Organická chemie pro biochemiky II část 19 a 20
19,20-1
lipidy isoprenoidy, terpeny, steroidy
19,20-2
Po staletí bylo známo, že rostlinné materiály obsahují látky, které lze získat destilací s vodní parou. Tato vonná tekutina byla nazývána esenciální oleje. Používala se v medicíně, ve voňavkářství a jako koření. Studium esenciálních olejů v 19. století položilo jeden ze základních pilířů organické chemie. Bylo zjištěno, že se skládají z mnoha látek, dominantní postavení znamenají však převážně lipofilní nízkomolekulární sloučeniny zvané terpeny. Někdy jsou řazeny mezi lipidy.
O
H3C
OH CH3 CH3
H3C
CH3 H3C karvon mátový olej
pačulový alkohol pačulový olej
α-pinen terpentin
19,20-3
isoprenové pravidlo (Leopold Růžička 1953, Wallach 1914) [2-methyl-1,3-butadien] počet uhlíků 10 15 20 25 30 40 45 a více
1 hlava
počet isoprenů klasifikace 2 3 4 5 6 8 n
steroidy
nor-, (dinor-, trinor-, tetranor-) diterpeny triterpeny, steroidy, homoterpeny, homosteroidy
3 2
monoterpen sesquiterpen diterpen sesterterpen triterpen Æ tetraterpen polyterpeny
4 pata (ocas)
isoprenové pravidlo spojování jednotek „hlava-pata“
19,20-4
biosyntéza CH3COSCoA
CH3COCH2COSCoA
mastné kyseliny
OH
OH HOOC
CH2OH
O
O
mevalonlakton
kyselina mevalonová OPP
isopentenyl difosfát
19,20-5
IPP isopentenyldifosfát GPP geranyldifosfát FPP farnesyldifosfát
přehled biosyntézy terpenů (a steroidů)
PPO H
DMAPP
C10
OPP
OPP
GPP
IPP
OPP H
OPP
C15 OPP
GPP
IPP
FPP
FPP
geranygeranyldifosfát GGPP
α,α’-dimerizace skvalen
OPP
C20 C30 skvalenoidy: triterpenoidy steroidy
GGPP C40
IPP C25
19,20-6
MONOTERPENY 2 isoprenové jednotky 10 uhlíků karan
pinan bornan thujan kamfan
19,20-7
OH
geranyldifosfát
OH
OH OH
OPP
cyklasy
MONOTERPENY 2 isoprenové jednotky, 10 uhlíků
geraniol šípková růže levandule
limonen pomerančový a citronový olej
OH
α-terpineol
∆4-karen borovice OH
borneol
OH
α-pinen terpentin
fenchol
O
19,20-8
thujon pelyňková silice
SESKVITERPENY 3 isoprenové jednotky 15 uhlíků 5
7 9
10
1
2,3-Z 9 10
3
OPP
11
a
1
OPP
11
b
5
7 3
2,3-E
c
d
většinu skeletů lze odvodit od kationtů a a b skelety acyklické, monocyklické a bicyklické uhlovodíky nasycené, nenasycené, alkoholy, aldehydy, ketony kyseliny, laktony a epoxidy
19,20-9
H
SESKVITERPENY 3 isoprenové jednotky 15 uhlíků
eudesman bisabolan farnesan germakran
driman
humulan
chamazulen
vetivazulen
santalan
bergamotan
19,20-10
5
7 9
10
1
SESKVITERPENY 3 isoprenové jednotky 15 uhlíků
6-E/Z 3
OH 11
farnesol, lipový květ
O
zingiberin, zázvor
juvenilní hormony působí při metamorfose hmyzu
COOCH3
juvabion
COOH OH
specifický endogenní inhibitor vyšších rostlin antagonista gibberelinů
O
kyselina abscisová
19,20-11
fytan
cembran
loban
labdan
H
H
abietan
pimaran
DITERPENY 4 isoprenové jednotky 20 uhlíků
trinervitan
H
H
H
taxan
H H H
ent-kauran
19,20-12
H
gibberellan
kempan
OH
fytol v molekule chlorofylu
E/Z vitaminy A
OH
retinol retinal
O
H
kyselina abietová, kalafuna
O HO O Ph O Ph N H
AcO
OH O Ph
O OH
taxol Taxus brevifolia, Taxus baccata
AcO
taxiny, taxanová skupina tisy, jedovaté prototyp nového chemotherapeutika
O
19,20-13
TRITERPENY 6 isoprenových jednotek 30 uhlíků
biosyntéza skvalenu 2 molekuly farnesyldifosfátu (FPP) spojené hlava-hlava další triterpeny vznikají cyklizací skvalenu jde o největší skupinu „isoprenoidů“ a prekursory steroidů
OPP PPO
HH HH
19,20-14
TRITERPENY 6 isoprenových jednotek 30 uhlíků skvalen
cyklizace skvalenu H
H
H
H H O
skvalenepoxid
HO
H
HO
H
lanosterol
19,20-15
TRITERPENY 6 isoprenových jednotek 30 uhlíků
dammaran
hopan
onoceran
skvalen nebo 2,3-epoxyskvalen
ambran
malabarikan
H H H
arboran
protostan Æ lanostan
gammaceran
19,20-16
H H H
dammaran H
lupanový skelet
základní typy skeletů pentacyklických triterpenů H H
H
H
H H
H
H
lupan
H H
OH
oleanan
H H
ursan
příklad známé sloučeniny betulin z kůry březové
H HO H
19,20-17
pokračování biosyntézy steroidního jádra (skeletu) ze skvalenu
skvalen
H
H
H HO
O
HO
HO
lanosterol
cyklolanosterol HO
19,20-18 cholesterol
TETRATERPENY 8 isoprenových jedn. 40 uhlíků
fytoen rajčata 3' 6'
β-karoten prekursor vitamínu A Æ 2 molekuly retinolu Æ retinal
6 3
6 3
CHO
CHO
19,20-19
C
H
D
H
2
19
12
11 9 10
3 4
H
B
A
1
H
H H H H
5
6
H
5α-steroid
21
18
20
17
13 15 16 8 14 24
22
27
25
H
23 1
7
H
24 26
242
H
H
H H H H H
H
H 5β-steroid
Moss G.P., Nomenclature of Steroids (Recommendations 1989), Pure Appl. Chem. 61, 1783 (1989) http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/steroid/ 19,20-20 http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/sectionF/steroid.html
H
H
10
H
21
CH3
CH3
H 13
H
17
13
10
H
H
17
10
H3C
17
H 13 H
H3C
CH3
CH3 H3C
17 21
5β-estran
5α-estran
H
H
21
H3C
H
H CH3 H3C
H H
H
21
R
20
CH3
cholan
H cholestan
20 17
5β-androstan
5α-androstan
H
17
H H
20
pregnan
H
H
H
H3C
H3C
H 20
H CH3 ergostan
17
H
19,20-21
5β
5α 19,20-22
OH
H CH3
cholesterol
H
H H
H HO
H
H
HO
HO
kortisol
H
kyselina cholová COCH3
H H
H
COOH
H OH
COCH2OH OH
H
H CH3
H
testosteron
OH
estradiol
OH H
H H O
progesteron
O
O
H
H
H
HO
19,20-23
cholesterol pregnenolon progesteron
17αOH-pregnenolon DHEA
androstendion
androgeny
mineralokortikoidy
17αOH-progesteron
glukokortikoidy
estrogeny
metabolizmus steroidních hormonů
19,20-24
C
D
H
OH
B
A HO
H
cholesterol
kalcitriol 11 9 3
5
10
HO
OH
HO
8
H 7
6
7-dehydrocholesterol provitamin D3
9
11 9 3
HO
5
10 6
vitamin D3 cholekalciferol
8
H 6
8
H 7
3
HO
H
H
11
5
H
7 10
HO vitamin D2 kalciferol; ergokalciferol
19,20-25
O
Steroidy pokud jsou izolovány z rostlin, vyskytují se jako glykosidy cukerná složka a aglykon (genin) Liliaceae, Solanaceae, Apocynaceae H 3C Scrophulariaceae - Digitalis
H 3C
gitoxin D-digitoxosa (monosacharid)
gitoxigenin O
3
H3C H3C
H H
digitoxin
O
OH
H
CH 3 O OH OH
OH
H H
O
O
OH
O
digitoxigenin
H
CH3 O
D-digitoxosa (monosacharid) OH OH
3
19,20-26
steroidy nalezené v mořských organizmech (jsou obsaženy ve všech mořských organizmech) NH3
H2N N H2
H3C H3C H3C H
OSO3 CH3 CH3
skvalamin - Máčka skvrnitá, žraločí tkáně, farmakologicky zajímavý jako širokospektrální antibiotikum, rozpustné ve vodě
H OH OH H3C H3C
antheridiol (Achlya bisexualis) prvý specifický pohlavní hormon izolovaný z rostlinné říše
H3C
H H
HO
CH3 CH3
O O
H O
steroidy z mořských hub rozmanitých struktur, polyhydroxylované, sulfatované, s netypickým postranním řetězcem i pozměněným steroidním skeletem ichtyotoxické, 19,20-27
OAc
O
O
O
O
HO
OAc O
O
Ac2O 200 ºC
CrO3 HOAc
diosgenin NaOH / alkohol
O
HO
H2 / Pd
O
HO
1) Br2 2) CrO3 3) Zn / HOAc
O
O
progesteron
Markerova degradace (Syntex)
19,20-28
O O
HO
N
AcO
OH
CH3 NH
AcO
O
HO
Markerova degradace (Syntex), pokračování na DHEA
19,20-29
H C C
O H3C
OH OH H3C
O
H3C
O
O
O O
Torgovova syntéza
triton B
O
O TosOH H3C
O H3C
H2/Pd
O O
O K/NH3 H3C
O
H3C
O
O
19,20-30
Si(CH3)3
O
O
H
1) CpCo(CO)2
H
Y Si(CH3)3
H
2) CF3CO2H, CCl4, ether
Y Y = (CH3)3Si Y = H
syntéza estratrienonu
O
a
HO
H
H b
c O
H
e
d O
H
O Br
H
O
a, CF3COOH; b, t-Bu chromát; c,Pd/C H2; d, Br2; e, - HBr syntéza progesteronu
19,20-31
glykosidy a malé konjugáty přírodních látek a jejich význam
19,20-32
glykosidy byly původně definovány jako směsné O-acetaly cyklických forem monosacharidů
OH O HO HO
CH3 O
OH
methyl-β-D-glukopyranosid později byl termín rozšířen z -OR i na -SR (thioglykosiny), -SeR (selenoglykosidy) deriváty -NR1R2 jsou glykosylaminy a NIKOLI N-glykosidy a deriváty -CR1R2R3 jsou glykosylderiváty a NIKOLI C-glykosidy
19,20-33
OH
picein z výhonků a jehlic borovic 4-acetofenyl-β-D-glukopyranosid
O O
O H
HO OH
OH OH
O HO
O
HO
OH
O
O
dafnin z lýkovce jedovatého 7-(β-D-glukopyranosyloxy)-8-hydroxykumarin
OH OH O
sambunigrin z bezu černého nitril (S)-O-β-D-glukopyranosylmandlové kyseliny OH
HO
HO
O
C
N
OH H
H
O HO
HO
O OH
NH2 COOH
O-β-D-xylopyranosyl-L-serin [(Xyl)Ser] součást proteoglykanů
19,20-34
HO HO HO
O
O HOHO HO
O OH
O
CN
amygdalin, [(6-O-β-D-Glukopyranosyl-β-D-glukopyranosyl)oxy]fenylacetonitril, amygdalosid; mandlonitril-β-gentiobiosid; D-mandlonitril-β-D-glukosido-6-β-D-glukosid známá součást preparátu Laetrile®, který je zneužíván k léčbě rakoviny, přestože je jedovaný a neúčinný. Vyskytuje se m.j. v hořkých mandlích. Někdy je zaměňován pod jménem Laetril i s mandlonitril β-glukuronidem.
HO HO
OO OH OH
OH
arbutin 4-hydroxyfenyl-β-D-glukopyranosid, přírodně se vyskytující glykosid hydrochinonu, obvykle s methylarbutinemů; antibakteriální součást přípravků tradiční medicíny, jako např. uva ursi.
19,20-35
HO HO
OH O O OH
O
O
H CH2
NH
HO
HO
Bakankosin Dusíkatý glukosid ze semen Strychnos vacacoua Baill.
OH
O
O
O H
HO H3C H3C
O O
CH3
OHH3C CH3O
H
CH3
CH3
Colocynthin OH O H3C CH3 glukosid z plodů Citrullus colocynthis Schrad.
19,20-36
syntéza glykosidů Koenigsova-Knorrova syntéza (1901) uplatňuje jako donor pro glykosidaci glykosilbromid či glykosylchlorid jako katalyzátory jsou používány nerozpustné Ag2O, Ag2CO3, silikát stříbrný či rozpustné AgOTf, HgBr2 a Hg(CN)2 OBn O
BnO BnO
OBn
H O R
OBn Br
O
BnO BnO
O OBn
R
Ag
celá řada odstupujících skupin, některé i s „účastí sousední skupiny“ OAc AcO AcO
OAc H O R
O O H3C
O
AcO AcO
O O
O H3C
R
O
odstupující skupina se účastní (často jako 1-O-acetát) tvorbou oxykarboniového iontu, který dál reaguje relativně stereospecificky
19,20-37
konjugát degenerovaný termín znamená např. v biochemii látku vázanou na bílkovinu ve smyslu pojednávaném v této kapitole je konjugát pro odlišení označován jako „malý konjugát“ a znamená sloučeninu, která je derivatizována, zpravidla tak, že jsou podstatně změněny její chemické, fyzikální, farmakologické a další vlastnosti jako rozpustnost, biodostupnost apod. Lipofilní látky (terpeny, flavonoidy, steroidy, lipidy apod.) jsou takto derivatizovány např. glykosidací, převedením na sulfát, fosfát, derivát (konjugát) s aminokyselinou, peptidem, případně jinou vhodnou skupinou.
19,20-38
v přírodě se vyskytují zejména deriváty kyseliny sírové a fosforečné řízená syntéza sulfátů probíhá reakcí chráněných cukrů s komplexem SO3/pyridin, SO3/trialkylamin v pyridinu či DMF, produkty jsou obvykle izolovány jako sole selektivní příprava N-sulfátů probíhá stejnými činidly, v alkalických podmínkách (pH>9) pro přípravu fosfátů se využívá enzymatických reakcí i chemické O syntézy, obvykle z vhodně chráněných cukrů P OPh Cl fosfotriesterová metoda užívá difenylfosfochloridát OPh triesterová metoda užívá dialkyldiisopropylfosforamidit (RO)2P-N(i-Pr)2 fosfonátpvá metoda užívá činidla jako ((i-Pr)2)2P-OBn či Cl2P-OCH2CCl3 monoesterová metoda CN-Et-P(=O)-(OH)2 a DCC
19,20-39
sulfáty přírodní výskyt
HO3SO
HO
OH O
O
O O
OH
O
OR
n
HO3SO OH O O O O O SO3H OH HO
n
R = H nebo SO3H κ-karagenan
λ-karagenan karagenany směs sulfátovaných polysacharidů z mořských řas
O O S O O HO
O
OH O
O
O HN
O
OH
O CH3
chondroitin sulfát n vysoce viskózní mukopolysacharidy (glykosaminoglykany) s N-acetylchondrosinem jako opakující se jednotkou a jednou sulfátovou skupinou na každý disacharid OH
O HO3SO
O
SO3H OSO3H O OSO3H O HO3SO
O
O
OSO3H
n
furcellaran draselná sůl sulfátu vysokomolekulárního polysaccharidu
19,20-40
H
H3C
H
Olivanové kyseliny
H Na
O3SO
R
N O
COO Na O MM 4550 MM 13902 MM 17880
R = –S–CH CH–NHCOCH3 R = –S–CH CH–NHCOCH3 R = –S–CH2CH2NHCOCH3
(E) (E)
Skupina přírodních carbapenem β-laktamasových inhibitorů s antibakteriální aktivitou, z Streptomyces olivaceus
O CH3
prasteron sulfát, DHEA sulfát „hormon mládí“ k léčení menopausálního syndromu
CH3 O
HO
S O
H H
H
O
19,20-41
RO CH2
RO CH2
O
Basický komplex sulfatovaného hlinitanu a sacharosy
O
OR
RO
RO OR
O
OR
H 2C
OR
proti pálení žáhy O
R = SO3[Al2(OH)5]
O
Resibufogenin 3-O-sulfát
CH3
konjugát z ropušího jedu „ch’an-su“
CH3 HO
O
O
S
povrchové anestetikum O O inhibitor Na,K-ATPasy positivně inotropní a kardiotonicky aktivní
H
19,20-42
NH2
fosfáty
H3C
N
O
N
O H3C CH3 N N OH OH O S O O přírodní výskyt N N P P O H H O O OH hlavně jako nukleotidy a nukleové kyseliny HO HO O OH acetylkoenzym A: P NH2 O O
N
N HO HO
HO O
N
N
HO O
ATP
O
P
P
P
O
O
O
O H HO
H OH
kefaliny skupina fosfolipidů přítomná ve všech živých organizmech, zejména v nervové tkáni a mozku.
CH2OR CHOR' H2CO
O
P
R a R' jsou obvykle (leč ne vždy identické mastné kyseliny
OCH2CH2NH2 O
α - Kefalin
19,20-43
NH2
O OH HO
N
N
H2C
O
O
O
P
P
O
O
O OH
N
N
CH2
N
NADP
O
NH2 O
OH
O
koenzym hydrogenas a dehydrogenas
OH OH
P O
Fosforylovaná forma kreatinu, vyskytuje se ve skeletálním svalstvu srdci a mozku. Účastní se transferu vysoce energetického fosfátu na ADP.
O HO HO
P
NH N H
N
COOH
CH3
19,20-44
nukleové kyseliny a jejich komponenty
19,20-45
NH2
NH2 N N
O HO P O OH
N
O O HO P O OH NH
N
N
N
O
O O P O OH
N
N
O
O
O O P O OH
A G C T
NH2
N
O
O CH3
HN O O
O
N
O
N
NH N
O O P O OH
A G U
NH2 NH2 N
OH O O P O O OH
C OH
N N
OH O O P O O OH
NH2
N
O O P O OH
N
N
N
O O NH
OH
N
O
O OH OH
19,20-46
NH2 N O HO P O OH
T
C
N
N
N
O
O O P O OH
G
A
O N
P
P
P
P
OH
NH
N
N
O
NH2 NH2
"Fischerova" notace
N
O O P O OH
N O
O O P O OH
O
5'-konec dpApGpCpT 3'-konec O CH3
HN O O OH
zápis písmenný
N
d(pAGCT) zápis písmenný kondenzovaný
19,20-47
NH2 N adenin 6-aminopurin
N H
O
N N
O N
guanin 2-aminopurin-6-on
6-azauracil 1,2,4-triazin-3,5-dion [léky]
N H
N
NH2 NH2
N H
O
O
N H
O
O 5-azauracil 1,2,4-triazin-3,5-dion [léky] O
N H
N
NH N H
O
O CH3
HN thymin 5-methylpyrimidin-2,4-dion [DNA]
N
NH
N cytosin 4-aminopyrimidin-2-on
NH
HN uracil pyrimidin-2,4-dion O N [RNA] H
použité názvosloví je schematické a homomorfní
19,20-48
NH2
NH2 N N HO
Adenosin Guanosin Cytidin Thymidin
O N
HO
N
O
N
O
OH OH HO O
NH2
NH2
O N
NH
N
OH HO
N
N
N
O OH HO
N
N
NH
N
N
NH2 NH2 N
N N O OH HO
O
O CH3
HN O O
N
OH OH HO
O O
O
NH OH HO
A G C
OH
N
Uridin
OH
N
O
O OH OH
19,20-49
HO
O
H, OH
ribo HO erythro
threo
O OH HO
H, OH
arabino
OH OH HO O OH H, OH OH
OH O
HO H, OH
OH O
H, OH
xylo OH HO lyxo
OH OH O H, OH
β-D-lyxo-pentofuranosa
19,20-50
O
O HN
HN HO
O
N
H, OH
HO
HO
O O
O
N O
O OH
2,3-ribo-epoxid
2,2’-anhydro-arabino -derivát
O O
H, OH OH
3,5-anhydro-xylo-derivát
HO
2,3’-anhydro-threo -derivát O O
H, OH
2,3-lyxo-epoxid
19,20-51
O O
HN
HN O
N HO
O O OH
cyklouridin
N O
HO
HO IUPAC (2R,3R,3aS,9aR)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2,3,3a,4a,5,9ahexahydro-6H-furo[2',3':4,5][1,3]oxazolo[3,2-a]pyrimidin-6-one CAS 6H-furo[2',3':4,5]oxazolo[3,2-a]pyrimidin-6-one, 2,3,3a,4a,5,9ahexahydro-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-, (2R,3R,3aS,9aR)O
O HN
HN OH O P O OH
N O O OH
cyklouridin-5-fosfát
O
HO O
HO
N
O O P OH OH arabinofuranosylcytosin-3-fosfát
19,20-52
NH2
NH2 N
HO OH OH
O
N
O O O P O P O OH OH OH
N
N
N
N HO
O
O
N N
O HO
N N
N
NH
OH OH
OH acyklovir (ZOVIRAX) virostatikum
O O HN
O NH
HO
O OH OH
pseudouridin minoritní složka tRNA
O
O
O HO
HO
showdomycin antibiotikum
N N
N
O
O OH OH
O
HN
HN
NH2
N
O
O
5-fluoruridin kancerostatikum
psikofuranin antibiotikum
adenosindifosfoglukosa přenáší glukosový zbytek
F
HN
OH OH OH
OH OH
O
O
HO
NH N
O
N3 AZT, 3'azido-3'-deoxythymidin při léčbě AIDS
ddI dideoxyinosin při léčbě AIDS
19,20-53
O
O
HN O HO
O
HN DMTCl
N
O TMDO
O OH
O Cl
O
HN O
N
O TMDO
O OH
O
N
O O
O
DMT - dimethoxytrityl
O O
O HN
HN HN
Si
O TMDO
O
N
H+
O O
O HO
O
O N H
Si
N
O O
O N H
Si
19,20-54
NH2 O
NH2 HN
N O TMDO
(i-Pr)2N
HO
O
OH
O N
O
N
O O P
N
Base
TMDO
O
O
O
OH
CNH2CH2CO Si
N H
fosforamidit
O P
N
O O
O
OH N H
N N
O
O
O
NH2
O
O
TMDO
HN O OH O N P CNH2CH2CO O O O fosfát
O
O
N O
HN
OH
fosfit
NH2
oxidace jodem
O
O
OCH2CH2CN
TMDO
N
O
O
amoniak
OH N H
O
N O
HN O OH O N P HO O O O OH OH
Si
19,20-55
Si
C O N
B A
N HO
C
NH N
HO
NH2
N
NH2
W
NH2 NH2
OH OH B
A N N H
N
N
NH N
NH NH2
HO
Nukleosidace, retrosyntetické plánování
O Y
O
O
CZ
O
O OH OH
HO
N
O
NH2
NH2
OH OH
X
NH2
OH OH
N O HO
N
NUKLEOBASE (AGLYKON)
O CUKR OH OH
"N-GLYKOSIDICKÁ VAZBA" glykosylaminová vazba !!
19,20-56
Cl N N ClHg AcO
N N
Cl N
NHAc
O
120 °C xylen
N
NH N
N
OH OH
AcO
O
NH2 N amoniak
N HO
OAc OAc
Fischer a Helferich Koenigs a Knorr
O
N N
stříbrné soli
NH2
N
NHBz
NHBz
N ClHg
louh
OAc OAc
NH
N
NHAc HO
120 °C xylen N
N
O
Br
OAc OAc
N
N
N AcO
O
N N
O OH OH
Davoll a Lowy Hg
19,20-57
HgCl AcO
O
AcO
AcO
O
O O
Br
OAc O
OAc OAc
O
OAc
O
R
CH3 Cl N N ClHg
N N
Cl
NHAc
N N
AcO
AcO
O O OAc
O
R
N N
NHAc
O OAc OAc
Bakerovo 1,2-trans pravidlo
19,20-58
O
BzO
O
SCN
NH2
MeO
NH
O N
HO
CH3
S
O
OBz OBz OH OH
O O
NMe2 CN
CN TrO
TrO
O O
O
HO
O O
O
NH O
O OH OH
oxazinomycin
nukleosidace cestou B a C, syntéza N- a C- nukleosidů
19,20-59
N
O
O
HO
N O
O
O NH
NH
NH HO
O
O
O
HO
OH
N
NH
O
N
OH
OH OH
Cl N N H Bz
O
Cl
N
O
i) Et3N, DMF ii) NH3, MeOH iii) HNO2
N
O
O
N N
NH N
NH2
O O
Cl
HO
ACYCLOVIR
acyklonukleosidy (seko-nukleosidy) ACYKLOVIR antivirální látka na genitální herpes
19,20-60
hlavní reakce nukleosidů, nuhleotidů a NK hydrolýza závislá na pH, podléhá jí NK (forsforoesterová vazba) ale i N-glykosidická vazba redukce thiokarbonátů nukleosidů poskytuje většinou 2’-deoxynukleosidy oxidace nukleosidů (např. jodistanem) poskytuje klasické štěpení diolů na 2’,3’-dialdehyd O
O NH
HO
N O OH OH
NH
O
N
HO
O
O O
O
19,20-61
v kyselém prostředí může deaminovat nukleobáze např. působením kyselého siřičitanu (v čemž tkví jeho mutagenita a cytotoxicita) NH2
NH2
N
N
N
HO
O
O
HO3S
N
O
O NH
O
HO3S
N
NH
O
N
O
OH OH
NH2
NH2 N
N HO
O O
NH2
N
OH OH
HO
O O
N N
OH OH
N
O O
OH
OH OH
mutagenní vlastnosti UV světla spočívají v dimerizaci
19,20-62
mutagenní vlastnosti kyseliny dusité lze vysvětlit m.j. deaminacemi NH2
O
N N
HO
NH O
N
O
O
HNO2
OH OH
formaldehyd usnadňuje vznik dimerů NH2
HN
N P
N
N O
N O pdR
O OH
HCHO
O
CH2OH
N
N
pdR
N H
HN N
N O pdR
19,20-63
NH2
NH2 N
N N
N O OH O R'
tRNA O O P OH O
O HO
O NH
N
tRNA O
P O
N
N
N
O
O
O
H2N
R
OH
účast terminálního nukleotidu z tRNA na tvorbě peptidové vazby
O
NH2
NH2 N
N N
N O
tRNA O O P OH O
O HO
OH OH
R' NH O
P O
O
N
tRNA O
N
N N
O
O
O
N H
R
OH
19,20-64
HN N HO
O O
HN
N O
OH
O OH
O
OH
N N
NH
OH
O
O HO
OH
NH
O
HO
NH
O O N
O
OH
O
O
OH
O
N
O
O O
OH
NH O
OH
19,20-65
polymery přírodní i syntetické CH3 HO
CH3
O
OH
HO
CH3
O
OH CH3
Cl
CH3
CH3
O
O CH3
O OH
O CH3
n
O
R3N O
O OH
CH3 O CH3
O
O O
OH
CH3
O O
CH3
19,20-66
disacharidy a trisacharidy odvozujeme formálním odštěpením vody počet monosacharidových jednotek v oligosacharidech je 2-10 (definice) neredukující disacharid vzniká je li glykosidická vazba mezi dvěma OH skupinami na anomerním centru, čímž vlastně dojde ke ztrátě možnosti přechodu na aldehydickou formu (aldehyd je vlastně pro oxidačně-redukční pochody ortogonálně chráněn) O
O OH
OH
OH
O
O
O
OH
1-1
NEREDUKUJE O
O
O OH
OH
OH
O
O
OH
1-4
REDUKUJE
19,20-67
OH HO
O
O HO HO
OH
O OH
OH OH
H2C HO HO
OH
HO CH2 O OH O OH O H2C OH OH
sacharosa
například: celkový počet hexopyranosyl-hexopyranos (nepočítáme-li anomerní α a β dvojice) je 29 x 4 = 2048 cukerná knihovna de luxe příroda jich však použila jen zlomek disacharidy vypadají většinou jako monosacharidy, neredukující pak glykosidům v basickém prostředí jsou rel. stálé hydrolysují se kysele (umělý med) některé vazby lze štěpit i selektivně příp enzymaticky
19,20-68
Oligosacharidy (2-10 cukerných jednotek) lineární, rozvětvené a cyklické vlastnostmi jsou spíše podobné monosacharidům, volné se vyskytují zejména v rostlinné říši, naprostá většina D sacharosa, ekonomicky nejvýznačnější cukr Glcα1-2βFru maltosa, ze sladu Glcα1-4Glc produkt enzymatického odbourání škrobu cellobiosa, Glcβ1-4Glc základní stavební prvek celulosy laktosa, Galβ1-4Glc v lidském mléce 7 %, v kravském 5 % trehalosa, Glcα1-1αGlc sladký disacharid gentianosa, Glcpβ(1-6)Glcpα(1-2)βFruf, neredukující cukr z kořene hořce kestosa, skupina trisacharidů z Glc Fru Fru
19,20-69
raffinosa, neredukující trisacharid z Gal Glc a Fru, po sacharose nejrozšířenější oligosacharid z řepné melasy, manny, a bavlníkového semene Galpα(1-6)Glcpα(1-2)βFruf HO HO HO
melibiosa O
sacharosa
O OH
O HO HO
OH O
O
OH HO HO
O
O OH HO
OH OH n
n = 0, raffinosa; n = 1, stachyosa; n = 2, verbaskosa; n = 3, ajugosa
flatulentní oligosacharidy z luštěnin
19,20-70
antigen SSEA-1, aminocukr z mateřského mléka důležitý pro imunitní ochranu kojenců OH HO O HO HO
O O
OH
OH O O
O H3C
HN OH OH
OH
Oligosacharidy glykoproteinů a glykolipidů obsahují převážně D-galaktosu, D-mannosu, N-acetyl- D-galaktosamin, L-fukosu, N-acetyl- D-glukosamin a kyselinu N-acetylneuraminovou (sialovou) v kombinacích. Odpovědné jsou zde m.j. za imunitní schopnosti organizmu. O O
HO N H HO
OH OH
O
kyselina sialová, N-acetylneuraminová
OH
OH
19,20-71
Polysacharidy Zhruba 95 % biomasy na Zemi je tvořeno polysacharidy. Homopolysacharidy (celulosa, škrob, chitin dextrany), heteropolysacharidy (xanthan, mikrobální polysacharidy) Celulosa, lineární polymer 1,4´-β-D-glukosových jednotek konfigurace 4C1 m.h. > 10 000 která tvoří strukturní vlákna rostlinných stěn, β-spojení činí celulosu nereaktivní k působení mnoha enzymů Škrob, skládající se z ve vodě rozpustné amylosy (lineární řetězec o m.h. cca 150 750 tisíc z 1,4´-α-D-glukos) a nerozpustný amylopektin (rozvětvený řetězec o více než 1000 jednotkách o m.h. 107 - 108 z 1,4´-α-D-glukosy), zřetězený 1,6´-α-Dglukosidy Chitin, lineární polymer z β-spojených N-acetyl-D-glukosaminů, tvořící krustu (exoskelet) krabů a hmyzu.
19,20-72
primární struktura polysacharidu je dána zřetezením monosacharidů sekundární struktura je tvar vzniklého řetězce v prostoru lineární polysacharidy vytváření 4 základní struktury zprohýbaný natažený pás pás
šroubovice
cik-cak uspořádaný pás
19,20-73
lineární a rozvětvené polysacharidy každý lineární polysacharid má na začátku jeden neredukující monosacharid a na konci jeden redukující, větvené polysacharidy mají n začátků a n-1 větvení
19,20-74
polysacharidy jsou velmi polární, tvoří intra a intermolekulární vodíkové vazby jejich rozpustnost ve vodě je různá, některé tvoří s vodou viskosní roztoky a gely polysacharidy (glykany) lineární homopolysacharid z D-glukosy je D-glukan celulosa je pak (1-->4)-D-glukan stran sekundární struktury celulosa tvoří natažený pás, amylosa levotočivou šroubovici Kombinací polysacharidů v určitých sekundárních strukturách jsou vytvářeny struktury terciární. Lineární pásy mohou tvořit vlákna (celulosa) a šroubovicové struktury dvojité a trojité šroubovice (λ-karagenan či 1,3-β-D-xylan) Možnosti strukturní analýzy • derivatizace a opatrná hydrolýza, analýza hydrolyzátů • štěpení jodistanem • enzymatické štěpení α- a β-vazeb
19,20-75
škrob směs dvou D-glukanů, lineární amylosy a rozvětveného amylopektinu amylosa je převážně lineární α-D-(1-->4)-D-glukan ne zcela homogenní o stupni polymerace kolem 2000 (m.h. ~105) v roztoku zaujímá konformace od zprohýbaných pásů až po šroubovici s některými látkami tvoří inklusní sloučeniny (jod [modrý], butanol, tuky …) na jeden závit helixu připadá asi 6 D-glukos s vodou tvoří gely (rychlé ochlazení roztoku) až nerozpustné micely (pomalé) amylopektin větvený α-D-(1-->4)-D-glukan s větveními α-D-(1-->6)-D-Glc o stupni polymerace na m.h. ~106 s délkou postranních řetězců až 25 D-glukos amylopektin je dobře rozpustný ve vodě, jeho komplex s jodem je červený hydrolýzou škrobu se připravují hydrolyzáty schopné tvořit filmy, hlubší pak dextriny (lepidla) a totální D-glukosa glykogen větvený D-glukan podobný amylopektinu (m.h. ~108) je zásobním zdrojem glukosy u živočichů
19,20-76
celulosa je β-D-(1-->4)-D-glukan (lišící se od amylosy jen β-vazbami) m.h. ~106 celulosa tvoří dlouhá vlákna stabilizovaná vodíkovými vazbami, která se sdružují v micely, nerozpouští se ve vodě celulosa je nejrozšířenější organickou sloučeninou v přírodě hydrolýza na glukosu je obtížná, schůdná při použití celulas z mikroorganizmů dextrany větvené α-D-(1-->6, 4, 3 i 2)-D-glukan; vznikají ze sacharosy působením bakterií rodu Leuconostoc používají se jako náhražka krevní plazmy a k výrobě gelů (Sephadex) inulin zásobní polysacharid některých rostlin, povětšině (1-->2)- β- D-fruktan s fruktosami ve furanosové formě levany (2-->6)- β- D-fruktany ve furanosové formě, vznikají ze sacharosy působením enzymů, vyskytují se v některých travách
19,20-77
chitin 2-acetamido-2-deoxy-(1-->4)- β- D-glukan strukturně podobný celulose tvoří stavební materiál pro krunýře korýšů, plžů, kutikuly hmyzu a některých nižších rostlin a řas je velmi stálý, hydrolyzuje se 6M HCl na hydrochlorid 2-amino-2-deoxy-D-glukosy působením louhu se pouze deacetyluje na chitosan (chitan)
pektiny směsi polysacharidů, hlavně poly-α-D-(1-->4)galakturonová kyselina, D-galaktan a L-araban, karboxylové skupiny mohou být ve formě methylesterů pro vysokou želatinující schopnost je používán v potravinářství
19,20-78
HO OH
O
HO NH O
O
OH O
HO
OH
OH
O
HO NH O
O
HO
O OH
n HO NH O
O
OH
O
O
HO
polysialová kyselina epitop (struktura sloužící k rozeznání buňka-buňka) u neuronů a rakovinných buněk
19,20-79
heteropolysacharidy hemicelulosy doprovázejí jako pojivo celulosu a lignin jsou rozvětvené a skládají se z D-xylosy, D-mannosy a D-galaktosy a dalších hydrolysují snadněji než celulosa heparin řetězce tvoří D-glukuronová kys., L-iduronová kys. a D-galaktosamin, částečně sulfonovaný na O i N, je rozšířen v tělních tekutinách savců, působí proti srážení krve řepný pektin na řetězec D-galaktouronové kyseliny jsou navázány řetězce z arabinosy, xylosy a galaktosy, v řetězci se v pravidelných úsecích opakuje D-rhamnosa široce používaná látka v potravinářství rostlinné gumy, slizy, karagenany, agar, mukopolysacharidy, hyaluronová kyselina …
19,20-80
HO3SO
HO
OH O
O
O O
OH
O
O
OR
HO3SO OH
OH
n
O
O HO
O O SO3H n
R = H nebo SO3H κ-karagenan
λ-karagenan
O HO3SO
SO3H OSO3H O O OSO3H O HO3SO
O
gely inaktivující patogeny včetně virů HIV a Herpes použité místo kondomů
O
OSO3H
n
sulfát celulosy
19,20-81
syntéza polysacharidů z levogkukosanu O O OH OH
O
O
O OBz OBz
OH
Lewisova kyselina
O OBz OBz
OBz
O OBz
glukan O OBz
OBz
O OBz n
z ortoesteru působením bromidu rtuťnatého OAc O OO
O
OAc O HgBr2
O
O BnO
OAc O
araban
O BnO 30
19,20-82
syntéza heteropolysacharidu OTr
AcO
O AcO AcO
H3C O
AcO
Ph3C+ClO4-
O O
OAc AcO
OAc
AcO
H O
O O
O
O AcO
-TrCN TrOR
H3C O
AcO
OAc AcO
H3C CN
AcO O O
O OAc
O
O CH3
ClO4-
AcO
O O AcO AcO
H3C
AcO O
O
O
O
OAc H3C
OAc HO
O 12
-->6)-β-D-Man-(1-->4)-α-L-Rha-(1-->3)-β-D-Gal-(1-->
19,20-83
GLYKOKONJUGÁTY glykosylaminoglykany (GAG) jsou heteropolysacharidy obsahující aminocukry - podle vazby, subjednotek a polohy zbytku kyseliny sítové je dělíme na OH
(1,4)-O-β-D-glcpyura-(1,3)-2-acN-2-d-β-D-glcpy
HO
O
OH O
HN O
OH
O CH3
OH
n
O O S O O HO O
OH OH
chondritin sulfát m.v. 5-50 000
O HN
O
(1,4)-O-β-D-glcpyura-(1,3)-2-acN-2-d-β-6-sulfo-D-galpy O
OH O
hyaluronové kyseliny m.v. 4000
O
O
O CH3 n
19,20-84
GLYKOKONJUGÁTY glykosylaminoglykany (GAG) jsou heteropolysacharidy obsahující aminocukry - podle vazby, subjednotek a polohy zbytku kyseliny sítové je dělíme na O HO O S O O
O
OH O
O
O
HN O
OH
n
(1,4)-O-α-D-2-sulfo-glcpyura-(1,4)-2-sulfN-2-d-6-sulfo-α-D-glcpy
O O O S O
OH O
O
O
HO
dermatan sulfát m.v. 15-40 000
O CH3
OH
O
(1,4)-O-β-L-idopyura-(1,3)-2-acN-2-d-4-sulfo-β-D-galpy
heparin
O HO O O S O O
m.v. 6-25 000
HN
O S O O
n
19,20-85
GLYKOKONJUGÁTY glykosylaminoglykany (GAG) jsou heteropolysacharidy obsahující aminocukry - podle vazby, subjednotek a polohy zbytku kyseliny sítové je dělíme na O O S O O O O
OH
HO O
OH
(1,3)-O-β-D-glcpy-(1,4)-2-acN-2-d-6-sulfo-β-D-glcpy O
kreatan sulfát m.v. 4-19 000
HO HN H3C
O
n
GAG jsou součástí vyšších glykokonjugátů jsou to velmi hydrofilní látky, které mohou vázat hodně vody a v takto „solvatovaném“ stavu zaujímat velný molární objem hyaluronová kyselina (sklivec) zaujímá v hydratovaném stavu 1000x větší objem než v suchém
19,20-86
GLYKOPROTEINY a PROTEOGLYKANY proteoglykany obsahují až 95 % suché váhy cukrů (GAG), jsou vázány na proteiny N i O vazbou tvoří pružnou botnající elastickou spojovací tkáň glykoproteiny podíl cukrů je nižší cca 1-85 % účastní se rozpoznání buněk, virů, buněčné adheze aj. glykoproteiny s vazbou na asparagin N-glukosamin je vázán jako „N-glykosid“ a AK asparaginem glykoproteiny mucinového typu s „O-glykosidickou“ vazbou mezi N-acetylgalaktosaminem a OH skupinou AK serinu či threoninu vyskytují se v tělních kapalinách typu „fridexu“ např. v antaktických rybách a přispívají k viskozitě jiných (sliny)
19,20-87
PEPTIDY A BÍLKOVINY O
Cys–Tyr–Ile–Gln–Asn–Cys–Pro–Leu–GlyNH2 H2N H2C
CH3 H3C
9 Gly H2N
H2C O
O
C
oxytocin peptidové hormony
O
CH
CH2
O C
C C H2
8 Leu
NH
CH N H
O C CH H2C 7 Pro
NH2
C
HN CH O 5 C Asn HN O 6 C CH Cys H2C N CH2 C H2
S
S
C
CH2 CH
4 Gln
O CH3
NH C 3 Ile 2 Tyr
1 Cys
CH
CH
NH C CH NH
C H2
CH3
O CH2
C C CH H2 O NH2
OH
vasopressin Cys–Tyr–Phe–Gln–Asn–Cys–Pro–Arg–GlyNH2
19,20-88
Lidský amylin, peptid vylučovaný s inzulinem 1
Lys–Cys–Asn–Thr–Ala–Thr–Cys–Ala–Thr–Gln–Arg–Leu–Ala–Asn–Phe–Leu–Val–His Ser Ser 37
H2N–Tyr–Thr–Asn–Ser–Gly–Val–Asn–Thr–Ser–Ser–Leu–Ile–Ala–Gly–Phe–Asn–Asn 61
–Tyr–Gly–Gly–Phe–Met–Thr–Ser–Glu–Lys–Ser–Gln–Thr–Pro–Leu–Val Thr Leu 91
HO–Glu–Gly–Lys–Lys–Tyr–Ala–Asn–Lys–Ile–Ile–Ala–Asn–Lys–Phe
β-Endorfin Generický název odvozen od "endogenous morphine“, skupiny látek, endogenních ligandů opiátových receptorů nalezených v mozku i jinde u obratlovců. Účinek je srovnatelný s opiáty jako např. s morfinem. Sekvence 61-91 je z β-lipotropinu, prekursoru o mv ~30,000, z hypothalamu, mozku a jiných tkání.
19,20-89
O
O CH3
HO
HO NH2
NH2 alanin
CH3
NH2
O
O
NH2 OH
NH2
HS
OH
OH CH3 NH2
NH2 homocystein
norleucin
norvalin
NH2 serin
HO threonin
H2N
CH3 OH
OH methionin
O OH fenylalanin
OH
prolin
O OH
NH2
O
H N
NH2
O
tryptofan
S NH2
lysin
ornithin
N H
O
NH2
NH2
OH NH2
N
O
OH
CH3 O
O OH
H2N
OH NH2
histidin
O OH
O
H N OH
O OH
NH2
H2N
leucin
CH3 NH2
asparagová kys.
glycin
O
O OH
HO
OH
H3C
NH2 O
O
CH3 NH2
isoleucin
CH3
O
glutamin
CH3 O
OH
HO
NH2 O
NH2
α-glutamová kys.
O
HO
asparagin
O
NH2
cystein
NH2
arginin
HO
SH
O
O
NH2
N H
HO
aminobutanová kys.
O HO
NH
O
CH3 O OH
NH2
HO tyrosin
CH3
OH NH2
valin
19,20-90
O
O OH
H3C
NH2 L-alanin
OH H3C
NH2 D-alanin
Přírodní bílkoviny jsou (až na zanedbatelné výjimky) tvořeny aminokyselinami řady Lkódované aminokyseliny (ty z nichž se skládají přírodní bílkoviny) je jich 20 esenciální aminokyseliny jsou takové, které si daný organizmus nedokáže sám připravit všechny molekuly téže bílkoviny jsou ZCELA identické primární struktura – sled aminokyselin sekundární struktura – prostorové uspořádání řetězce (vazby NH---O=C terciární struktura – zprohybání celého řetězce, vazby S-S kvarterní struktura – poskládání subjednotek denaturace – změna prostorového uspořádání (teplem, kyselinami aj.)
19,20-91
bílkoviny můžeme rozdělit i jako fibrilární (vláknité) (skleroproteiny)
kolagen v kůži, chrupavkách, kostech kreatin ve vlasech, nehtech… fibroin hedvábí myosin a aktin ze svalů
globulární (kulovité) albuminy a globuliny z krve histony buněčná jádra složené
myoglobin a hemoglobin obsahují hem a odpovídají za přenos kyslíku ve svalech a krvi
sloučeniny s počtem aminokyselin pod 50 nazýváme peptidy a nalézáme zde významné hormony (oxytocin, vasopresin, inzulin …), jedy (faloidin a amanitin), antibiotika (bacitracin) a jiné biologicky aktivní látky
19,20-92
syntetické makromolekuly většinou polymerní podstaty, můžeme je dělit na plasty – tuhé, trarovatelné, obrobitelné, izloují, nekorodují (polyethylen, polypropylen, PVC, polystyren, teflon) synthetická vlákna můžeme vyrobit z některých plastů (polyakrylonitril) elastomery, synthetické kaučuky – pružné materiály, které lze natahnout až na 1000 % jejich původní délky (a po uvolnění se vrátí do původního stavu --- --- --- --makromolekyly lineární, rozvětvené a zesíťované připravují se polymerací, polyadicí a polykondenzací kopolymerace je polymerace několika různých monomerů
19,20-93
polymerace sloučeniny obsahující dvojnou vazbu se spolu za působení katalyzátoru spojují do řetězců typický produkt polyethylen, teflon, PVC, poly-1,3-butadien polyadice a polykondenzace sloučeniny mají na dvou koncích dva druhy skupin, které spolu reagují (adice), pokud se při tom odštěpuje nějaká sloučenina (voda) kde o polykondenzaci typický produkt polyadice polyurethan R-OH + O=C=N-R’ Æ R-O-CO-NH-R’ isokyanát urethan typický produkt polykondenzace polyamidy (nylon), polyestery (tesil) R-COOH + NH2-R’ Æ RCO-NHR’ + H2O amid
19,20-94
OH
příklady struktur polymerů OH
OH
OH
OH
OH
CH2O
bakelit fenolformaldehydové pryskyřice
OH
H
Cl
H
Cl
H
H
H
Cl
vinylchlorid a vinylenchlorid F
F
H
F
F
CF3
H
F
hexafluoropropen vinylidenfluorid
H2 H C C Cl
H2 Cl C C Cl
saran (vlákna a balení potravin) F2 F C C CF3
H2 F C C F
viton (těsnění¨, uzávěry)
19,20-95
O HO
NH2
H2N
OH
1,6-hexandiamin
O O
H N
N H
O
Nylon 66
O
O
kaprolaktam
HN
O HO
kyselina adipová
O
O NH2
6-aminohexanová kyselina
NH2
HO
H N
HN
Nylon 6
19,20-96
doba si žádá biodegradabilní polymery
O polyglykolát
O
O O
polyacetát
biodegradabilní polyestery se rozloží na skládce za 4 týdny masové rozšíření zatím naráží na vyšší cenu
CH3 CH3 O
polyhydroxybutyrát
O
19,20-97
… a to je pro dnešek konec.
19,20-98
