Omega-3 vetzuren en zwangerschap

Academiejaar 2008 - 2009

Omega-3 vetzuren en zwangerschap

Nina WELLENS

Promotor: Prof. Dr. Marleen Temmerman Co-promotor: Dr. Kristien Roelens

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

11-05-‘09

Nina Wellens

Prof. Dr. Marleen Temmerman

Voorwoord Graag zou ik iedereen willen bedanken die bijgedragen hebben tot het tot stand komen van deze literatuurstudie. Mijn speciale dank wil ik betuigen aan mijn copromotor Dr. Kristien Roelens, ik kon bij haar steeds terecht met mijn vragen en ze heeft telkens voor mij tijd weten vrij te maken. Ook bedank ik mijn promotor Prof. Dr. Marleen Temmerman, zonder haar zou ik niet de mogelijkheid hebben gehad om me te kunnen verdiepen in dit onderwerp. Mijn vriend heeft me gedurende de hele periode gesteund en gemotiveerd. Ook wil ik iedereen bedanken die mijn thesis heeft gelezen en gepoogd hem te verbeteren. Ik bedank Thomas Merken, de ICTconsulent voor de hulp bij de technische problemen. Tot slot bedank ik nog mijn ouders, zonder hen zou ik niet eens de mogelijkheid hebben gehad om met mijn studies geneeskunde te starten. Mijn vader heeft als laatste mijn thesis nagelezen en me geholpen om deze scriptie tot een goed einde te brengen.

Inhoudstabel Lijst met afkortingen Figuren en tabellenlijst

1. ABSTRACT .......................................................................................... 1 1.1 Doelstelling .................................................................................................... 1 1.2 Methode ......................................................................................................... 1 1.3 Resultaten ...................................................................................................... 1 1.4 Conclusie ....................................................................................................... 1

2. INLEIDING ............................................................................................ 3 2.1 Wat zijn essentiële vetzuren?............................................................................... 3 2.2 De verhouding van de essentiële vetzuren. ........................................................ 5 2.3 Functie van de essentiële vetzuren voor de neurologische ontwikkeling. ....... 6 2.4 Vetzuurstatus van moeder en foetus tijdens de zwangerschap. ...................... 7 2.5 Transport van essentiële vetzuren naar de foetus. ............................................ 8

3. METHODOLOGIE ................................................................................. 10 4. RESULTATEN ..................................................................................... 11 4.1 Rol van omega-3 vetzuren voor de bevalling. ...................................................11 4.2 Effect van omega-3 vetzuren op de zwangerschapsduur. ...............................12 4.3 Effect van omega-3 vetzuren op de biometrie. ..................................................16 4.4 Het effect van omega-3 vetzuren op perinatale depressie. ..............................18 4.5 De rol van omega-3 vetzuren voor de preventie van hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap. ..........................................................22 4.6 Effecten van omega-3 vetzuren op de intellectuele ontwikkeling van het kind ...............................................................................................................................24

5. DISCUSSIE ......................................................................................... 29 6. REFERENTIES .................................................................................... 30

Lijst met afkortingen AA

arachidonzuur

ALA

α-linoleenzuur

BDI

Beck Depression Inventory

BMI

Body Mass Index

CRH

Corticotrofine Releasing Hormoon

DHA

docosahexaeenzuur

DPA

docosapentaeenzuur

DSID

Bayley Scales of Infant Development

EPA

eicosapentaeenzuur

EPDS

Edinburgh Postnatal Depression Scale

GLA

γ-linoleenzuur

PGE2

prostaglandine E2

PGF2α

prostaglandine F2α

HAM-D

Hamilton Rating Scale for Depression

K-ABC

Kaufman Assessment Battery for Children

LA

linolzuur

MDI

Mental Development Index

RCT

Randomized Controlled Trial

WISC

Intelligence Scale for children

Figurenlijst Figuur 1: De structuurformule van α-linoleenzuur ....................................................... 3 Figuur 2: De structuurformule van linolzuur ............................................................... 3 Figuur 3: De synthese van essentiële vetzuren .......................................................... 4 Figuur 4: De rol van de essentiële vetzuren voor de bevalling ................................ 11

Tabellenlijst Tabel 1: De voedingsbronnen van de essentiële vetzuren.. ....................................... 5 Tabel 2: Verhouding van n-6 ten opzichte van n-3 vetzuren in ons dieet... ................ 6 Tabel 3: Vetzuren die verantwoordelijk zijn voor de hyperlipidemie tijdens de zwangerschap. ..................................................................................................... 8 Tabel 4: Studies die het verband tussen de omega-3 vetzuur concentraties en de zwangerschapsduur onderzoeken ..................................................................... 13 Tabel 5: Invloed van n-3 vetzuur supplementatie op de zwangerschapsduur .......... 15 Tabel 6: De n-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de biometrie van het kind............................................................................................................... 18 Tabel 7: De n-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de preventie en de therapie van postpartum depressie .................................................................... 21 Tabel 8: De n-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de preventie en de behandeling van hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap .......... 24 Tabel 9: De n-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de cognitieve ontwikkeling van het kind ................................................................................... 26 Tabel 10: Studies die het effect van het verrijken van flesvoeding met essentiële vetzuren op de intellectuele ontwikkeling van het kind onderzoeken ................. 28

1. ABSTRACT 1.1 Doelstelling: In deze scriptie tracht men te objectiveren wat de effecten zijn van de inname van omega-3 vetzuursupplementen tijdens de zwangerschap, voor de zwangere vrouw en de foetus op korte en lange termijn. Men doet dit door de effecten van deze supplementen op de kans op vroeggeboorte, een laag geboortegewicht, een perinatale depressie, hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap en de intellectuele ontwikkeling van het kind te onderzoeken. Het doel van deze scriptie is om tot een conclusie te komen of we aan alle zwangere vrouwen moeten aanraden om omega-3 vetzuursupplementen te nemen.

1.2 Methode: Voor deze literatuurstudie werden artikels opgezocht met behulp van verschillende medische databanken, voornamelijk Pubmed. Hieruit werd de relevante

informatie

geselecteerd

en

verwerkt

in

deze

scriptie.

1.3 Resultaten: De toediening van omega-3 vetzuur supplementen tijdens de zwangerschap heeft een invloed op de zwangerschapsduur. Zo daalt het risico op een preterme bevalling vóór de 34ste zwangerschapsweek en kan het algemene risico op een preterme bevalling van 33 naar 21% worden teruggebracht bij hoogrisico zwangerschappen. Wat betreft het verband tussen n3 vetzuursupplementen en de groei van de foetus, de preventie en behandeling van een postpartum depressie en hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap zijn de resultaten van de studies tegenstrijdig en ontoereikend. Er werd eenmalig zelfs een verhoogd risico op pre-eclampsie vastgesteld. Wat betreft de intellectuele ontwikkeling van het kind wijzen de resultaten van verschillende studies op een mogelijk effect van n-3 vetzuur inname. Maar vaak stelde men slechts een minimale verbetering vast van de intelligentie en er zijn ook studies die geen effect konden waarnemen van n-3 supplementen.

1.4 Conclusie: Het lijkt erop op dat zwangere vrouwen met een verhoogd risico op een preterme bevalling voordeel kunnen ondervinden van het nemen van n-3 vetzuur supplementen. Het is echter noodzakelijk dat er meerdere grootschalige RCT’s worden uitgevoerd voordat deze stelling als een praktische aanbeveling -1-

ingevoerd kan worden. Omega-3 vetzuur supplementen moeten niet aan zwangere vrouwen worden aangeraden om de groei van de foetus te bevorderen, een perinatale depressie of pre-eclampsie te voorkomen of de intellectuele ontwikkeling van het kind te bevorderen.

-2-

2. INLEIDING We worden overstelpt met producten die omega-3 vetzuren bevatten en een gunstig effect zouden hebben op het menselijke lichaam. Supermarkten hebben een groot aanbod van producten verrijkt met omega-3 vetzuren, maar vooral de farmaceutische industrie benadrukt de voordelen van deze vetzuren en moedigt het gebruik ervan aan onder de vorm van supplementen. Zij claimen dat vrouwen tijdens de zwangerschap zeker extra omega-3 vetzuren moeten innemen, om zo de kans op vroeggeboorte, een laag geboortegewicht, postpartum depressie en pre-eclampsie te verminderen. Zelfs tijdens de lactatie raadt men deze supplementen aan omdat hierdoor het kind intelligenter zou worden. In deze scriptie tracht men deze beweringen te objectiveren. Dit wordt gedaan door de effecten van het toedienen van omega-3 vetzuursupplementen bij de zwangere vrouw en de foetus op korte en lange termijn te onderzoeken. Men wil nagaan of we inderdaad aan alle zwangere vrouwen moeten aanraden om omega-3 vetzuursupplementen te nemen.

2.1 Wat zijn essentiële vetzuren? Essentiële vetzuren kunnen niet worden aangemaakt door het lichaam en moeten via de voeding worden opgenomen. Ze spelen een belangrijke fysiologische rol in het lichaam en zijn noodzakelijk voor het goed functioneren en de groei van de weefsels. We onderscheiden 2 reeksen: de groep van de omega-3-vetzuren vertegenwoordigt door α-linoleenzuur (ALA) en de groep van de omega-6-vetzuren vertegenwoordigt door linolzuur (LA) (zie figuur 1 en 2).

Figuur 2: De structuurformule van linolzuur. (Bergsma and Dijk)

Figuur 1: De structuurformule van αlinoleenzuur. (Bergsma and Dijk)

De essentiële vetzuren worden na opname uit de voeding omgezet tot lange keten polyonverzadigde vetzuren, dit gebeurt door desaturatie, elongatie en β-peroxidatie (zie figuur 3). Linolzuur wordt op deze manier omgezet tot arachidonzuur (AA) en

docosapentaeenzuur (DPA). Uit het α-linoleenzuur wordt eicosapentaeenzuur (EPA) en

uiteindelijk

docosahexaeenzuur

(DHA)

2001)

-3-

geproduceerd.

(Allen

and

Harris,

Figuur 3: De synthese van essentiële vetzuren. (Omega Vetzuren)

Zonnebloemolie, sojaolie en maïsolie zijn de bronnen waaruit het linolzuur wordt geproduceerd. Dit vetzuur wordt slechts zeer beperkt omgezet tot arachidonzuur, waardoor AA voornamelijk via de dierlijke vetten uit de voeding moet worden aangevoerd. Arachidonzuur is een precursor voor de vorming van prostaglandines (PGE2 en PGF2α), tromboxanen en leukotriënes. Deze omega-6 vetzuren zijn net zoals DHA belangrijke structurele vetzuren voor de hersenen en de retina. (De Maerteleire E., 2005)

De voornaamste bron van het omega-3 vetzuur α-linoleenzuur is lijnzaadolie. Slechts 6% van het ALA wordt omgezet naar eicosapentaeenzuur en 3,8% van het EPA wordt omgezet naar docosahexaeenzuur. Beiden moeten dus via vette vissen zoals haring, tonijn, zalm en makreel in de voeding worden aangebracht (zie tabel 1). EPA heeft een functie in de signaaloverdracht doordat hij de precursor is voor prostaglandines, leukotriënes en tromboxanen. Het docosahexaeenzuur is dan weer een belangrijk structureel vetzuur van de hersenen en bevindt zich vooral in de cerebrale cortex, de neurale membranen en de fotoreceptoren van de retina. DHA beschermt de hersenen tegen vrije zuurstofradicalen en zorgt voor het in stand houden van de serotonine productie, de neurotransmitter die bescherming geeft tegen depressie. (De Maerteleire E., 2005)

-4-

Omega-3 vetzuren ALA (%) Lijnzaadolie

EPA (%)

Omega-6 vetzuren DHA (%)

54,2

LA (%) 74

Saffloerolie

Haring

2,04

0,68

60,2

Zonnebloemolie

Tonijn

1,08

2,29

50

Maïsolie

Zalm

0,71

2,15

53,4

Sojaolie

Kabeljauw

0,06

0,12

34,1

Walnotenolie

Tabel 1: De voedingsbronnen van de essentiële vetzuren. (De Maerteleire E., 2005; Russo, 2009)

2.2 De verhouding van de essentiële vetzuren. Omdat de metabolieten van de omega-6 vetzuren door hun invloed op de prostaglandinesynthese meer ontstekingsbevorderend zijn dan die van de omega-3 vetzuren, is het belangrijk dat ze in een evenwichtige verhouding worden geconsumeerd. Zo zou een onevenwichtige inname van essentiële vetzuren met een overwicht naar omega-6, de pathogenese van cardiovasculaire ziektes kunnen bevorderen. Een correcte verhouding zou dan weer beschermend werken en het risico op cardiovasculaire ziektes verlagen. (Simopoulos, 2002) Bij een overmaat aan omega-6-vetzuren wordt de synthese van de omega-3 vetzuren onderdrukt. Omdat ze via hetzelfde enzymsysteem worden omgezet, voeren linolzuur en α-linoleenzuur competitie voor het enzym Δ6-desaturase in de eerste stap van hun metabolisatie. (Brasseur et al., 2004) Het enzym verkiest αlinoleenzuur boven linolzuur, maar ALA is toch benadeeld door de grotere beschikbaarheid van LA in het huidige westerse dieet. (Rodriguez et al., 1998) Bij onze voorouders was de verhouding van omega-6/omega-3 vetzuren in de voeding ongeveer 1:1, dit doordat ze veel vezels, fruit, mager vlees en vis aten en minder verzadigde vetten. Door een verandering van onze eetgewoontes is de hoeveelheid omega-6 vetzuren in de voeding toegenomen en de verhouding van essentiële vetzuren verschoven. Een typisch westers dieet heeft een omega6/omega-3 verhouding van ongeveer 10:1 tot 25:1. (Simopoulos, 2000) Deze verhouding is dramatisch uit evenwicht als men er rekening mee houdt dat de Belgische aanbevelingen de ideale verhouding situeert tussen 2:1 en 6:1, met 5:1 als de -5-

praktische aanbeveling. Volgens deze aanbevelingen moet de toevoer van omega-3 vetzuren 1,3% van de totale energiebehoefte zijn en 0,3% hiervan moet vertegenwoordigd worden door DHA en EPA. (Brasseur et al., 2004) Ratio n-6:n-3 voorouders

1

westerse bevolking

10:1 – 25:1

aanbevolen

5:1

Tabel 2: Verhouding van n-6 ten opzichte van n-3 vetzuren in onze voeding.

Uit tabel 2 blijkt dat we in vergelijking met onze voorouders inderdaad een deficiënte omega-3 vetzuur inname hebben en dat de verhouding van de omega-6 ten opzichte van de omega-3 vetzuurinname verstoord is, waardoor we de aanbevolen richtlijnen niet halen. Het is hierdoor dat farmaceutische bedrijven omega-3 vetzuur supplementen zijn gaan produceren en dat producenten verschillende producten op de markt brengen die verrijkt zijn met omega-3 vetzuren. Maar wat het nut hiervan nu werkelijk is voor de zwangere vrouw moet nog blijken.

2.3 Functie van de essentiële vetzuren voor de neurologische ontwikkeling. Essentiële vetzuren zijn noodzakelijk voor het behoud van de permeabiliteit, de elasticiteit en het ionentransport doorheen de membraanfosfolipiden. Ze vormen een belangrijk structureel element van verschillende weefsels, en zijn vooral in de hersenen, de retina en het myocard rijkelijk aanwezig. (De Maerteleire E., 2005) De hersenen zijn het vetrijkste orgaan van het lichaam en bestaan voor 2/3 uit fosfolipiden. Het grootste deel van de hersenontwikkeling gebeurt bij de foetus, zo bedraagt het gewicht van de hersenen van een pasgeboren baby 70% van dat van een volwassene. Het zijn vooral de essentiële vetzuren die noodzakelijk zijn voor een normale ontwikkeling van de neonatale hersenen. (De Maerteleire E., 2005) Tijdens het laatste trimester van de zwangerschap worden de vetzuren in de hersenen van de foetus opgestapeld. Na de geboorte gaat dit proces verder, zo neemt de DHA concentratie in 18 maanden tijd met een factor 30 toe (Brasseur et al., 2004) en het gewicht van de hersenen stijgt met 15% gedurende het eerste levensjaar. (De Maerteleire E., 2005)

-6-

De hersenlipiden van de foetus bestaan slechts voor een fractie uit LA en ALA, dit in tegenstelling tot de aanzienlijke toename van AA en DHA gedurende de zwangerschap. (Innis, 1991; Lees, 1990) Het belangrijkste essentiële vetzuur voor de hersenen is DHA, 50% van de neurale membranen is hieruit opgebouwd. (De Maerteleire E., 2005) Het DHA dat wordt ingebouwd in de hersenen van de foetus is niet

afkomstig van α-linoleenzuur, maar wordt rechtstreeks gehaald uit de DHA voorraad die beschikbaar is in het bloed van de moeder. Su et al. (2001) toonden aan dat wanneer men ALA of DHA rechtstreeks injecteert in de a. jugularis van baviaan foetussen, DHA 8 keer efficiënter was dan ALA als substraat voor het DHA van de hersenen. Deze resultaten komen overeen met deze van Cunnane et al. (1994), die vaststelden dat het ALA dat de hersenen van ratjongen bereikt meer gebruikt wordt voor de synthese van cholesterol dan voor de de novo DHA synthese. ALA wordt minstens 5 keer meer gebruikt als substraat voor cholesterol dan als substraat voor DHA.

2.4 Vetzuurstatus van moeder en foetus tijdens de zwangerschap. Een adequate toevoer van materneel DHA is noodzakelijk om de neurobiologische ontwikkeling van de foetus te ondersteunen. De foetus is volledig aangewezen op de moeder wat betreft de aanvoer van de essentiële vetzuren AA en DHA. Men kan dus veronderstellen dat er een sterke correlatie is tussen de essentiële vetzuurstatus van de moeder en de neonaat. Men kwam tot dezelfde conclusie in een internationale vergelijkende studie waarin men vaststelde dat het land met de hoogste omega-3 vetzuurconcentraties in het navelstrengbloed ook het land was met de hoogste maternele plasma n-3 essentiële vetzuur concentraties. (Al et al., 2000)

Zwangerschap gaat gepaard met een stijging van de vetzuren in de maternele plasma fosfolipiden van ongeveer 51% (zie tabel 3). De essentiële vetzuren dragen voor 40% bij tot deze hyperlipidemie, vooral door de toename van het DHA met 52% en het AA met 23%. De absolute hoeveelheid aan essentiële vetzuren in de maternele plasma fosfolipiden neemt dus toe en dit zou erop kunnen wijzen dat de foetale behoefte aan deze vetzuren hoog is.

-7-

De hyperlipidemie is voor 65% te wijten aan de toename van de niet-essentiële vetzuren, voornamelijk de triglyceriden. Doordat de stijging van de vetzuren slechts in mindere mate te wijten is aan een toename van de essentiële vetzuren, daalt de relatieve essentiële vetzuurconcentratie (de essentiële vetzuurindex). Type vetzuur

Stijging (%)

essentiële VZ

40



docosahexaeenzuur



52



arachidonzuur



23

niet essentiële VZ (triglyceriden)

65

Tabel 3: Vetzuren die verantwoordelijk zijn voor de hyperlipidemie tijdens de zwangerschap.

De AA status daalt tijdens de zwangerschap en ook DHA vertoont na een initiële stijging van de concentratie tot de 18de zwangerschapsweek, een overwegend dalend patroon. Men kan dus veronderstellen dat de zwangerschap verantwoordelijk is voor een daling van de essentiële vetzuurstatus van de moeder en een uitputting van de DHA voorraden. (Al et al., 1995) Deze veronderstelling wordt bevestigd door de observatie dat het DHA-gehalte in het bloed van multigravidae lager is dan bij primigravidae. (Al et al., 2000) Als we de vetzuurstatus van premature met mature baby’s vergelijken stellen we vast dat neonaten die geboren zijn voor 37 weken in verhouding met mature baby’s, een veel kleinere hoeveelheid DHA hebben ingebouwd in hersenen en lever. Dit lager DHA gehalte kan men verklaren doordat vooral op het einde van de zwangerschap er een stijging van het DHA en een daling van het AA in de hersenen en de lever van de foetus waarneembaar is. (Lees, 1990)

2.5 Transport van essentiële vetzuren naar de foetus. De mogelijkheid van de placenta om essentiële vetzuren uit de maternele circulatie te halen en deze naar de foetus te brengen is heel belangrijk voor de ontwikkeling van de foetus. Enkel vrije vetzuren worden opgenomen door de placenta, geen triglyceriden of fosfolipiden. (Kuhn and Crawford, 1986) De hoeveelheid van deze vrije vetzuren in het plasma van zwangere vrouwen is echter verwaarloosbaar. (Herrera, 2002) Om dit probleem op te lossen zijn er lipoproteïne receptoren in de trofoblast van

de placenta die de lipoproteïnen rijk aan triglyceriden bindt. Deze worden -8-

gehydrolyseerd door de lipasen die zich op het endotheel bevinden. De hierdoor geproduceerde vrije vetzuren, waaronder polyonverzadigde vetzuren, kunnen nu wel worden opgenomen. De aanwezigheid van het lipoproteïne lipase in de placenta laat dus de foetus toe om triglyceriden van de moeder te gebruiken. (Herrera and Amusquivar, 2000; Jaye et al., 1999)

Linolzuur wordt efficiënter van de maternele naar de foetale circulatie overgebracht dan arachidonzuur. Maar linolzuur komt vooral voor in de vrije fractie van de foetale circulerende lipiden, die terug doorheen de placenta barrière kunnen diffunderen. Het AA daarentegen wordt selectief ingebouwd in fosfolipiden, waardoor het niet meer terug naar de maternele circulatie kan diffunderen. De placenta heeft dus de capaciteit om selectief lange keten polyonverzadigde vetzuren naar de foetale circulatie te transporteren door ze in een welbepaalde lipidefractie onder te brengen. (Kuhn and Crawford, 1986)

Met dit mechanisme wordt vetweefsel van de moeder gemobiliseerd en geconcentreerd om zo de belangrijkste n-3 en n-6 vetzuren tot bij de foetus te brengen. Volgens Haggarty (2004) zou de foetus hierdoor beschermd zijn tegen een verminderde inname van essentiële vetzuren tijdens het laatste trimester van de zwangerschap. De behoefte van de moeder aan DHA uit de voeding zou hierdoor in deze periode dalen. Het is ook dit mechanisme dat waarschijnlijk verantwoordelijk is voor de stijging van de DHA concentratie in het maternele bloed, tijdens de eerste 18 weken van de zwangerschap. De 2 andere mogelijke oorzaken die de auteurs vermeldden waren een verandering van de voedingsgewoontes tijdens de zwangerschap (Al et al., 1996) en een toegenomen synthese van DHA van zijn precursoren. Deze laatste hypothese werd als minder waarschijnlijk beschouwd omdat dit proces zeer traag verloopt. (Voss et al., 1992)

-9-

3. METHODOLOGIE Initieel werden boeken uit de bibliotheek geraadpleegd om inzicht te krijgen in de biochemie van de essentiële vetzuren. De gegevens voor deze literatuurstudie werden daarna bekomen d.m.v. diverse zoekacties in Pubmed en Web of Science. De zoektermen die hierbij gebruikt werden zijn: ‘omega-3 fatty acids’, ‘long chain polyunsaturated fatty acids’, ‘pregnancy’, ‘supplementation’, ‘preterm birth’, ‘fetal growth’, ‘postpartum depression’, ‘hypertension disorders’ ‘pre-eclampsia’, ‘lactation’ en ‘effects on cognition infant’. Als taalrestrictie werden enkel Engelse, Franse en Nederlandse artikels opgenomen. De artikels werden op hun relevantie geselecteerd op basis van de titel en de abstract, vervolgens werden de referenties gecontroleerd en geselecteerd indien het waardevolle informatiebronnen waren. Ten slotte werd er gebruikt gemaakt van internationale richtlijnen omtrent omega-3 vetzuurinname, door ervaringsdeskundigen opgesteld.

-10-

4. RESULTATEN 4.1 Rol van omega-3 vetzuren voor de bevalling. Vetzuren van de n-3 en de n-6 familie kunnen de synthese en de afbraak van het bindweefsel van de cervix beïnvloeden waardoor deze wordt voorbereid op de bevalling. Rijping van de cervix gaat gepaard met veranderingen in de organisatie en concentratie van de collageenvezels en met een vermindering van de spankracht. Als voorbereiding op de bevalling worden collageenbundels afgebroken en daalt de concentratie van collageen met 70%. Omega-6 vetzuren, de precursoren voor type2 prostaglandines PGE2 en PGF2α werken de synthese van collageen tegen, terwijl het omega-3 vetzuur EPA de collageensynthese stimuleert door de type2-prostaglandine productie te inhiberen. (Allen and Harris, 2001) Allen en Harris (2001), stelden vast dat eicosanoïden een rol spelen in de regulatie van de zwangerschapsduur en de bevalling (zie figuur 4). Zo is het gehalte aan PGE2, PGF2α, LTC4, LTB4 gestegen in het maternele bloed voor de weeën. Tijdens de bevalling is er een stijging van de concentratie van arachidonzuur, (de precursor van de prostaglandines) vast te stellen in het amnionvocht en is er een stijging van de PGE2 concentratie in de reproductieve weefsels (o.a. amnion, chorion en myometrium) waarneembaar. PGE2 zorgt voor rijping van de cervix en speelt een rol tijdens de vroege bevalling, terwijl PGF2α vooral tijdens de late bevalling zijn functie uitoefent door de uterus contracties te beïnvloeden. Omega-6 vetzuren

Omega-3 vezuren

Arachidonzuur (AA)

Eicosapentaeenzuur (EPA)

Type 2 prostaglandines

Type 3 prostaglandines

PGE2

PGF2α

PGE3 PGI3

inhibitie collageensynthese

stimulatie uterus contracties

inhibitie synthese type 2 prostaglandines stimulatie collageensynthese

rijping cervix

Figuur 4: De rol van de essentiële vetzuren voor de bevalling.

-11-

4.2 Effect van omega-3 vetzuren op de zwangerschapsduur. Omdat de opstapeling van DHA in de weefsels van de foetus vooral in het laatste trimester van de zwangerschap gebeurt, is het logisch te veronderstellen dat prematuur geboren baby’s een deficiënte vetzuurstatus hebben. Maar dit wil nog niet zeggen dat men er andersom ook vanuit mag gaan dat een lagere concentratie aan n-3 vetzuren in het materneel bloed verantwoordelijk is voor een kortere zwangerschapsduur. En als dit zo zou zijn, is het nog de vraag of men door middel van supplementatie de duur van de zwangerschap kan verlengen en het risico op een premature bevalling verkleinen. Al in 1986 werd door Olsen et al. de theorie gesteld dat omega-3 vetzuren de zwangerschapsduur kunnen verlengen, via de inhibitie van de prostaglandine synthese (PGE2 en PGF2α) zouden ze de cervixrijping en de uteruscontracties tegenwerken en zo de bevalling uitstellen.

Er zijn verschillende studies die het verband hebben onderzocht tussen het omega-3 vetzuurgehalte in het maternele of neonatale bloed en de zwangerschapsduur. De resultaten hiervan komen niet overeen en spreken elkaar zelfs tegen. Aan de universiteit van Maastricht werd de vetzuurconcentratie in het navelstrengbloed van 43 premature baby’s vergeleken met deze van 43 mature baby’s. Men stelde vast dat de zwangerschapsleeftijd significant gecorreleerd is aan de omega-3 en omega-6 vetzuur concentraties. De biochemische essentiële vetzuurstatus van premature neonaten was lager dan deze van de mature neonaten. (Foreman-van Drongelen et al., 1995) Door Allen en Harris (2001) worden 2 mogelijke verklaringen gegeven voor deze

deficiënte vetzuurstatus van prematuren. Ten eerste is het vooral in het laatste trimester van de zwangerschap dat de vetzuurstapeling plaatsvindt, deze is dus nog niet voltooid bij prematuur geboren neonaten. Ten tweede is de lever van de prematuur nog immatuur en beschikt slechts over een beperkte desaturase activiteit, nodig voor de synthese van omega-3 vetzuren. Een studie uitgevoerd in de Faroe-eilanden bevestigt dat er een verband bestaat tussen omega-3 vetzuren en zwangerschapsduur. Direct postpartum werd de concentratie aan omega-3 vetzuren bepaald in de umbilicale fosfolipiden van 182 neonaten. Ze stelden vast dat een stijging van de relatieve concentratie DHA van 1%

-12-

geassocieerd is met een significante toename van de zwangerschapsduur met 1,5 dag. (Grandjean et al., 2001)

Andere studies ontkennen het verband tussen de omega-3 vetzuur inname en omega-3 vetzuurstatus van de moeder en de zwangerschapsduur. Zo werd de DHA concentratie in de maternele plasmafosfolipiden bepaald tijdens het 1ste, 2de, 3de trimester van de zwangerschap en na de bevalling. De omega-3 vetzuurstatus van 50 vrouwen die preterm (<37 weken), 592 die matuur (37-42 weken) en 26 die na 42 weken bevielen waren niet significant verschillend. Hieruit concludeerde men dat de maternele inname van n-3 vetzuren geen determinant is van de zwangerschapsduur. (Al et al., 2000)

In Denemarken werden 2 studies uitgevoerd die deze conclusie bevestigen. Bij 965 vrouwen werd tijdens de 30ste zwangerschapsweek de inname van omega-3 vetzuren bepaald aan de hand van vragenlijsten en interviews. Er kon geen verband worden vastgesteld tussen de n-3 vetzuurinname en de zwangerschapsduur. (Olsen et al., 1995) Kesmodel et al. (1997) bepaalde ook met behulp van vragenlijsten de n-3

vetzuurinname van 9343 vrouwen, deze werden 0,5 tot 3,5 jaar na de bevalling afgenomen. Ook deze studie kon geen verband aantonen tussen de inname van deze essentiële vetzuren en de duur van de zwangerschap. Al moet er wel rekening mee gehouden worden dat beide studies retrospectief zijn en dat de omega-3 vetzuur inname niet exact werd bepaald, het is dus mogelijk dat de n-3 vetzuur inname de zwangerschapsduur wel degelijk kan beïnvloeden, maar dat het in deze studie niet aantoonbaar was. Studie Foreman-van Drongelen et al., 1995 Grandjean et al., 2001

Al et al., 2000 Olsen et al., 1995 Kesmodel et al., 1997

N

Resultaat

86

De zwangerschapsduur is significant (p<0,0005) gecorreleerd aan de n-3 en n-6 VZ concentraties in het navelstrengbloed 182 ↑ vd DHA concentratie met 1% is geassocieerd met een significante (P<0,001)↑ vd duur van de zwangerschap met 1,5 dag 668 geen verschil in n-3 vetzuurstatus tussen vrouwen die preterm, matuur en postmatuur bevielen 965 geen verband tussen de n-3 VZ inname en de duur van de zwangerschap 9343 geen verband tussen de n-3 VZ inname en de duur van de zwangerschap

Tabel 4: Studies die het verband tussen de omega-3 vetzuur concentraties en de zwangerschapsduur onderzoeken.

-13-

Uit tabel 4 blijkt dat de verschillende studies het niet eens zijn over het bestaan van een verband tussen de omega-3 vetzuur concentratie in het bloed en de zwangerschapsduur. Een mogelijke verklaring voor de tegengestelde resultaten is dat de studies die wel een verband vonden het neonatale bloed gebruikten om de n3 vetzuur concentraties te bepalen, in tegenstelling tot de vetzuur concentraties in het maternele bloed die gebruikt werden in de studies die geen verband konden aantonen.

Van grotere waarde zijn de interventionele studies waarbij het effect van omega-3 vetzuursupplementen op de zwangerschapsduur vergeleken wordt met placebo. Olsen et al. (1992) deed dit met 533 gezonde Deense vrouwen in de 30ste zwangerschapsweek. Ze werden in een ratio van 2:1:1 ingedeeld in een groep waarin ze visolie supplementen (2,7g omega-3 vetzuren), olijfolie supplementen (placebo) of geen supplementen kreeg. De zwangerschappen in de visolie supplementatiegroep duurden gemiddeld 4 dagen langer dan deze van de olijfolie groep. Smuts et al. (2003) onderzocht de effecten van DHA supplementatie bij 350 Amerikaanse vrouwen in het 3de trimester van de zwangerschap en kwam tot dezelfde conclusie. Tussen de 15de en de 20ste zwangerschapsweek werd er een echografie uitgevoerd om met behulp van de regel van Naegele de datum van de bevalling

te

bepalen.

De

vrouwen

werden

willekeurig

ingedeeld

in

een

supplementatie groep die eieren met een DHA gehalte van 133mg kregen en een controlegroep met gewone eieren. Per week werden 12 eieren aan deze vrouwen gegeven waarvan er zoveel mogelijk geconsumeerd moesten worden. In totaal vervolledigden 291 vrouwen de studie waarvan 176 in de supplementatie- en 174 in de controlegroep. Tijdens de statische analyse werd er een correctie uitgevoerd voor o.a. het aantal geconsumeerde eieren, het aantal voorafgaande zwangerschappen en de BMI van de moeder. Uit de resultaten bleek dat vergeleken met de controlegroep, de zwangerschap gemiddeld 2,6 dagen langer duurde in de supplementatiegroep en 3,7 dagen langer in de subgroep van niet-rokers. Na correctie voor de BMI van de moeder en het aantal voorafgaande zwangerschappen werd er een significante verlenging van de zwangerschap met 6 dagen waargenomen. Er zijn echter ook studies die geen effect van n-3 vetzuur supplementatie konden aantonen op de zwangerschapsduur. Zo kregen 590 Noorse vrouwen met hetzelfde -14-

dieet, in de 17de tot 19de week van hun zwangerschap tot 3 maanden na de bevalling dagelijks 10ml levertraanolie (omega-3) of maïsolie (omega-6). Er waren geen verschillen wat betreft zwangerschapsduur tussen beide groepen. Een grotere concentratie aan DHA was wel gecorreleerd aan een langere zwangerschapsduur en de EPA-, DPA- en DHA concentraties van het navelstrengbloed waren groter in de levertraanolie groep. Ondanks de conclusie van deze studie dat n-3 vetzuur supplementatie de zwangerschapsduur niet beïnvloedt, bevestigen ze wel het verband tussen de omega-3 vetzuur concentratie en de zwangerschapsduur. (Helland et al., 2001) In Schotland werd aan 100 vrouwen visolie capsules met ongeveer 100

mg DHA of placebo capsules toegediend vanaf de 15 de week van de zwangerschap tot de bevalling. Ook hier concludeerde men dat DHA-supplementatie de zwangerschapsduur niet significant kon verlengen. (Malcolm et al., 2003) Studie

N

Supplement

Resultaat

Olsen et al., 1992

533 2,7g n-3

verlenging van de zwangerschap met 4d

Smuts er al., 2003

350 DHA

verlenging van de zwangerschap met 6d

Helland et al., 2001

590 levertraanolie

Malcolm et al., 2003

100 100mg DHA

geen significante verlenging van de zwangerschap geen significante verlenging van de zwangerschap

Tabel 5: Invloed van n-3 vetzuursupplementatie op de zwangerschapsduur.

Er zijn enkele punten van kritiek op de studies die geen effect konden aantonen. De studie van Helland et al. werd uitgevoerd op een populatie met een hogere n-3 vetzuur inname dan de gemiddelde westerse vrouw. Het feit dat de studie van Malcom et al. slechts met 100 vrouwen werd uitgevoerd maken de resultaten van deze studie ook minderwaardig. Rekening gehouden met de tekortkomingen van de studies die geen effect konden aantonen kan men concluderen dat de resultaten van de studies er eerder op wijzen dat omega-3 vetzuursupplementatie een invloed kunnen hebben op de zwangerschapsduur (zie tabel 5). De zwangerschapsduur kan slechts tot op enkele dagen nauwkeurig bepaald worden en een winst van bijvoorbeeld 4 dagen is dus relatief. De vraag is ook of het wel nuttig is om aan alle zwangere vrouwen omega-3 vetzuren te geven om zo hun zwangerschap met enkele dagen te verlengen. De meeste vrouwen zullen geen voordelen ondervinden aan een bevalling die met een paar dagen wordt uitgesteld. Voor vrouwen met een verhoogd risico op een premature bevalling telt wel elke dag waarmee de zwangerschap -15-

verlengd kan worden om zo de foetus de kans te geven om de longen verder te ontwikkelen. Het effect van omega-3 supplementatie in hoogrisico zwangerschappen werd dan ook afzonderlijk bestudeerd. Een groep vrouwen met een voorgeschiedenis van een premature bevalling werd willekeurig ingedeeld in een visolie supplementatiegroep (Pikasol®) en een olijfolie supplementatiegroep, deze werd toegediend vanaf de 20ste of de 33ste zwangerschapsweek tot aan de bevalling. Men concludeerde dat de visolie supplementen het risico op een premature bevalling significant (p<0,05) verminderde van 33 tot 21%. De zwangerschapsduur werd door de n-3 vetzuursupplementen significant verlengd met gemiddeld 8,5 dagen. (Olsen et al., 2000) In Polen werd er een vergelijkende studie uitgevoerd van 6 RCT’s waarin men het effect van n-3 vetzuur supplementatie op de zwangerschapsresultaten onderzocht bij hoogrisico zwangerschappen. Het resultaat van 2 RCT’s waaraan 291 vrouwen deelnamen was dat supplementatie geen effect heeft op het percentage van premature bevallingen voor 37 weken zwangerschap. Wel stelde men een significant (p<0,05) lagere kans op een vroege premature bevalling vast, namelijk voor de 34ste zwangerschapsweek. (Horvath et al., 2007) Hieruit kan men concluderen dat vrouwen met een verhoogd risico op een premature bevalling baat kunnen hebben bij de inname van omega-3 vetzuur supplementen. Om dit nu echt in te voeren als een algemene maatregel zijn er meer grootschalige RCT’s noodzakelijk om deze aanbeveling te bevestigen.

4.3 Effect van omega-3 vetzuren op de biometrie. Omega-3 vetzuren zouden volgens bepaalde studies een invloed hebben op de groei van de foetus en zo het geboortegewicht en de hoofdomtrek van een pasgeborene kunnen verhogen. Zo stelde men in Londen vast dat neonaten met een geboortegewicht groter dan 2,5kg een hoger gehalte AA en DHA in het navelstrengbloed hebben in vergelijking met neonaten met een gewicht minder dan 2,5kg. Wat betreft de hoofdomtrek stelde men vast dat de AA en DHA concentratie significant groter is bij neonaten met een hoofdomtrek groter dan 35cm in vergelijking met neonaten met een hoofdomtrek kleiner dan 32,5cm. (Crawford et al., 1989) Hierbij

-16-

moet opgemerkt worden dat de studie slechts met 14 pasgeborenen werd uitgevoerd en men de resultaten van deze studie dus in twijfel kan trekken. Tegengestelde resultaten werden er gevonden door een studie uitgevoerd door Rump et al. (2001) met 627 voldragen neonaten. De essentiële vetzuurstatus van de moeder werd vόόr de 16de week van de zwangerschap en bij de bevalling bepaald, de vetzuurstatus van de neonaat werd postpartum bepaald in het navelstrengbloed. Een lager gehalte van AA en DHA in het navelstrengbloed was gecorreleerd met een groter

geboortegewicht

voor

de

bijhorende

zwangerschapsleeftijd.

Grotere

concentraties van essentiële vetzuren waren niet gerelateerd aan grotere neonaten bij de geboorte. Deze resultaten ondersteunen dus niet de theorie dat AA of DHA een groeistimulerend effect heeft. Andere studies vinden dan weer een positieve correlatie tussen het geboortegewicht en de concentratie aan omega-6- in plaats van omega-3 vetzuren. Leaf et al. (1992) concludeerden dat arachidonzuur positief gecorreleerd is met gewicht en hoofdomtrek in een studie met 22 neonaten met een geboortegewicht kleiner dan 2 kg. In Duitsland kwam men tot dezelfde conclusie, namelijk dat de AA concentratie significant en positief gecorreleerd is aan het lichaamsgewicht. Ook hier is het minpunt van de studie dat slechts een kleine groep van 29 premature neonaten onderzocht werden. (Koletzko and Braun, 1991)

Bovenstaande studies spreken elkaar dus tegen wat betreft de invloed van de omega-3 vetzuren op de groeimaten van de neonaat. Op basis van deze studies kan men niet besluiten wat het verband is tussen de omega-3 vetzuur concentratie in het bloed en de groeimaten van de neonaat. Belangrijker is om studies te bestuderen die omega-3 vetzuur supplementen hebben toegediend aan zwangere vrouwen. Uit een studie met 533 gezonde Deense vrouwen bleek dat de neonaten waarvan de moeder tijdens de zwangerschap visolie supplementen (2,7g n-3 vetzuren) kregen gemiddeld 107g meer wogen dan de neonaten van de controle groep. (Olsen et al., 1992) De meeste studies waarin omega-3 vetzuur supplementatie werd gegeven tijdens de zwangerschap konden echter geen effect aantonen op het geboortegewicht. Uit een RCT met 341 zwangere vrouwen die levertraanolie- met maïsolie supplementatie vergeleek concludeerde men dat omega-3 vetzuur supplementen geen effect hebben op geboortegewicht, lengte en hoofdomtrek. (Helland et al., 2001) Ook de Groot et al. (2004) kwamen tot deze conclusie wanneer ze de zwangerschapsresultaten van 29

-17-

vrouwen, die vanaf de 14de zwangerschapsweek dagelijks 25g margarine verrijkt met ALA en LA (experimentele groep) kregen, vergeleken met de resultaten van 29 vrouwen die enkel met LA verrijkte margarine kregen (controlegroep). Het initiële resultaat was dat de neonaten van de experimentele groep een significant groter gemiddeld geboortegewicht hadden dan deze van de controlegroep. Echter, na correctie

voor

o.a.

lengte

van

de

vader,

gewicht

van

de

moeder

en

zwangerschapsleeftijd verdween dit significante verschil. Uit een meta-analyse van 6 RCT’s bleek dat supplementatie van omega-3 vetzuren tijdens de zwangerschap wel een trend vertoont richting grotere biometrie, maar dat er geen significant verschil in geboortegewicht was tussen de supplementatie- en de controlegroep. Ook de significantie in het verschil voor hoofdomtrek tussen beide groepen (gemiddeld 0,26cm) ging tijdens het uitvoeren van de statistische analyse verloren. (Szajewska et al., 2006)

Studie

N

Supplement

Resultaat ↑ van geboortegewicht met gemiddeld 10g

Olsen et al., 1992

533

2,7g n-3

Helland et al., 2001

341

de Groot et al., 2004

29

levertraanolie geen effect op geboortegewicht en hoofdomtrek ALA geen significant effect op geboortegewicht

Szajewska et al., 2006

1278 n-3

geen significant effect op geboortegewicht en hoofdomtrek

Tabel 6: De n-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de biometrie van het kind.

Aangezien de meeste studies geen effect konden aantonen van omega-3 vetzuur supplementatie tijdens de zwangerschap op het gewicht en de hoofdomtrek van het kind (zie Tabel 6), kan men concluderen dat het niet nuttig is om aan zwangere vrouwen deze supplementen aan te raden om zo de groei van het kind te bevorderen.

4.4 Het effect van omega-3 vetzuren op perinatale depressie. Men schat dat het risico voor een vrouw om een depressie te ontwikkelen in de postpartum periode 10% bedraagt. (Evans et al., 2001) Het risico op depressie zou stijgen tot 50% wanneer er een voorgeschiedenis is van stemmingsstoornissen. (Cohen et al., 2006) In vergelijking met de geschatte 7% kans op depressie buiten de

perinatale periode zou men kunnen stellen dat er een tendens is naar een lichte -18-

stijging van de prevalentie van depressie in de postpartum-periode. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn de psychische en fysische veranderingen die in deze periode optreden. De zwangerschap kan beschouwd worden als een stressvolle ‘life event’ en sommige vrouwen kunnen het naderende moederschap als schrikwekkend ervaren. Een mogelijke biologische verklaring is het effect van de gestegen vrouwelijke geslachtshormonen tijdens de zwangerschap op regio’s in de hersenen die betrokken zijn met de regulatie van de stemming. (O'Keane and Marsh, 2007) Depressie zou verschillende effecten kunnen hebben op de neonaat. Zo concludeerden verschillende studies dat er een grotere kans is op een premature bevalling

en

een

lager

geboortegewicht

wanneer

de

moeder

tijdens

de

zwangerschap is blootgesteld aan depressie of angst. (Copper et al., 1996; Dayan et al., 2002) Als reactie op en als bescherming tegen het verhoogde stressniveau bij

depressieve zwangere vrouwen wordt er in het lichaam meer cortisol geproduceerd. De hypothese is dat de hogere placentaire secretie van corticotrophine releasing hormoon (CRH) een invloed heeft op de duur van de zwangerschap. (Wadhwa et al., 2002)

Omdat het omega-3 vetzuur DHA zorgt voor het in stand houden van de serotonine productie ging men ervan uit dat er een verband kan bestaan tussen omega-3 vetzuren en depressie. Zo werd ook het verband tussen het optreden van een postpartum depressie en de omega-3 vetzuurconcentratie in het bloed van de moeder onderzocht. Aan de universiteit van Gent vergeleek men direct na de bevalling de vetzuursamenstelling in het bloed van 10 vrouwen die een postpartum depressie ontwikkelden met een controlegroep van 38 vrouwen. De vrouwen met een postpartum depressie hadden een significant grotere ratio omega-6/omega-3 vetzuren en een significant kleinere DHA gehalte dan de controlegroep. Hieruit concludeerde men dat vrouwen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een postpartum depressie baat kunnen hebben bij een preventieve behandeling met omega-3 vetzuren. (De Vriese et al., 2003) In Nederland kwam men tot een gelijkaardige conclusie toen men bestudeerde of het ontwikkelen van een postpartum depressie in verband gebracht kon worden met de DHA status van de moeder. Direct na de geboorte en na 32 weken werd er bloed afgenomen bij 112 vrouwen, hierin werd het DHA en DPA gehalte bepaald. De ernst van de postpartum depressie werd bepaald met behulp van de Edinburgh Postnatal Depression Scale- vragenlijst (EPDS), hierbij -19-

werd een score van meer dan 10 gebruikt als de cut-off waarde voor een mogelijke depressie. De resultaten toonden aan dat een langzame normalisatie van de gedaalde DHA spiegel na de zwangerschap geassocieerd is met een toegenomen kans op postpartum depressie. (Otto et al., 2003)

De resultaten van beide studies wijzen erop dat er een mogelijk verband bestaat tussen de omega-3 vetzuur concentratie in het bloed van de moeder en het optreden van een postpartum depressie. Enkele recentere studies zijn op deze resultaten verder gegaan en onderzochten of ze door middel van n-3 vetzuur supplementen het optreden van een postpartum depressie konden voorkomen of behandelen. Een pilootstudie uitgevoerd met 16 vrouwen kon aantonen dat wanneer omega-3 vetzuren werden gebruikt voor de behandeling van een postpartum depressie, de depressieve symptomen met 50% verminderen. Omdat er geen placebogroep was kan men echter niet besluiten dat supplementatie met omega-3 vetzuren zorgt voor een lagere prevalentie van postpartum depressie. (Freeman et al., 2006) Ook Su et al. (2008) kwamen tot de conclusie dat omega-3 vetzuren gebruikt kunnen worden voor

de behandeling van perinatale depressie. Na het stopzetten van de antidepressiva werd bij 39 depressieve vrouwen de effecten van een 8 weken durende therapie met omega-3 vetzuren (3,4g/dag) vergeleken met placebo. Men deed dit aan de hand van de Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), de EPDS en de Beck Depression Inventory (BDI). In vergelijking met de placebo groep hadden de vrouwen in de behandelingsgroep significant lagere scores op de HAM-D. Na 8 weken werden er ook met behulp van de EPDS en de BDI minder depressieve symptomen vastgesteld. De auteurs concludeerden dat omega-3 vetzuur supplementatie de depressieve symptomen in de perinatale periode kunnen verminderen. Bij de interpretatie van deze gegevens moet men, naast de beperkte studiegrootte, er rekening mee houden dat 1/3 van de vrouwen tijdens de studie heeft afgehaakt en dat de reden hiervoor niet vermeld werd. Het is dus mogelijk dat in de behandelingsgroep enkel de vrouwen afvielen die geen gunstig effect ondervonden van de omega-3 inname, met een vals positief resultaat tot gevolg.

In de literatuur zijn er eveneens studies beschreven die geen effect van omega-3 vetzuur supplementatie op de preventie of de behandeling van post-partum depressie konden aantonen. In een pilootstudie uitgevoerd met 7 zwangere vrouwen -20-

met een voorgeschiedenis van een postpartum depressie wilde men aantonen dat n3 vetzuren een nieuwe depressieve episode kunnen voorkomen. Ondanks supplementatie met 2,69g visolie werden 4 van de 7 vrouwen depressief na de bevalling. Door dit negatieve effect werd het geplande verdere onderzoek afgelast. (Marangell et al., 2004) Freeman et al. (2008) onderzochten of omega-3 vetzuurinname

naast de reeds uitgevoerde psychotherapie effectief is als behandeling van een perinatale depressie. Gedurende 8 weken werden 59 vrouwen ingedeeld in een behandelingsgroep waarvan de vrouwen dagelijks 1,9g EPA en DHA innamen of een placebogroep. Om de 2 weken werden de symptomen vastgelegd met behulp van de HAM-D en de EPDS. Na 8 weken werd er geen significant verschil in de symptomen waargenomen tussen de placebo- en de behandelingsgroep. Het besluit van deze studie was dat supplementatie met omega-3 vetzuren geen bijkomstig nut heeft naast de reeds uitgevoerde psychotherapie. Studie

N

Resultaat

Freeman et al., 2006

16 50% ↓ vd depressieve symptomen na behandeling met n-3 VZ

Su et al., 2008

36 significante ↓ van de depressieve symptomen na behandeling met n-3 VZ na stopzetting van antidepressiva 59 geen bijkomstig nut van n-3 vetzuur therapie naast psychotherapie geen nut van n-3 VZ voor de preventie van postpartum 7 depressie

Freeman et al., 2008 Marangell et al., 2004

Tabel 7: De omega-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de preventie en de therapie van postpartum depressie.

Algemeen kan men uit deze tegenstrijdige resultaten (zie tabel 7) concluderen dat omega-3 vetzuren niet efficiënt zijn voor de behandeling of preventie van perinatale depressie. De studies die het tegengestelde beweren zijn ontoereikend wegens de te kleine bestudeerde populatie of onbetrouwbaar wegens een te grote drop-out waarvoor de redenen niet vermeld werden.

-21-

4.5 De rol van omega-3 vetzuren voor de preventie van hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap. Hypertensieve aandoeningen komen voor bij 2 tot 8% van alle zwangere vrouwen en kunnen verantwoordelijk zijn voor het overlijden van moeder en kind. Belangrijk is om een onderscheid te maken tussen zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie. Een hypertensie

die

na

de

zwangerschapshypertensie. hypertensie die na de 20

20ste

zwangerschapsweek

Pre-eclampsie ste

wordt

ook

ontstaat

noemt

gedefinieerd

men

als

een

zwangerschapsweek ontstaat, maar het is een

systeemaandoening met proteïnurie en heeft duidelijk een slechtere prognose. Wanneer pre-eclampsie gepaard gaat met stuipen spreekt men over ecclampsie. Al in (1985) werd er door Walsh et al. gesuggereerd dat omega-3 vetzuren kunnen dienen als preventief middel tegen zwangerschapshypertensie. Ze zouden het onevenwicht tussen de prostacyclines en tromboxanen dat aanwezig is bij deze aandoening kunnen herstellen. Al et al. (1995) gaan niet met deze stelling akkoord en concludeerden dat een daling van de omega-3 vetzuurconcentratie niet een oorzaak maar een gevolg is van hypertensie tijdens de zwangerschap. Ze onderzochten tijdens de zwangerschap en direct na de bevalling de vetzuursamenstelling van 669 vrouwen, waarvan 52 zwangerschapshypertensie ontwikkelden. Na de bevalling werden er in de hypertensie groep een significant lagere concentratie AL en ALA gemeten dan in de controlegroep. Het essentiële vetzuur gehalte in het maternele bloed van beide groepen vertoonden nog geen significant verschil in de 16de, 22ste of 32ste week van de zwangerschap. Volgens de auteurs wijst dit erop dat de daling van de omega-3 vetzuren een laattijdig fenomeen is, die pas optreedt na de klinische uiting van de ziekte.

De meerderheid van de studies komen tot de conclusie dat omega-3 vetzuren niet efficiënt zijn voor de preventie van zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie. Zo werden in Angola de effecten van enerzijds sleutelbloem- en visolie supplementatie (EPA en DHA) met anderzijds magnesiumoxide supplementatie vergeleken met een placebogroep.

Gedurende

6

maanden

kregen

160

vrouwen

deze

voedingssupplementen, 21% van deze vrouwen had een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van hypertensie. Vrouwen in de supplementatie groep met magnesiumoxide ontwikkelden significant minder hypertensie dan deze in de -22-

placebogroep. supplementatie

Er in

werd

geen

significant

vergelijking

met

effect

waargenomen

placebo,

op

het

van

visolie

ontstaan

van

zwangerschapshypertensie. De 3 vrouwen die eclampsie ontwikkelden behoorden allemaal tot de placebo groep. (D'Almeida et al., 1992) Het nut van deze omega-3 vetzuur supplementen werd afzonderlijk bestudeerd bij vrouwen met een hoog risico op het ontwikkelen van zwangerschapshypertensie. Onder deze hoogrisico zwangerschappen verstaat men multigravidae met een voorgeschiedenis van onverklaarbare

doodgeboorte,

hypertensie

met

of

zonder

proteïnurie

en

primigravidae met een abnormale bloedflow in de uterine arteriae arcuata tijdens de 24ste zwangerschapsweek. Een populatie van 233 vrouwen werden willekeurig ingedeeld in een groep van 113 vrouwen behandeld met visolie capsules (1,62g EPA en 1,08g DHA) en een placebogroep. Tot en met de 38ste zwangerschapsweek moesten er dagelijks 9 capsules genomen worden. Tussen beide groepen werd er geen significant verschil vastgesteld in het optreden van zwangerschapshypertensie met of zonder proteïnurie. Het besluit van deze studie was dat vrouwen met een hoog risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie geen baat hebben bij de inname van omega-3 vetzuren onder de vorm van supplementen. (Onwude et al., 1995) Ook in Zimbabwe werd de relatie tussen de plasmaconcentraties van omega-3 vetzuren en het risico op pre-eclampsie onderzocht. De resultaten van 170 vrouwen met preeclampsie werden vergeleken met 185 normotensieve zwangere vrouwen. Alhoewel vrouwen in het hoogste kwartiel voor de omega-3 vetzuurconcentratie 14% minder kans hadden op het ontwikkelen van pre-eclampsie in vergelijking met vrouwen in het laagste kwartiel, was dit verschil niet-significant. Er werd geen lineair verband gevonden tussen een stijgende omega-3 vetzuur concentratie en het risico op preeclampsie. Hogere concentraties ALA worden geassocieerd met een lager risico op pre-eclampsie, maar dit werd niet significant bevonden. (Mahomed et al., 2007)

Een prospectieve studie uitgevoerd in IJsland stelde zelfs vast dat wanneer er tijdens de zwangerschap meer n-3 vetzuren worden ingenomen via de voeding, dit zorgt voor een verhoogd risico op pre-eclampsie. Van de 549 vrouwen vervolledigden er 448 de studie en er werden 61 vrouwen uitgesloten wegens o.a. essentiële hypertensie, miskraam, premature geboorte en zwangerschapsdiabetes. Een semikwantitatieve vragenlijst over voeding- en supplementen inname van de afgelopen 3 maanden, werd tijdens de vroege en de late zwangerschap ingevuld. Na -23-

analyse van deze gegevens, kon men concluderen dat de consumptie van hoge dosissen omega-3 vetzuren tijdens de vroege zwangerschap geassocieerd gaat met een verhoogd risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie en zwangerschapshypertensie. (Olafsdottir et al., 2006) Studie D'Almeida et al., 1992 Onwude et al., 1995

Olafsdottir et al., 2006

Mahomed et al., 2007

N

Resultaat

160 geen significant effect van n-3 supplementatie op het optreden van zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie 233 Geen significant effect van supplementatie met visolie capsules op het optreden van zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie zonder of met proteïnurie 549 n-3 VZ supplementatie in de vroege zwangerschap zorgt voor een ↑ kans op zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie en pre-eclampsie 355 geen significant verband tussen n-3 VZ concentraties in het bloed en de kans op pre-eclampsie

Tabel 8: De n-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de preventie en behandeling van hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap.

Er zijn veel studies die elkaar tegenspreken en de meeste hiervan konden geen effect van omega-3 vetzuur supplementatie waarnemen (zie tabel 8). Men kan dus in het algemeen concluderen dat het zeer onwaarschijnlijk is dat omega-3 vetzuren een rol spelen in de preventie en therapie van zwangerschapshypertensie en dat men ze om deze reden niet moet aanraden bij zwangere vrouwen.

4.6 Effecten van omega-3 vetzuren op de intellectuele ontwikkeling van het kind. Dat omega-3 vetzuren noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling van de hersenen is algemeen gekend. Maar men gaat nog een stapje verder door te beweren dat het nemen van supplementen van deze vetzuren tijdens de zwangerschap en in de periode dat men borstvoeding geeft, de cognitieve ontwikkeling van het kind zou stimuleren, waardoor het kind slimmer wordt. Deze veronderstelling wordt o.a. bevestigd door Helland et al. (2003), ze onderzochten of het geven van n-3 vetzuur supplementen tijdens de zwangerschap 4 jaar later een invloed kan hebben op de intelligentie van het kind. Willekeurig kregen de vrouwen 10ml levertraanolie (omega-3) of 10ml maïsolie (omega-6) vanaf de 18de -24-

week van de zwangerschap tot 3 maanden na de geboorte. Na 6 en 9 maanden werden 262 kinderen cognitief geëvalueerd en na 4 jaar werd bij 90 kinderen de KABC test (Kaufman Assessment Battery for Children) afgenomen. De kinderen van de vrouwen die n-3 vetzuur supplementen kregen tijdens de zwangerschap hadden in vergelijking met de kinderen van de n-6 supplementatie groep een significant hogere score op de Mental Processing Composite van de K-ABC (gemiddeld 4,1). De intelligentie scores op vierjarige leeftijd zijn tevens positief gecorreleerd aan de concentratie van DHA in het bloed van de 4 weken oude neonaten. Deze bevindingen worden bevestigd door Hibbeln et al. (2007), ze onderzochten de gevolgen van de consumptie van vis tijdens de zwangerschap op de ontwikkeling van het kind. Vragenlijsten over de visconsumptie werden door 11875 vrouwen tijdens de zwangerschap en na de bevalling ingevuld. Het IQ van de kinderen werd op achtjarige leeftijd geschat met behulp van de Weschler Intelligence Scale for children (WISC-II), om zo een idee te krijgen van de prestatiegerichte en verbale intelligentie. Na analyse van de vragenlijsten bleek dat 12% van de vrouwen geen vis at tijdens de zwangerschap, 65% consumeerde 1 tot 340g per week en 23% consumeerde meer dan 340g per week. Men stelde vast dat wanneer er geen vis geconsumeerd werd tijdens de zwangerschap, dit gepaard gaat met een verhoogd risico op suboptimale resultaten (<25% van de totale score). Een grotere inname van omega-3 vetzuren zorgt dus voor een kleinere kans op suboptimale verbale IQ scores. In Noorwegen onderzocht men het effect van n-3 en n-6 supplementatie bij 590 zwangere vrouwen op de cognitieve functies van de neonaat en kwam men tot de tegengestelde conclusie. Vrouwen van 19 tot 35 jaar met de intentie om borstvoeding te geven, kregen dagelijks 10ml levertraanolie of 10ml maïsolie tot 3 maanden na de bevalling. Er werd een EEG uitgevoerd bij de neonaat, 2 dagen en 3 maanden na de bevalling. De Fagan test, uitgevoerd op 6 en 9 maanden, werd gebruikt om de cognitieve ontwikkeling te beoordelen en is een voorspeller van de IQ test op oudere leeftijd. De vetzuur concentraties werden bepaald in het bloed van de baby’s en de moedermelk. Men gebruikte het EEG als een maat van cognitieve ontwikkeling omdat de veranderingen in het EEG patroon toenemen naarmate de cerebrale cortex verder ontwikkelt en de complexiteit van de organisatie toeneemt. De EEG’s werden d.m.v. een maturiteitsscore van 1 tot 3 geclassificeerd, waarbij het EEG met score 3 premature eigenschappen vertoont. Uit de resultaten bleek dat er geen verschillen -25-

tussen beide groepen waren wat betreft de EEG maturiteit. Ook wat betreft de cognitieve ontwikkeling kon de Fagan test geen significante verschillen aantonen tussen de n-3 en n-6 supplementatiegroep. Men stelde wel vast dat de neonaten met mature EEG’s een hogere concentratie DHA hadden in het navelstrengbloed dan de neonaten met meer immature EEG’s. Het besluit van deze studie was dat omega-3 vetzuur supplementatie in vergelijking met omega-6 vetzuur supplementatie geen invloed heeft op de cognitieve ontwikkeling van het kind. De auteurs vermelden wel dat de inname van n-3 vetzuren in Noorwegen groter is dan in andere landen en suggereerden dat men andere resultaten zou kunnen bekomen als deze studie zou uitgevoerd worden bij een populatie met een lagere inname van n-3 vetzuren. (Helland et al., 2001)

Studie

N

Helland et al., 2003

262

Hibbeln et al., 2007

11875

Helland et al., 2001

590

Resultaat n-3 VZ supplementen tijdens de zwangerschap doen de intelligentie scores van 4 jarige kinderen significante ↑ n-3 VZ inname zorgt voor ↓ vd kans op suboptimale verbale IQ scores op 8 jarige leeftijd n-3 VZ supplementen hebben geen invloed op de cognitieve ontwikkeling vh kind op 9 maanden in vergelijking met n-6 VZ supplementen

Tabel 9: De n-3 vetzuur supplementatie studies met het effect op de cognitieve ontwikkeling van het kind.

Algemeen kan men opmerken dat de intelligentie op de leeftijd van 4 of 8 jaar door zoveel andere factoren wordt beïnvloed dat het moeilijk is om een uitspraak te doen over het verband tussen de intelligentie op kinderleeftijd en de n-3 inname van de moeder tijdens de zwangerschap. De studie van Hibbeln et al. was een observatiestudie en geen supplementatiestudie. In deze studie werd vastgesteld dat te weinig consumptie van vis tijdens de zwangerschap gepaard gaat met slechtere IQ scores op kinderleeftijd. Men moet er echter rekening mee houden dat in lagere sociale klassen over het algemeen minder vis wordt gegeten en dat deze kinderen slechter omringd worden en hierdoor slechtere IQ resultaten kunnen hebben, los van het feit of hun moeder vis at tijdens de zwangerschap. Wanneer er significant beter gescoord wordt op de intelligentie testen blijft deze betere score toch nog altijd een minimaal verschil, in het dagelijks leven niet waarneembaar. Men kan dus concluderen dat het geven van omega-3 vetzuur supplementen tijdens de zwangerschap niet aangeraden moet worden aan vrouwen. De resultaten van de -26-

studies (zie tabel 9) spreken elkaar tegen, zijn ontoereikend of stellen slechts een minimaal verschil vast op de intelligentie scores.

Door de observatie van verschillende studies dat n-3 vetzuur supplementen gegeven tijdens de zwangerschap een invloed kunnen hebben op de intellectuele ontwikkeling van het kind ging men onderzoeken of door middel van het toevoegen van essentiële vetzuren aan de flesvoeding men hetzelfde effect kon verkrijgen. Birch et al (2000) konden een positief effect vaststellen van het toevoegen van essentiële vetzuren aan de flesvoeding op de latere cognitieve ontwikkeling. Er namen 79 baby’s deel aan de studie die gewone flesvoeding, flesvoeding verrijkt met DHA of flesvoeding verrijkt met DHA en AA kregen. De mentale ontwikkeling werd na 18 maanden geëvalueerd met behulp van de DSID-II (Bayley Scales of Infant Development-II). Uit de resultaten bleek dat het toevoegen van essentiële vetzuren aan de flesvoeding gedurende de eerste 4 maanden van de ontwikkeling een significant effect heeft op de MDI (Mental Development Index) op 18 maanden. De scores waren ook positief gecorreleerd aan de DHA concentraties op de leeftijd van 4 maanden.

De resultaten van andere studies waren dan weer teleurstellend. Makrides et al. (2000) vergeleken de intellectuele ontwikkeling op 2 jarige leeftijd tussen een groep

van 83 baby’s die flesvoeding kregen en 63 baby’s die borstvoeding kregen. Van de flesvoeding groep werd er bij 27 baby’s DHA aan toegevoegd, bij 28 DHA en AA en 28 kregen de niet verrijkte flesvoeding. Men onderzocht de intellectuele ontwikkeling op de leeftijd van 2 jaar aan de hand van de MDI en stelde vast dat de scores van de kinderen die borstvoeding kregen significant groter waren dan deze van de flesvoeding groep. Deze studie kon dus geen effect vaststellen van het toevoegen van n-3 vetzuren aan de flesvoeding op de intelligentie van het kind. Ook Auestad et al. (2001) konden geen verschil waarnemen tussen de 239 kinderen die flesvoeding kregen, waarvan 162 verrijkt met AA en DHA en de 165 kinderen in de controlegroep die borstvoeding kregen wat betreft de algemene ontwikkeling, de informatie verwerking en taal op de leeftijd van 14 maanden. Ze kwamen tot de conclusie dat er geen argumenten waren om omega-3 vetzuren toe te voegen aan de flesvoeding.

-27-

Studie

N

Resultaat

het verrijken van de flesvoeding met DHA en AA heeft een significant en positief effect op de significant effect heeft op de mentale ontwikkeling op de leeftijd van 18m Makrides et al., 2000 146 het verrijken van de flesvoeding met essentiële VZ heeft ≠ significant effect op de intelligentie van het 2 jaar oude kind Auestad et al., 2001 404 ≠ verschil wat betreft mentale ontwikkeling van kinderen die flesvoeding verrijkt met essentiële VZ of borstvoeding kregen Birch et al., 2000

79

Tabel 10: Studies die het effect van het verrijken van flesvoeding met essentiële vetzuren op de intellectuele ontwikkeling van het kind onderzoeken.

Aangezien de meerderheid van de studies geen effect ondervinden van het toevoegen van n-3 vetzuren aan de flesvoeding op de intellectuele ontwikkeling van het kind (zie tabel 10) kunnen we stellen dat dit niet aanbevolen moet worden.

-28-

5. DISCUSSIE De invloed van omega-3 vetzuur supplementatie op de zwangerschapsduur is uitvoerig bestudeerd en de resultaten van deze studies wijzen erop dat het toedienen van deze supplementen inderdaad de zwangerschapsduur kunnen beïnvloeden. Maar dit wil niet zeggen dat we elke zwangere vrouw moeten aanraden om deze supplementen te nemen, want de meeste vrouwen zullen er niet veel voordeel van ondervinden dat hun zwangerschap enkele dagen langer duurt. Vrouwen met een verhoogd risico op een premature bevalling daarentegen kunnen wel baat hebben bij het uitstellen van de bevalling d.m.v. omega-3 vetzuur supplementen. Zo stelde men vast dat het risico op een premature bevalling voor de 34 ste zwangerschapsweek daalt en dat het algemene risico op een premature bevalling van 33 naar 21% kan worden teruggebracht door het nemen van deze supplementen. Alles wijst er dus op dat vrouwen met een verhoogd risico op een premature bevalling voordeel ondervinden van het nemen van n-3 vetzuur supplementen tijdens de zwangerschap. Maar om deze stelling nu als een praktische aanbeveling in te voeren is het noodzakelijk dat men eerste meerdere grootschalige RCT’s uitvoert om deze aanbeveling te bevestigen. Aangezien de meeste studies geen effect konden aantonen van het nemen van omega-3 vetzuur supplementen op het geboortegewicht en de hoofdomtrek van het kind kan men stellen dat het niet nuttig is om aan zwangere vrouwen deze supplementen aan te raden om zo de groei van de foetus te bevorderen. Deze supplementen moeten ook niet aangeraden worden aan zwangere vrouwen om een postpartum depressie te voorkomen of te behandelen. De resultaten van de studies zijn namelijk ontoereikend en vaak tegenstrijdig. Omega-3 vetzuur supplementen zijn niet geïndiceerd om zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie te voorkomen aangezien de meeste studies geen verband tussen beiden kon aantonen en één studie zelfs een verhoogd risico op pre-eclampsie vaststelde. Wat betreft de intellectuele ontwikkeling van het kind wijzen de resultaten van verschillende studies op een mogelijk effect van omega-3 vetzuur supplementen. Maar doordat er toch ook studies zijn die dit tegenspreken, sommige studies ontoereikend zijn of er slechts een minimale winst in intelligentie waarneembaar is kan men concluderen dat deze supplementen niet in staat zijn om de intelligentie van het kind te bevorderen.

-29-

6. REFERENTIES Omega Vetzuren. Opgehaald op 5/11/2008, van www.vetvrij.com/omega-vetzuren AL M. D., BADART-SMOOK A., VON HOUWELINGEN A. C., HASAART T. H.,HORNSTRA G.: Fat intake of women during normal pregnancy: relationship with maternal and neonatal essential fatty acid status. J Am Coll Nutr, 1996, 15, 49-55. AL M. D., VAN HOUWELINGEN A. C.,HORNSTRA G.: Long-chain polyunsaturated fatty acids, pregnancy, and pregnancy outcome. Am J Clin Nutr, 2000, 71, 285S-91S. AL M. D., VAN HOUWELINGEN A. C., KESTER A. D., HASAART T. H., DE JONG A. E.,HORNSTRA G.: Maternal essential fatty acid patterns during normal pregnancy and their relationship to the neonatal essential fatty acid status. Br J Nutr, 1995, 74, 55-68. ALLEN K. G.,HARRIS M. A.: The role of n-3 fatty acids in gestation and parturition. Exp Biol Med (Maywood), 2001, 226, 498-506. AUESTAD N., HALTER R., HALL R. T., BLATTER M., BOGLE M. L., BURKS W., ERICKSON J. R., FITZGERALD K. M., DOBSON V., INNIS S. M., SINGER L. T., MONTALTO M. B., JACOBS J. R., QIU W.,BORNSTEIN M. H.: Growth and development in term infants fed long-chain polyunsaturated fatty acids: a doublemasked, randomized, parallel, prospective, multivariate study. Pediatrics, 2001, 108, 372-81. BERGSMA N.,DIJK E. V.: Gezonde vetten in noten. Opgehaald op 20-11-2008, van www.food-info.net/nl/national/ww-noten.htm BIRCH E. E., GARFIELD S., HOFFMAN D. R., UAUY R.,BIRCH D. G.: A randomized controlled trial of early dietary supply of long-chain polyunsaturated fatty acids and mental development in term infants. Dev Med Child Neurol, 2000, 42, 174-81. BRASSEUR D., DELZENNE N., HENDRICKX H., HUYGHEBAERT A.,KORNITZER M.: Aanbevelingen en beweringen betreffende omega-3 vetzuren. Opgehaald op 20 maart 2008, van www.health.fgov.be/CSH_HGR COHEN L. S., ALTSHULER L. L., HARLOW B. L., NONACS R., NEWPORT D. J., VIGUERA A. C., SURI R., BURT V. K., HENDRICK V., REMINICK A. M., LOUGHEAD A., VITONIS A. F.,STOWE Z. N.: Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA, 2006, 295, 499-507.

-30-

COPPER R. L., GOLDENBERG R. L., DAS A., ELDER N., SWAIN M., NORMAN G., RAMSEY R., COTRONEO P., COLLINS B. A., JOHNSON F., JONES P.,MEIER A. M.: The preterm prediction study: maternal stress is associated with spontaneous preterm birth at less than thirty-five weeks' gestation. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol, 1996, 175, 1286-92. CRAWFORD M. A., DOYLE W., DRURY P., LENNON A., COSTELOE K.,LEIGHFIELD M.: n-6 and n-3 fatty acids during early human development. J Intern Med Suppl, 1989, 731, 159-69. CUNNANE S. C., WILLIAMS S. C., BELL J. D., BROOKES S., CRAIG K., ILES R. A.,CRAWFORD M. A.: Utilization of uniformly labeled 13C-polyunsaturated fatty acids in the synthesis of long-chain fatty acids and cholesterol accumulating in the neonatal rat brain. J Neurochem, 1994, 62, 2429-36. D'ALMEIDA A., CARTER J. P., ANATOL A.,PROST C.: Effects of a combination of evening primrose oil (gamma linolenic acid) and fish oil (eicosapentaenoic + docahexaenoic acid) versus magnesium, and versus placebo in preventing preeclampsia. Women Health, 1992, 19, 117-31. DAYAN J., CREVEUIL C., HERLICOVIEZ M., HERBEL C., BARANGER E., SAVOYE C.,THOUIN A.: Role of anxiety and depression in the onset of spontaneous preterm labor. Am J Epidemiol, 2002, 155, 293-301. DE GROOT R. H., HORNSTRA G., VAN HOUWELINGEN A. C.,ROUMEN F.: Effect of alpha-linolenic acid supplementation during pregnancy on maternal and neonatal polyunsaturated fatty acid status and pregnancy outcome. Am J Clin Nutr, 2004, 79, 251-60. DE MAERTELEIRE E. P. J.: Bioactieve stoffen in de voeding, Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2005. DE VRIESE S. R., CHRISTOPHE A. B.,MAES M.: Lowered serum n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) levels predict the occurrence of postpartum depression: further evidence that lowered n-PUFAs are related to major depression. Life Sci, 2003, 73, 3181-7. EVANS J., HERON J., FRANCOMB H., OKE S.,GOLDING J.: Cohort study of depressed mood during pregnancy and after childbirth. BMJ, 2001, 323, 257-60. FOREMAN-VAN DRONGELEN M. M., AL M. D., VAN HOUWELINGEN A. C., BLANCO C. E.,HORNSTRA G.: Comparison between the essential fatty acid status -31-

of preterm and full-term infants, measured in umbilical vessel walls. Early Hum Dev, 1995, 42, 241-51. FREEMAN M. P., DAVIS M., SINHA P., WISNER K. L., HIBBELN J. R.,GELENBERG A. J.: Omega-3 fatty acids and supportive psychotherapy for perinatal depression: a randomized placebo-controlled study. J Affect Disord, 2008, 110, 142-8. FREEMAN M. P., HIBBELN J. R., WISNER K. L., BRUMBACH B. H., WATCHMAN M.,GELENBERG A. J.: Randomized dose-ranging pilot trial of omega-3 fatty acids for postpartum depression. Acta Psychiatr Scand, 2006, 113, 31-5. GRANDJEAN P., BJERVE K. S., WEIHE P.,STEUERWALD U.: Birthweight in a fishing community: significance of essential fatty acids and marine food contaminants. Int J Epidemiol, 2001, 30, 1272-8. HAGGARTY P.: Effect of placental function on fatty acid requirements during pregnancy. Eur J Clin Nutr, 2004, 58, 1559-70. HELLAND I. B., SAUGSTAD O. D., SMITH L., SAAREM K., SOLVOLL K., GANES T.,DREVON C. A.: Similar effects on infants of n-3 and n-6 fatty acids supplementation to pregnant and lactating women. Pediatrics, 2001, 108, E82. HELLAND I. B., SMITH L., SAAREM K., SAUGSTAD O. D.,DREVON C. A.: Maternal supplementation with very-long-chain n-3 fatty acids during pregnancy and lactation augments children's IQ at 4 years of age. Pediatrics, 2003, 111, e39-44. HERRERA E.: Implications of dietary fatty acids during pregnancy on placental, fetal and postnatal development--a review. Placenta, 2002, 23 Suppl A, S9-19. HERRERA E.,AMUSQUIVAR E.: Lipid metabolism in the fetus and the newborn. Diabetes Metab Res Rev, 2000, 16, 202-10. HIBBELN J. R., DAVIS J. M., STEER C., EMMETT P., ROGERS I., WILLIAMS C.,GOLDING

J.:

Maternal

seafood

consumption

in

pregnancy

and

neurodevelopmental outcomes in childhood (ALSPAC study): an observational cohort study. Lancet, 2007, 369, 578-85. HORVATH A., KOLETZKO B.,SZAJEWSKA H.: Effect of supplementation of women in high-risk pregnancies with long-chain polyunsaturated fatty acids on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Nutr, 2007, 98, 253-9. INNIS S. M.: Essential fatty acids in growth and development. Prog Lipid Res, 1991, 30, 39103.

-32-

JAYE M., LYNCH K. J., KRAWIEC J., MARCHADIER D., MAUGEAIS C., DOAN K., SOUTH V., AMIN D., PERRONE M.,RADER D. J.: A novel endothelial-derived lipase that modulates HDL metabolism. Nat Genet, 1999, 21, 424-8. KESMODEL U., OLSEN S. F.,SALVIG J. D.: Marine n-3 fatty acid and calcium intake in relation to pregnancy induced hypertension, intrauterine growth retardation, and preterm delivery. A case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand, 1997, 76, 38-44. KOLETZKO B.,BRAUN M.: Arachidonic acid and early human growth: is there a relation? Ann Nutr Metab, 1991, 35, 128-31. KUHN D. C.,CRAWFORD M.: Placental essential fatty acid transport and prostaglandin synthesis. Prog Lipid Res, 1986, 25, 345-53. LEAF A. A., LEIGHFIELD M. J., COSTELOE K. L.,CRAWFORD M. A.: Long chain polyunsaturated fatty acids and fetal growth. Early Hum Dev, 1992, 30, 183-91. LEES R.: Omega-3 fatty acids in healthy and disease, New York: Marcel Dekker, 1990. MAHOMED K., WILLIAMS M. A., KING I. B., MUDZAMIRI S.,WOELK G. B.: Erythrocyte omega-3, omega-6 and trans fatty acids in relation to risk of preeclampsia among women delivering at Harare Maternity Hospital, Zimbabwe. Physiol Res, 2007, 56, 37-50. MAKRIDES M., NEUMANN M. A., SIMMER K.,GIBSON R. A.: A critical appraisal of the role of dietary long-chain polyunsaturated fatty acids on neural indices of term infants: a randomized, controlled trial. Pediatrics, 2000, 105, 32-8. MALCOLM C. A., MCCULLOCH D. L., MONTGOMERY C., SHEPHERD A.,WEAVER L. T.: Maternal docosahexaenoic acid supplementation during pregnancy and visual evoked potential development in term infants: a double blind, prospective, randomised trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2003, 88, F383-90. MARANGELL L. B., MARTINEZ J. M., ZBOYAN H. A., CHONG H.,PURYEAR L. J.: Omega-3 fatty acids for the prevention of postpartum depression: negative data from a preliminary, open-label pilot study. Depress Anxiety, 2004, 19, 20-3. O'KEANE V.,MARSH M. S.: Depression during pregnancy. BMJ, 2007, 334, 1003-5. OLAFSDOTTIR A. S., SKULADOTTIR G. V., THORSDOTTIR I., HAUKSSON A., THORGEIRSDOTTIR H.,STEINGRIMSDOTTIR L.: Relationship between high consumption of marine fatty acids in early pregnancy and hypertensive disorders in pregnancy. BJOG, 2006, 113, 301-9.

-33-

OLSEN S. F., HANSEN H. S., SECHER N. J., JENSEN B.,SANDSTROM B.: Gestation length and birth weight in relation to intake of marine n-3 fatty acids. Br J Nutr, 1995, 73, 397-404. OLSEN S. F., SECHER N. J., TABOR A., WEBER T., WALKER J. J.,GLUUD C.: Randomised clinical trials of fish oil supplementation in high risk pregnancies. Fish Oil Trials In Pregnancy (FOTIP) Team. BJOG, 2000, 107, 382-95. OLSEN S. F., SORENSEN J. D., SECHER N. J., HEDEGAARD M., HENRIKSEN T. B., HANSEN H. S.,GRANT A.: Randomised controlled trial of effect of fish-oil supplementation on pregnancy duration. Lancet, 1992, 339, 1003-7. ONWUDE J. L., LILFORD R. J., HJARTARDOTTIR H., STAINES A.,TUFFNELL D.: A randomised double blind placebo controlled trial of fish oil in high risk pregnancy. Br J Obstet Gynaecol, 1995, 102, 95-100. OTTO S. J., DE GROOT R. H.,HORNSTRA G.: Increased risk of postpartum depressive symptoms is associated with slower normalization after pregnancy of the functional docosahexaenoic acid status. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2003, 69, 237-43. RODRIGUEZ A., SARDA P., NESSMANN C., BOULOT P., LEGER C. L.,DESCOMPS B.: Delta6- and delta5-desaturase activities in the human fetal liver: kinetic aspects. J Lipid Res, 1998, 39, 1825-32. RUMP P., MENSINK R. P., KESTER A. D.,HORNSTRA G.: Essential fatty acid composition of plasma phospholipids and birth weight: a study in term neonates. Am J Clin Nutr, 2001, 73, 797-806. RUSSO G. L.: Dietary n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids: from biochemistry to clinical implications in cardiovascular prevention. Biochem Pharmacol, 2009, 77, 937-46. SIMOPOULOS A. P.: Human requirement for N-3 polyunsaturated fatty acids. Poult Sci, 2000, 79, 961-70. SIMOPOULOS A. P.: The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed Pharmacother, 2002, 56, 365-79. SMUTS C. M., HUANG M., MUNDY D., PLASSE T., MAJOR S.,CARLSON S. E.: A randomized trial of docosahexaenoic acid supplementation during the third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol, 2003, 101, 469-79. SU H. M., HUANG M. C., SAAD N. M., NATHANIELSZ P. W.,BRENNA J. T.: Fetal baboons convert 18:3n-3 to 22:6n-3 in vivo. A stable isotope tracer study. J Lipid Res, 2001, 42, 581-6. -34-

SU K. P., HUANG S. Y., CHIU T. H., HUANG K. C., HUANG C. L., CHANG H. C.,PARIANTE C. M.: Omega-3 fatty acids for major depressive disorder during pregnancy: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry, 2008, 69, 644-51. SZAJEWSKA H., HORVATH A.,KOLETZKO B.: Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of women with low-risk pregnancies on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr, 2006, 83, 1337-44. VOSS A., REINHART M.,SPRECHER H.: Differences in the interconversion between 20and 22-carbon (n - 3) and (n - 6) polyunsaturated fatty acids in rat liver. Biochim Biophys Acta, 1992, 1127, 33-40. WADHWA P. D., GLYNN L., HOBEL C. J., GARITE T. J., PORTO M., CHICZ-DEMET A., WIGLESWORTH

A. K.,SANDMAN

C. A.: Behavioral

perinatology:

biobehavioral processes in human fetal development. Regul Pept, 2002, 108, 149-57. WALSH S. W.: Preeclampsia: an imbalance in placental prostacyclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol, 1985, 152, 335-40.

-35-