therapies for treatment and prevention of bone metastasis. Bone 2011;48: 96–99. 60. Brown JP, Prince RL, Deal C et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153–161. 61. Bone H, Bolognese M, Yuen C et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2149–2157. 62. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:972–980. 63. Cummings SR, San Martin J, McClung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361:756–765. 64. Bone HG, Brandi ML, Brown JP et al. Ten years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the FREEDOM extension trial. J Bone Miner Res 2015(Suppl1):S471. 65. Baron R, Tsouderos Y. In vitro effects of S12911–2 on osteoclast function and bone marrow macrophage differentiation. Eur J Pharmacol 2002;450:11–17. 66. Mentaverri R, Hurtel AS, Kamel S, Robin B, Brazier M. Strontium directly stimulates osteoclast apoptosis. Osteoporos Int 2004;15:S92. 67. Boivin G, Farlay D, Panczer G et al. Long-term strontium ranelate administration in monkeys: effects on mineral crystals and on the degree of mineralisation of bone. J Bone Miner Res 2001;16(Suppl 1):SA401. 68. Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459–468. 69. Quesada-Gómez JM, Muschitz C, Gómez-Reino J et al. The effect of PTH (1–84) or strontium ranelate on bone formation markers in postmenopausal women with primary osteoporosis: results of a randomized, open-label clinical trial Osteoporos Int 2011;22:2529–2537. 70. Middleton ET, Steel SA, Doherty SM. The effect of prior bisphosphonate exposure on the treatment response to teriparatide in clinical practice. Calcif Tissue Int 2007;81:335–340. 71. Recker RR, Marin F, Ish-Shalom S et al. Comparative effects of teriparatide and strontium ranelate on bone biopsies and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2009;24:1358–1368. 72. Reginster J-Y, Seeman E, De Vernejoul MC et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–2822. 73. Reginster J-Y, Felsenberg D, Boonen S et al. Effects of long-term strontium ranelate treatment on the risk of nonvertebral and vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis. Results of a five-year, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2008;58:1687–1695. 74. Papapoulos S, Cremers S. Prolonged bisphosphonate release after treatment in children. N Engl J Med 2007;356:1075–1076. 75. Rodan G, Reszka A., Golub E, Rizzoli, R. Bone safety of longterm bisphosphonate treatment. Curr Med Res Opin 2004;20:1291–1300.


č. 4

roč. 20

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 31

DOPORUČENÝ POSTUP

76. Watts N, Chines A., Olszynski W et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int 2008;19:365–372. 77. Food and Drug Administration. Background document for meeting of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. September 9, 2011 (http://www.fda.gov/downloads/ Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/DrugSafetyandRisk ManagementAdvisoryCommittee/UCM270958.pdf 78. Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis–where do we go from here? N Engl J Med 2012;366:2048–2051. 79. Black D, Bauer D, Schwartz A, Cummings S, Rosen C. Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis – for whom and for how long? N Engl J Med 2012;366:2051–2053. 80. Leslie W, Lix L, Johansson H et al. Does osteoporosis therapy invalidate FRAX for fracture prediction? J Bone Miner Res 2012;27:1243–1251. 81. Diab D, Watts N. Bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 2012;41:487–506. 82. Compston J, Bilezikian J. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: The long and short of it. J Bone Miner Res 2012;27:240–242. 83. Ott SM. What is the optimal duration of bisphosphonate therapy? Cleve Clin J Med 2011;78:619-630. 84. Papapoulos S, Chapurlat C, Libanati L. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27: 694–701 85. Bone HG, Chapurlat R, Brandi M-L et al. The effect of 3 or 6 years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the FREEDOM extension. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4483–4492. 86. Ferrari S, Adachi JD, Lippuner K et al. Further reductions in nonvertebral fracture rate with long-term denosumab treatment in the FREEDOM open-label extension and influence of hip bone mineral density after 3 years. Osteoporos Int 2015;doi:10.1007/s00198-0,15-3179-x. 87. Papapoulos S, Lippuner K, Roux C et al. The effect of 8 or 5 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: resluts from the FREEDOM Extension study. Osteoporos Int 2015;doi:10.1007/s00198-015-3234-7. 88. Papapoulos S, Roux C, Bone HG et al. Denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis for up to 9 years: results through year 6 of the FREEDOM extensit. Ann Rheum Dis 2015;74:529-530. 89. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115–1117. 90. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw – 2014 update. J Oral Maxillofac Surg 2014;72:1938–1956. 91. Khan AA, Morrison A, Hanley DA et al. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015;30:3–23. 92. Zhang X, Hamadeh IS, Shuang S, Lesko LJ, Gong Y. Osteonecrosis of the Jaw in the United States Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System (FAERS). J Bone Miner Res 2015; DOI 10.1002/jbmr.2693. 93. Yoshiga D, Sasaguri M, Matsuo K et al. Intraoperative detection of viable bone with fluorescence imaging using Visually Enhanced Lesion Scope in patients with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: clinical and pathological evaluation. Osteoporos Int 2015; 26:1997-2006. 94. Shane E, Burr D, Abrahamsen B et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a Task force of the American society for bone and mineral research. J Bone Miner Res 2014;29:1–23. 95. Chiang CY, Zebaze R, Ghasem-Zadeh A et al. Teriparatide improves bone quality and healing of atypical femoral fractures associated with bisphosphonate therapy. Bone 2013;52:360–365. 96. Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP. Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis. N Engl J Med 2007;357:905-916. 97. McClung MR, Grauer A, Boonen S et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014;370:412-420. 98. Recker RR, Benson CT, Matsumoto T et al. A randomized, double blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin a, in postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res 2015;30:216–224. 99. Lindsay R, Cosman F, Zhou H et al. A novel tetracycline labeling schedule for longitudinal evaluation of the short-term effects of anabolic therapy with a single iliac crest bone biopsy: early actions of teriparatide. J Bone Miner Res 2006;21:366–373. 100. Reeve J, Meunier PJ, Parsons JA et al. Anabolic effect of human parathyroid hormone fragment on trabecular bone in involutional osteoporosis: a multicentre trial. BMJ 1980;280:1340–1344. 101. McClung MR, San Martin J, Miller PD et al. Opposite bone remodeling effects of teriparatide and alendronate in increasing bone mass. Arch Intern Med 2005;165:1762–1768. 102. Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH et al. Recombinant human parathyroid hormone (1–34) (teriparatide) improves both cortical and cancellous bone structure. J Bone Min Res 2003;18:1932–1941. 103. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434–1441. 104. Lindsay R, Scheele WH, Neer R et al. Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone


č. 4

roč. 20

(1–34)] in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Int Med 2004; 164:2024–2030. 105. Prince R, Sipos A, Hossain A et al. Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res 2005;20:1507–1513. 106. Ste-Marie LG, Schwartz SL, Hossain A, Desaiah D, Gaich GA. Effect of teriparatide [rhPTH(1-34)] on BMD when given to postmenopausal women receiving hormone replacement therapy. J Bone Miner Res 2006;21:83–291. 107. Cosman F, Nieves J, Woelfert L, Formica C, Gordon S, Shen V et al. Parathyroid hormone added to established hormone therapy: effects on vertebral fracture and maintenance of bone mass after parathyroid hormone withdrawal. J Bone Miner Res 2001;16:925–931. 108. Roe EB, Sanchez SD, del Puerto GA et al. Parathyroid hormone 1–34 (hPTH 1–34) and estrogen produce dramatic bone density increases in postmenopausal osteoporosis - results from a placebo-controlled randomized trial. J Bone Miner Res 1992;12(Suppl 1):S137. 109. Deal C, Omizo M, Schwartz EN et al. Combination teriparatide and raloxifene therapy for postmenopausal osteoporosis: results from a 6-month double-blind placebo-controlled trial. J Bone Miner Res 2005;20:1905–1911. 110. Cosman F, Nieves JW, Zion M, Barbuto N, Lindsay R. Effect of prior and ongoing raloxifene therapy on response to PTH and maintenance of BMD after PTH therapy. Osteoporos Int 2008;19:529–535. 111. Cosman F, Wermers RA, Recknor C et al. Effects of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis on prior alendronate or raloxifene: differences between stopping and continuing the antiresorptive agent. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3772–3780. 112. Cosman F, Keaveny TM, Kopperdahl D et al. Hip and spine strength effects of adding versus switching to teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis treated with prior alendronate or raloxifene. J Bone Miner Res 2013; 28:1328–1336. 113. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1207–1215. 114. Cosman F, Eriksen EF, Recknor C, Miller PD, Guanabens N, Kasperk C et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH (1-34)] in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2011;26:503–511. 115. Cosman F, Nieves J, Zion M et al. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendronate. New Engl J Med 2005;353:566–575. 116. McClung MR, San Martin J, Miller PD et al. Opposite bone remodeling effects of teriparatide and alendronate in increasing bone mass. Arch Intern Med 2005; 165:1762–1768. 117. Obermayer-Pietsch BM, Marin F, McCloskey EV et al. Effects of two years of daily teriparatide treatment on BMD in postmenopausal women with severe osteoporosis with and without prior antiresorptive treatment. J Bone Miner Res 2008;23:1591–1600. 118. Cosman F, Wermers RA, Recknor C et al. Effects of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis on prior alendronate or raloxifene: differences between stopping and continuing the antiresorptive agent. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3772–3780. 119. Cosman F, Keaveny TM, Kopperdahl D et al. Hip and spine strength effects of adding versus switching to teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis treated with prior alendronate or raloxifene. J Bone Miner Res 2013;28: 1328–1336. 120. Walker MD, Cusano NE, Sliney Jr J et al. Combination therapy with risedronate and teriparatide in male osteoporosis. Endocrine 2013;44:237–246. 121. Tsai JN, Uihlein AV, Lee H, Kumbhani R et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial. Lancet 2013; 382:50–56. 122. Tsai JN, Uihlein AV, Burnett Bowie S-AM et al. Comparative effects of teriparatide, denosumab, and combination therapy on peripheral compartmental bone density, microarchitecture, and estimated strength: the DATA HRpQCT study. J Bone Miner Res 2015;30:39–45. 123. Obermayer-Pietsch BM, Marin F, McCloskey EV et al. Effects of two years of daily teriparatide treatment on BMD in postmenopausal women with severe osteoporosis with and without prior antiresorptive treatment. J Bone Miner Res 2008;23:1591–1600. 124. Ettinger B, San Martin J, Crans G, Pavo I. Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res 2004; 19:745–751. 125. Lindsay R, Scheele WH, Neer R et al. Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1–34)] in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Int Med 2004; 164:2024–2030. 126. Muschitz C, Kocijan R, Fahrleitner-Pammer A, Lung S, Resch H. Antiresorptives overlapping ongoing teriparatide treatment result in additional increases in bone mineral density. J Bone Miner Res 2013;28:196–205. 127. Cosman F. Combination therapy for osteoporosis: a reappraisal. BoneKEy Reports 2014 (3);Article number: 518. 128. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet 2015;published Online July 3, 2015; http://dx.doi.org/ 10.1016/S0140-6736(15)61120-5)

167

kosti 0415_ob 2014 02.05.16 11:04 Stránka 32

DOPORUČENÝ POSTUP

8 Závěr Předkládaný text Stanoviska Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP – Diagnostika a léčba postmenopauzální osteoporózy odráží stav informací z průběhu třetího čtvrtletí roku 2015. V následujících letech můžeme očekávat více či méně zásadní změny, které se budou dotýkat většiny obsahu Stanoviska. Přesnější kvantifikace rizika zlomeniny povede k dalším změnám náhledu na práh terapeutické intervence a možná i na diagnózu osteoporózy jako takové [1]. V klinické praxi se uplatní některé z osteoanabolických léků, jejichž účinnost je momentálně předmětem klinického

zkoušení: antagonisté endogenních inhibitorů kostní novotvorby (sklerostinu, dickkopf-1, katepsinu K), kalcilytika a nové lékové formy lidského parathormonu a analoga PTHrelated proteinu (PTHrp). Jejich zařazení do spektra antiosteoporotických léků jistě ovlivní i schémata sekvenční, případně kombinační léčby osteoporózy. Společnost pro metabolická onemocnění skeletu v budoucnu předpokládá další aktualizace Stanoviska. 1. Kanis JA, McCloskey EV, Harvey NC, Johansson H, Leslie WD. Intervention thresholds and the diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 2015;30: 1747–1753.

INFORMACE Výbor Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu (SMOS) České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČLS JEP) na svém pracovním zasedání dne 7. 4. 2016 rozhodl o vypsání cestovních grantů: ASBMR Annual Meeting 2016, Atlanta, Georgia, USA, 16.–19. 9. 2016 (počet: 1) Cestovní grant zahrnuje úhradu registračního poplatku (cca 600,– USD) a částku 20.000,– na úhradu nákladů na cestu a pobyt. Kritéria: • Členství SMOS. • Věk ≤ 45 let. • Publikační činnost v oboru klinické osteologie (preferenčně v Osteologickém bulletinu) v letech 2014–2016. • Odevzdání cestovní zprávy (pro uveřejnění v Osteologickém bulletinu) v rozsahu 3 textových stran do 20. 10. 2016. Ekvivalent registračního poplatku v CZK (podle aktuálního platného kurzu ČNB) bude vybranému uchazeči proplacen na základě předloženého originálu dokladu převodu na účet ASBMR. Částka 20 000,– bude uchazeči proplacena po odevzdání cestovní zprávy, a to na základě předložení originálů dokladů o nákupu letenky/dokladu o zaplacení ubytování. V případě vyššího počtu uchazečů si výbor SMOS na základě posouzení výše uvedených kritérií vyhrazuje právo výběru uchazeče.

XIX. Kongres slovenských a českých osteologů, Žilina, Slovenská republika 8.–10. 9. 2016 (počet: 10) Cestovní grant zahrnuje úhradu registračního poplatku a ubytování po dobu trvání kongresu. Kritéria: • Členství SMOS. • Aktivní účast (přednáška, poster). • Odevzdání prezentované práce ve formě, která odpovídá publikačním pravidlům Osteologického bulletinu do 30. 10. 2016. Proplacení registračního poplatku a ubytování bude provedeno na základě předložení originálů dokladů o zaplacení. V případě vyššího počtu uchazečů si výbor SMOS na základě posouzení výše uvedených kritérií vyhrazuje právo výběru uchazečů. Přihlášky na obě vědecké akce zasílejte co nejdříve vědeckému sekretáři SMOS, MUDr. Janu Rosovi, mail: [email protected] Výbor Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu (SMOS) České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČLS JEP) na svém pracovním zasedání dne 7. 4. 2016 rozhodl o vypsání edukačního grantu: Předatestační kurz Klinická osteologie (termín konání 23.–27. 5. 2016) (počet: 15) Kurz není určen jen těm, kteří se připravují k atestaci z Klinické osteologie – je kvalitním edukačním kurzem pro každého, kdo si chce doplnit a rozšířit znalosti v oboru! Grant zahrnuje úhradu registračního poplatku (ve výši 5.000,- Kč). V případě vyššího počtu uchazečů si výbor SMOS na základě posouzení níže uvedených kritérií vyhrazuje právo výběru uchazeče/uchazečů, jedním z rozhodujících kritérií bude doba přihlášení. Výbor SMOS si vyhrazuje právo zrušit konání kurzu při nedostatečném počtu účastníků. Kritérium: • členství SMOS Přihlášky zasílejte co nejdříve tajemníkovi Katedry klinické osteologie IPVZ, doc. MUDr. Václavu Vyskočilovi, Ph.D., mail: [email protected]

168


č. 4

roč. 20

OSTEOLOGICKÝ BULLETIN

Recommend Documents