Niet-spierinvasief urotheelcarcinoom blaas
Namens de DUOS studiegroep Dr. Toine van der Heijden 12 December 2014
Disclosure • Janssen Pharmaceuticals: advisory board • Ferring Pharmaceuticals: advisory board
Onderwerpen • Huidige behandelregime NMIBC • Kosten blaaskankerzorg • Reduced versus standard BCG regimen: the NIMBUS trial • Gene signature to predict progression in NMIBC • Reduce bladder cancer after nephoureterectomy: the REBACARE trial
Huidige behandelregime NMIBC
EAU guideline low risk • One immediate instillation is recommended and sufficient (level1) • 39% reduction in recurrence rate (47.1% 35.8%)1 • It is safe and cost effective
1Sylvester
et al, J Urol 2004
EAU guideline intermediate risk • One instillation is not enough • A course of intravesical chemo or BCG • Additional chemo remarks: • Should be given 6-12 months • some side effects (more with BCG) • Limited (<10%) additional reduction in recurrence rate when also one immediate instillation is given
EAU guideline high risk • T1G3: • 15-20% risk of progression • Intravesical BCG • Early cystectomy matter of debate • CIS: • Highly malignant • 45-50% risk of progression • Majority can be treated with maintenance BCG
Conclusie standaard initiele therapie Low risk
Day of OR Additional
Intermediate risk
High risk
One immediate chemo instillation - Chemotherapy (6-12 months) - BCG ≥1 year
- re-TUR - 1-3 years BCG maintenance - Cystectomy?
Desalniettemin… Risk
patiënten
Recidief in 2 jaar
Progressie
Low
30%
30%
<1%
Intermediate
40-50%
50-60%
<5%
High
20-30%
70-80%
10-30%
Unmet medical needs: I.
Lowering the recurrence rate
II.
Selection of patiënts which show progression
Kosten blaaskankerzorg
Kosten blaaskankerzorg* • Blaaskanker is de vijfde meest dure vorm van kanker • De kosten per patiënt van diagnose tot overlijden zijn de hoogste van alle soorten kanker, k$ 96-187 • Huidige diagnostiek is niet kosteneffectief (markers?) • Huidige therapie is niet kosteneffectief • Huidige follow up is niet kosteneffectief • Geen nieuwe ontwikkelingen • Geen besef! *Botteman
et al., Pharmacoeconomics 2003; Svatek et al., Eur Urol 2014
Diversiteit kosten
Kanker incidentie en prevalentie Tumor
Incidentie US 2005
Incidentie EU 2004
Blaasca.
63,210
120,000
Colonca.
145,290
376,400
Longca.
172,570
381,500
Prostaatca.
232,090
237,800
Mammaca.
211,240
370,100
Kanker incidentie en prevalentie Tumor
Incidentie US 2005
Incidentie EU 2004
Blaasca.
63,210
120,000
Blaasca. 2008
68,810
149,000
Colonca.
145,290
376,400
Longca.
172,570
381,500
Prostaatca.
232,090
237,800
Mammaca.
211,240
370,100
Kanker incidentie en prevalentie Tumor
Incidentie US 2005
Incidentie EU 2004
Blaasca.
63,210
120,000
TUR procedures 2007
334,000
667,000
Colonca.
145,290
376,400
Longca.
172,570
381,500
Prostaatca.
232,090
237,800
Mammaca.
211,240
370,100
Kanker incidentie en prevalentie Tumor
Incidentie US 2005
Incidentie EU 2004
Blaasca.
63,210
120,000
TUR procedures 2007
334,000
667,000
Prevalentie 2008 (coagulatie!)
522,000
944,000
Colonca.
145,290
376,400
Longca.
172,570
381,500
Prostaatca.
232,090
237,800
Mammaca.
211,240
370,100
Kanker incidentie en prevalentie Tumor
Incidentie US 2005
Incidentie EU 2004
Blaasca.
63,210
120,000
TUR procedures 2007
334,000
667,000
Prevalentie 2008
522,000
944,000
Aantal instillaties 2008
2,650,000
5,300,000
Kosten instillaties 2008
397,000,000
530,000,000
NB: In 2010 werd in de VS 4,000,000,000 $ uitgegeven aan blaaskanker!
NIMBUS
NIMBUS studie EAU Research Foundation
Treatment of High Grade Non-Muscle Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder by Standard Number and Dose of Intravesical BCG Instillations versus Reduced Number of Intravesical Instillations with Standard Dose of BCG
EAU Research Foundation Randomised Phase III Clinical Trial EAU RF 2008-01; AUO studie AB37/10
BCG gerelateerde bijwerkingen • Meest voorkomende bijwerkingen: Koorts, rillingen, malaise, griepachtige verschijnselen, vermoeidheid en dysurie • Minder voorkomende bijwerkingen: Gewrichtspijn, pijn/irritatie ogen, urgency, frequency, haematurie, hoesten, huid rash, icterus, nausea en braken
Werkingsmechanisme BCG Type T1 helpercel respons: Produktie van cytokines IFN-g; IL-2 en IL-12 → Cellulaire immuun respons (door T lymfocyten: cytokines) Type T2 helpercel respons: Produktie van cytokines IL-4; IL-5; IL-6 en IL-10 → Humorale immuun respons (door B lymfocyten: antistoffen)
BCG enkel op week 1 en 6* Type T1 helpercel respons: gelijk aan 6 wekelijkse instillaties Type T2 helpercel respons: lagere produktie IL-4 en IL-10 vergeleken met 6 wekelijkse instillaties 1 additionele instillatie op week 2 herstelde de cytokine respons volledig voor type T1 en T2 helpercellen
*De
Boer et al., Eur Urol 2005
Hypothese • Na eerste exposure met BCG treedt sensibilisatie met BCG antigenen op • Tussenliggende instillaties kunnen worden verminderd • Vergelijkbare werkzaamheid en verminderde toxiciteit
Doel van de studie Primaire doel: - Gereduceerd aantal BCG instillaties even effectief als standaard schema? Primaire eindpunt: - Tijd tot het eerste recidief Secundaire eindpunten zijn: - Het aantal en de graad van recidieven - Progressie naar hoger stadium ( T2 of hoger) - De incidentie en ernst van bijwerkingen
Studie design • Internationale , multicenter , prospectieve, gerandomiseerde, niet geblindeerde klinische trial • In totaal 1000 patiënten gerandomiseerd voor: • Volledige dosis • Gereduceerde dosis (inductie week 1, 2 en 6 en daarna op maand 3, 6 en 12 onderhoudscycli (week 1,3) • Data collectie via Remote Date Entry: Electronic Case Report Forms
Landen en tijdslijn • ≥ 4 Europese landen: • Duitsland • Nederland • Spanje • Verenigd Koninkrijk • Tijdslijn: • 2-jaar recruteringsfase • 3-jaar observatiefase
Interim analyse • Interim analyse als 500 patiënten ten minste 6 maanden zijn geïncludeerd waarbij gekeken wordt naar tijd tot 1e recidief • Indien gereduceerde arm minderwaardig blijkt wordt de studie gestopt
Inclusiecriteria • Primair/recidiverende, solitaire/multiple Ta-T1 Uca blaas met of zonder CIS • Re-TURT na 4-8 wk (PA inclusief detrusor) • Radicale resectie • Eenmalige postoperatieve chemo instillatie na eerste TURT is toegestaan • Eerdere cycli instillaties zijn toegestaan, mits stop 3 mnd voor inclusie
Exclusiecriteria • Eerder intravesicaal BCG • Solitair CIS van de blaas • MIBC • Incomplete resectie • Afwezigheid detrusor bij re-TURT • UUT Uca • Andere histologisch subtype • Andere vorm van kanker behalve BCCa
Exclusiecriteria • Actieve TBC • Immunodeficïentie • WHO performance >2 • Leeftijd > 80 jaar • Lever en nierfunctiewaarden > 2x normaal waarden
Studieflow
TURT
re-TURT
Randomisatie + Start BCG
Financiele vergoeding • EAU RF is een niet- commerciële organisatie • Vergoeding is conform protocol voor Deutsche Krebshilfe • Randomisatie en eerste jaar FU: 200 Euro, daarna 50 Euro per jaar voor FU • Totale vergoeding maximaal 400 Euro per patiënt
Participerende centra NL Name
City
Center
Dr. A. G. van der Heijden
Radboudumc
Nijmegen
Dr. M. de Bruin
Laurentius Ziekenhuis
Roermond
Dr. R. Bevers
LUMC
Leiden
Prof. dr. R. van Moorselaar
VUMC
Amsterdam
Dr. S. Bos Dr. P. Kil
MC Alkmaar St. Elisabeth Ziekenhuis
Alkmaar Tilburg
Dr. E. Roos
Antonius Ziekenhuis Sneek
Sneek
Dr. A.M. Leliveld-Kors
Universitair Medisch Centrum Groningen
Prof. dr. T de Reijke
AMC Amsterdam
Amsterdam
Dr. J. Boormans
Erasmus MC
Rotterdam
Dr. A. Viddeleer
Ziekenhuis Gelderse Vallei
Ede
Dr. G. van Andel
OLV Gasthuis
Amsterdam
Dr. H. Vergunst
Nijmegen
Dr. R. Davits
Canisius Wilhelmina Ziekenhuis Tweestedenziekenhuis
Tilburg
Prof. L. Wijmenga
Martini Ziekenhuis
Groningen
Dr. M. Steffens
Isala
Zwolle
Dr. H.H.E. van Melick
St. Antonius Ziekenhuis
Nieuwegein
Expected pt/year 17 20 15 8 10 25 20 15 15 10 10 5 15 tbd 10 tbd tbd
EAU Research Foundation EAU Research Foundation Postbus 30016, 6803 AA Arnhem Mr. E.N. van Kleffensstraat 5, 6842 CV Arnhem Tel: Fax: E-mail: Website:
026-3890677 026-3890679
[email protected] www.uroweb.org
Voor verdere info NIMBUS studie: Dr. Wim Witjes, Research Director:
[email protected] Dr. Toine van der Heijden, PI Nederland:
[email protected]
Gene signature to predict progression in NMIBC
patiëntenverdeling
Differentially expressed genes
ROC 5-genen model
Oproep voor participatie • Secundaire validatie 5-genen model • 100 patiënten met progressief T1GIII Uca • 100 patiënten met recidiverend T1GIII Uca (FU > 2jaar) • Progressie naar MIBC ten minste 6 maanden na primaire diagnose • patiënten met CIS worden geëxcludeerd • Benodigdheden: FFPE blokje voor macrodissectie en qPCR analyse
Voor meer info:
[email protected]
