Po dohodě s výborem ČSAKI jsme se rozhodli publikovat k veřejné oponentuře připravené standardy diagnostické a léčebné péče s výzvou, aby se čtenáři časopisu vyjádřili kritikou a napsali své návrhy na jejich úpravu. Prvním standardem je Diagnostika a léčba sekundárních imunodeficitů, vypracovaný doc. MUDr. J. Bystroněm, CSc. Současně uvádíme názory prof. dr. T. Fučíkové, DrSc. Své názory zasílejte na adresu redakce do 31. července 1999. O závěrech vás budeme informovat v zářijovém 3. čísle Alergie. Redakce
Návrh standardu pro diagnostiku a léčbu sekundárních imunodeficitů Definice chorobného stavu Sekundární imunodeficit je chorobný stav, při kterém jsou zjištěny snížené hodnoty parametrů humorální anebo buněčné imunity, vzniklé v průběhu života pacienta vlivem nepříznivého působení zevních anebo vnitřních faktorů a klinickým projevem jsou hlavně často se opakující nebo dlouhodobě probíhající infekce. Tyto deficity se spontánně upravují po vymizení či odstranění příčiny, která je vyvolala, a nevyžadují vesměs specifickou imunostimulační léčbu. K léčbě přistupujeme pouze v případech, kdy vyvolávací příčinu nelze odstranit nebo průběh spontánní rekonvalescence je protrahovaný či nedostatečný a významně ovlivňuje běžné pracovní a jiné životní aktivity pacienta. V současné době není tato chorobná skupina přesně definovaná, její klinický obraz je velmi pestrý, etiologické faktory jsou různorodé a léčebný přístup je značně individuální, založen hlavně na empirických zkušenostech jednotlivých lékařů. Návrh tohoto standardu se pokouší o pojmenování a stanovení základních pojmů a navržení základních a doplňkových vyšetřovacích postupů. Rozdělení sekundárních imunodeficitů Podle převažujícího poškození základních součástí imunitního systému můžeme rozdělovat sekundární imunodeficity na: Sekundární buněčné imunodeficity - leukocytopenie, lymfocytopenie, snížené zastoupení jednotlivých lymfocytárních subpopulací, snížená reakce na mitogeny v testu blastické transformace, snížená kožní reakce na soubor paměťových antigenů, snížení fagocytárních funkcí, snížení schopnosti nitrobuněčného zabíjení fagocytujících buněk. Sekundární humorální imunodeficity - snížené hodnoty imunoglobulinů selektivní nebo v kombinaci. Rozdělení sekundárních imunodeficitů do uvedených dvou skupin je pouze schematické. Vzhledem k tomu, že etiologické příčiny sekundárních imunodeficitů velmi často ovlivňují imunitní systém značně komplexně, bývá výsledný klinický i laboratorní nález obrazem kombinovaného sekundárního imunodeficitu s různě významným postižením jednotlivých složek imunitního systému. Stanovení normálních referenčních hodnot pro vyšetření jednotlivých parametrů imunitního systému nejsou předmětem tohoto standardu.
Etiologie sekundárních imunodeficitů Jak již bylo zmíněno dříve, na postižení složek imunitního systému se může podílet mnoho faktorů hlavně ze zevního prostředí. Mezi nejvýznamnější faktory patří: - infekce (bakteriální, virové, mykotické), které mohou postihovat funkci imunitních buněk přímo, nebo poškozují orgány, ve kterých především dochází k činnosti buněk imunitního systému nebo k tvorbě složek humorální imunity (lymfatické uzliny či slizniční a kožní imunitní systém, játra, slezina, kostní dřeň); - fyzikální a mechanické vlivy (dlouhodobější neúměrná fyzická zátěž, různé druhy záření, podchlazení, přehřátí, traumata, chirurgické operační zákroky); - chemické vlivy (velmi různorodé chemické látky, které do těla vnikají průnikem přes sliznice dýchacích cest, kůži či perorální cestou a ovlivňující činnost buněk imunitního systému. Patří sem rovněž iatrogenní poškození pacienta (všechny druhy léčivých či diagnostických přípravků, které mohou vyvolávat útlum či likvidaci buněk imunitního systému); - významné emocionální podněty (závažná onemocnění či úmrtí blízkých, životní zklamání, neúspěchy v pracovním a osobním životě apod.); - významné poruchy výživy (nedostatek základních nutričních složek včetně minerálů, vitaminů, esenciálních aminokyselin při hladovění, poruchách výživy, chorobách trávicího ústrojí, při ztrátách tělesných tekutin při poraněních apod.). K vnitřním faktorům, které mohou vyvolat sekundární imunodeficity, patří hlavně: - metabolické choroby (urémie, nekompenzovaný diabetes mellitus), - nádorová onemocnění (přímým postižením buněk imunitního systému - například u hemoblastóz, nebo postižením orgánů, ve kterých se tvoří či dozrávají buňky imunitního systému nebo ve kterých reakce obranyschopnosti probíhají - například metastázami v lymfatických uzlinách, kostní dřeni, játrech apod.). V převážné většině případů dochází ke kombinacím etiologických faktorů, a proto klinický obraz může být velmi pestrý. Klinický obraz sekundárních imunodeficitů Nejčastějším projevem sekundárních imunodeficitů jsou hlavně opakované a dlouhodobě probíhající infekce. U sekundárních imunodeficitů s poruchou tvorby imunoglobulinů jde hlavně o bakteriální infekce, při poruchách složek buněčné imunity jsou nejčastější infekce virové nebo mykotické. Klinické projevy jsou podobné jako u primárních imunodeficitů, ale jejich častost a závažnost bývají mírnější a jsou odvislé od rozsahu poruchy struktury či funkce orgánů postiženého infekcí. Postiženy mohou být různé systémy. Nejčastější jsou infekty dýchacích cest, a to hlavně horních dýchacích cest pod obrazem kataru nosohltanu, ale i středouší, paranazálních dutin či hrtanu. Časté jsou i infekce průdušnice a průdušek. Pneumonie jsou spojeny se závažnějšími sekundárními imunodeficity. V močovém systému se jedná hlavně o recidivující cystitidy, v případě gynekologických infekcí to jsou hlavně recidivující vulvovaginitidy. V poslední době často se vyskytující mykotické kolpitidy jsou nacházeny u pacientek se sekundárními deficity buněčné imunity nebo složek komplementu. Na kůži můžeme pozorovat hlavně velmi časté recidivy herpetických infekcí, především u pacientů s poruchou buněčné imunity. Rovněž u pacientů s častějším výskytem nebo torpidním průběhem kondylomat, molusek, bradavic nebo papilomavirovou infekcí děložního čípku, špatně reagujících na klasickou komplexní léčbu, můžeme často najít laboratorní poruchy buněčné imunity. Poruchy humorální imunity se na kůži projevují hlavně hnisavými píštělemi po chirurgických zákrocích apod. Není přesně stanovena definice, co je recidivující či dlouhodobě probíhající infekt, takže toto označení je uskutečněno hlavně na základě zkušeností lékaře, který takovou diagnózu stanoví. Obecně se toto označení používá v takových případech, kdy četnost a délka jinak běžného onemocnění se výrazně odlišuje od klasického průběhu a nedostatečně odpovídá na klasickou léčbu. Na základě statistických údajů a snah o určitý konsenzus v posuzování těchto případů je možno přijmout následující charakteristiku pro recidivující infekci horních a středních dýchacích cest: - u dětí: 4 infekty (typu kataru horních dýchacích cest) v období 3 po sobě následujících měsíců nebo
celkem více než 8krát za 12 měsíců; - u dospělých: 2 infekty (typu kataru horních dýchacích cest) v období 3 po sobě následujících měsíců nebo celkem více než 6krát za 12 měsíců. Počítáme přitom infekty, které na základě vyšetření lékařem vyžadují několikadenní (více než 3denní) klidový režim s vyloučením docházky do kolektivu nebo zaměstnání či zavedení ATB léčby. Podobná kritéria můžeme vyžadovat u infekcí močových cest či u gynekologických infekcí. Za dlouhodobě probíhající infekt považujeme virovou, bakteriální či mykotickou infekci, která probíhá déle, než je běžně popisovaný klasický průběh, a klidový režim či ATB léčba vyžaduje delší dobu než 3-4 týdny. Diagnostika Anamnéza: u sekundárního imunodeficitu je typické, že potíže začínají až v průběhu života, vesměs od přesně časově uvedené etiologické příčiny (infekce, trauma apod.). V předchorobí je běžná nemocnost v předškolním či školním věku nevymykající se četností či závažností běžným zvyklostem. Běžné dětské infekce (např. příušnice, plané neštovice apod.) proběhly bez komplikací, základní očkování bylo dobře snášeno, hojení běžných ran (oděrky, řezné rány, pohmožděniny) proběhlo bez potíží. Pokud v anamnéze zjišťujeme výraznější četnost infektů nebo jejich těžší průběh (pneumonie, otitidy, sinusitidy, průjmová onemocnění, impetigo) již od narození nebo od nástupu do kolektivního zařízení, je nutno uvažovat o imunodeficitu primárním - vrozeném. Fyzikální vyšetření pacienta odpovídá uvedeným klinickým projevům. Laboratorní vyšetření je hlavním podkladem pro stanovení diagnózy imunodeficitu. Ke komplexnímu vyšetření pacienta s podezřením na imunodeficit patří: 1. vyšetření sedimentace erytrocytů, 2. vyšetření krevního obrazu a zastoupení základních buněčných krevních elementů (leukocyty a diferenciální rozpočet), 3. vyšetření proteinů akutní fáze zánětu (CRP, alfa-1-antitrypsin), 4. elektroforéza krevních bílkovin (ELFO), 5. kvantitativní stanovení základních tříd imunoglobulinů (IgM, IgA, IgG, IgE), 6. stanovení podtříd imunoglobulinů (IgG1-4), 7. stanovení aktivity komplementu (CH50), kvantitativní stanovení jeho základních složek (C3, C4), 8. vyšetření kvantitativního zastoupení lymfocytárních subpopulací (CD3+, CD4+, CD8+) dle potřeby i vyšetření CD19+, CD16+56+ či dalších, 9. vyšetření funkční aktivity lymfocytů (test blastické transformace s PHA, PWM, ConA), 10. vyšetření kožní reakce na paměťové (recall) antigeny (Mantoux II, IMUNOSKINTEST Sevac), 11. vyšetření fagocytární aktivity leukocytů s interními částicemi (metakrylátové partikule-MSHP) nebo s živými organismy (např. Candida albicans, Staphylococcus aureus, E. coli), 12. vyšetření schopnosti nitrobuněčného zabíjení fagocytujícími buňkami (chemiluminiscence, NBT), 13. kožní testy s bakteriálními antigeny ke zjištění časné či pozdní hyperreaktivity na tyto antigeny, 14. vyšetření autoimunitních markerů (ANA, anti-DNA, ANCA, ENA a dalších). Vyšetření 1-5 může indikovat v ambulantní praxi praktický lékař, pediatr a lékaři ostatních odborností. Vyšetření 6-14 může indikovat v ambulantní praxi, při podezření na sekundární imunodeficit, pouze specialista v oboru klinické imunologie (odb. 207). Léčba sekundárních imunodeficitů Jak již bylo zmíněno v úvodu, sekundární imunodeficity se zpravidla upravují spontánně bez specifické imunoterapie. Je však nutno odstranit etiologickou příčinu chorobného stavu a zajistit řádnou
rekonvalescenci. Pouze v případech, kde imunorestaurace není možná uskutečněním těchto základních postupů, zvažujeme imunorestaurační či imunostimulační zásah. V případě nedostatečného kvantitativního zastoupení složek imunitního systému se můžeme pokusit o jejich substituci (podání imunoglobulinů, plazmy) nebo o povzbuzení jejich endogenní tvorby (např. bakteriálními imunomodulátory, levamizolem, inosiplexem, přenosovými faktory, thymovými extrakty či faktory stimulujícími růst buněčných kolonií). Léčba může být jednak nespecifická (stimulace slizniční obranyschopnosti - Imudon tbl, IRS 19 aerosol, Biostim, Luivac, Broncho-vaxom), nebo specifičtější - se zaměřením na ovlivnění jen určitých částí imunitního systému (Ribomunyl, autovakcíny, přenosové faktory, inosiplex apod.) nebo velmi specifická se zaměřením jen na určité druhy nebo klony imunitních buněk (thymové extrakty, faktory stimulující kolonie apod.). Léčbu lehčích nebo počínajících stadií sekundárních imunodeficitů (při nedostatečném efektu základní léčby vedoucí ke spontánní úpravě imunodeficitu) provádějí praktičtí lékaři nebo lékaři základních oborů s využitím nespecificky působících imunopreparátů (Imudon tbl, IRS aerosol při imunodeficitech, které se projevují hlavně infekty horních dýchacích cest, nebo Biostim, Broncho-vaxom, Luivac, Ribomunyl, Uro-vaxom u ostatních imunodeficitů) dle klasických doporučených léčebných schémat. Při závažnějších projevech sekundárních imunodeficitů nebo po 3-4měsíční neúspěšné léčbě nespecifickými imunomodulátory u lékařů v základních oborech indikuje potřebné imunologické vyšetření a léčebný postup specialista v oboru klinické imunologie. Konkrétní terapie imunomodulátory se uskutečňuje na základě speciálních léčebných standardů pro tyto jednotlivé léčebné skupiny. Posudková hlediska Sekundární imunodeficit není sám o sobě důvodem pro změnu pracovní schopnosti či invalidizaci. K těm však může vést zhoršení zdravotního stavu s poškozením funkce orgánu či systému, na kterém se může imunodeficit spolupodílet (např. rozvoj chronické bronchitidy či bronchiektazií po opakovaných infektech dýchacích cest nebo degenerativní změny na kloubech po opakovaných kloubních zánětech apod.). K pracovní schopnosti či invalidizaci se však hlavně vyjadřuje odborník posuzující funkci příslušného orgánu či sytému (např. pneumolog, ortoped, neurolog apod). Vyjádření klinického imunologa v těchto případech je doplňujícím či podpůrným stanoviskem. Personální předpoklady Za praktického lékaře-specialistu v základním či nástavbovém oboru s možností vykonávat léčebnou či posudkovou činnost uvedenou v navrhovaném standardu je považován ten lékař, který má atestaci z příslušného oboru a vlastní platnou licenci České lékařské komory k vykonávání této činnosti na území České republiky.
Doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc. Odd. alergologie a klinické imunologie FN I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc
Prof. MUDr. T. Fučíková, DrSc. 1. Doporučuje rozšířit rozdělení sekundárních imunodeficitů i na sníženou funkční schopnost lymfocytů (na mitogeny, specifické antigeny, sekrece cytokinů, imunoglobuliny). 2. V etiologii uvážit uvedení nejčastějších příčin. 3. Zastává zásadní stanovisko, že veškerá imunomodulační léčba patří do rukou specialistů.
Imunomodulační léčbu musí indikovat alergolog, klinický imunolog, aby nedocházelo ke zbytečné stimulaci nebo supresi imunitního systému.
