Organická chemie pro biochemiky II část 23
23-1
Praktický pohled na organickou chemii Metodika syntézy organických látek. Změny funkčních skupin, reakce tvorby C-C vazby, syntéza heterocyklických sloučenin. Přesmyky. Použití chránících skupin. Příklady totálních syntéz přírodních a biologicky aktivních látek.
23-2
Metodika syntézy organických látek se odvíjí od toho zda chceme syntetizovat jedinou (a jenom jednu) cílovou sloučeninu, obměňujeme sloučeninu známou a pátráme po derivátech s „lepšími“ vlastnostmi, hledáme libovolnou novou kvalitu. V dnešní době máme k dispozici nejen velmi kvalitní literaturu Chemical Abstracts Beilstein Organic Synthesis ale i celou řadu molekulárně orientovaných programů a databází, které dokáží odpovědět na dotaz o zadané struktuře a navrhnout jak meziprodukty tak syntetické postupy. Chemik, nicméně, stále zaujímá nezastupitelné místo ve vyhodnocení těchto informací, volbě metody ale i samotném provedení syntézy.
23-3
23-4
23-5
23-6
Organická chemie má (m.j.) k použití i některé užitečné discipliny, jako např. stereochemii, výpočetní metody vedoucí k tvaru molekul, orbitalům, obsazení elektrony a parciálním nábojům, výpočty lze dospět i k energetickému pohledu na stabilitu a náročnost vzniku (snadnost rozpadu) vazeb a molekul, regio- a stereo-selektivitu, teorii reakčních mechanizmů a kinetiky, fyzikální organickou chemii, chemii polymerů, biochemii a mikrobiologii, speciální experimentální techniky. Jsou zvažovány parametry jako ekonomika reakce, výtěžek, enantiomerní výtěžek, selektivita (zda vzniká jen žádaný produkt), vliv prostředí (rozpouštědla), solvatace (nahé ionty), komplexace (crowny), katalýza (supernukleofilní katalyzátory), děje na rozhraní nemísitelných fází (přenos mezi fázemi, micelární jevy), vliv dodání energie (teplo, světko, mikrovlny, tlak, ultrazvuk …), oxidačněredukční a další jevy na elektrodách, použití enzymů, buněk, mikroorganizmů pro účely syntézy, aj.
23-7
alkylderiváty karboxylové kyseliny estery anhydridy acyl halidy soli alkoholy a fenoly ethery peroxidy aldehydy ketony acetaly amidy aminy amoniové soli hydroxylaminy alkoxyaminy oximy iminy azosloučeniny azoxysloučeniny halogenderiváty keteny laktony laktamy laktimy
-(CH2)n-CH3 -COOH -COO-R -CO-O-COfunkční skupiny a jejich -COX změny a záměny -COO- Me+ -OH R-O-R R-O-O-R -CH=O R-CO-R >C(OR)2 -CO-NH2 -NH2 -N+H3 X-NH-OH -NH-OR =N-OH =C=NH -N=N-N=N(->O)-X =C=O vnitřní estery vnitřní amidy 23-8 enolforma laktamů s -C(OH)=N-
nitrily -CN isokyanidy -NC kyanáty -OCN isokyanáty -NCO funkční skupiny a jejich fulmináty -ONC změny a záměny thiokyanáty -SCN isothiokyanáty -NCS thiosloučeniny sloučeniny s kyslíkem nahrazeným sírou thioly, merkaptany -SH thioketony =S thioethery R-S-R thiokyseliny -CSOH sulfoniové soli R3S+ Xthiohalogenové sloučeniny -S-X sulfoxidy R-SO-R sulfony R-SO2-R deriváty kyselin síry -SO3H, -SO2H, -SOH, R-SO2-O-SO2-R sultony -SO2-Osultamy -SO2-N= sloučeniny síry, fosforu, křemíku, bóru
23-9
funkční skupiny a jejich změny a záměny přeměna funkčních skupin je vlastně jedním ze základů organické syntézy (spolu se štěpením a tvorbou C-C vazeb) přeměna funkčních skupin může znamenat chránění chránící skupinou, epimerace, přeměnu vazby C-X na C-Y, změnu řádu vazby (nahoru i dolu), rozštěpení C-C vazby ale i prodloužení řetězce či jeho rozvětvení
O
AcO
COONa
NaOH NaOH+Br2 = NaOBr+HBr HO
přeměny funkčních skupin byly podrobněji probírány u jednotlivých druhů organických sloučenin
23-10
funkční skupiny a jejich změny a záměny
H3C
O
N O
O
H3C
HNO3 H3C
H3C
OH HCl
Na H2SO4 konc.
ONa
NaOH H3C H2SO4 zřeď. HCl
H2C CH2 H3C
H2SO4 140 °C
Cl
O
NH2
H2 Pt H3C CH3
NH3 Cl NaSH
NaOH Cl2 hn
H3C
SH
H2, Ni
příklad přeměny vybraných funkčních skupin
23-11
Reakce při kterých vznikají C-C vazby patří v organické syntéze k nejdůležitějším. Mezi takové reakce patří velmi často reakce organokovových činidel CuI
Li Br
Cu Li+
Li
Br
OLi R R' OLi
O R
R' Li
OH
R
R' O
zvláštní důležitost mají Grignardovy sloučeniny a jejich reakce
O
H3C O
CH3
1/ CH3MgBr, ether 2/ H3O+
H3C
CH3 H3C OH
23-12
významnou nukleofilní reakcí karbonylů je adice fosforových ylidů (Wittigova reakce) ylidů s karbonyly jde o jednu z nejdůležitějších reakcí pro spojování uhlovodíkových řetězců
retinylidentrifenylfosforan
retinal O
H C
PPh3
β-karoten
23-13
další veledůležitou reakcí karbonylových sloučenin je karbonylová kondenzace
H H H
δO
-
OH/H2O
enolátový anion H
O O
H H
H O
δ+
O H2O O
tento typ reakce se vyskytuje u mnoha a mnoha syntéz, při kterých je prodlužován uhlíkatý řetězec
H
H
O
23-14
k prodloužení uhlíkatého řetězce dochází i u adicí na nenasycené sloučeniny
HC CH HC CH
HC CH
HC C H C C H H
H
H H
H H
H
N C H C C H H
H C N
O HO C H C C H H
C-C vazba vzniká i u reakcí aromatických sloučenin H3C H3C
Cl
CH3 CH3 CH3
H3C
CH3
H2C
CH3
23-15
O
O Li(H2C=CH)2Cu CH2
pozorný posluchač si připomene Gilmanova činidla LiR2Cu
O
O LiPh2Cu
Tvorba vazby uhlík-uhlík (jednoduché i násobné) je obsažná látka, kterou lze přednášet jako celosemestrální kurs. Toto připomenutí ukazuje její důležitost.
23-16
syntéza heterocyklů R2 RNH2
R2
R2
R3
R3 n
n R1
O O
R4
R1
HO OH
P4S7
R4
n 1
R
N R
R2
4
R
R3 n
R1
P2O5
R3
S
R2
R4 R3 n
R1
O
R4
obecně lze k syntéze heterocyklu použít dikarbonylovou sloučeninu a sloučeninu, která je zdrojem heteroatomu (v případě kyslíkatých derivátů P2O5 je činidlem dehydratačním)
23-17
podobně, jak vzniká furan dehydratací diolu, vznikne dusíkatý kruh i odejmutím amoniaku ZnCl2 H2N NH2
R
N H
R
(syntéza indolu Fischerovou reakcí)
v analogii s předchozí reakcí dikarbonylové sloučeniny s aminem můžeme syntetizovat i pyrazol R2 1
R
R2
O O HN R3
NH2
R1
N R3
N
(substituované) hydraziny reagují s β-dikarbonylovými sloučeninami anebo s estery β-ketokyselin
23-18
NH2
O
N
NH2
HO
N H
výše popsané kondenzace můžeme rozšířit i na syntézu imidazolu kondenzací ethylendiaminu a kyseliny α-naftyloctové, produktem je látka použitá jako léčivo Sanorin, která kontrahuje cévy a sliznice a užívá se k uvolnění otoků a při rýmě
podobná filosofie se uplatní i u syntézy thiazolu Hantzschovou syntézou
R2
O
H2N
R1
Cl
S
R2 R3
R1
N
R3
S
thioamid reaguje s haloketonem za vzniku thiazolu
23-19
přesmyk je reakce, při které se jedna molekula přemění na jinou, obvykle pouze jakoby se změnil způsob zřetězení uhlíků někdy se přesmyku účastní i činidlo či odcházející částice CH3 H3C OH H3C OH CH3
pinakol
+
H
CH3 H3C OH2 H3C OH CH3
CH3 H3C OH2 H3C OH CH3
CH3 H3C CH3 H3C
O
pinakolin
diterciární vicinální dioly (α-glykoly) podléhají při pokusu o dehydrataci známému pinakolinovému přesmyku jde o přesmyk nukleofilní při němž migruje částice spolu s vazebnými elektrony (která je tudíž nukleofilní)
23-20
AcO
OH Cl
AcO Cl
Westphalenův přesmyk na steroidech (vlastně přesmyk methylu spojený s eliminací vody)
klasický je přesmyk cyklohexannonoximu (Beckmannův přesmyk) v kyselém prostředí na ε-kaprolaktam NOH
C6H11NO Mol. Wt.: 113,16
NH O C6H11NO Mol. Wt.: 113,16
23-21
pojem chránící skupina, chránící skupina je většinou produkt substituce, který původní snadno reagující skupinu přemění na skupinu za požadovaných podmínek stálou a po provedení reakce je opět snadno odstraněna
„klasické“ nejpoužívanější chránící skupiny pro OH skupiny acetyl (Ac), benzyl (Bz, OPh), benzoyl (Bn), allyl (All) pro NH2 skupiny N-acetyl (Ac), N-ftaloyl (Pht), Nbenzyloxykarbonyl (Z)
pro karboxyl estery (MeO-, EtO-, benzyl-, silyl …), pro karbonyl cyklické acetaly pro dvojnou vazbu dibromderivát
pro diol isopropyliden (Ipn), cyklický karbonát, cyklický thiokarbonát, cyklický alkylboronát orthogonální jsou takové skupiny, které lze zavést i odstranit jednu vedle druhé
23-22
O H3C
NaOH H3O+
O NH2
CH3OH/HCl
O
O HO
HO
NH2
PhCH2OH/HCl
NH2
O
leucin
H2/Pd
O NH2
U syntézy peptidů se situace zjednodušuje na ochranu aminoskupiny a karboxylu. Karboxyl chráníme většinou jako ester, amin jako amid. O OH H3C
alanin
NH2
H3C H3C
O CH3 O
O
O
CH3
O H3C
CH3
O Et3N
OH H3C
O
HN
O H3C CF3COOH
CH3 CH3
BOC-alanin
23-23
příklady totálních syntéz přírodních a biologicky aktivních látek
H C C
O H3C
OH OH H3C
O
H3C
O
O
O O
Torgovova syntéza steroidů
triton B
O
O TosOH H3C
O H3C
H2/Pd
O O
O K/NH3 H3C
O
H3C
O
O
23-24
NH2
NH2 N
N N
N O OH O R'
tRNA O O P OH O
O HO
O NH
N
tRNA O
P O
N
N
N
O
O
O
H2N
R
OH
O
NH2
NH2 N
N N
N O
tRNA O O P OH O
O HO
OH OH
R' NH O
P O
O
N
tRNA O
N
účast terminálního nukleotidu z tRNA na tvorbě peptidové vazby jako model pro syntézu peptidu na pevné fázi
N N
O
O
O
N H
R
OH
23-25
O CH3
O
H3C
H3C Cl (CH2)2Cl
H3C
H3C
CH3
O
Nu:
H3C
H3C
TFA, 0 °C
3
H3C
H3C H3C H
H3C H3C
H O
(+/-)-progesteron
O
H
4
H3C
CH3 KOH
O
O
K2CO3 H2O/MeOH ~70 %
O
H
17
H
H3C H
OH
CH3
O
H H
CH3
H3C
H
O CH3
O
H
H3C
O3, Zn/HCl
CH3
H
H
H3C
totální syntéza racemického pregnenolonu
23-26
O
HO
HO H3C
ZnCl2, nebo
OH
H3C
H H3C CH3
olivetol
(1S-cis)-p-menth-2-en-1,8-diol HO
HO H3C CH2
BF3 etherát
OH
olivetol
(+)-p-mentha-2,8-dien-1-ol
CH3
HO
CH3 H3C
CH3
H O
BF3 etherát
OH
H3C CH3
CH3
HO
CH3
H O H H3C CH3
dva způsoby průmyslové výroby ∆-9-THC
HO H3C
CH3
H
O H H3C
CH3
∆-9 tetrahydrokanabinol, ∆-9-THC
23-27
vybrané přírodní látky syntetizované v 19. století
vybrané přírodní látky syntetizované v letech 1901-1939
23-28
23-29
vybrané přírodní látky syntetizované ve 20. století
vybrané přírodní látky syntetizované ve 20. století
23-30
vybrané přírodní látky syntetizované ve 20. století
23-31
23-32
