Numerick e modelov an ı regulace glyk emie inzul ınem Marek Hilovsk y 17. ledna 2007

Numerick´e modelov´an´ı regulace glyk´emie inzul´ınem Marek Hilovsk´ y 17. ledna 2007

Obsah ´ 1 Uvod

2

2 Fyziologick´ yu ´ vod 2.1 Glyk´emie a jej´ı regulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Oscilace v sekreci inzul´ınu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 3 4

3 Matematick´ e modelov´ an´ı v diabetologii

6

4 Matematick´ y model glyk´ emie 4.1 Popis modelu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Numerick´ a anal´ yza modelu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7 7 11

5 Z´ avˇ er

18

1

Kapitola 1

´ Uvod Metody matematick´eho modelov´an´ı jsou dnes vyuˇz´ıv´any v mnoha oblastech ˇ pro lepˇs´ı pochopen´ı zkouman´ ych probl´em˚ u. Casto nen´ı moˇzn´e prov´adˇet pokusy pˇr´ımo na re´ aln´em objektu, napˇr. pacientovi, a je tedy velmi v´ yhodn´e vytvoˇrit matematick´ y model a s n´ım prov´adˇet numerick´e experimenty. V t´eto pr´ aci se budu zab´ yvat modelov´an´ım glyk´emie, neboli krevn´ı hladiny cukru. V n´ asleduj´ıc´ı kapitole bude pops´an probl´em glyk´emie z hlediska fyziologie, n´ asleduje souhrn vyuˇzit´ı matematick´eho modelov´an´ı v oblasti diabetologie. ˇ Ctvrt´ a kapitola se zab´ yv´ a popisem pˇr´ısluˇsn´eho matematick´eho modelu a jeho numerickou simulac´ı v Matlabu.

2

Kapitola 2

Fyziologick´ yu ´ vod 2.1

Glyk´ emie a jej´ı regulace

Gluk´ oza (t´eˇz zn´ am´ a pod n´ azvem hroznov´ y cukr) je pro organismy v´ yznamn´ ym zdrojem energie. Jej´ı koncentrace v krvi (glyk´emie) je u ˇclovˇeka udrˇzov´ana pomoc´ı nˇekolika hormon˚ u na relativnˇe st´al´e hodnotˇe 4,4 – 6,7 mmol/l (ˇcemuˇz odpov´ıd´ a pˇribliˇznˇe 700 – 1100 mg/l). Vyˇsˇs´ı koncentrace se naz´ yv´a hyperglyk´emie, niˇzˇs´ı naopak hypoglyk´emie. Mezi vnˇejˇs´ı faktory, kter´e ovlivˇ nuj´ı glyk´emii, lze zahrnout pˇr´ıjem potravy, tr´ aven´ı, tˇelesn´e cviˇcen´ı ([3]) a reprodukˇcn´ı stav. Pˇri jej´ı stabilizaci maj´ı rozhoduj´ıc´ı u ´lohu dva hormony, vymˇeˇsovan´e takzvan´ ymi Langerhansov´ ymi ostr˚ uvky slinivky bˇriˇsn´ı (pankreatu): glukagon, kter´ y vznik´a v α buˇ nk´ ach, a inzul´ın, kter´ y se tvoˇr´ı v β buˇ nk´ach. Pˇri zv´ yˇsen´e glyk´emii se zaˇcne z β bunˇek vyplavovat inzul´ın (tzv. pozitivn´ı zpˇetnou vazbou), kter´ y podporuje ukl´ad´an´ı pˇrebyteˇcn´e gluk´ozy do bunˇek a zpomaluje transport ˇzivin ze z´ asobn´ıch org´an˚ u, napˇr. jater, do krve (viz. obr. 2.1, [4]). Veˇsker´e p˚ usoben´ı inzul´ınu se uskuteˇcn ˇuje prostˇrednictv´ım jeho interakc´ı se speci´ aln´ımi receptory v membr´anˇe na inzul´ın citliv´ ych bunˇek. Gluk´oza se ukl´ ad´ a ve formˇe z´ asobn´ı l´ atky glykogenu ve svalech, j´atrech a ledvin´ach, nebo se pˇremˇen´ı na z´ asobn´ı tuk. Jen nˇekter´e tk´anˇe, tˇreba mozkov´a, spotˇrebov´avaj´ı gluk´ ozu nez´ avisle na inzul´ınu. Inzul´ın m´a tedy hypoglykemizuj´ıc´ı u ´ˇcinky. Pankreatick´e buˇ nky ho vyluˇcuj´ı do krevn´ı plazmy, kde je bud’ degradov´an (odstraˇ nov´ an z organismu) nebo transportov´an do mezibunˇeˇcn´eho prostoru. Produkce glukagonu m´ a naopak za n´asledek zv´ yˇsen´ı hladiny gluk´ozy v krvi. P˚ usob´ı pˇredevˇs´ım na jatern´ı buˇ nky, ve kter´ ych stimuluje ˇstˇepen´ı glykogenu a tvorbu gluk´ ozy, kter´ a je vyluˇcov´ana do krve. Glukagon tak´e stimuluje sekreci inzul´ınu a to jak pˇr´ımo (p˚ usoben´ım na β buˇ nky) tak i nepˇr´ımo (glukagon sniˇzuje glyk´emii, coˇz m´ a za n´ asledek vyplavov´an´ı inzul´ınu). Naproti tomu inzul´ın m´a na tvorbu glukagonu pouze nepˇr´ım´ y vliv. Vliv na regulaci glyk´emie m´a cel´a ˇrada dalˇs´ıch faktor˚ u, (napˇr. hyperglykemicky p˚ usob´ı adrenalin, glukokortikoidy nebo somatotropn´ı hormon), rozhoduj´ıc´ı roli ale hraje p˚ usoben´ı inzul´ınu a glukagonu.

3

Obr´ azek 2.1: Regulace glyk´emie. Nejzn´ amˇejˇs´ı onemocnˇen´ı, zp˚ usoben´e poruchou regulaˇcn´ıho syst´emu, kter´ y stabilizuje glyk´emii, se naz´ yv´a diabetes mellitus (cukrovka). Rozezn´av´ame dvˇe hlavn´ı kategorie tohoto onemocnˇen´ı, obˇe se vyznaˇcuj´ı trvalou hyperglyk´emi´ı. Pˇr´ıˇcinou diabetu 1. typu je nedostateˇcn´a tvorba inzul´ınu (lehk´a forma) nebo jeho u ´pln´ a absence (tˇeˇzk´ a forma). Pˇri diabetu 2. typu je koncentrace inzul´ınu v krvi dostateˇcn´ a, ale je naruˇsen´e jeho p˚ usoben´ı v tk´an´ıch (ˇspatn´a reakce c´ılov´ ych bunˇek). Trval´ a hypoglyk´emie, zp˚ usoben´a pˇr´ıliˇsnou sekrec´ı inzul´ınu, m˚ uˇze m´ıt v´aˇzn´e n´ asledky pˇredevˇs´ım na centr´aln´ı nervovou soustavu.

2.2

Oscilace v sekreci inzul´ınu

Rozliˇcn´e experimenty prok´ azaly, ˇze inzul´ın nen´ı vyluˇcov´an z β bunˇek st´ale ve stejn´em mnoˇzstv´ı, ale m´ıra jeho sekrece kol´ıs´a hned na nˇekolika r˚ uzn´ ych ˇcasov´ ych intervalech, podobnˇe jako to vid´ıme u produkce jin´ ych hormon˚ u. Nejrychlejˇs´ı oscilace maj´ı periodu ˇr´adu des´ıtek sekund, o nˇeco pomalejˇs´ı impulsy se objevuj´ı kaˇzd´ ych 5 - 10 minut. Pomal´e (ultradi´ann´ı) oscilace s periodou 50 - 120 minut u ´zce souvis´ı s podobn´ ymi v´ ykyvy koncentrace gluk´ozy v krevn´ı plazmˇe a jsou nejl´epe pozorovateln´e po pˇrijet´ı potravy, bˇehem plynul´eho pod´av´an´ı umˇel´e v´ yˇzivy a bˇehem nitroˇziln´ı infuze gluk´ozy. Amplituda ultradi´ann´ıch oscilac´ı je maxim´ aln´ı bezprostˇrednˇe po j´ıdle a pot´e postupnˇe kles´a, bˇehem sp´anku se zesiluje ([5], obr. 2.2). Z proveden´ ych pokus˚ u vypl´ yv´a, ˇze osciluj´ıc´ı charakter z´asoby inzul´ınu sniˇzuje glyk´emii u ´ˇcinnˇeji, neˇz kdyby byl inzul´ın produkov´an v konstantn´ı m´ıˇre o stejn´em pr˚ umˇern´em mnoˇzstv´ı. Periodicky modulovan´e sign´aly totiˇz zˇrejmˇe vyvol´ avaj´ı vˇetˇs´ı reakci v buˇ nk´ach, na kter´e p˚ usob´ı, a doch´az´ı tak k v´ yraznˇejˇs´ımu sn´ıˇzen´ı tvorby gluk´ozy v j´atrech ([5], [7]). Podle [8] je oscilaˇcn´ı

4

Obr´ azek 2.2: Oscilace glyk´emie (nahoˇre) a sekrece inzul´ınu bˇehem 24 hodin pˇri pod´ av´ an´ı umˇel´e v´ yˇzivy. charakter sekrece z β bunˇek naruˇsen jiˇz pˇri m´ırn´em diabetu 2. typu. Dosud vˇsak nen´ı zcela objasnˇen p˚ uvod pomal´ ych oscilac´ı.

5

Kapitola 3

Matematick´ e modelov´ an´ı v diabetologii Metody matematick´eho modelov´an´ı se pouˇz´ıvaj´ı v klinick´em i fyziologick´em v´ yzkumu od 40. let minul´eho stolet´ı, ˇcasto tak´e ke zkoum´an´ı patofyziologie diabetu nebo k jeho l´eˇcbˇe. Jedn´a se zejm´ena o anal´ yzu dynamick´ ych a kvantitativn´ıch vztah˚ u. Bˇehem nˇekolika posledn´ıch desetilet´ı byly navrˇzeny r˚ uzn´e matematick´e modely, statistick´e metody a poˇc´ıtaˇcov´e algoritmy, za u ´ˇcelem l´epe proniknout do problematiky r˚ uzn´ ych aspekt˚ u diabetu, jako je napˇr. epidemiologie diabetu a jeho komplikace, dynamika glyk´emie a inzul´ınu, u ´ˇcinnost r˚ uzn´ ych strategi´ı boje s diabetem vzhledem k vynaloˇzen´ ym n´aklad˚ um, citlivost na inzul´ın. Typick´ ym dynamick´ ym vztahem, vhodn´ ym pro pouˇzit´ı matematick´eho modelov´ an´ı, je vztah glyk´emie a d´avky inzul´ınu [9]. Diabetes mellitus je dnes velmi rozˇs´ıˇren´e onemocnˇen´ı a to motivuje spoustu vˇedc˚ u ke studiu syst´emu regulace glyk´emie. K lepˇs´ımu pochopen´ı tohoto probl´emu bylo navrˇzeno mnoho matematick´ ych model˚ u ([3], [4], [10]). V literatuˇre lze nal´ezt modely ve formˇe obyˇcejn´ ych diferenci´ aln´ıch rovnic, diferenci´aln´ıch rovnic se zpoˇzdˇen´ım, parci´aln´ıch diferenci´aln´ıch rovnic, Fredholmov´ ych integr´aln´ıch rovnic, stochastick´ ych diferenci´aln´ıch rovnic a integro-diferenci´ aln´ıch rovnic. D´ıky tˇemto model˚ um je moˇzn´e zpˇresnit r˚ uzn´e intuitivn´ı pˇredpoklady, objasnit domnˇenky pro form´aln´ı teorii, odhadovat parametry, simulovat jednoduch´e i sloˇzitˇejˇs´ı jevy.

6

Kapitola 4

Matematick´ y model glyk´ emie 4.1

Popis modelu

Model zpˇetn´e vazby mezi gluk´ozou a inzul´ınem, kter´ ym se budeme d´ale zab´ yvat, navrhl J. Sturis a kol. v roce 1991 ([7], [11]). Aˇckoliv je relativnˇe snadn´ y, lze s jeho pomoc´ı odhadovat p˚ uvod pomal´ ych oscilac´ı inzul´ınov´e sekrece a za t´ımto u ´ˇcelem byl tak´e sestaven. V modelu nebudeme explicitnˇe uvaˇzovat p˚ usoben´ı glukagonu, na kter´em ultradi´ann´ı oscilace nez´avis´ı ([11]). Uvaˇzujme n´ asleduj´ıc´ı zpˇetnovazebn´ı smyˇcky: gluk´oza stimuluje sekreci inzul´ınu, inzul´ın stimuluje ukl´ad´an´ı gluk´ozy a zpomaluje jej´ı produkci v j´atrech, v´ıce gluk´ ozy zp˚ usobuje jej´ı zv´ yˇsen´e ukl´ad´an´ı. Syst´em d´ale zahrnuje dvˇe v´ yrazn´a zpoˇzdˇen´ı. Prvn´ı zpoˇzdˇen´ı souvis´ı se skuteˇcnost´ı, ˇze glyk´emii reguluje inzul´ın v mezibunˇeˇcn´e tekutinˇe, zat´ımco gluk´oza m´a pˇr´ım´ y vliv na koncentraci inzul´ınu v krevn´ı plazmˇe (prostˇrednictv´ım jeho sekrece z pankreatu). Vylouˇcen´ y inzul´ın zaˇc´ın´ a zpomalovat produkci gluk´ozy v j´atrech s urˇcitou ˇcasovou prodlevou, coˇz pˇredstavuje dalˇs´ı zpoˇzdˇen´ı. Necht’ promˇenn´a G oznaˇcuje mnoˇzstv´ı gluk´ozy v krevn´ı plazmˇe a mezibunˇeˇcn´em prostoru (v mg), Ip mnoˇzstv´ı inzul´ınu v plazmˇe a Im mnoˇzstv´ı inzul´ınu v mezibunˇeˇcn´em prostoru. Mnoˇzstv´ı inzul´ınu se vyjadˇruje v inzul´ınov´ ych jednotk´ach U (1 U odpov´ıd´a pˇribliˇznˇe 1/24 mg [11]). Postupnˇe odvod´ıme rovnice popisuj´ıc´ı model regulace glyk´emie: 1. Inzul´ın je Langerhansov´ ymi ostr˚ uvky vyluˇcov´an do krevn´ı plazmy rychlost´ı f1 (G), kter´ a z´ avis´ı na moment´aln´ı glyk´emii. Z krve je transportov´an do mezibunˇeˇcn´eho prostoru nebo degradov´an ledvinami a j´atry. Do mezibunˇeˇcn´eho prostoru je pˇren´ aˇsen pasivn´ı difuz´ı na zakl´adˇe koncentraˇcn´ıho sp´adu, takˇze tento transport je line´ arn´ı funkc´ı rozd´ılu koncentrac´ı inzul´ınu v krvi a v mezibunˇeˇcn´e tekutinˇe s konstantn´ı rychlost´ı pˇrenosu E. D´ale pˇredpokl´ad´ame exponenci´aln´ı degradaci s ˇcasovou konstantou tp . Oznaˇc´ıme-li Vp objem krevn´ı plazmy a Vm objem mezibunˇeˇcn´eho prostoru, m˚ uˇzeme napsat rovnici pro mnoˇzstv´ı inzul´ınu

7

v plazmˇe: dIp Ip Im Ip = f1 (G) − E( − )− . (4.1) dt Vp Vm tp Funkce f1 (G) vych´ az´ı z v´ ysledk˚ u nez´avisl´ ych pokus˚ u a m´a n´asleduj´ıc´ı tvar (Obr. 4.1): Rm . (4.2) f1 (G) = (C 1 1 + e −G/VG )/a1

Obr´ azek 4.1: Pr˚ ubˇeh funkce f1 (G). 2. V mezibunˇeˇcn´em prostoru se inzul´ın hromad´ı difuz´ı z krve a je degradov´an ve svalech a tukov´e tk´ ani (ˇcasovou konstantu oznaˇc´ıme tm ): dIm Ip Im Im = E( − )− . dt Vp Vm tm

(4.3)

3. Gluk´ oza je z krve odeb´ır´ana r˚ uzn´ ymi tk´anˇemi. Jej´ı spotˇrebu nervov´ ymi buˇ nkami a mozkem (nez´ avisle na inzul´ınu) popisuje funkce (Obr. 4.2) f2 (G) = Ub (1 − e−G/(C2 Vg ) ),

(4.4)

jeˇz vyhovuje experiment´ alnˇe z´ıskan´ ym dat˚ um. Spotˇreba gluk´ ozy svalov´ ymi a tukov´ ymi buˇ nkami z´avis´ı na glyk´emii i na koncentraci inzul´ınu. Z´ avislost na glyk´emii vyjadˇruje funkce, popisuj´ıc´ı zuˇzitkov´an´ı gluk´ ozy (Obr. 4.2): G . (4.5) f3 (G) = C3 VG ˇ Tato funkce rovnˇeˇz souhlas´ı s experiment´aln´ımi v´ ysledky. Clen z´avisl´ y na inzul´ınu pˇredstavuje funkce (Obr. 4.3) f4 (Im ) = U0 +

Um − U0 . 1 + exp(−β ln(Im /C4 (1/Vm + 1/Etm ))) 8

(4.6)

Obr´ azek 4.2: Pr˚ ubˇeh funkc´ı f2 (G), f3 (G) Z jater je gluk´ oza uvolˇ nov´ana rychlost´ı f5 , z´avisej´ıc´ı na inzul´ınu, ale pouze

Obr´ azek 4.3: Pr˚ ubˇeh funkce f4 (Im ). nepˇr´ımo. Jak jiˇz bylo zm´ınˇeno, plazmatick´ y inzul´ın stimuluje produkci gluk´ozy s urˇcit´ ym ˇcasov´ ym zpoˇzdˇen´ım. Budeme pˇredpokl´adat zpoˇzdˇen´ı tˇret´ıho ˇr´adu s celkov´ ym ˇcasem td , ˇcemuˇz odpov´ıd´a n´asleduj´ıc´ı soustava diferenci´aln´ıch rovnic: 3 dx1 = (Ip − x1 ), dt td dx2 3 = (x1 − x2 ), dt td dx3 3 = (x2 − x3 ), dt td 9

(4.7) (4.8) (4.9)

x1 , x2 , x3 jsou promˇenn´e. Vstupem tohoto tzv. tˇr´ı-stupˇ nov´eho line´arn´ıho filtru je mnoˇzstv´ı inzul´ınu v krevn´ı plazmˇe a v´ ystupem promˇenn´a x3 , na n´ıˇz potom z´ avis´ı funkce f5 (Obr. 4.4): f5 (x3 ) =

Rg . 1 + exp(α(x3 /Vp − C5 ))

(4.10)

Promˇennou I budeme oznaˇcovat mnoˇzstv´ı gluk´ozy, kter´a se do krve dostane z

Obr´ azek 4.4: Pr˚ ubˇeh funkce f5 (x3 ). vnˇejˇsku syst´emu (napˇr. po j´ıdle nebo nitroˇziln´ı infuzi gluk´ozy). Nyn´ı m˚ uˇzeme napsat rovnici pro gluk´ ozu v krevn´ı plazmˇe: dG = I − f2 (G) − f3 (G)f4 (Im ) + f5 (x3 ). dt

(4.11)

Z´ıskali jsme soustavu ˇsesti diferenci´aln´ıch rovnic, popisuj´ıc´ıch model regulace glyk´emie: dIp Ip Im Ip = f1 (G) − E( − )− . (4.12) dt Vp Vm tp dIm Ip Im Im = E( − )− . dt Vp Vm tm dG = I − f2 (G) − f3 (G)f4 (Im ) + f5 (x3 ). dt dx1 3 = (Ip − x1 ), dt td dx2 3 = (x1 − x2 ), dt td

10

(4.13) (4.14) (4.15) (4.16)

dx3 3 = (x2 − x3 ). dt td

(4.17)

Rovnice jsme sestavili pro celkov´e mnoˇzstv´ı gluk´ozy a inzul´ınu, ne pro jejich koncentrace, nebot’ pˇredpokl´ ad´ ame konstantn´ı objem krevn´ı plazmy i mezibunˇeˇcn´e tekutiny. Jedin´ ym vstupem do syst´emu je pˇrijet´ı gluk´ozy zvnˇejˇsku I. Parametry obsaˇzen´e v tomto modelu jsou zaloˇzeny na nez´avisl´ ych experimentech a jejich hodnoty shrnuje n´ asleduj´ıc´ı tabulka ([7]): Parametr Vp (l) Vp (m) Vg (l) E (l/min) tp (min) tm (min) td (min) Rm (mU/min) Rg (mg/min) a1 (mg/l)

Hodnota 3 11 10 0,2 6 100 36 210 180 300

Parametr Ub (mg/min) U0 (mg/min) Um (mg/min) C1 (mg/l) C2 (mg/l) C3 (mg/l) C4 (mU/l) C5 (mU/l) α (l/mU ) β

Hodnota 72 40 940 2000 144 1000 80 26 0,29 1,77

Z tohoto modelu vych´ azej´ı mnoh´e dalˇs´ı, pˇredevˇs´ım modely ve formˇe diferenci´aln´ıch rovnic se zpoˇzdˇen´ım [4].

4.2

Numerick´ a anal´ yza modelu

Z´ıskanou soustavu diferenci´ aln´ıch rovnic budeme ˇreˇsit numericky programem MATLAB pomoc´ı metody ode 45 (metoda Rungova - Kuttova 4, 5). Obr´azky 4.5 - 4.7 ukazuj´ı v´ ysledky simulace pro r˚ uzn´e hodnoty infuze gluk´ozy I (mnoˇzstv´ı gluk´ ozy a inzul´ınu jsou ve vˇsech n´asleduj´ıc´ıch grafech pˇreveden´e na jednotky koncentrace).

11

Obr´ azek 4.5: Koncentrace inzul´ınu a gluk´ozy v krvi bez infuze gluk´ozy (I = 0).

12

Obr´ azek 4.6: Koncentrace inzul´ınu a gluk´ozy v krvi pˇri konstantn´ı infuzi gluk´ozy (I = 108 mg/min).

13

Obr´ azek 4.7: Koncentrace inzul´ınu a gluk´ozy v krvi pˇri konstantn´ı infuzi gluk´ozy (I = 216 mg/min).

14

Obr´ azek 4.8: Koncentrace inzul´ınu a gluk´ozy v krvi pˇri periodick´e infuzi gluk´ozy s periodou 480 min (I = 108 cos (2πt/480) mg/min).

15

Obr´ azek 4.9: Koncentrace inzul´ınu a gluk´ozy v krvi pˇri konstantn´ı infuzi gluk´ozy, se zmenˇsen´ ym zpoˇzdˇen´ım (td = 15 min).

16

Obr´ azek 4.10: Koncentrace inzul´ınu a gluk´ozy v krvi pˇri konstantn´ı infuzi gluk´ ozy, se zvˇetˇsen´ ym zpoˇzdˇen´ım (td = 120 min).

17

Kapitola 5

Z´ avˇ er Podle v´ ysledk˚ u numerick´e simulace zp˚ usobuje konstatn´ı infuze gluk´ozy oscilace v koncentraci inzul´ınu i gluk´ozy o periodˇe 110 - 120 minut a koncetrace obou l´ atek jsou velice korelovan´e, pˇriˇcemˇz gluk´oza nab´ yv´a sv´eho maxima o nˇekolik minut dˇr´ıve neˇz inzul´ın. Oscilace vyvolan´e infuz´ı vˇetˇs´ıho mnoˇzstv´ı gluk´ozy maj´ı vˇetˇs´ı amplitudu, ale frekvence z˚ ust´av´a prakticky stejn´a. Model tak´e ukazuje, ˇze periodick´e vlastnosti oscilac´ı mohou b´ yt pˇrizp˚ usobeny periodick´e infuzi gluk´ozy (obr. 4.8). Vˇsechny tyto v´ ysledky kvalitativnˇe souhlas´ı s experimenty (napˇr. [7], [11]). Z modelu tak´e m˚ uˇzeme usoudit, ˇze jsou oscilace z´avisl´e na zpoˇzdˇen´ı v regulaci gluk´ ozy, kter´e je v modelu reprezentov´ano tˇr´ı-stupˇ nov´ ym filtrem. Oscilace totiˇz vymiz´ı, pokud bude zpoˇzdˇen´ı pˇr´ıliˇs mal´e nebo pˇr´ıliˇs velk´e, pˇriˇcemˇz v modelu jsme uvaˇzovali celkov´e zpoˇzdˇen´ı td = 36 min (viz. obr. 4.9, 4.10). Oscilace tak´e vymiz´ı v pˇr´ıpadˇe, ˇze z modelu odstran´ıme sloˇzku inzul´ınu v mezibunˇeˇcn´em prostoru, coˇz vypov´ıd´ a o nemal´em v´ yznamu rozdˇelen´ı inzul´ınu do dvou funkˇcnˇe oddˇelen´ ych z´ asob´ aren. D´ ale by bylo moˇzn´e zkoumat napˇr. to, zda osciluj´ıc´ı sekrece inzul´ınu skuteˇcnˇe l´epe sniˇzuje glyk´emii neˇz jeho konstantn´ı produkce a tak´e jak´ y m´a vliv frekvence oscilac´ı na sn´ıˇzen´ı produkce gluk´ozy v j´atrech.

18

Literatura [1] J. Kalov´ a: Matematick´e modely biologick´ych a fyziologick´ych syst´em˚ u - diplomov´ a pr´ ace, KMA. Plzeˇ n, 2006. [2] S. M´ıka: Matematick´e modelov´ an´ı - texty KMA. Plzeˇ n, 2006. [3] M. Derouich, A. Boutayeb: The effect of physical exercise on the dynamics of glucose and insulin. Journal of Biomechanics 35 (2002) 911 - 917, 2002. [4] A. Makroglou, J. Li, Y. Kuang: Mathematical models and software tools for the glucose-insulin regulatory system and diabetes: an overview. Applied Numerical Mathematics 56 (2006) 559-573, 2005. [5] C. Simon, G. Brandenberger: Ultradian Oscillations of Insulin Secretion in Humans. Diabetes, vol.51, Suplement 1, February 2002. ˇ [6] V. Eck, M. Raz´ım: Biokybernetika. Vydavatelstv´ı CVUT, Praha, 1996. [7] I. M. Tolic, E. Mosekilde, J. Sturis: Modeling the Insulin-Glucose Feedback System: The Significance of Pulsatile Insulin Secretion. Journal of Theoretical Biology(2000) 207, 361-375, 2000. [8] N. M. O’Meara, J. Sturis, E. V. Cauter, K. S. Polonsky: Lack of Control by Glucose of Ultradian Insulin Oscillations in Impaired Glucose Tolerance and in Non-isulin-dependent Diabetes Mellitus. Journal of Clinical Investigation, volume 92, July 1993, 262 - 271. [9] S. Svaˇcina: Poˇc´ıtaˇce v diabetologii. Teze pˇredn´aˇsky ke jmenovac´ımu ˇr´ızen´ı profesorem, Praha, 2002. [10] A. Boutayeb,A. Chetouani: A critical review of mathematical models and data used in diabetology. BioMedical Engineering OnLine 2006, 5:43, 2006. [11] J. Keener, J. Sneyd: Mathematical Physiology. Springer, New York, 1998.

19