Nyálkahártya immunológia Az immunológia specialis formája
Születéskor a nyálkahártya felszinek sterilek (germ free) Születéskor a szervezet nyálkahártya felszínei sterilek. Röviddel a születés után a felső légutakat, a gyomorbél nyálkahártyát és az alsó urogenitális régiót betelepítik azok a bakteriumok, melyek a belégzett levegővel, a táplálékkal és a kiválasztás során kerülnek a nyálkahártya felszínekre. Ez az u.n. normál flóra.
Amíg a szervezet egészséges a nyálkahártya felszínek gátat képeznek a károsító noxák bejutása ellen Ha ez a gát valamilyen okból felmondja a szolgálatot, a pathogén bacteriumok hamar, nagy területet foglalnak el a nyálkahártyán (colonizálódnak) és helyi, vagy távoli területeken betegséget okoznak.
A szervezet különböző mechanizmsokat aktivál saját védelmére Mechanicus védelem (a
nyál mosó hatása, bél motilitás) Kémiai védelem (pl. proteolyticus enzymeka nyálban: lysosim. Imunológiai védelem: specifikus és nem specifikus, humorális és celluláris (immunoglobulinok, complement, B és T sejtek, NK sejtek, macrophagok).
Történelmi áttekintés Tukydides i.e. V. szd. felismerte, hogyha valaki
felgyógyul fertőző betegségből többé nem kapja azt meg. I.e. 900-ban a Kínaiak titkos ritualét dolgoztak ki a pestis ellen (a porrá tört pestises varrt, vízben felforralták és inhalálták). Ez a nasalis vaccinálás őse. Ez a módszer Kínából Indián keresztül Törökországba került, de sok volt a halálos fertőzés. 1717-ben Lady Mary Wortley Montagu vitte Angliába. Edward Jenner felismerte a módszer fontosságát, de félt a halálos kimenetelű fertőzéstől 1798-ban felismerte azt is, hogy a himlős teheneket fejő nők, nem kapják meg a human betegséget sem.
A sérült állatok
nyalogatják sebeiket, hogy tisztitsák és gyorsítsák a gyógyulást. Az ókorban a sebeket nyállal, vizelettel és anyatejjel gyógyították. Eserich 1885-ben fedezte fel, hogy az újszülöttek bélflórája különösen érzékeny az anyatejre. 1959-ben Gungler és vonMurat fedezte fel az Ig-kat, a boszorkánytejben, és Hanson 1961-ben az sIgAt
A bacteriumok tapadása a nyálkahártya felszínekhez és a védekezés lehetőségei.
Egy bacterium és fimbriái
A bacteriális adhesio három formája ismert
Interactio típusa
Bacterialis ligand
Hámsejt receptor
Lectin-szénhidrát
Lectin (1.típusú fimbria)
Glycoprotein (uroplakin
Fehérje-fehérje
Hydrophobin-fehérje
Polysaccharid (LPS Gram negativ baktériumok)
Fibronectin kötő fehérje (Str. Pyogenes F proteinje) Glycolipid(lipoteich sav, S. pyogenes)
Lipid kötő fehérjék (Campilobacter spp. felszíni fehérjék)
Hólyagsejteken) Lectin( cornea hámsejt lectin)
(fibronetin a respiratórikus sejteken) lipid receptorok? fibronectin, lipid kötő régio a hámsejteken) mebrán lipidek (a sejtek phospholipidjei és sphingolipidjei)
Lectin és adhesin
Az adhesinek nagyrésze szénhidrát specifikus ezért lectinnek tekinthető. Bacteriális adherencia gyulladás esetén. A v irulencia gének felszabadulása, bactérium növ ekedés Baktérium tapadás a hámhoz
cytokion felszabadulás
Hámsej tek
Neutrophilek transmembran v ándorlása
Immunregulátor cytolinek felszabadulása
Neutrophilek transendotheliális v ándorlása
Phagocyta Bactérium emésztés
NEUTROPHIL
ÉR
Immunmodulator mediatorok felszabadulása pl. neutrophil chemoattractánsok
cytotoxikus anyagok felszabadulása
Állatkísérletekben bizonyították, hogy a bacterium indukálta fertőzések megelőzhetőek a kórokozó nyálkahártyához tapadásának gátlásával. A nyálkahártya immunitás legfontosabb eszköze a bacteriális tapadás gátlásában az sIgA (secretoros IgA) de működhetnek a metabolizmus gátló és receptor antagonista szerek is.
Nyálkahártya immunitás A rendszer functioja az IMMUNITÁS melynek fő része az sIgA, de szereplenek benne cytokinek, chemokinek, ezek receptorai és olyan veleszületett factorok, mint a DEFENSIN. Az általános immunrendszerhez hasonlóan azonban ez is betegségekre hajlamosít.
A nyálkahártya immunitásban központi szerepe van a szövetek közti kommunikációnak. Ez a LYMPHOCYTA HOMING. (ellenőrzőtt vándorlás a cészövetekbe). Ezek olyan molekulák, melyek felismerik az adhesineket a szájban, tüdőben, gyomor-bél és genitalis tractusban.
A nyálkahártya immunitás functionális és structuralis viszonya
Az inductív terület jelentősége
Inductiv regio
Az antigénnel először az inductív területen találkozik a szervezet, majd a lymphocyták elvándorolnak a nyálkahártyák effector szöveteibe (homing). Ezeket a nyálkahártya területeket együttesen: közös nyálkahártya immunrendszernek nevezik
Az „M” sejetek jelentősége Vannak olyan moleculák, melyeket az emlős szervezet nem képes előállítani (vitaminok, növekedési factorok). Ezeket az anyagokat a béltraktus DÓMJAIBAN található „M” sejtek vehetik fel. Hogy mi kerülhet a szervezetbe azt az alatta lévő lymphoid sejtek döntik el.
Ez a folyamat a lymphocyták felszínén lévő „homing” receptorokon át manifestalodik. (MAdCAM-1)
A nyálkahártya lamina propriájában főleg IgA termelő plasmasejteket, kevesebb T és B lymphocytát, valamint macrophagokat (Langerhans sejtek) találunk.
Az IgA-nak a transcelluláris vándorlás során biztonyos antivírus hatása is van. A secretoros komponens védi meg az IgA moleculat a proteolyticus enzymek hatásától. Az IgA-nak a gyulladásban, csak ESCORT functioja van (nem activál komplementet, macrophagokat és nem opsonisál, mint az IgG és IgM).
A nyálkahártya effector functioja (az IgA hámsejten belüli vándorlása)
A nyálkahártya plasmasejtek jellemzően IgA-t termelnek, melynek egy része oligomer, de egy „J” lánccal dimerré kapcsolódhat. Ez a dimer molekula a hámsejtek distalis oldalán jelenlévő receptorokhoz kapcsolódik. (ez a receptor a secretoros komponens)
A nyálkahártya Klinikai Immunologiája
A száj egészsége a nyálkahártya integritásától függ, mely gátolja a bacteriumok és macromoklekulák megtapadását és átjutását. A nyálkahártyát nem specifikus(mucin lysosim, lactoferrin) és specifikus (immun) mechanizmusok védik. A száj immunrendszere a hasonlóságok ellenére különbözik az egyéb nyálkahártyák immunmechanizmusaitól.
A különbségek A nyálmirigyek
által termelt és a szájüregbe jutó sIgA A sulcus folyadék immunglobulin és immunsejt tartalma.
A legnagyobb különbség a száj és más nyálkahártyák között a fogak jelenléte. A junctionalis hámon könnyen átjutnak serum fehérjék, de ugyanakkor a bacteriumok is jobban provokálják.
A nyál ml-ként kb. 100 millió bacteriumot tartalmaz, és a szájból legalább 400 különböző bacterium tenyészthatő ki. A szájnyálkahártya az első találkozási pont az évente elfogyasztott több, mint 460 kg élelmiszerrel. A szájnyálkahártya képes ennek a nagy mennyiségű antigénnek a kezelésére, azaz ezek normál körülmények között nem károsítanak.
A nyálkahártya állandóan antigénben fürdik, sérülés, vagy betegség esetén ezek átjutnak a felszínen. Az átjutó antigének, vagy microorganismusok „B” sejt mitogének, ami lehet LPS, vagy HSP, és ezek a T és B lymphocytákból cytokinek felszabadulását eredményezik.
A teljes nyálmennyiség naponta: 750-1000 ml. Ebből a parotis 40%-t, a submandibularis nyálmirigy 40%-t, a sublingualis 10 és a kisnyálmirigyek 10%-t termelnek. Az IgA 1:IgA 2= 45:50%. A teljes nyál immunoglobulin tartalma: sIgA:IgG:IgM= 200:2:1 mg/100 ml
A szájüregi immunitás mechanizmusa
Az immunoglobulinok szájüregbe jutása
A legfontosabb izotypus az sIgA, de a monomer IgA és IgG is fontos
A szájnyálkahártya hámban hízósejtek is kimutathatók ezért I.típusú hypersensitivitási reactio létrejöhet (Glossitis migrans).
A jó vascularizáltság miatt a III. típusú hypersensitivitási reactio is kialakulhat (erythaema exudativum multiforme)
Kis nyálmirigyek
A kis nyálmirigyek a nyálmennyiség 10%-át termelik, de az sIgA 25%-a származik a kisnyálmirigyekből
Az IgA és sIgA hatásmechanizmusa Vírusneutralisatio
(mind extra, mind intracellulárisan) Toxin neutralisatio (pl. cholera toxin) Microorganismusok adherenciájának gátlása(mind a nyálkahártyához, mind a fogakhoz Az antigéneknek a systemas immunrendszerbe jutásának gátlása.
Nem specifikus védekező mechanizmusok Nyál és a mucin
Agglutinál
Nyál és a lactoferrin
Vaskötő,
Nyál és a lisosym Nyál és a
lactoperoxidase
bacteriostaticus Mucin gátolja, hatása kétséges Peroxid, antibacterialis hatás
Klinikai Nyálkahártya Immunologia
Természetes Caries Immunologia emberben
Az biztos, hogy emberben van természetes caries ellenes immunitás. Azokban a személyekben akiknél alacsony a caries frequencia, magas a Str, Mutans ellenes IgG titer, míg magas caries frequencia esetén ez a szint alacsony. Ez azonban más bacteriumok esetén nincs így, mint: Lactobacillus. casei, L.acidophilus és Actinomyces viscosus.
A Parodontitis immunologiája
A parodontitis osztályozása „Gera I. Parodontológia című tankönyvében megtalálható”. A Parodontitis az a betegség, mely érinti a fogakat és a tartószöveteket beleértve a csontot is. Míg a Gingivitis reversibilis betegség a Parodontitis súlyos, a fogak elvesztésével járó kórkép. Néhány általános betegség a Parodontitis kialakulásához, illetve annak exacerbatiojához vezet.
A Parodontitis Kórokozói
A dentalis plakkban mintegy 200 különböző bacterium mutatható ki. Ezek fele azonosítható illetve tenyészthető. Van azonban néhány olyan bacterium, mely egyértelműen kapcsolatba hozható a betegséggel.
A Porphiromonas Gingivalis a chr. Parodontitis, az Actinobacter Actinomycetemcommitans az Agressiv Parodontitis legfontosabb aetiológiai tényezője.
Chronicus
Parodontitis
Agressiv
Parodontitis
A Provetella Intermedia és a Spirohetak az Acut Necrotisalo Ulcerativ Gingivitissel (ANUG), míg a Capnocytophagak az immuncompromittált betegek fogágybetegségében játszik szerepet.
Actinobacter
Actinomycetemcommitans tenyészet
Porphiromonas Gingivalis
tenyészet
Fusobacterium
Nucleatum tenyészet
A periopathogen bacteriumok termékei pl. az A.a leucotoxinja, vagy más bacteriumok tok antigénjei (LPS),csontresorbeáló hatásúak, de más kötöszövetet károsító enyzymeket és cytokineket is felszabadítanak, ezek hydrolyticus hatásúak pl. a phospholipase, collagenase, protease, hyaluronidase valamint redukáló szerek, mint a mercaptán. Csoda, hogy a rengeteg károsító tényező ellenére a legtöbb ember parodontiuma ép.
Parodontitises betegekben magasabb a Gram negatív bacteriumok elleni keringő antitest szint, mint egészségesekben. Ez a betegség súlyosságával párhuzamosan emelkedik. Ezért úgy vélik, hogy ez az antitest szint a betegség súlyosságát tükrözi.
A GCF (sulcus folyadék) antitest szintje gyakran magasabb, mint a serum szint, ez helyi termelésre utal. Az azonban még nem tisztázott, hogy ez az emelkedett antitest szint a pathogenesis része, vagy csak a folyamatos antigén jelenlét miatt alakul ki.
Chronicus Parodontits
Chr. Parodontitisben emelkedett antitest szintet találtak P. Gingivalis ellen. Valamint antitesteket és opsonizáló activitást. A bacterium ellen termelt antitest legalább egy évig gátolja annak szaporodását. Ez arra utal, hogy a szájflóra immunológiai módszerrekel való befolyásolása jó módszer lehet a kezelésben illetve a megelőzésben.
A Chr. Parodontitis kialakulásának lépései
Nem minden Gingivitisből lesz Parodontitis, de minden Parodontitist megelőz Gingivitis. A Parodontitis kialakulásának négy fokozata van.
Initialis lesio Korai lesio Kialakult lesio
Elörehaladott lesio
A Parodontológiai kórképek további immunológiai vonatkozásai a Parodontológia tanulmányok során hangzik el.
A Szájnyálkahártya betegségei
Immunológiai vonatkozások
Az elmúlt 15 évben óriási fejlődésen ment át a basalis membrán, az adhezios moleculak és ezek komplex interactiojának megértése. Ezek olyan celluláris folyamatokra hatnak, mint a proliferatio, a differentialodás, vagy az apoptosis. Az adhezios moleculak fontosságát a fekélyes és hólyagos szájbetegségekben ismerték fel.
A nyálkahártya dermatosisok adhesios moleculai
Dermatosis
Adhesios molecula traget Lamini Néhány pemphigoid forma Laminin 5 és 6 keringő és kötött Pemphigoid antigének Target antigén bullosus pemphigoidban BPAG1 (BPAG2) Target antigén benignus ny.h. pemphigoidban (BP 180) (85%) V. típusú collagén Linearis IgA dermatosis VII. collagén központi helicalis domainje Desmoglein Pemphigus bőrön desmoglein 3 (Dsg3) szájban desmoglein 1 (Dsg 1) Desmoplakin Erythaema exudativum multiforme Desmoplakin 1 Betegek egy kisebb csoportja Desmoplakin 3
E p it h e li u m
Basalis keratinocyta
Plasma membran
cytosceleton
Hemidesmosomális plakk NH2
BPAG1 46 integrin
LAD1
Lamina lucida Laninin 5
NC16A Basalis Mem-brán
BPAG2
Lamina densa COOH
Kötő szövet
Extracelluláris mátrix Horgonyzó plakk
VII. Típusú collagén
Pemphigoid Az autoantitestek károsítják a laminin 5 és 6 közötti interactiot és így sérül a basalis zóna integrita. A PEMPHIGOID két antigénjét (BP230 és BP180) 1977-ben fedezték fel, mindkettő a hemidesmosomák része.
A Bullosus Pemphitgoid antigének (BPAG1 és 2)szoros homológiát mutatnak a horgonyzó fehérjékkel (lectin és desmoplakin 1 és 2). A BPAG 1 a Pemphigoidos betegek 90%-ában kimutatható, de a hólyagképződés mechanismusa még nem ismert.
Benignus nyálkahártya
Pemphigoid
A basalis membrant és az adhesios moleculakat kódoló gének számos autoimmun betegség kialakulásában játszanak szerepet. Bullosus pemphigoid szövettana.
BPAG1 (IgG típusú)
autoantitest IF kimutatása
Aphtás szájgyulladás
A nyálkahártya immunitással kapcsolatos vonatkozások
Az aphtás szájgyulladásnak három megjelenési formája van Kis aphtás szájgyulladás(Mikulitz) Periadenitis necrotica recurrens (Suttton)
Herpetiform ulceratio(Cooke)
Aphtás szájgyulladás I. Recidiváló aphta
(Mikulitz és Kummer 1898) A keringésben nyálkahártya ellenes autoantitestek mutathatók ki Az összes aphtás elváltozás 65-70%-a Heg nélkül gyógyul
Aphtás szájgyulladás II. Periadenitis necrotica
recurrens mucosae oris (Sutton) A keringésben nyálkahártya ellenes autoantitest mutatható ki Az összes aphtás eset kb. 5%-a 40 nap alatt spontán, heggel gyógyul
Aphtás szájgyulladás III. Herpetiform ulceratio
(Cooke.1960) A szájban mindenhol előfordul, ott is ahol nincs submucosa Nyálkahártya hám ellenes antitest nincs Az összes aphtás eset 20-15%-a Heg nélkül gyógyul, de nagyon fájdalmas
Aetiologia Lehetnek veleszületett tényezők pl. hypersensitivitási hajlam, de lehet szociális, psychés, vagy endocrine tényező, bacteriális, vagy élelmiszer kémiai összetevője. Haematológiai hiánybetegség növelheti a szájfekélyek iránti hajlamot.
Az aphtás szájgyulladásban nyálkahártya ellenes autoantitestek és cytotoxicus lymphocyták mutathatók ki A feltételezett keresztreagáló anyag egy hősokk fehérje (HSP). Ez arra utal, hogy a betegséget egy bacteriális eredetű HSP peptid vezeti be, ami a nyálkahártya Langerhans sejtjeit stimulálja autoreactiv T sejt clonok kialakítására.
Bár az irodalmi adatok alapján jelenleg úgy tűnik, hogy a vírusoknak kisebb szerepe van a betegség kialakulásában, DNS hybridisatios módszerrel több esetben sikerült HSV-1 nek megfelelő homológokat kimutatni apthás betegeken.
Candidasis
A betegség immunológiai vonatkozásai
Az emberek 40%ánál a
Candida gomba a normál szájflora tagja. Egészségesekben a gombaszám: 800/ml nyál, betegeken elérhati a 20 000-t A betegség gyakori: immunkompromittáltakon, xerostomiában, immunsuppressiv kezltekben és fogsorviselőkön.
A Candida fertőzést okozó formái
Candida albicans Candida parapsillosis Candida tropicalis Candida glabarata Candida crusei Candida Dubliniensis (ez főleg HIV fertőzötteken fordul elő)
Pseudomembrános Candidasis (szájpenész) Csecsemőkön, idős, vagy legyengült személyeken gyakori. A fehér foltok könnyen letörölhetők (alóla enyhe vérzés). A foltok Candida hyphakat és sporákat, hám és PMN sejeteket tartalmaznak.
Immunkompro-
mittált beteg Candidasisa
Acut atrophias Candidasis Más néven antibioticum eredetű szájgyulladás, mert leggyakrabban gyógyszer hatásra alakul ki. A száj normál floraja csökken, és nagy területen erythaemás stomatitisként jelentkezik, amihez a nyelv depapilláltsága társul.
Chronicus atrophiás Candidasis (Denture Stomatitis)
Viszonylag tünetmentes, néha diffus erathaema, vagy gyulladás formájában jelenik meg a fogsor által fedett palatumon.
Chronicus hyperplasticus Candidasis (Papillomatosis) Chronicus, nodularis forma, főleg közép-, és időskorúakon fordul elő Ezt a Candida invasiv formája (hyphas forma) okozza, átjuthat a hám teljes vastagságán. Ha leukoplakiával kombinálódik, magas a malignus elfajulás veszélye.
Elméletileg az sIgA, a nyálkahártyán át transudálodó IgG és a celluláris immunitásnak is szerepe van a Candida elleni védekezésben. T sejt hiányos esetekben a Candida fertőzés minden betegben előfordul. B sejt hiányos betegeken nem fordul elő.
Chronicus mucocutan Candidasis Ebben a betegségben, mely súlyos T sejt működési defficienciával jár, több más a humorális immunitást érintő immunhiányt is leírtak, de az nem tisztázott, hogy az immundefectus a primer kórok, vagy következmény.
Lichen oris
Immunologiai vonatkozások
A Lichen Ruber Planus A szájnyálkahártya elszarusodásával járó, de a bőrön és a genitáliákon is megjelenő; azaz MUCOCUTAN betegség. A szájnyálkahártyán különböző megjelenési formái vannak. Elemi jelensége a: PAPULA
Papularis forma
Reticularis forma
Plaquos forma
Bullosus forma
Erosios forma
Atrophiás forma
Kevés adat szól amellett, hogy a lichen kalsszikus értelemben autoimmun betegség, de a basalis rétegben kialakuló degeneratio mentén megjelenő lymphocytas beszűrődés arra utal, hogy az immunologiai történéseknek fontos szerepe van a betegség pathomechanismusában.
Korai stadiumban a Langerhans sejtek számának növekedése arra utal, hogy ezek antigén presentáló sejtként működnek a intraepithelialis lymphocyták felé. Az antigén még nem tisztázott, de kimutattak lichen specificus epidermalis antigént a basalis illetve spinosus sejtrétegben.
A kötőszöveti lymphocyta infiltratum vizsgálata azt mutatja, hogy ezek a sejtek CD25+, aktivált T sejtek, de CD8+ cytotoxicus T sejtek is találhatók.
