farmakoterapie a imunoterapie
Oralair® – sublingvální tablety pro specifickou imunoterapii alergie způsobené pyly trav Oralair® – sublingual tablets for specific immunotherapy of grass-pollen allergy PETR PANZNER
Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň SOUHRN Nově přicházející preparát – sublingvální tableta pro specifickou alergenovou imunoterapii Oralair® je přípravek s velmi dobře dokumentovanou účinností a dobrým bezpečnostním profilem u dětí, dospívajících i dospělých. Oralair® zcela odpovídá požadavkům na moderní léčbu medicíny založené na důkazech. Výhodou je předsezónní a sezónní podávání této vakcíny, což je jistě faktor potenciálně zlepšující mnohdy problematickou adherenci pacientů k alergenové imunoterapii. Podobně jako u jiných vakcín zůstává indikace a sledování této léčby v rukou specialisty alergologa a klinického imunologa. Jedná se o vakcínu na pyly trav, proto cílovou skupinou pacientů budou vždy pacienti s alergickou rinitidou s dominancí alergie způsobené pyly trav. Problematika použití této vakcíny (včetně indikací a kontraindikací léčby) je do značné míry analogická ostatním alergenovým vakcínám. Klíčová slova: sublingvální imunoterapie, alergická rinitida, alergie na pyly trav
ABSTRACT Recently coming preparation – sublingual tablet for specific allergen immunotherapy Oralair® has a very well documented efficacy and safety in children, adolescents and adults. Oralair® complies with requirements for evidence based medicine. Its advantage is preseasonal and coseasonal administration which may increase the adherence of the patient to SIT, which is sometimes problematic. Similarly as in other preparations for SIT, indication and follow up of the treatment is in hands of the specialist in allergology and clinical immunology. It is a vaccine for the treatment of grass-pollen allergy and that is why the target patient will allways be a patient with allergic rhinitis and dominating grass-pollen allergy. The problematic of the use of this vaccine (including indications and contraindications) responds highly to other allergen vaccines. Key words: sublingual immunotherapy, allergic rhinitis, grass-pollen allergy
Specifická alergenová imunoterapie (SIT) je kauzální léčbou alergie, která je v naší zemi poměrně často používána, a to i ve srovnání s některými jinými státy s vysokou úrovní zdravotní péče. Toto slouží jistě ke cti českých alergologů a klinických imunologů a hlavně k užitku pro naše pacienty. Lékaři u nás mají s touto léčbou velké zkušenosti a v našem odborném písemnictví lze nalézt řadu prací týkajících se tohto tématu (1). SIT je pro alergická onemocnění stejně důležitým přístupem, jako je např. podávání inzulínu u diabetu. Analogie těchto dvou onemocnění a jejich léčby jde i dále – SIT není indikována u všech forem a stupňů alergických onemocnění, podobně jako terapie inzulínem
Alergie 3/2010
není indikována u všech typů diabetu. Stejně tak, jako podávání inzulínu zabraňuje rozvoji pozdních komplikací diabetu, i SIT představuje způsob léčby, která má potenciál předejít zhoršování a komplikacím alergického onemocnění (2,3,4). Další analogií je to, že aplikace obou léčeb je nutná i v období, kdy pacient nemá žádné (resp. má minimální) projevy onemocnění. Toto jistě může přispívat ke snížené adherenci pacientů k léčbě. V minulosti byl analogický i způsob podávání – tedy poměrně časté pravidelné subkutánní aplikace léku. V oblasti SIT je ale možnost alternativního způsobu aplikace – tedy aplikace sublingvální, která může být pro pacienta v mnoha případech
207
farmakoterapie a imunoterapie daleko přijatelnější, ale rozhodně neodstraňuje zcela výše uvedený problém s adherencí pacientů k léčbě (5). V současné době přicházejí na náš trh nové preparáty – vakcíny ve formě sublingválních tablet – a Oralair® je jednou z nich. Jedná se o vakcínu s velmi dobře dokumentovanou účinností a bezpečností. Velkou výhodou je předsezónní a sezónní podávání této vakcíny, což je jistě faktor potenciálně zlepšující mnohdy problematickou adherenci pacientů k léčbě vakcínou. Podobně jako u jiných vakcín nutně zůstává indikace a sledování této léčby v rukou specialisty alergologa a klinického imunologa. Pro indikaci této léčby platí pravidla zcela analogická pravidlům pro indikaci vakcín jiných typů (1). Jedná se o vakcínu na pyly trav, proto cílovou skupinou pacientů budou vždy osoby s dominancí alergie způsobené pyly trav, které trpí středně těžkou až těžkou intermitentní alergickou rinitidou nebo rinokonjunktivitidou a všemi formami perzistující alergické rinitidy nebo rinokonjuktivitidy. Otázka průduškového astmatu jako indikace této léčby nebyla dosud klinickými studiemi řešena, proto tato indikace není zmíněna ani v SPC. Nicméně obecně astma není kontraindikací této léčby a per analogiam s jinými typy vakcín lze usuzovat o možném benefitu této léčby i pro tuto diagnózu. Zatím nebyly provedeny studie, které by jednoznačně potvrdily dlouhodobé a preventivní benefity léčby Oralairem®, nicméně i o těchto účincích lze reálně uvažovat na podkladě analogie se studiemi provedenými s jinými vakcínami, podobně jako se předpoklad těchto efektů extrapoluje i u řady jiných preparátů (6,7,8). Pokud se pokusím stručně vyzvednout pozitiva preparátu Oralair®, který přichází nově na náš trh, jedná se v prvé řadě o perfektně dokumentovanou účinnost na symptomy alergické rinokonjunktivitidy i při předsezónním režimu podávání. Dále je to velmi dobrý bezpečnostní profil preparátu, kdy jedinými významnějšími nežádoucími účinky byly u části pacientů projevy typu orálního alergického syndromu po podání preparátu. Tyto nežádoucí účinky během prováděných studií ale pak často při pokračování léčby slábly až mizely. Dávkování 1 tbl. denně po dobu několika měsíců před a během pylové sezóny trav dává dobrý předpoklad ke zvýšené adherenci pacientů k této léčbě. Mechanismus působení přípravku Oralair® je shodný s mechanismem působení ostatních sublingválních alergenových vakcín. Předpokládá se vysoká analogie i s mechanismem působení subkutánně podávaných vakcín, tedy zejména posílení vlivu T-regulačních buněk na úkor aktivity Th2-buněk. Proto dochází zpravidla v určitém časovém horizontu ke snížení produkce alergen-specifického IgE a zvýšení produkce alergen-specifického IgG4 se všemi důsledky ve smyslu potlačení aktivity alergické reakce. U sublingválně podávaných vakcín nebývají změny těchto měřitelných parametrů tak výrazné jako u subkutánně podávaných vakcín, nicméně se u sublingválních vakcín předpokládá výrazný účinek přímo na imunitní systém sliznice dutiny ústní a ovlivnění funkce lokálních dendritických (Langerhansových) buněk. Pro změnu funkce imunitního systému (posun od syntézy IgE
208
k syntéze IgG) se zdá být zásadní úloha lokálních mízních uzlin (9). Složení preparátu: Jedná se o extrakt směsi 5 druhů travních pylů – srha laločnatá (Dactylis glomerata), tomka vonná (Anthoxanthum odoratum), jílek vytrvalý (Lolium perenne), lipnice luční (Poa pratensis) a bojínek luční (Phleum pratense). Toto složení pokryje dostatečným způsobem všechny relevantní alergeny u naprosté většiny pacientů alergických na pyly trav (10,11,12). V jedné tabletě je obsaženo 100 IR (úvodní dávka) nebo 300 IR (udržovací dávka) alergenu. Jednotka IR je definována tak, že extrakt alergenů obsahující 100 IR/ml vyvolá průměrně v kožním prick testu s použitím lancety Stallerpoint® u pacientů senzibilizovaných na pyly trav reakci charakteru pupenu o průměru 7 mm. Terapeutické indikace: Léčba alergické rinitidy způsobené pyly trav s konjunktivitidou nebo bez konjunktivitidy u dospělých, dospívajících a dětí (dle doporučení výrobce starších 5 let) s klinicky relevantními symptomy a potvrzené pozitivním kožním testem a/nebo přítomností IgE specifického pro pyly trav v séru. Dávkování a způsob podání: Léčbu přípravkem Oralair® může předepisovat pouze alergolog a klinický imunolog. Doporučuje se, aby pacient užil první tabletu pod dohledem lékaře a pacient má být po dobu 30 minut sledován. Tento postup umožní pacientovi, aby s lékařem prodiskutoval případné nežádoucí účinky vzniklé po podání přípravku. Tableta je určena k vložení pod jazyk, kde se nechá zcela rozpustit (po dobu alespoň 1 min.) a pak se spolkne. Druhý den léčby musí být pod jazyk současně umístěny 2 tablety 100 IR a poté spolknuty. Doporučuje se užívat tablety ráno na lačno. Léčba sestává z úvodní fáze (třídenní navyšování dávky) a udržovací fáze. Úvodní balení preparátu Oralair® je určeno pro úvodní fázi léčby a první měsíc udržovací fáze. Malý blistr
Velký blistr
Den 1
1 × 100 IR tableta
Den 2
2 × 100 IR tablety
Den 3
1 × 300 IR tableta
Den 4
1 × 300 IR tableta
Den 5
1 × 300 IR tableta
Den 30
1 × 300 IR tableta
Balení pro pokračování léčby v udržovací fázi obsahuje pouze již tablety 300 IR, které jsou pak podávány 1× denně. Léčbu se doporučuje zahájit cca 4 měsíce před začátkem období výskytu pylů trav a pokračovat až do konce
Alergie 3/2010
farmakoterapie a imunoterapie tohoto období. V našich podmínkách bude tedy léčba obvykle zahájena v lednu a bude trvat do července. Dosud nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti přípravku Oralair® podávaném po více než jednu pylovou sezónu, nicméně analogicky jako u jiných vakcín se předpokládá další zvyšování účinnosti této terapie po opakovaných aplikacích. Také podobně jako u jiných vakcín, pokud během první pylové sezóny nedojde k relevantnímu zlepšení příznaků, není k pokračování v léčbě indikováno. S imunoterapií přípravkem Oralair® u malých dětí (< 5 let) a u pacientů nad 45 let nejsou žádné klinické zkušenosti. Kontraindikace léčby Oralairem® kopírují do značné míry obecné kontraindikace SIT: – přecitlivělost na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku; – současná léčba beta-blokátory; – těžké a/nebo nestabilní astma (FEV1< 70 % náležité hodnoty); – závažná imunitní nedostatečnost nebo závažné autoimunitní onemocnění; – maligní onemocnění (například karcinom); – záněty v ústní dutině (například lichen planus, vředy v ústní dutině nebo orální mykóza). V případech chirurgického zákroku v ústní dutině, včetně extrakce zubů, je třeba léčbu přípravkem Oralair® přerušit na 7 dnů, aby se umožnilo hojení v ústní dutině. Poté lze léčbu znovu zahájit předchozí dávkou. Pokud by přerušení trvalo déle, doporučuje se léčbu znovu zahájit za lékařského dohledu. Klinické zkušenosti týkající se souběžné vakcinace jinými alergeny a léčby přípravkem Oralair® nejsou k dispozici. Očkovat bez přerušení léčby přípravkem Oralair® lze po lékařském vyhodnocení celkového zdravotního stavu pacienta. Vzhledem k přítomnosti laktózy by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako je intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce, neměli tento léčivý přípravek užívat. Údaje o interakci s jinými léčivými přípravky ani jiné formy interakce nebyly dosud hlášeny žádné. Klinické údaje o podávání přípravku Oralair® během těhotenství a kojení nejsou k dispozici. Podobně jako u jiných alergenových vakcín se během těhotenství nedoporučuje zahajovat imunoterapii. Jestliže dojde během léčby k otěhotnění, léčba, která probíhá bez komplikací, může pokračovat za pečlivého dohledu dále. Vliv na kojené dítě se neočekává. Nedoporučuje se zahajovat imunoterapii v průběhu kojení. Nicméně, pokud je pacientka léčena v době porodu, může za pečlivého lékařského dohledu kojit. Přípravek Oralair® nemá žádný známý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Alergie 3/2010
Nežádoucí účinky: Během léčby přípravkem Oralair® jsou pacienti vystaveni působení alergenů, které mohou způsobit lokální a/nebo systémové alergické symptomy. Proto lze během terapie očekávat mírné až středně závažné místní alergické reakce (tj. otoky, svědění nebo nepříjemný pocit v ústech). 50 % z těchto reakcí nastává v průběhu prvních tří dnů léčby (úvodní fáze) a často během další léčby spontánně ustupují. Pokud pacient během léčby zaznamená závažnější místní nežádoucí účinky, je třeba zvážit symptomatickou léčbu (například antihistaminiky). Ve velmi vzácných případech mohou objevit silnější alergické reakce s pocitem otoku hrdla, obtížného polykání či dýchání a změnami hlasu. V takových případech se situace musí neprodleně konzultovat s lékařem a léčbu je nutno zpravidla přerušit. Klinické zkušenosti u dospělých: Základní studií potvrzující účinnost a bezpečnost léčby Oralairem® u dospělých pacientů je evropská, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaspená, placebem kontrolovaná studie, označovaná kódem VO34.04. Tato studie zahrnovala 628 pacientů se sezónní alergickou rinitidou a/nebo rinokonjunktivitidou způsobenou alergií na pyly trav, která byla potvrzena kožními testy a pozitivitou specifického IgE na travní pyly. Pacienti byli randomizováni do 4 skupin: placebo (n = 156), Oralair® 100 IR/den (n = 157), Oralair® 300 IR/den (n = 155) a Oralair® 500 IR/den (n = 160). Každý pacient dostával sublingvální dávku jednou denně po dobu zhruba 4 měsíců před začátkem pylové sezóny a dále po celou dobu pylové sezóny. Analýza výsledků zahrnovala 569 vyhodnotitelných pacientů (placebo, n = 148; Oralair® 100 IR, n = 142; Oralair® 300 IR, n = 136; Oralair® 500 IR, n = 143). Účinnost léčby na průběh této jedné pylové sezóny byla stanovena pomocí sledování skóre celkových symptomů rinokonjunktivitidy (kýchání, sekrece z nosu, nosní kongesce, svědění očí a slzení očí) a skóre spotřeby úlevových léků (antihistaminika per os a oční, nasální steroid, případně steroid per os). Pro přehlednější vyhodnocení byla tato dvě kritéria spojena určitým matematickým algoritmem do kritéria jednoho – tzv. skóre symptomů po úpravě. Dále byla sledována i kvalita života pacientů pomocí standardizovaného dotazníku. Výsledky této studie ukázaly srovnatelnou účinnost dávek 500 a 300 IR denně, přičemž údaje vztahující se k bezpečnosti byly příznivější u dávky 300 IR, což vedlo k obecnému doporučení dávkování 300 IR denně. Ve skupině 300 IR bylo ve srovnání s placebovou skupinou dosaženo výsledků uvedených v grafu 1 (13,14,15,16). (Do „intent to treat“ populace bylo zahrnuto 136, resp. 148 pacientů.) 119 (88 %) pacientů ve skupině léčené Oralairem® a 108 pacientů (73 %) v placebo skupině zaznamenalo mírné až vynikající zlepšení ve srovnání s tím, jak si vybavovali předchozí pylovou sezónu. Podíly pacientů, kteří nepoužili úlevovou léčbu vůbec, činily 35,3 % ve skupině léčené Oralairem® a 27,0 % v placebo skupině.
209
farmakoterapie a imunoterapie 1,2
9 8
1
7 0,8
6 5
0,6
4 0,4
3 2
0,2 1 0 P <0,0001 Placebo Oralair 300IR
Graf 1a: Rozdíl průměrného skóre celkových symptomů rinokonjunktivitidy u pacientů léčených Oralairem® (3,58 ± 2,98) a placebem (4,93 ± 3,23) byl statisticky vysoce významný (p < 0,0001). Rozpětí skóre 0–18, horní hodnota 18 představuje permanentní, velmi silnou intenzitu všech šesti zahrnutých symptomů.
0 P < 0,01 Oralair 300IR
Placebo
Graf 1b: Rozdíl průměrného skóre spotřeby úlevových léků u pacientů léčených Oralairem® (0,31 ± 0,43) a placebem (0,48 ± 0,53) dosáhl statistické významnosti (p < 0,01). Skóre bylo definováno následovně: žádná úlevová léčba = 0, antihistaminika (perorální a/nebo oční) = 1, nasální steroid = 2, perorální steroid = 3.
3
12 10
2,6
8
2
6
1,5
4
1
2
0,5 0
0
P < 0,0001
P < 0,0001 Oralair 300IR
Placebo
Oralair 300IR
Placebo
Graf 1c: Rozdíl průměrného skóre symptomů po úpravě u pacientů léčených Oralairem® (4,17 ± 3,39) a placebem (5,88 ± 3,82) byl statisticky vysoce významný (p < 0,0001). Rozpětí skóre 0–18.
Graf 1d: Rozdíl průměrného skóre kvality života pacientů léčených Oralairem® (1,15 ± 0,99) a placebem (1,45 ± 1,04) byl statisticky vysoce významný (p < 0,0001). Rozpětí skóre 0–7, vyšší skóre znamená horší kvalitu života.
Klinické zkušenosti u dětí a dospívajících: Základní studií potvrzující účinnost a bezpečnost léčby Oralairem® u dětí je evropská, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, označovaná kódem VO52.06. Tato studie zahrnovala 278 pacientů ve věku od 5 do 17 let se sezónní alergickou rinitidou a/nebo rinokonjunktivitidou způsobenou alergií na pyly trav, která byla potvrzena kožními testy a pozitivitou specifického IgE na travní pyly. Pacienti byli randomizováni do 2 skupin: placebo (n = 139) nebo Oralair® (n = 139). Každému pacientovi byla
podávána sublingvální dávka 300 IR jednou denně po dobu zhruba 4 měsíců před zahájením pylové sezóny a dále po celou dobu pylové sezóny. Po první 3 dny léčebné fáze bylo dodržováno vzestupné schéma dávkování, kdy se dávka zvyšovala o 100 IR za den od výchozí dávky 100 IR až po denní dávku 300 IR. Analýza výsledků zahrnovala 266 vyhodnotitelných pacientů (placebo, n = 135 a Oralair®, n = 131). Účinnost léčby na průběh této jedné pylové sezóny byla stanovena pomocí sledování skóre celkových symptomů rinokonjunktivitidy, skóre spotřeby úlevových léků a skóre symptomů po úpravě, jejichž definice jsou identické jako
210
Alergie 3/2010
farmakoterapie a imunoterapie 8
1,6
7
1,4
6
1,2
5
1
4
0,8
3
0,6
2
2
1
0,2
0
0 P < 0,0001 Oralair 300IR Placebo
Graf 2a: Rozdíl průměrného skóre celkových symptomů rinokonjunktivitidy u pacientů léčených Oralairem® (3,25 ± 2,86) a placebem (4,51 ± 2,93) dosáhl vysoké statistické významnosti (p < 0,001).
Graf 2b: Rozdíl průměrného skóre spotřeby úlevových léků u pacientů léčených Oralairem® (0,60 ± 0,61) a placebem (0,79 ± 0,65) dosáhl statistické významnosti (p < 0,01).
Závěr
12
Preparát Oralair® s perfektně dokumentovanou účinností a dobrým bezpečnostním profilem odpovídá zcela požadavkům na moderní léčbu „medicínou založenou na důkazech“. Jedná se o preparát, který svým charakterem může alespoň zčásti napomoci překonat nevýhody současně užívaných preparátů pro SIT – tedy poměrně vysokou časovou náročnost léčby, resp. nedostatečnou adherenci pacientů k léčbě. Výše popsané vlastnosti preparátu Oralair® dokládají jeho kvalitu a vhodnost pro léčbu pacientů alergických na pyly trav.
10 8 6
4 2 0 P < 0,001 Oralair 300IR
Placebo
Graf 2c: Rozdíl průměrného skóre symptomů po úpravě u pacientů léčených Oralairem® (4,30 ± 3,57) a placebem (6,12 ± 3,85) dosáhl vysoké statistické významnosti (p < 0,001).
v předchozí popsané studii. Ve skupině léčené Oralairem® bylo ve srovnání s placebovou skupinou dosaženo výsledků uvedených v grafu 2 (17). Podíly pacientů, kteří vůbec nepoužili úlevovou léčbu, činily 18,3 % ve skupině léčené Oralairem® a 14,8 % v placebové skupině. 44 pacientů (34 %) ve skupině léčené Oralairem® mělo v průběhu pylové sezóny trav více než 50 % dní s kompenzovanými symptomy (skóre symptomů max. 2 a bez užití úlevové léčby) oproti 26 pacientům (19 %) v placebové skupině.
Alergie 3/2010
P < 0,01 Oralair 300IR Placebo
LITERATURA 1. Rybníček O, Seberová E, Brož P, Krčmová I, Kučera P, Novotná B, Panzner P, Špičák V. Průvodce specifickou alergenovou imunoterapií (SIT). Druhé aktualizované vydání, Praha, Tigis, 2009. 2. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy. 2001;31(9):1392-7. 3. Novembre E, Galli E, Landi F, Caffarelli C, Pifferi M, De Marco E, Burastero SE, Calori G, Benetti L, Bonazza P, Puccinelli P, Parmiani S, Bernardini R, Vierucci A. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(4):851-7. 4. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, Koivikko A, Koller D, Norberg LA, Urbanek R, Valovirta E, Wahn U, Möller C; PAT Investigator Group. Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy. 2006;61(7):855-9.
211
farmakoterapie a imunoterapie 5. Liška M, Gutová V, Malkusová I, Hanzlíková J, Panzner P. Statistické zhodnocení souboru pacientů léčených specifickou alergenovou imunoterapií (SIT) na našem pracovišti v letech 1991–2003. Alergie. 2006;8(1):32-36. 6. Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O‘Brien F, Noble W, Till SJ, Hamid QA, Nouri-Aria KT. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med. 1999;341(7):468-75. 7. Cools M, Van Bever HP, Weyler JJ, Stevens WJ. Long-term effects of specific immunotherapy, administered during childhood, in asthmatic patients allergic to either house-dust mite or to both house-dust mite and grass pollen. Allergy. 2000;55(1):69-73. 8. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, Gnehm HP. Twelveyear follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy. 2006;61(2):198-201. 9. Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(4):780-789. 10. Hrabina M, Jain K, Gouyon B. Cross-reactivity between pollen allergens from common Pooideae grasses and cultivated cereals. Clinical and Experimental Allergy Reviews. 2008;8(1):18-20. 11. Moingeon P, Peltre G, Bergmann KC. Rationale for a five-grass pollen vaccine. Clinical and Experimental Allergy Reviews. 2008;8(1):12-14. 12. Jaeger S. Exposure to grass pollen in Europe. Clinical and Experimental Allergy Reviews. 2008;8(1):2-6. 13. Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Jäger S, Montagut A, André C, de Beaumont O, Melac M. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-
212
grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1338-45. 14. Horak F, Jaeger S, Worm M, Melac M, Didier A. Implementation of pre-seasonal sublingual immunotherapy with a fivegrass pollen tablet during optimal dosage assessment. Clin Exp Allergy. 2009;39(3):394-400. 15. Malling HJ, Montagut A, Melac M, Patriarca G, Panzner P, Seberova S, Didier A. Efficacy and safety of 5-grass pollen sublingual immunotherapy tablets in patients with different clinical profiles of allergic rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy. 2009;39(3):387-93. 16. Didier A, Melac M, Montagut A, Lhéritier-Barrand M, Tabar A, Worm M. Agreement of efficacy assessments for five-grass pollen sublingual tablet immunotherapy. Allergy. 2009;64(1):16671. 17. Wahn U, Tabar A, Kuna P, Halken S, Montagut A, de Beaumont O, Le Gall M, Slit Study Group. Efficacy and safety of 5-grasspollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(1):160166.
doc. MUDr. Petr Panzner, CSc. Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň Alej Svobody 80 304 60 Plzeň – Lochotín e-mail:
[email protected]
Alergie 3/2010
