Nutraceutika: kdy pomáhají a kdy mohou škodit?
VILÍM ŠIMÁNEK Ústav lékařské chemie a biochemie, Lékařská fakulta, Univerzita Palackého v Olomouci, Hněvotínská 3, 775 15 Olomouc Bratislava 30.1.2014
CÍLE PŘEDNÁŠKY • Mikronutrient (nutraceutikum) versus léčivo. Jak hodnotit jejich účinky na lidský organismus • Které mikronutrienty mají/mohou mít z pohledu medicíny založené na důkazech účinek na lidský organismus • Jaké in vivo studie/parametry klinické biochemie/molekulární biologie jsou vhodné k prokázání/ověření preventivního nebo protektivního účinku mikronutrientu • Má užívání mikronutrientů vliv na snížení rizika vzniku chronických onemocnění/dobu remise/prodloužení biologického věku člověka
Hippokrátēs; 460 – 370 p.n.l. „Tvá potrava budiž tvým lékem, a tvůj lék tvou potravou“
Nutraceutika vs léčiva • starověké Řecko: dieta-léčiva-chirurgická medicína • arjuvéda, tradiční čínská medicína: dieta je součástí prevence před rizikem vzniku onemocnění • západní medicína: dieta a farmakoterapie (jedna nemoc-jeden lék-jeden cílová molekula) se vyvíjeli odděleně do devadesátých let minulého století
Co je nutraceutikum Nutraceutika jsou minoritní složky (mikronutrienty) potravin, např. vitaminy, stopové biogenní prvky a sekundární metabolity rostlin, které mají příznivý biologický vliv na zdravotní stav člověka. Ve formě doplňků stravy mohou obohatit denní dietu. Objemem prodeje konkurují volně prodávaným léčivům (v roce 2011 na 1 obyvatele ČR 5000,- Kč). S výjimkou vitaminů a biominerálů, nejsou dosud účinky většiny nutraceutik na lidský organismus dostatečně klinicky prokázány. Často chybí nebo nejsou úplné informace o jejich interakcích s léčivy, snášenlivosti, doporučené denní dávce a bezpečnosti při dlouhodobém užívání. Požadavky Evropského úřadu pro bezpečné potraviny (EFSA) na uznání zdravotního tvrzení pro určité nutraceutikum/doplněk stravy jsou blízké požadavkům na schválení nového léčiva. Zdravotní tvrzení je ve vztahu k označování potravin takové tvrzení, které uvádí, naznačuje nebo ze kterého vyplývá, že existuje souvislost mezi kategorií potravin, potravinou nebo některou z jejích složek - nutraceutikem a zdravím. Zvláštní skupinou jsou tvrzení o snížení rizika onemocnění, která uvádějí, naznačují nebo ze kterých vyplývá, že spotřeba určité kategorie potravin, potraviny nebo některé z jejích složek významně snižuje riziko vzniku určitého lidského onemocnění.
FUKČNÍ POTRAVINY
Co je léčivo • •
• •
• •
synteticky připravená sloučenina, čistá/modifikovaná přírodní látka (např. vinca alkaloidy, taxoidy/ statiny), fyzikálně chemicky charakterizovaná má prokázanou farmakologickou aktivitu na modelových biomolekulách, buněčných kulturách, isolovaných orgánech v experimentu na zvířeti provedené farmakokinetické, farmakodynamické a metabolické studie, LD50 atd. klinické studie (fáze I na zdravých dobrovolnících, fáze II na nemocných s určenou diagnózou, fáze III – multicentrické studie, všechny fáze dvojitě slepé, placebem kontrolované (také srovnávací studie s již používanými léky na odpovídající diagnózu) po uvedení na trh kontrola epidemiologickými studiemi na větším vzorku nemocných a hodnocení meta-analýzou klinických studií v EU kontroluje Evropský úřad pro léčiva (EMA)
Jak ověřit/prokázat účinek nutraceutika na lidský organismus
nutraceutikum
markery komplexního působení na organismus
markery působení na buňku
markery působení na složku intermediárního metabolismu
ovlivnění metabolických dějů
prevence onemocnění
snížení rizika onemocnění
zlepšení fyziologických funkcí
Nutraceutikum vs léčivo. Styčné a rozdílné plochy v hodnocení jejich biologických účinků • • • • • • • • •
• • •
fyzikálně-chemická charakterizace aktivních substancí predikce farmakologického účinku a bezpečnosti užívání mechanistické studie experimenty na laboratorních zvířatech průběh metabolisace, identifikace a stanovení metabolitů určení molekulárních cílů složení a charakterizace aktivních složek lékové formy (API) stanovení doporučené denní dávky a doby užívání design klinických studií, u KS s nutraceutiky je nutné vzít v úvahu geografickou oblast, kvalitu životního prostředí, dietu, složení střevní mikroflóry, výběr a počet účastníků a dobu studie personalizovaný účinek synergistické/antagonistické interakce s jinými biologicky aktivními látkami v organismu placebo efekt
ÚČINKY NUTRACEUTIK NA LIDSKÝ ORGANISMUS
•
(Chemo)Protektivní účinek – látka (také životní styl) snižuje riziko vzniku chronické choroby nebo prodlužuje dobu remise, chrání zdravou tkáň před toxickými účinky (pro)kancerogenních látek ze životního prostředí, endogenními toxiny, resp. vedlejšími účinky chemoterapie
•
Podpůrný účinek - látka pozitivně ovlivňuje celkový stav organismu v průběhu léčby a době remise
•
Terapeutický účinek - látka ovlivňuje pozitivně nebo negativně: i) absorbcí léku, ii) jeho biodostupnost a/nebo iii) jeho účinek na organismus (buňku)
Některá nutraceutika • Přírodní látky chránící zdravou buňku před kancerogenními látkami inhibicí metabolické aktivace prokancerogenů a kancerogenů: polyfenoly, 3-hydroxymethylenindol, isothiokyanáty, sulforafan, lykopen, diallylsulfid • Přírodní látky zpomalující transformaci zdravé buňky v nádorovou modulací buněčné signalizace: retinoidy, α/β-karoten, kurkumin, kapsaicin, resveratrol, genistein, baikalin, taniny, antokyaniny, antokyanidiny, 6-gingerol, některé isochinolinové alkaloidy, fytosteroly, polynenasycené mastné kyseliny, β-glukany • Minerály: selen, vápník, zinek, fosforečnany • Přírodní látky (prebiotika) interagující se střevní mikroflórou: nerozpustná/rozpustná vláknina (α-celulosa/resistentní škrob, βoligosacharidy, inulinový komplex, proteoglykany, arabská guma) • Vitaminy • Probiotika: Lactobacillus, Bifidobakterie
Na co mají/mohou mít nutraceutika vliv • • • •
fyziologickou funkci některých orgánů vznik a průběh některých onemocnění dobu remise u nádorových onemocnění na účinky některých léků zvýšením/snížením odpovědi organismu na terapeutickou dávku, např. ovlivněním transformace léku ve fázi I/II/III, indukci P-glykoproteinu, atd.
Studované účinky nutraceutik na některé děje v organismu
• • • • • • • •
modifikace aktivace prokancerogenních sloučenin ve fázi 1 modifikace detoxikace kancerogenních sloučenin ve fázi 2 protizánětlivý účinek inhibice angiogeneze inhibice proliferace buněk preneoplastických lezí inhibice některých metabolických dějů v nádorové buňce deaktivace sloučenin reagujících s DNA indukce apoptózy
Cílová místa účinku chemorotektivních nutraceutik v tkáni Pro-karcinogen
Inhibice kancerogenů kys. elagová indol 3-karbinol sulforafan flavonoidy
Detoxifikace
Sekrece
Metabolická aktivace Detoxifikace
Kancerogen
Normální buňka Iniciace (1-2 dny) > 10 let
Preneoplastická buňka
Nádorová buňka
> 1 rok
Iniciovaná buňka
Inhibitory maligní transformace b-karoten kurkumin epigaloylkatechiny genistenin resveratrol 6-gingerol kapsaicin
Dokumentace pro zdravotní tvrzení u nutraceutika • • • • • • • •
etnofarmakologické údaje chemickém složení obsahových látek standardní protokoly jejich stanovení biologické účinky in vitro a in vivo farmakologický profil hodnocený správně zvolenými parametry klinické biochemie a molekulární farmakologie výsledky z kontrolovaných klinických/epidemiologických studií denní dávku a dobu užívání znalost možných nežádoucích účinků a interakcí s léčivy
Medicínou založenou na důkazech ověřené účinky fukčních potravin/nutraceutik • chemopreventivní účinek – snížení rizika vzniku nádorové choroby nebo prodloužení doby remise • chemoprotektivní účinek – ochrana zdravé tkáně před toxickými účinky (pro)kancerogenních látek ze životního prostředí resp. při chemoterapii cytostatiky • podpůrný účinek - pozitivní ovlivnění celkového stav organismu, např. u chemoterapie • terapeutický účinek - ovlivnění i) absorbce, ii) biodostupnosti léku nebo iii) účinku léku na nádorovou buňku • zvýšení imunitní ochrany organismu aktivací GALT • protizánětlivý účinek • vliv na složení střevní mikroflóry • antioxidační a chelatační účinky, zejména v trávícím ústrojí
Chronická onemocnění, u kterých lze očekávat od užívání nutraceutika snížení rizika vzniku nebo zmírnění jejich průběhu • • • • • • • • •
obezita diabetes II. typu kardiovaskulární onemocnění osteoporóza osteoartritida některá urologická onemocnění některá nádorová onemocnění některá neurologická onemocnění některé bakteriální infekce a virová onemocnění
Pro kterého pacienta mohou být některá nutraceutika riziková • • • • • • • • •
konzumujícího méně než 1600 kalorií denně cíleně eliminujícího určité druhy potravin v denní dietě těhotnou nebo kojící ženu ženu v postmenopause majícího chronický zánět střevní sliznice alergii/intoleranci na určitá nutraceutika kuřáka/alkoholika užívajícího některé druhy léků v remisi u některých onemocnění po léčbě/chirurgickém zákroku
Příklady rizikových nutraceutik, • • • • •
selen, vápník vitamíny A,D,E,K a jejich prekurzory polyfenolové antioxidanty polynenasycené mastné kyseliny kyselina listová
Nutraceutika a onemocnění prostaty • Vidlar A.,Vostalova J., Ulrichova J., Student V., Stejskal D., Reichenbach R., Vrbkova J., Ruzicka F., Simanek V. (2010) The effectiveness of dried cranberries in men with lower urinary tract symptoms. Brit. J. Nutr. 104, 1181-1189. • Vostalova J., Vidlar A., Ulrichova J., Vrbkova J., Simanek V., Student V. (2013) Use of selenium-silymarin mix reduces lower urinary tract symptoms and prostate specific antigen in men. Phytomedicine 21(1), 75-81. • Student V., Vostalova J., Bouchal J., Kral M., Vidlar A., Simanek V. (2014) Cranberry Fruit Powder Intervention in Patients with Localized Prostate Cancer prior to Radical Prostatectomy.
Práškovitá forma plodu Vaccinium macrocarpon (Pacran®)
Výsledky po 6. měsíčním užívání 1500 mg Pacranu/den
Maximal flow, Qmax
Residual urine 40,0
6,0 4,0 2,0 0,0 -2,0 -4,0
Cranberry
Control
Difference day 180 - day 0 (ml)
Difference day 180 - day 0 (ml/s)
8,0
20,0 0,0
Cranberry -20,0 -40,0 -60,0
Control
PSA
2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5
2,0
Cranberry
Control
Difference day 180 - day 0 (mg/l)
Difference day 180 - day 0 (mg/l)
C-reactive protein
1,0 0,0 -1,0 -2,0 -3,0 -4,0 -5,0
Cranberry
Control
Ostropestřec mariánský (Silybum marianum) O HO
O
O OH
OH
O
CH2OH OCH3 OH
Výsledky po 6. měsičním užívání kombinace silymarin-selen Statisticky významný rozdíl mezi prvním a třetím odběrem na hladině významnosti P˂0,05 u těchto parametrů: – IPSS (obstrukční i iritační symptomy, QoL) – Qmax, celkový objem, RV - snížení PSA
Aplikace výsledků klinických studií se silymarinem
www.naturprodukt.cz
Naturprodukt Silymarin 100 mg + vitamin D
Naturprodukt Silymarin 100 mg + rybízový olej
Naturprodukt Silymarin 15 mg + vitaminy C a E
Naturprodukt Silymarin 190 mg + selen
Naturprodukt Silymarin 100 mg + jakon
Naturprodukt Silymarin 100 mg + maka
www.naturprodukt.cz Naturprodukt CZ s.r.o. – partner vašeho zdraví
Závěry • nutraceutika jsou přijímány medicínou jako nezbytná součást denní diety a doplňková terapie • řada očekávaných/udávaných biologických účinků nutraceutik vychází z mechanistických studií, bez znalosti biodostupnosti, farmakokinetických údajů resp. metabolických transformací • pouze některé z nich však mají klinickými zkouškami/longitudálními epidemiologickými studiemi ověřenou denní dávku, dobu užívání a účinek na zdravý či nemocný organismus. Často jsou uváděny tyto údaje z výsledků intervenčních studií. • malý počet doplňků stravy má farmakologicky zdůvodněné složení, ověřené v klinické studii. Týká se to zejména těch přípravků, které jsou kombinací více než dvou nutraceutik resp. biogenních prvků a vitaminů • specifikace cílů řady studie je ztížena tím, že probíhá na zdravých dobrovolnících, časově je náročná a dodržování vstupních kriterií závisí na samotném subjektu • u některých studií není uvažováno o možných interakcích s volně prodávanými léčivy • metaanalýzy jsou ve většině případů skeptické k efektu sledovaných účinků na subjekt • požadavek průkazu zdravotního tvrzení, který je udělován určitému přípravku je přes veškeré výhrady oprávněný a svým způsobem nahrazuje jeho patentovou ochranu
• • •
•
•
doplňování diety koncentrovanými nutraceutiky by mělo nahrazovat jednorázový deficit endogenních ochranných faktorů dlouhodobé užívání nutraceutik v koncentrované formě a bez znalosti dávkování nelze doporučit výsledky meta-analýz správně vedených dlouhodobých klinických a epidemiologických studií potvrdily roli genetické dispozice, genového polymorfismu, biologického stáří a výchozího zdravotní stavu organismu na výsledný efekt užívání určitých nutraceutik chceme-li užívat určité nutraceutikum, měli bychom se informovat o jeho možných vedlejších účincích a interakcích s léčivy. V ideálním případě znát některé své biomarkery, které by zdůvodnily jak denní dávku, tak i dobu jeho užívání vždy se musí počítat s placebo účinkem
Děkuji za Vaši pozornost