0-1
Organická chemie pro biochemiky I • • • • • • •
úvodní poznámky, organická chemie, struktura organických látek, nahlédnutí do historie, izomerie, psaní vzorců organických sloučenin, funkční skupiny (základní pojmy), užitečnost studia organické chemie pro poznání molekulárních aspektů živé přírody a pozitivní ovlivnění kvality lidského života, • environmentální hlediska, • chemie přírodních látek,
0-2
LITERATURA McMurry J., Organic Chemistry, Brooks Cole, Pacific Grove 2000. Pacák J.: Stručné základy organické chemie, SNTL, Praha 1975. Pacák J.: Jak porozumět organické chemii, Karolinum, Praha. Panico R., Powell W.H., Richer J.-C., Průvodce názvoslovím organických sloučenin podle IUPAC, doporučení I-1--3, Academia 2000. http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature/ Červinka O., Dědek V., Ferles M.: Organická chemie, 4. Vydání. Informatorium Praha I-1--1. Fox M. A., Whitesell K. J.: Organic Chemistry (2nd ed.), Jones & Bartlett Publishers London, I-1--7. Paleta O., Panchartek, J., Trška, P., Večeřa, M.: Řešené úlohy z organické chemie. SNTL Praha I-181. Smith M. B., March J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Wiley, 2000. Budavari S. (red.), The Merck Index 12th ed., Merck Whitehouse Station, I-1--6. Kocienski P.J.: Protecting Groups, Corrected Edition, Thieme Stuttgart, 2000. McOmie J.F.W.: Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press London, I-1-73. Greene T., Wuts P.G.M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley NY, I-1---. Berg J, Tymoczko JL, Stryer L, Biochemistry, Freeman, NY, 2002 časopis Chemické listy
0-3
CO BY MĚL KURS POSKYTNOUT Kurs si klade za cíl přispět k přijetí názoru, že jak pro biochemika, tak pro lékaře je nezbytné vyrovnat se v současné době s nutností komunikovat „na odborné úrovni“ s řemeslníkem ovládajícím organickou syntézu, k tomu by měl znát nejen odbornou „hantýrku“ ale i nástroje, které organik používá, dalším jeho cílem je přispět k pochopení biochemických dějů na jejich molekulárním základě; to znamená, že by si měl jeho adept možnost uvědomit zejména to, které děje již dnes na molekulární úrovni lze již plně popsat a vysvětlit (např. genetika, působení některých virostatik) a u kterých to lze kvalifikovaně očekávat (např. funkce hormonu mládí (DHEA) anebo lidských feromonů), v dalším a nikoliv posledním z cílů by měl poskytnout materiál k dalšímu porozumění oboru formou stálého studia (učit se, učit se, učit se).
0-4
PRŮBĚH KURSU kurs bude organizován jako dvojblok (4 hodiny) každý druhý týden, tj. 6 „čtyřhodinových“ bloků účast dobrovolná (s výjimkou přednášejícího) a není omezena na ty co mají kurs zapsán (ti mají ale přednost) studenti mají k dispozici aktuální látku, výklad a diskusní materiál, pouze pokud chodí na přednášky kdokoliv se může kdykoliv zeptat na cokoliv co bylo presentováno, má právo říci jakýkoliv názor i diskutabilní, budeme to považovat za „brainstorming“, jako v kulturních zemích, kde je to obvyklé studenti si mohou zkoušku sjednat téměř kdykoliv, základní okruh zkušebních otázek bude před zkouškou k dispozici
0-5
STEREOCHEMICKÁ KONVENCE pro označení vazby jdoucí za nákresnu používáme příčně čárkovanou stužku či příčně čárkovaný klín není správně, může být zaměněn a pro vazbu jdoucí nad nákresnu klín plný event. tučná čára vazba v tenké čáře je buď stereochemicky (konformačně) nezajímavá anebo leží v nákresně, silnější čára je rovnoběžná s nákresnou (jakoby) blíže k nám
H H
H
0-6
PŘÍRODNÍ LÁTKY JAKO ZDROJ INSPIRACE ORGANICKÉHO CHEMIKA, EKOLOGA A FARMAKOLOGA V KONTEXTU SOUDOBÉ ORGANICKÉ CHEMIE příroda – jeden z nejlepších chemiků na světě „Než tady na počátku bylo to „slovo“ už tu byla dávno chemie…“ Roald Hoffmann chemická ekologie chemická komunikace druhová i mezidruhová chemické obranné látky bohatství přírodních biologicky účinných látek chemotaxonomomie a chemický popis rostlinných druhů výzva pro organického chemika
sloučeninu připravit (testy, průkaz struktury …) sloučeninu napodobit sloučeninu obměňovat
I-1-7
PŘÍRODNÍ LÁTKY JAKO ZDROJ INSPIRACE ORGANICKÉHO CHEMIKA, EKOLOGA A FARMAKOLOGA V KONTEXTU SOUDOBÉ ORGANICKÉ CHEMIE po vydělení chemie z přírodních věd koncem 18. století byla chemie vlastně chemií přírodních látek Wöhler (1828) syntetizoval močovinu a popřel teorii živé síly chemie alkaloidů (zahájena 1806 izolací morfia) položila základ chemii heterocyklů Emil Fischer (a mnoho dalších, přelom 18. a I-1-. stol.) použili sacharidy k tomu, aby položili základy strukturní organické chemie a stereochemie (takový soubor látek by synteticky nebyl dostupný) steroidy a terpeny posloužily k rozvoji dělicích a identifikačních metod ale i k vytvoření základů konformační izomerie a analýzy
I-1-8
organická syntéza
syntéza cílená na sloučeninu
přírodní látka
designérská sloučenina
látka pro nové materiály
látka pro biologii
syntéza cílená na metodu
činidlo
katalýza
látka teoretického významu
syntetická strategie
látka pro medicínu
syntetická taktika
látka pro molekulární rozpoznání
Kde končí rozmanitost přírody tam přichází člověk a pomocí přírodních věcí a v harmonii s touto přírodou tvoří nekonečno druhů. Leonardo da Vinci
I-1-9
CH3 OH O
O H2N
Me
NH2
OH
ocet Kolbe 1845
močovina Wohler 1828
H3C
O
HO HO
CH3 CH3
OH glukosa Fischer 1890
CH3 OH α-terpinol Perkin 1904
O
H3C
OH
kafr Komppa 1903 OH
Me
H3C N
Me N
N
O
Cl
Fe
tropinon, Robinson 1917 O
OH
HO
N
CH3
pyridoxin hydrochlorid, Folkers 1939
N
Me
N H
N
Me H
H HO equilenin, Bachmann 1939
HOOC
COOH N hemin, Fischer 1929
OH
O
chinin, Woodward 1944
I-1-10
OH O
O
OH O
OH HO
OH OH
O HO
OH
OH OH
OH OH
H2N
OH OH OH
OH O HO
N H
O N H
OH
HO OH O
OH
OH
O
O
OH OH OH
HO
HO O
OH O
OH OH
HO
OH O
OH
OH
OH HO
OH
OH OH OH
OH
OH
palytoxin, synthesizován I-1--4, nejjedovatější známá neproteinová substance izolovaná z Havajského korálu „Limu-make-o-Hana“, LD50 0,025 µg/kg (králík), C12-H223N3O54 m.h. 2680,16, 25x jedovatější než tetrodotoxin
I-1-11
SOUDOBÉ NÁSTROJE ORGANICKÉ SYNTÉZY zdroje
přírodní, semisyntetické a syntetické látky
prostředky
retrosyntetická analýza princip rozpojování (disconnection) synthony využití chirálních či prochirálních stavebních kamenů asymetrická syntéza, „asymetrické technologie“ orthogonální chránění tandemové reakce enzymové reakce (i v organické fázi) syntéza na pevné fázi kombinatoriální syntéza molekulární modelování
metody
NMR experimenty chiroptické metody (i pro vibrační spektra) spřažené techniky (GC-MS, HPLC-MS, CZE-MS) MALDI – TOF elektrochemické metody, sensory
I-1-12
RETROSYNTÉZA (Corey 60. léta 20. stol.) Retrosyntéza je pohled na látku způsobem, kdy hledáme prekursor, či dvě (či více) části ze kterých ji můžeme složit.
HBr/ether Br
O O
TrO
OH
HO OH
O
OH O
HO
O
H
O HO
O
O OH O
H
I-1-13
SYNTHONY (Corey Pure Appl. Chem, I-1-67, 14, I-1--37) Strukturní jednotka, část molekuly, která může být vytvořena anebo sestavena známými, nebo představitelnými a dosažitelnými chemickými operacemi.
hydrolýza
hydrolýza oxidace S C
C O
C
S A
B
C
H OH
C
Cl Cl
D
Skupina A může být strukturním ekvivalentem B, protože vložení A do molekuly znamená vlastně vložení B. Taková jednotka se nazývá synthon. Je však řada dalších synthonů pro B, jako např. C či D.
I-1-14
VYUŽITÍ CHIRÁLNÍCH ČI PROCHIRÁLNÍCH STAVEBNÍCH KAMENŮ, STABILIZACE KONFIGURACE
4S-4-hydroxy-dihydrofuran-2-on O
CONH2
NH4OH
O
CH2OH
HO
HO
HO
CONH2
B HO
O
B O
N C O O
NaOCl
B O
H N HO
O O
5-Hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
I-1-15
VYUŽITÍ CHIRÁLNÍCH ČI PROCHIRÁLNÍCH STAVEBNÍCH KAMENŮ, STABILIZACE KONFIGURACE COOC2H5 OH X= OH, I, N3, NH2 R= Me, Et, Bn
OH HO
HO COOC2H5
C
CH
diethlyl-L-tartarát OH OR
X
OH
HO O
O O
X
OBn
OBn
O OH
X OBn
O
H2N X
CH2
OBn
OBn
čtyřuhlíkaté intermediáty
I-1-16
ASYMETRICKÁ SYNTÉZA O H2N
OH
fenylalanin
O OH NHAc enamid
O OH
HO NH2 O
asparagová kyselina
ASYMETRICKÁ REDUKCE VE VÝROBĚ ASPARTAMU
1.(R,R)-PNNP-Rh(I) H2, EtOH (83 % ee)
O H
2. H+, MeOH
methyl ester (S)-fenylalaninu 97 %ee po rekrystalizaci
N-(2-{(diphenylphosphino)[(1R)-1-phenylethyl]amino}ethyl)-P,P-diphenyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]phosphinous amide Me Ph2P PPh2 Me N N Ph Ph (R,R)-PNNP
OMe NHAc
O OMe NH
H
O H2N
Nutrasweet Aspartam methyl L-α-aspartyl-L-fenylalaninát
OH H O
I-1-17
ASYMETRICKÁ SYNTÉZA
HO
COOEt
HO
COOEt
SCHARPLESSOVA KATALYTICKÁ ASYMETRICKÁ EPOXIDACE zač. I-1-80-tých let O
(2S,3S) R2 R3
(2S,3S)-diethyl-tartarát Ti(O-i-Pr)4, t-BuOOH, O,4 nm mol. síta, -20 °C
1
R
R2 R3
OH (2R,3R) HO
COOEt
HO
COOEt
R1 O
OH
70-90 % výtěžek, >90 % ee
O (2S,3S)-diethyl-tartarát = D-DET = D-(-)-DET
I-1-18
ASYMETRICKÁ SYNTÉZA CHO H3C
O katalyzátor =
katalyzátor
N O
CH3 N CH
N O
1. asymetrická (organická) 1,3-dipolární adice
3
N H
CH3
1. asymetrická (organická) Friedelova-Craftsova reakce CHO katalyzátor N CH3
CF3COOH
N CH3
CHO
87 %, 93 % ee
I-1-19
ASYMETRICKÁ SYNTÉZA
400
390
360
miliard USD
350 300 250 200 150
115
123
celkem čisté enantiomery
100 50 0
1999
2000
Obrat v prodeji lékových substancí v podobě čistých enantiomerů (thalidomidová aféra)
I-1-20
ASYMETRICKÉ TECHNOLOGIE Asymetrické krystalizace v procesu syntézy aminokyselin Streckerovou syntézou H3C
O CH
H3C
CONH2
N
CONH2
H2N
H3C
R-fenylglycin-amid
H CH3
HCN H2SO4 CONH2
HN H3C
HN H3C
CONH2
CN
H2/Pd H3C
CONH2 CH3
HN H3C
CONH2 CN
CH3
CH3
CH3 NH2
CONH2
vykrystaluje HCl
NH2 H3C
COOH CH3
S-terc-leucin
I-1-21
ORTHOGONÁLNÍ CHRÁNĚNÍ
JACS --, 7363 (I-1-77).
O OH
H H
H
HO
MeOH, H+ HNO3 O
O OH
H O O
N
H
O
H H
H
H
HO
O
O
kondenzační činidlo
O
H O
O
N
H
O
H
O
H O
H
Zn, H+
O
H O
H
O
H
O
H H
H
H
HO
I-1-22
TANDEMOVÉ REAKCE O CH3
O
H3C
H3C Cl (CH2)2Cl
H3C
H3C
CH3
O
Nu:
H3C
H3C
TFA, 0 °C
3
H3C
H3C H
H3C
KOH H O
(+/-)-progesteron
O
H H
H3C
H
H
O H
H3C
O NH
CN
O
Cl
CH3
H
H3C
O3, Zn/HCl
O CH3
COOCH3
HO
O
4
CH3
H3C
O
RO
H
K2CO3 H2O/MeOH ~70 %
O
H
O
H3C
CH3
H3C
17
H
H3C H
OH
CH3
SHOWDOSTAN
RO Cl
I-1-23
O
Vybrané kapitoly z chemie přírodních látek
ENZYMOVÉ REAKCE (I V ORGANICKÉ FÁZI)
OH
HO OH HO
HO OH HO
OH
OH
OH
O
O HO
OH
HO OH
OH Lacobacillus bifidus
OH HO HO
AcHN
býčí žlázy
OH O
O
O HO O
O HO
OH
O AcHN
OH O
O HO
AcHN
OH
OH E. coli HO OH O HO
β-galaktosidasa z různých zdrojů
O OH HO HO
O AcHN
OH
I-1-24
ENZYMOVÉ REAKCE (I V ORGANICKÉ FÁZI)
Vybrané kapitoly z chemie přírodních látek
O N
O
epoxid hydroláza z Aspergillus niger
N
N
43 %, >99 % ee
2-oxiranyl-pyridin
OH
HCN
H
OH
43 %, >62 % ee
S-hydroxynitril lyáza z Hevea brasiliensis
O C6H5
OH
C6H5
CN
benzaldehyd O
Br CH3
O C6H5
C6H5 96 % ee
COOH
Zn
O O
H3C
Br CN
O
O CH3
NH2
HCl/H2O
O C6H5 93 % ee
O CH3
OH
O tetronová kyselina
I-1-25
ENZYMOVÉ REAKCE (I V ORGANICKÉ FÁZI)
Vybrané kapitoly z chemie přírodních látek
H
COOEt
(S)
O butadien a ethyl-glyoxalát
R
O O
R´
1. hetero Diels-Alder
R´´OH
O
2. proteáza odstraní nežádoucí R-ester
R
O
COOC2H5
99 % ee
R´´
R´OH
O Transesterifikace s využitím lipáz.
I-1-26
SYNTÉZA EPOTHILONU A NA PEVNÉ FÁZI
Vybrané kapitoly z chemie přírodních látek
H3C CH3 LDA ZnCl2
O
OHC
CH3
H3C
COOH OTBS
O
O
HO
(90 %)
CH3 O
H3C H3C H3C
CH3
S N
CH3
OH
COOH OTBS
DCC 4-DMAP (80 %)
epothilon A O
O HO H3C H3C H3C
CH3 O
CH3
S N
O OH
1.
O
Cl
PCy3 Ru
Cl CH3
PCy3 2. TFA 3. epoxidace
Ph HO H3C
CH3
CH3 O
H3C H3C TBSO
S N
O O
I-1-27
CH3
KOMBINATORIÁLNÍ SYNTÉZA V PŘÍRODĚ přírodní knihovny Vybrané kapitoly z chemie přírodních látek
O
jed kůží asijských ropuch Bufo Bufo izolovaný z drogy „Chan-su“ (schematicky)
O X
OH RO
H
H3C
H
atd.
O
O
O
H3C
H3C
O
O
O ....
HO
O
HO O
O
HN
H N
H2N
OH
NH
O
O
OH OH
OH HO HO
O OH
HO HO
O OH O HO
HO HO OH O OH
O OH O HO
OH O OH O HO
atd. OH O OH
I-1-28
KOMBINATORIÁLNÍ SYNTÉZA V PŘÍRODĚ příklad užitečnosti (použití) Cíleně orientované kombinatoriální seskupování částí molekul
připravíme sadu molekulových komponent a vyzkoušíme jejich afinitu k cílovému systému, vybereme ty, které se znatelně váží.
I-1-29
KOMBINATORIÁLNÍ SYNTÉZA V PŘÍRODĚ příklad užitečnosti (použití) Cíleně orientované kombinatoriální seskupování částí molekul
Připravíme knihovnu všech elementů, které se samy vázaly na cílový systém a otestujeme jejich vazebnou afinitu. Získáme nejlepší kombinaci, kterou zkoumáme dále.
I-1-30
A1
A1
A2
A2 A1
A2
A3
A3
A1
A3
A1
A2 A2A 1
A3 A3A 1
A2
A2 A2A2
A3 A3A2
A3
A2 A2 A3
A3 A 3A 3
testování, dekonvoluce
A1
smíchání
A1
vnesení diverzity
A3
rozdělení
A2
společné operace
A1
smíchání
vnesení diverzity
rozdělení
přípravné syntetické kroky
Vybrané kapitoly z chemie přírodních látek
KOMBINATORIÁLNÍ SYNTÉZA METODOU „ROZDĚLENÍ A SMÍCHÁNÍ“
rozdělení je náhodné
A1A 1
A 1A 2
A1A3
I-1-31
MOLEKULÁRNÍ MODELOVÁNÍ Použití výpočetního aparátu v chemii, který umožňuje předpovědět s dostatečnou hodnověrností prostorové uspořádání molekul, respektive dokonce i jejich prostorové uspořádání při vzájemné interakci. Molekulární mechanika, MM, popisuje energii molekuly použitím sady klasicky odvozených potenciálových energetických funkcí. Energetické funkce a parametry pro jejich hodnocení jsou známy jako silové pole. MM používá: · jádra a elektrony pojednané dohromady jako částice kulového tvaru · vazby mezi nimi jsou nahrazeny harmonickými oscilátory · nevazebné interakce mezi těmito částicemi jsou popsány energiemi za použití klasické mechaniky · jsou použity individuální energetické funkce k popisu vazebného stretchingu, změny úhlů vazeb a úhlů torzních, ale i nevazebných interakcí, funkce jsou získány empirickými parametry · souhrn interakcí dává prostorovou informaci o částicích, přičemž získané energie nemají absolutní význam (slouží ke srovnání)
I-1-32
MOLEKULÁRNÍ MODELOVÁNÍ Semiempirické výpočty Semiempirické výpočty řeší Hamiltonián některou z metod zjednodušujících toto řešení tak, aby bylo realisticky proveditelné. Na nejnižší úrovni rozeznáváme jednoelektronové a vyšší metody. Z dvoueletronových metod se používají např. metody · MINDO/3 · MNDO · AM1 · PM3 · MNDO-d
Ab Initio výpočty – omezené na menší molekuly, časově náročné.
I-1-33
HO
MOLEKULÁRNÍ MODELOVÁNÍ (MM2 ChemOffice)
HO
OH
OH
OH OH N H NH
HN H N HO
HO
OH
OH
HO
HO
kalixpyrrol
HO
OH
OH
OH
OH OH N NH
HN N HO
HO
OH
HO
OH
OH
porfyrin
I-1-34
Struktura organických látek organické látky jsou obecně sloučeniny uhlíku téměř vždy je přítomen vodík, často kyslík, dusík, halogeny, síra a fosfor pro uhlíkové sloučeniny je typický řetězec Kekulé, Butlerov, Loschmidt konstituce - způsob pospojování atomů v molekule vazebné úhly v trojrozměrném modelu (též vazebné délky) van’t Hoff
struktura
konfigurace - vzájemné prostorové uspořádání atomů v molekule uhlovodíky jako příklad základních organických sloučenin
I-1-35
Struktura organických látek představa Jana Loschmidta
H2C CH2
HC CH
OH H3C
O
NH2
I-1-36
Struktura organických látek představa Skota Alexandera Crum Browna
I-1-37
Struktura organických látek představa Augusta Kekulé
H3C
OH
I-1-38
Struktura organických látek
I-1-39
Struktura organických látek, isomerie ISOMERY
konstituční isomer
řetězový isomer
polohový isomer
stereoisomer (polohový isomer) skupinový isomer (funkční)
konfigurační (změna porušením vazby)
optický isomer enantiomer (má zrcadlový obraz)
konformační (změna rotací vazby)
geometrický (cis-trans)
diastereomer (nemá zrcadlový obraz)
I-1-40
Struktura organických látek, isomerie jedné smluvené representaci odpovídá více než jedna molekula nebo naopak - různé sloučeniny mající společnou representaci (vzorec) jsou isomery řetězové isomery se liší zřetězením uhlíkového řetězce pro acyklické nasycené uhlovodíky CnH2n+2 závisí počet řetězových isomerů na n: 1
1
6
5
2
1
7
-
3
1
10
75
4
2
20
366 3I-1-
5
3
30
4 111 846 763
polohové isomery - např. u výše popsaných acyklických nasycených uhlovodíků může být „porucha“ tj. dvojná vazba, substituce vodíku aj. na libovolném místě. OH OH
C7H16O m.h. 116,20
C10H20 m.h. 140,27
C7H16O m.h. 116,20
C10H20 m.h. 140,27
C7H16O m.h. 116,20
C10H20 m.h. 140,27
OH
I-1-41
Struktura organických látek, isomerie skupinová isomerie (funkční) při stejném sumárním vzorci mají sloučeniny různé funkční skupiny O např. nitrosloučeniny a estery kyseliny dusité R N O
R O N O
geometrická isomerie je jednou z forem prostorové isomerie (stereoisomerie) prostorovým uspořádáním lišící se isomery schopné samostatné existence (např. cis-trans)
OH
OH
optická isomerie je jednou z forem prostorové isomerie (stereoisomerie) se projevuje tím, že dva isomery obvykle stáčí jinak rovinu polarizovaného světla tj. mající rozdílnou optickou aktivitu, liší se v 3D uspořádání (+)-glukosa a (-)-glukosa dříve d-glukosa a l-glukosa tautomerie speciální izomerie např. mezi keto- a enol-sloučeninou O
OH
I-1-42
Struktura organických látek, isomerie konformační isomerie někdy též rotační isomerie je vztah izomerů, které se od sebe liší velikostí rotace kolem vazby, velikostí tzv. dihedrálního úhlu
CH3
CH3
H3C
H
CH3
H
H
H
H
H H
CH3
H
H
CH3
H
H3C
CH3
H3C
CH3
H
CH CH H3 3
HH
H H H H
HH
I-1-43
Struktura organických látek, isomerie konfiguační isomerie je vztah izomerů, které se od sebe liší tak, že změnu nelze provést otáčením kolem jednoduché vazby tzv. dihedrálního úhlu, ale jejím porušením a přestavbou enantiomery dva optické isomery, které jsou svými zrcadlovými obrazy jsou enantiomery diastereomery jsou optické isomery, které nemají zrcadlový obraz jinými slovy, stereoisomery, které nejsou enantiomery jsou diastereomery takové sloučeniny mívají více stereocenter v molekule meso-sloučeniny meso-sloučenina je sloučenina s chirálními centry, která je ztotožnitelná se svým zrcadlovým obrazem, takové sloučeniny se vyznačují tím, že mezi chirálními centry je rovina symetrie, ve které se centra zrcadlí
I-1-44
Struktura organických látek
vzorce perspektivní
H H
strukturní
zjednodušené strukturní
souhrnné (sumární)
H H
H H C H H
CH4 CH4
H H H
H H H
H H H C C H H H
H3C CH3 CH3CH3 C2H6 I-1-45
Struktura organických látek kuličkový
modely
kalotový
OH
drátěný trubičkový Dreidingův
I-1-46
Struktura organických látek funkční skupiny alkylderiváty karboxylové kyseliny estery anhydridy acyl halidy soli alkoholy a fenoly ethery peroxidy aldehydy ketony acetaly
-(CH2)n-CH3 -COOH -COO-R -CO-O-CO-COX -COO- Me+ -OH R-O-R R-O-O-R -CH=O R-CO-R >C(OR)2
I-1-47
Struktura organických látek funkční skupiny amidy aminy amoniové soli hydroxylaminy alkoxyaminy oximy iminy azosloučeniny azoxysloučeniny halogenderiváty keteny laktony laktamy laktimy
-CO-NH2 -NH2 -N+H3 X-NH-OH -NH-OR =N-OH =C=NH -N=N-N=N(->O)-X =C=O vnitřní estery vnitřní amidy enolforma laktamů s -C(OH)=N-
I-1-48
Struktura organických látek funkční skupiny nitrily -CN isokyanidy -NC kyanáty -OCN isokyanáty -NCO fulmináty -ONC thiokyanáty -SCN isothiokyanáty -NCS thiosloučeniny sloučeniny s kyslíkem nahrazeným sírou thioly, merkaptany -SH thioketony =S thioethery R-S-R thiokyseliny -CSOH sulfoniové soli R3S+ Xthiohalogenové sloučeniny -S-X sulfoxidy R-SO-R sulfony R-SO2-R deriváty kyselin síry -SO3H, -SO2H, -SOH, R-SO2-O-SO2-R sultony -SO2-Osultamy -SO2-N= sloučeniny síry, fosforu, křemíku, bóru
I-1-49
Struktura organických látek / diversita přírody O H3CO
O
H
brassinolid
OH
O O
H3C
H
O
O
O
CH3
O CH3 HO H
H3C
CH3 H3C
O H3CO
H
CH3
CH3
OH
OH O
H
azadirachtin
CH3
H
CH3
HO
O
CH3
OH
H
HO
H O
O OH
O
O
H O
HO OH
O
O
O
O OH
OH
H O
OH
H
digoxin
I-1-53
Struktura organických látek
Natural Food of America potravní doplněk
DHEA dehydroepiandrosteron hormon mládí O androstenolon, DHEA, TDA,
transdehydroandrosteron, dehydroisoandrosteron
HO
5-androsten-3β-ol-17-on
I-1-54
Struktura organických látek přírodní látky a farmaceutika OH
O
H H HO
H H
H
ESTRADIOL
HO
ANDROSTERON OH
OH
H
H H
H
OH
H O
HO
H
H
TESTOSTERON
ESTRIOL O H H
H
HO
ESTRON
O
H H O
H
PROGESTERON
I-1-55
Struktura organických látek / molekularita
O
H H HO
H
H
I-1-57
Struktura organických látek / molekularita
I-1-58
Struktura organických látek O OH
HO
O OH
HO
OH
H
H H
F
H
TRIAMCINOLON
HYDROKORTISON KORTISOL O OH
O
HO
OH
H H
OH
H
O
O
HO
OH
O OH
H H
F
O
H
O
O F
PREDNISOLON O OH
HO
OH
O OH
HO
H F
SINALAR OH
H H
O
F
H
O
DEXAMETHASON
F
LOKAKORTEN
protizánětlivá, (gluko)krotikoidní, dermatika, psoriatika
I-1-59
Struktura organických látek
HO
OH
HO H HO
H
O
OH OH
20-HYDROXYEKDYSON EKDYSTERON ß-EKDYSON hormon hmyzu, anabolikum, adaptogen, dermatikum
I-1-60
Struktura organických látek OH H H HO
H OH
H
OH
HO
H
COOH KYSELINA CHOLOVÁ
přírodní detergent
SO3 Me2 N H N
H H
H
H OH
O
CHAPS nedenaturující biologický detergent
I-1-61
Struktura organických látek / molekularita
5β polární
polární
hydrofobní polární
polární
5α hydrofobní
I-1-64
Struktura organických látek
OH
H
H H HO
H
H OH
COOH
I-1-65
Struktura organických látek MOPAC Job Type: Compute Properties Theory: AM1 Wave Function: Closed Shell (Restricted)
OH
H
H H HO
H
H OH
COOH
I-1-66
Struktura organických látek
O O H H HO
OH
steroidní kardiotonika 14β-OH AB a CD trans (cis-anti-trans-syn-cis) 17β-lakton (5 či 6 členný), nenasycený 3β-glykosid
H
nenasycená polarizovatelná otočná dvojná vazba CD trans
I-1-67
Struktura organických látek O
O
O O
H H HO
H
O H
H
HO
H
O O H H HO
OH
H
O OH
O
H O
HO OH
O
O
O
O OH
H O
OH
H
OH
I-1-68
O
O
Struktura organických látek
O
O OH OH O H O
O
O
H H
OH
O O
H
O
O
O
O
H O
calotropin, šípový jed z rostlin,
HO
O O
O
H
konjugáty resibufogeninu z ropuch O HO
O O
O O
H
O
O
NH
HO
N H
HN
NH2 O
O O
O
H
I-1-69
Struktura organických látek
kardiotonika
OH
O H N
O
N
N H
O
HO
sumazol
H N
xamoterol
O S
OH O
N
N H N
CH3 H3CO
CH3
N CH3
HO
NC
N
prenalterol O
N H
O H3CO
vesnarion
H3CO
CH3
loprinon N N
N H
O
I-1-70
O
Struktura organických látek
H3C
CH3
N
N
N H2N
N
N
HN
O
N
N
O
HN
COOH
O
amrinon
CH3
N
N CH2
O
acefyllin
O H
H
H
H
CH3
O
O
HN O
N H3C
OH
O
O
bucladesin
OH
milrinon
CH3
O
O
N
NC
P
hydrastinin O
CH3
H3CO
H N
OH
O O O
CH3
COOH O
benfurodil hemisukcinát
OH
H3CO
denopamin
I-1-71
Struktura organických látek O O
O
O
O O
HO
HO
alfadolon acetát a alfaxalon se používají ve směsi jako intravenozní anstetikum O O O HO
resibufogenin Ch´an-su používali již samurajové jako topické anestetikum
H
I-1-74
Struktura organických látek HO
O
HO H HO
H
OH
H
HO
OH
H HO
OH
O
ekdyson
HO
H
O
O OH
wihanolid
H H
O H
OH
OH HO
OH
H
H
HO H
O
epikastasteron
HO
H HO
H O
H
HO
O
epibrassinolid
I-1-75
Struktura organických látek
O O OH
O
HO
antheridiol regulátor fertility rostlin O O
H H
OH
O
canrenon diuretikum
I-1-76
Struktura organických látek
H3C
CH2
H3C
CH3
CH3
H
H
CH3
CH3
H
HO
CH3
O
H CH3
H3C
H
CH3
H CH3
H
CH3
CH3
CH3 CH3
friedelin korek
taraxasterol Compositae CH3
CH3
H2C H
H CH3
CH3 H HO
H H3C CH3
CH3
betulin
H
OH O
CH3
H CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3
shionon, Compositae
I-1-77
Struktura organických látek
biodiversita
nevelký syntetický arzenál
rozpoznání rozměry rozpoznání významnými centry (H-vazba, náboj) interakce s násobnými vazbami (π-interakce…) chirální rozpoznání a j. odpověď na rozpoznání ovlivnění enzymatických reakcí a stavu membrán signální a hormonální reakce aktivace zásobáren (poolů) a j.
I-1-78
Struktura organických látek
digitalisový receptor oblasti
= hydrofobní interakce se steroidním skeletem = interakce s bočním řetězcem se dvěma pravděpodobnými vazebnými místy s polární interakcí elektron deficientního beta uhlíku a vodíkovou vazbou dvojně vázaného heteroatomu = vodíková vazba cukerného zbytku pravděpodobně s hydrofobní interakcí C5´ = vodíková vazba na beta stranu skeletu (14 OH)
I-1-80
Struktura organických látek
vodíková vazba cukerného zbytku
interakce s bočním řetězcem se dvěma pravděpodobnými vazebnými místy s polární interakcí elektron deficientního beta uhlíku a vodíkovou vazbou dvojně vázaného heteroatomu vodíková vazba na beta stranu skeletu (14 OH)
hydrofobní interakce C5´
hydrofobní interakce se steroidním skeletem
I-1-81
Struktura organických látek
vodíková vazba
polární interakce elektron deficientního uhlíku a vodíkovou vazbou dvojně vázaného heteroatomu
vodíková vazba
hydrofobní interakce
hydrofobní interakce
I-1-82
Struktura organických látek
Jaké prostředky má chemik k odhalení nových, biologicky aktivních látek? • vařit a zkoušet 1:10-100 000 • mít zkušenost a cit, vařit a zkoušet • vařit analoga (Me, Et, Pr, i-Pr, Bu ….. ) a zkoušet • vařit cíleně s použitím molekulárního modelování a zkoušet • obměňovat aktivní látky z databází a zkoušet • kupovat vzorky od těch, co vaří a zkoušet • vařit mnoho syntéz najednou a zkoušet (stroje) • vařit knihovny a zkoušet screeningová laboratoř otestuje 100 vzorků denně (na jednom zařízení)
I-1-84
I-1-85
