Optimalizace psychofarmakoterapie Češková E., CEITEC MU, Brno
koncepce oboru klinická farmacie vývoj psychofarmak optimalizace farmakoterapie monitorování krevních hladin - vlastní zkušenosti s monitorováním krevních hladin klozapinu
Koncepce oboru klinická farmacie Klinická farmacie spojuje znalosti aplikované farmakologie a znalosti o chodu klinických oddělení a ambulantních zařízení s cílem zajistit podmínky a vypracovat standardy pro bezpečnou farmakoterapii. Z pohledu klinicky orientovaného psychiatra zahrnují tyto cíle i snahy o optimalizaci léčby, konkrétně psychofarmakoterapie.
Vývoj psychofarmak: přínos pro psychiatrii nesmírný pokrok v léčbě psychických chorob stimulus pro výzkum duševních chorob mění obraz psychiatrie a postoje k psychiatrii
Vývoj psychofarmak: antidepresiva 30. 40.
50.
60.
70.
80.
90. - 00. léta
EK
IMAO TCA
heterocyk. SSRI bupropion reboxetin duální AD agomelatin
I. generace
II.gen. III. gen.
IV. gen.
Vývoj psychofarmak: monoaminová hypotéze deprese 5HT
Genová transkripce NE
↓ CRH ↓glukokortikoidy DA
↑BDNF Postsynaptické receptory
Duman RS, et al. 1997
Vzájemná interakce nervových okruhů
Růst a přežití neuronů
Vývoj psychofarmak: antipsychotika 30.
40.
50.
60.
70.
80.
90.
00. léta
EK reserpin chlp halo perf fluf thior
I. generace
kloz amis risp olan quet zipras aripiprazol II. generace
III. generace
Vývoj psychofarmak: úloha dopaminu Schizofrenie - výsledek interakce mezi geneticky podmíněnou neurobiologickou vulnerabilitou a negenetickými rizikovými faktory fronto-temporalní dysfunkce
uvolňování dopaminu porucha přiřazování významu
geny rizikové stres faktory
antipsychotika
dopamin ve vesikulech dopaminové receptory
porucha přiřazování významu
psychóza
psychóza
Howes OD., Kapur S., 2009, modifikováno
Vývoj psychofarmak: úloha dopaminu hyperdopaminergie subkortikální hyperdopaminergie spojená s prefrontální hypodopaminergií presynaptické zvýšení dopaminu ve striátu
Howes OD. et Kapur S., 2009
Vývoj psychofarmak: co dále? Náročnější cíle – nejen ústup příznaků, ale plnohodnotný návrat do života (remise) depresivní porucha: 50% odpověď, 1/3 remise , 20% chronický průběh schizofrenní porucha: v dlouhodobém průběhu remise při kontinuální dlouhodobé léčbě 50%, farmakorezistence u 25% - 45% Klozapin relativně nejúčinnější AP (monoterapie): Farmakorezistence na klozapinu: 30 - 40% Současnost a blízká budoucnost: Než na budeme schopni aplikovat psychofarmaka na bázi jiných než výše uvedeným mechanismů je nezbytné využít maximálně stávající možností - optimalizace farmakoterapie
Optimalizace farmakoterapie: využití nových lékových forem Ohrožení sebe a/nebo okolí odmítání léčby per os
Krátkodobě účinné injekce
Agitovanost/akutní psychóza
Rychle rozpustné tablety
Potíže s polykáním
Tekuté perorální formy
Nonadherence
Dlouhodobě účinné injekce/ tablety s pozvolným uvolňováním
Optimalizace farmakoterapie: zvýšení adherence k léčbě Faktory ovlivňují nonadherenci
Faktory spojené s onemocněním Faktory spojené s pacientem Faktory spojené s prostředím Faktory spojené s léčbou - lze přímo ovlivnit: • lék - správná volba (spec. účinnost, vedlejší účinky, forma léku) • lékař - správná volba (znalosti, akceptování algoritmů, zkušenost, čas, terapeutická aliance)
Optimalizace farmakoterapie: hodnocení adherence k léčbě
% léčených hodnocených jako adherentních
2 separované studie zjistily, že pacienti * i lékaři† přeceňují adherenci 94,7
100 80
67,5
60 38,1
40 20
10,3
0 počítání tablet
pacient
MEMS
lékař
* Lam et al., 2003, †Byerly et al., 2003
Optimalizace farmakoterapie: význam adherence u schizofrenie
Vliv na nemocného
stres
↓fungování rozvoj příznaků
relaps/rehospitalizace
občas
dny týdny doba vynechání léku
měsíce
Vysazení medikace – nejvýznamější prediktor relapsu
Monitorování krevních hladin: indikace Terapeutické monitorování léku (therapeutic drug monitoring, TDM): validní nástroj k optimalizaci farmakoterapie užití v praxi minimální Indikace: kontrola adherence k léčbě nedostatečná odpověď na lék – farmakorezistence výrazné nežádoucí účinky při běžných dávkách lékové interakce děti, starší pac. (Baumann, 2004)
Monitorování krevních hladin: optimální terapeutické hladiny AP 2. generace klozapin 350-600ng/mL akutní léčba, > 200 ng/mL resp. > 60% akutních hladin udržovací léčba risperidon (20-60 ng/mL) olanzapin (20-80ng/mL) aripiprazol (50-150 ng/mL) Průměrné hladiny při terapeutických dávkách quetiapin 68 ng/mL amisulprid 317ng/mL Pozn.: okupance D2 receptorů (PET) koreluje lépe s plasmatickými hladinami než s dávkami (Hemke C. , 2004, Xiang et al., 2006)
Monitorování krevních hladin: proč? Zodpoví nám následující otázky, které umožní zvolit další léčebnou strategii: Bere nemocný léky? (nulová hladina) Je hladina terapeuticky účinná? Pokud není, jaký je důvod? - nonadherence - interakce
Monitorování krevních hladin klozapinu velké interindividuální variace hladin při stejných dávkách vhodné monitorování hladin pro zlepšení účinnosti při snížení rizika toxicity CYP1A2 – přeměna klo na norklo (aktivní metabolit) CYP 3A4 – přeměna klo na klozapin-N-oxid Faktory ovlivňující hladiny klozapinu dávka, pohlaví, kouření, věk, hmotnost, příjem kofeinu, lékové interakce (Khan , 2005)
Monitorování hladin klozapinu: možnost interakcí Augmentace klozapinu SSRI: fluoxetin ↑ hladin klo a norklo fluvoxamin, setralin a paroxetin ↑klo a NÚ sertralin bezpečný, paroxetin - minitorovat klo citalopram neovlivnil hladiny klo - lék volby Augmentace venlafaxinem neovlivnila signif. hladiny klo Kombinace klozapin + aripiprazol neovlivnila hladiny klo V DB studii ↓hmotnosti, BMI, LDL cholesterolu Centorrino F., 1994, 1996, Koponen HJ et al., 1996, Taylor et Duncan, 1995 Spina E. eta al, 2000, Taylor, 1998, Repo-Tiihonen E., et al., 2005, Benedetti A., et al., 2010, Fleischhacker W. et al., 2010)
Monitorování hladin klozapinu: možnost interakcí Kouřeni Retrospektivní sledování dávek a hladin klozapinu 3 měsíce před a 6 měsíců po vysazení kouření před zákazem kouření 4,2% pac. hladiny klozapin ≥1 000 ng/mL, po zákazu kouření 41,7% přes redukci dávky ↑ riziko toxicity - monitorovat hladiny a přizpůsobit dávky (minim. 6 měsíců) kouření indukuje CYP1A2, vysazení ↓aktivitu CYP1A2 a ↓metabolit klozapinu (Cormac I, 2009)
Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Zařazovací kritéria hosp. pac. léčeni klozapinem částečná odpověď, nežádoucí účinky monoterapie klo nebo kombinace s AP, augmentace valproátem a lamotriginem přípustná léčba somatické komorbidity a nežádoucích účinků (tachykardie - beta blokátory)
Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Metodika stanovení dávka klozapinu ≥ 400 mg denně, stabilizovaná (po vytitrování stejná dávka minim. 1 týden) krevní odběr 12 hod. po poslední dávce za standardních podmínek do speciálních zkumavek centrifugace, uchovávání při ≤ -20°C, maxim. 3m transport vzorků na suchém ledu stanovení QUINTA-ANALYTICA s.r.o pomocí kapalinové chromatografie zpětná vazba nejpozději do týdne e-mailem cena jednoho stanovení 800-1 000 KČ
Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Optimální terapeutické rozmezí 350-600 ng/ml Výsledky zařazeno 9 pac. (6 mužů, 3 ženy) 4/ 9 mimo terapeutické rozmezí - 1x nižší hladiny - 3x vyšší hladiny
Cig kg Medikace (mg/d) 1
hladiny změna dávky hladiny (ng/ml) (mg/d) (ng/ml)
0
84 klo 700, metoprolol 200
444
2
0
klo 400, val 1500 110 metoprolol 100
435
3
15
91 klo 400, Consta 25 mg.
323
4
20
klo 600, metoprolol 100
306
↑ klo na 700
332
5 6 7
0 102 klo 500 20 85 klo 700 0 49 klo 600
681 768 736
↓ klo na 400 ↓ klo na 600 ↓ klo na 500
25 547 570
8
0
9
0
haloperidol 69 klo 600, 10,5, valproát 1500
klo 600, amisulprid 800 77,5 promethazin 100
473 264
Monitorováním krevních hladin: Vlastní předběžné zkušenosti s klozapinem Shrnutí a závěr monitorování krevních hladin u vybraných skupin nemocných – vhodná metoda optimalizace léčby do této skupiny patří nemocní s farmakorezistencí na klozapin , u kterých jsou další možnosti léčby omezené stanovení krevních hladin není u nás hrazeno pojišťovnou, i když ekonomický přínos by byl nepochybný lze očekávat , že v budoucnosti bude možné doplnit monitorování hladin genetickým testováním
Závěr vstup klinického farmaceuta je nesmírně žádoucí, protože lékaři jednotlivých specializací nejsou schopni znát, postihnout a porozumět všem farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím v současné kompetiční a ekonomicky náročné době optimální komplexní péče o nemocné spočívá na úrovni špičkových univerzitních nemocnic na týmové práci s jasnými kompetencemi
Díky za pozornost
Díky za pozornost
