Toxicologische Communicatie, Data en Documentatie
TCDD
2013, no. 3
NVT Nieuwsbrief Thema - Grenzeloze Toxicologie
WUR goes UK
Art @ AiO/OiO dagen
Verslagen EUROTOX, SOT & ISBM
Nederlandse Vereniging voor Toxicologie
Colofon
Inhoud
Bestuur
Voorzitter N.M. (Nico) van Straalen, Vrije Universiteit Amsterdam Vice-Voorzitter F.R. (Flemming) Cassee, Rijksinstituut voor Volks gezondheid en Milieu Secretaris M. (Marjoke) Heneweer, Shell Nederland M.S. (Marleen) Teunissen, WIL Research
3 Redactioneel
Penningmeester J. (Jan) van Benthem, RIVM
3
Nieuws van het bestuur
Lid S. (Suzanne) Heemskerk, UMC St Radboud R.A. (Ruud) Woutersen, TNO Kwaliteit van Leven
4
Nieuws van de secties
7
Verslag PhD/MSc dagen, 5 & 6 juni 2013
9
Laudatio Joep van den Berkenprijs
9
Financieel jaarverslag NVT
11
THEMA - Toxicologie over de grenzen - Toxicology in Spain: AETOX
Secretariaat
M. (Marjoke) Heneweer Shell International BV Carel van Bylandtlaan 30 2596 HR Den Haag tel. 070 - 377 48 14 fax 070 - 377 63 80 E-mail:
[email protected]
Redactie
Jacqueline Biesterbos, UMC St. Radboud Nijmegen n F.R. (Flemming) Cassee: tel. 030 - 2742406 Rijksinstituut voor Volks gezondheid en Milieu n M.W.G.D.M. (Martje) de Groot: tel. 06 - 49791400 Institute for Risk Assessment Sciences, Universiteit Utrecht n Barae Jomaa Wageningen UR n Samantha Kloet, Wageningen UR n M.A.J. (Martijn) van Velthoven: tel. 06 - 15905791 Unilever R&D Vlaardingen n
Bestuursvergadering 2013
12 THEMA - PhD excursion of the Division of Toxicology of Wageningen University 13
THEMA - Toxicologie over de grenzen - European toxicologists gather in Interlaken for Eurotox 2013
14 THEMA - Toxicologie over de grenzen - European Medicines Agency (UK) 15
THEMA - Toxicologie over de grenzen - Toxicology in Italy: EURL ECVAM
18 november
Lidmaatschap en Adreswijzigingen
Marjan Sewradj-Mulder Ledenadministratie NVT p/a KNCV Postadres: Postbus 249, 2260 AE Leidschendam tel. 070 - 337 87 97 fax 070 - 337 87 99 Via NVT website na inloggen http://www.toxicologie.nl E-mail:
[email protected] Het lidmaatschap wordt automatisch verlengd tenzij de NVT-ledenadministratie vóór 1 december van het lopende jaar schriftelijk of per e-mail een opzegging heeft ontvangen. Hiervan ontvangt u een bevestiging.
Contributie NVT
16 Reisbeursverslagen 17
AiO Toxafette - Marieke Meijer
18 Proefschriftpromopraatje Rachel van Swelm 19 Proefschriftpromopraatje Miriam Gerlofs-Nijland 20
Nieuwe hoogleraar toxicologie - Juliette Legler
Incl. abonnement TCDD 50,= euro (extra kosten EEMS: 10,= euro)
21 Promotieladder
Kopij
21
Werk van leden
21
Registratie Commissie
Sluitingsdatum 2013: 19 november
Kopijbus
[email protected]
Website NVT
http://www.toxicologie.nl
Vormgeving
EDIT dtp en fotografie, Drunen http://www.edit-dtp.nl
2 TCDD 2013, no. 3
Redactioneel
New technologies and new initiatives! We reizen heel wat af om onze collega’s in binnen- en buitenland te ontmoeten. Ondank alle sociale media blijft persoonlijk contact een van de betere methodes om samenwerkingen aan te gaan en van elkaar te leren. De redactie heeft een voorzichtige poging gedaan om Facebook, Twitter en LinkedIn te integreren in de communicatiemiddelen van de NVT, maar de interesse vanuit de leden is nog maar zeer beperkt. Facebook is te begrijpen, want dat zou je toch meer moeten zien als iets persoonlijks. LinkedIn is wel populair om te laten zien wat je primaire (en vooral ook secundaire en tertiaire netwerk) is, maar ook dit medium nodigt nog niet erg uit om een onderwerp te bediscussiëren. Ligt het aan een wat vergrijsde toxicologenpopulatie, of zijn we te conservatief? Of wellicht leent het medium zich toch niet zo goed voor een dialoog of debat? Eind 2007 is de huidige website gelanceerd. Deze is inmiddels sterk verouderd en de redactie gaat aan de slag om een geheel nieuwe website te maken, waarbij nu de vraag ook aan u wordt voorgelegd wat u van een NVT website verwacht. Ook zouden we u willen vragen hoe u de balans zou willen zien tussen informatie via de (4x per jaar) opgemaakte TCDD en de website. Uw reactie kunt u sturen naar
[email protected]. Het nummer wat nu voor u ligt bevat weer een grote diversiteit aan artikelen zodat u een beeld krijgt van wat er onder de leden speelt.
Voor mij komt het einde van 10 jaar redactiewerk in zicht. Een klus die ik met veel plezier heb gedaan en ik heb er vertrouwen in dat de huidige redactie met veel enthousiasme en energie de Toxicologische Communicatie in stand zal houden. Namens de redactie, Flemming Cassee
Nieuws van het bestuur De acht secties
Van 1 tot 4 september j.l. vond het jaarlijkse Eurotox-congres plaats. Het congres werd gehouden in het schilderachtige plaatsje Interlaken in Zwitersland. Het is een dorp van niks eigenlijk, maar met één uniek verkooppunt: uitzicht op de berg de “Jungfrau” (dit betekent maagd, geen jonkvrouw wat ik altijd gedacht heb). Vanaf de Kursaal waar het congres gehouden werd had je een adembenemend uitzicht, vooral in de middag als de zon op de witte berg scheen. Je zou wel de hele middag op het terras willen zitten en niks anders doen dan naar de berg staren, parafraserend op Kevin Ayers: “Maagd, mag ik, bij je zitten en naar je staren, een tijdje”. Maar daar waren we natuurlijk niet voor gekomen. Eurotox is het samenwerkingsverband van Europese toxicologie-verenigingen. Ik doe hierbij verslag van de business-meeting van de Eurotoxboard. Elders in deze TCDD vindt u een uitgebreider wetenschappelijk verslag van dit congres. De NVT is in Europa een van de grotere toxicologie-verenigingen en heeft daarom twee stemmen in het algemeen bestuur, maar geen vertegenwoordigers in het dagelijks bestuur. Daardoor is de invloed van Nederland op het Eurotox-gebeuren vrij beperkt. Er zijn tijdens de vergadering drie nieuwe leden voor het executive comité gekozen: Mojmir Mach (Slowakije), Hilmi Orhan (Turkije) en Heather Wallace (Verenigd Koninkrijk). Er waren geen kandidaten vanuit Nederland. Het is echter raadzaam dat de NVT ook af en toe een paar bestuursleden voorstelt. Is er iemand die een Europese functie ambieert? Het eerstvolgende Eurotox congres (2014) is in Edinburgh en staat al helemaal in de steigers. Daarna zijn de congressen in Porto en Istanbul. Ter vergadering werd gestemd voor de locatie van het congres in 2018; dit wordt Brussel. De Nederlandse delegatie (Martin van de Berg en ik) hebben hiervoor gestemd. Concurrenten waren Finland, Griekenland en Servië.
Ter vergadering werd eveneens gediscussieerd over een belangrijke organisatorische verandering: men wil toe naar één professionele congresorganisatie voor het jaarcongres, in plaats van elke keer een ander bureau dat ingeschakeld wordt door het lokale organisatiecomité. Dit wil men in laten gaan in 2019. Ook werd gesproken over de Eurotox "Merit Award". Deze prijs gaat steeds naar een Engelsman of een Scandinaviër, omdat er uit de andere verenigingen nooit voorstellen komen. Het
3 TCDD 2013, no. 3
zou goed zijn als wij ook weer eens een voorstel zouden doen, want Nederland heeft ook toxicologen van wereldklasse. Als een iemand mij (vertrouwelijk) een suggestie wil doen voor een kandidaat hoor ik het graag (via
[email protected])! Helaas herinnerde dit congres mij eraan dat onze vereniging wetenschappelijk een grote speler is in Europa maar qua bestuurlijke invloed niet erg meetelt. Waar Nederland wel veel invloed heeft, is in het onderwijs. De richtlijnen van het European Register of Toxicologists, een service van Eurotox, zijn bijna helemaal gemodelleerd op de Nederlandse praktijk van de POT. Al met al een interessante business meeting.
Tot slot ben ik van mening dat iedereen nu al 19 en 20 juni 2014 moet vrijhouden voor het jubileumcongres van de NVT. Een speciaal organisatiecomité onder leiding van Ruud Woutersen is al een paar maanden bezig om het programma in elkaar te zetten en het ziet er nu al veelbelovend uit. Namens het bestuur, Nico van Straalen
Nieuws van de secties Sectie
Sectie Geneesmiddelentoxicologie Introductie nieuwe bestuursleden sectie Geneesmiddelentoxicologie
Tijdens de ledenvergadering van de sectie Geneesmiddelentoxicologie (voorjaarsvergadering 20 maart 2013), zijn Suzanne Heemskerk, Lieke Peters en Peter Theunissen tot het sectiebestuur toegetreden. Zij hebben alle drie Biomedische Wetenschappen gestudeerd aan de Radboud Universiteit te Nijmegen met o.a. een master Toxicologie. Suzanne heeft haar promotie gedaan aan het Radboud Universitair Medisch Centrum Nijmegen (RUMCN; titel proefschrift: ‘Inducible Nitric Oxide Synthase in Septic Acute Kidney Injury’) en is op het moment werkzaam bij de afdeling Intensive Care Medicine als wetenschappelijk onderzoeker en als wetenschappelijk docent bij de afdeling Toxicologie-Farmacologie van het RUMCN. Lieke heeft haar promotie afgerond bij het Institute for Risk Assessment Sciences (IRAS), Utrecht University (titel proefschrift: ‘Assessment of the mechanism of action of polybrominated diphenyl ethers’) en is momenteel werkzaam als project toxicoloog bij Astellas Pharma Europe in Leiden. Peter heeft een promotie gedaan bij het RIVM/Maastricht University (titel proefschrift: ‘Neurodevelopmental Toxicity Detection by Transcriptomics in Embryonic Stem Cells’) en hij is werkzaam als Postdoc bij het RIVM, de Hogeschool Utrecht en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen - Medicines Evaluation Board (CBG-MEB). Het bestuur van de sectie Geneesmiddelentoxicologie bestaat nu uit de volgende personen: Geny Groothuis (voorzitter), Leon van Aerts, Bob van de Water, Diels van den Dobbelsteen, Suzanne Heemskerk, Lieke Peters en Peter Theunissen. Met de drie nieuwe bestuursleden is de inbreng vanuit de industrie verhoogd en het bestuur versterkt met 2 leden uit de geleding van jonge onderzoekers. De volgende ledenvergadering zal op donderdag 12 februari plaatvinden.
4 TCDD 2013, no. 3
Annual meeting of the section for Pharmaceutical Toxicology of the Netherlands Society of Toxicology (20th of March, 2013)
The subject of the meeting was ‘Safety of advanced therapies’. Safety aspects of gene therapy (Prof. Haisma, University of Groningen) and RNA therapeutics (Dr. Den Besten, Prosensa, The Netherlands) were discussed. Some of the highlights of these presentations were: RNA-virus host cell genome integration, shedding of gene therapy products, neutralizing antibodies and avoidance of gene sequences that induce Toll-like receptor and/or CpG-motif to avoid inflammatory response. Difficulties with species-selection and careful consideration of assay design were amongst the items discussed with the audience after the presentations; e.g. when assessing a human sequence in a mouse model (with poor homology between species), will the potential toxicological response be relevant? Dr. Destexhe (GSK) presented the nonclinical package of their therapeutic oncology vaccine (MAGE A3+AS15). The meeting continued with presentations on stem cells as therapy (Dr. Goldring, University of Liverpool) and production of cell therapy medicinal products (Dr. Meij, Leiden University Medical Centre). Dr Limbourg (Tigenix) described the post marketing experience with ChondroSelect, the first advanced therapy medicinal product (ATMP) on the market in the EU, followed by the regulatory perspective of cell therapy medicinal products and therapeutic vaccines by Dr. Herberts (Medicines Evaluation Board, The Netherlands). The last presentation nicely demonstrated that traditional methods may not suffice and tailor-made approaches are needed, but also that currently gaps in the regulations for therapeutic vaccines may still exist.
5 TCDD 2013, no. 3
Sectie
Sectie Milieutoxicologie Op 1 november 2013 vindt het jaarlijkse MilieuChemTox Symposium plaats, dit jaar in Amsterdam (Turingzaal, CWI gebouw).
Het thema is "Think BIG, Act NANO - Curious about how big the nano-challenge is?" Meer informatie is te vinden op http://www.milieuchemtox.nl. Schrijf je in via
[email protected], want vol is vol!
MilieuChemTox symposium in cooperation with SENSE about the environmental chemistry and toxicology of nanomaterials
1 November 2013
Think BIG, Act NANO Curious about how big the nano-challenge is?
Location: Turingzaal, CWI gebouw Science Park 123 1098 XG Amsterdam
Registration: Register before 25 October by sending an e-mail to
[email protected] Information: More information and the program can be found at www.milieuchemtox.nl
Atom
0.1 nm 1 nm 10 nm 10 µm
DNA
Carbon-nanotube
Red blood cells
100 µm
Human hair
1 mm Grain of sand
MilieuChemTox Symposium : “Think BIG, Act NANO” Friday 1 November 2013 / Turingzaal, CWI gebouw / Science Park / Amsterdam
66 TCDD TCDD 2013, 2013, no. no. 33
Verslag PhD/MSc dagen, 5 & 6 juni 2013: “The Art of Extrapolation” Door Anne Doedée en Hedwig Braakhuis
Dit jaar was het thema van de PhD/MSc dag “The Art of Extrapolation”. De dag stond in het teken van de extrapolatie van in vitro naar in vivo onderzoeksresultaten, van in vivo naar de mens, communicatie tussen de verschillende toxicologievelden en communicatie van wetenschappelijke resultaten naar de samenleving. Ochtendsessie
Prof. Roel Coutinho beet de spits af met een interessante en motiverende presentatie over hoe PhD studenten hun behaalde resultaten kunnen en zouden moeten communiceren naar de samenleving. Het publiek werd meteen wakker geschud en dit resulteerde in een goede discussie. Daarna startten de PhD presentaties. Als eerste presenteerde Jacqueline Biesterbos de resultaten van huidblootstelling aan cyclosiloxanen via persoonlijke verzorgingsproducten. De cyclosiloxanen zijn te meten in de uitgeademde lucht van proefpersonen. Vervolgens vertelde Xiaoyu Niu over de rol van metabolisme in darmtoxiciteit veroorzaakt door Diclofenac. Extrapolatie kwam hierbij goed naar voren, omdat zij de toxische effecten van Diclofenac in ratten en mensen vergeleek. Hester Hendriks presenteerde haar werk over de neurotoxiciteit van vlamvertragers. Zij gaf een overzicht over de risicobeoordeling van het gebruik van verschillende soorten vlamvertragers voor de gezondheid van de mens.
Hij liet ons zien hoe Nederlanders overkomen in het buitenland, namelijk direct, luid, zesjes cultuur en zeurderig. Gelukkig waren er ook enkele positieve punten, zoals vriendelijk- en zelfverzekerdheid. Een luchtige afsluiting van de dag.
Middagsessie
Na een goed verzorgde lunch in het zonnetje ging Mohammed Ariful Islam verder met een presentatie over Isoflavonen in soja-supplementen. In zijn werk combineerde Mohammed toxicologische en epidemiologische data om tot een risicobeoordeling te komen voor het gebruik van deze Isoflavonen. Ondertussen arriveerde Prof. Thomas Hartung vanuit Baltimore. Prof. Hartung vertelde over zijn werkzaamheden als directeur van het centrum voor dierproefalternatieven en over zijn contacten met verschillende internationale onderzoeksinstituten; een flinke uiteenzetting van zijn jarenlange ervaring in het veld. Postersessie
Een postersessie onderbrak de presentaties. Dit jaar waren ruim 40 PhD en MSc studenten bereid om een poster te presenteren. Iedere student gaf een korte pitch van één minuut om de jury een overzicht te geven van de poster. De sessie was opgedeeld in twee delen, zodat iedere deelnemer tijd had om zowel posters te bekijken als te presenteren. Namiddagsessie
In de namiddagsessie presenteerde Marja Driessen haar onderzoek met zebravissen. Zij liet zien dat extrapolatie mogelijk is, omdat genexpressie profielen van levertoxiciteit in zebravissen overeenkomen met die in muizen en in een humane cellijn. Als laatste PhD student van de dag vertelde Linda Rieswijk over de interactie tussen messenger RNA, microRNA en transcriptiefactoren in hepatocyten van muizen. Zij gebruikte interactienetwerken waarmee zij aantoonde dat microRNA en transcriptiefactoren een rol spelen in de respons op toxische stoffen. De overige drie PhD studenten, Marije Strikwold, Ruud Bueters en Jochem van der Veen, mochten presenteren tijdens de NVT jaarvergadering een dag later. Dit dagdeel werd afgesloten door Arco Kats, met een workshop over de communicatie van Nederlanders in het buitenland. 7 TCDD 2013, no. 3
Borrel, diner en avondactiviteit
In het zonnetje, onder het genot van een (alcoholische) versnapering en een hapje, werd nagepraat over een tot dan toe geslaagde dag. Vervolgens schoven we aan bij een heerlijk drie-gangen diner. De dag werd afgesloten met een gezellig avondprogramma, waarin gestreden werd om de titel “The Mighty Professor”. Iedereen werd in groepen verdeeld en moest vragen beantwoorden en opdrachten uitvoeren die in het teken stonden van de toxicologie. Dit leidde soms tot hilarische momenten. De slotopdracht was het schrijven van een gedicht waarvan de eerste letter Winnaars Ook dit jaar waren juryleden geselecvan iedere zin het woord “extrapolation” vormden. Het winnende teerd om de bijdragen op kwaliteit te beoordelen. Samen met de publieksgedicht staat in een van de afgestemmen werden de volgende beelde foto’s. winnaars gekozen: Het winnende team werd geëerd met medailles en een staande Beste presentatie: ovatie. We willen graag alle aanwezigen bedanken voor hun deelname en inbreng op de PhD/MSc dag. Volgens ons was het een geslaagde dag en we hopen dat jullie dit ook zo hebben ervaren. We hopen jullie volgend jaar weer te zien op de jubileumeditie. Anne Doedée Hedwig Braakhuis
Ruud Bueters, Radboud Universiteit Nijmegen Beste debater: Mirjam Schaap, RIVM Bilthoven Beste poster PhD: Niels Timmer, IRAS Utrecht Beste poster MSc: Annick van den Brand, IRAS Utrecht
Winnende gedicht
88 TCDD TCDD 2013, 2013, no. no. 33
Voor meer foto's:
Klik hier
Laudatio Joep van den Berkenprijs Door Nico van Straalen
The award is named after the late Joep van den Bercken, neurotoxicologist at Utrecht University, and is presented annually by the NVT to reward the best PhD thesis in the field of toxicology of the past year. Nominations are invited by the president of the society and can be proposed by professors at Dutch universities. This year, there were five nominations, which were evaluated by a jury of four toxicologists, from different sections of the society and different universities. Jury members abstained from assessing a nominee from their own group. The jury evaluated the theses based on four criteria: (1) originality, (2) scientific quality, (3) contribution to toxicological science and risk assessment of chemicals, (4) readability and presentation. These criteria were scored on a scale of 1 to 5 and a final score was obtained by averaging. The winner is dr. Marino Marinković, for his thesis entitled “Gene expression in toxicant-exposed chironomids” defended on 21 December 2012 before the University of Amsterdam. Promotor was prof.dr. W. Admiraal, copromotores were dr. M.H.S. Kraak and dr. M.J. Jonker. The thesis is in the field of environmental toxicology, or ecotoxicology. The jury has greatly appreciated Marinković’s ‘-omics’ approach towards environmental science. He links chemical exposure to molecular endpoints, a unique achievement. The thesis proposes a biological “readout” of environmental quality and adverse effects in the life-cycle in terms of transcript profiles. He has developed a transcriptomics platform, using next generation sequencing and microarrays in a non-model organism, about which very little prior genomic information was available. His thesis reflects a pioneering spirit and is highly innovative. The quality
of the work is also evident from the fact that three chapters of the thesis are published in the prestigious journal Environmental Science and Technology, and another one in PLoS ONE. Dr. Marinković is presently working at the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) in Bilthoven.
Financieel jaarverslag NVT Door Jan van Benthem Opmerkingen bij de resultaten 2012
Financieel gezien was 2012 een goed jaar. Voor het eerst sinds jaren laat het saldo van inkomsten en uitgaven weer een positief resultaat zien van € 546,-. De financiële reserve van de vereniging blijft dus bijna gelijk. Op 31 december 2012 had de NVT 686 leden. Het NVT ledenaantal is dus stabiel!
A C T I VA
2 0 1 2 PA S S I V A
Debiteuren
8 0 0 Ve r m o g e n o p 1 - 1 - 2 0 1 2
To t a a l d e b i t e u r e n
800 Saldo baten en lasten Ve r m o g e n o p 1 - 1 - 2 0 1 3
Overige vorderingen
2012 37182 546 37728
6575 Reserveringen: Registratie Commissie
4426
Lustrum
7500 11926
Liquide middelen:
Inkomsten
Postbank
De inkomsten over het jaar 2012 vallen tegen, ondanks een aanmerkelijk hogere opbrengst van de post “AIO/OIO dagen” door het grote aantal AIO/OIO’s dat dit jaar deelnam.
Postbank spaarrekening
1612 990 Crediteuren:
ABN AMRO
795 KNCV
15183
ABN AMRO spaar
78336 Overige
24271
To t a a l l i q u i d e m i d d e l e n
8 1 7 3 3 To t a a l c r e d i t e u r e n
39454
To t a a l a c t i v a
8 9 1 0 8 To t a a l p a s s i v a
89108
9 TCDD 2013, no. 3
Inkomsten
begroting
resultaat
begroting
begroting
2012
2012
2013
2014
32000
33108
31000
33000
1200
1390
1200
1350
300
305
300
300
Sponsoring
6250
3600
6000
6000
Advertenties
4000
700
2500
2000
Bezoekersfonds
3000
1864
3000
3000
NWO (subs. AIO/OIO dagen)
5000
5775
7500
0
We t e n s c h . B i j e e n k o m s t e n
3000
3597
3000
0
Uitgaven
AIO/OIO dagen
3000
6015
3000
0
Rente
2000
943
2000
1000
59750
57297
59500
46650
begroting
resultaten
begroting
begroting
2012
2012
2013
2014
S e c t i e G e n To x
750
0
750
750
S e c t i e M i l i e u To x
500
0
500
500
S e c t i e To x P a t h
350
0
350
350
S e c t i e A r b e i d s To x
500
450
500
500
S e c t i e R e p r o To x
350
0
350
350
Bij de uitgaven valt direct op dat de kosten van de Jaarvergadering (post “Wetenschappelijke Bijeenkomsten”) lager is uitgevallen dan begroot. Daar staat tegenover dat de lidmaatschapskosten voor de EEMS en IUTOX hoger waren dan begroot. De lidmaatschapsgelden van EEMS voor 2011 moesten namelijk nog worden voldaan. Het aantal leden van de NVT groeit nog steeds, daarom vallen we bij IUTOX in een groep met een hogere contributie. Wat verder opvalt is dat de post “steunfonds” meer dan verdubbeld is ten opzichte van de begroting in 2011. Afgelopen jaar hebben meer AIO/OIO’s van deze regeling gebruik gemaakt.
S e c t i e To x R i s c
750
838
750
750
S e c t i e G e n e e s m To x
750
0
750
750
T C D D / We b s i t e
5000
4979
4000
5000
Redactie werkbudget
1000
912
1000
1000
EEMS
1200
2510
1200
1350
200
0
200
300
IUTOX
1500
2260
3000
2500
Eurotox
2000
1939
2000
2000
500
0
0
0
Steunfonds
4000
8400
4000
7500
Bezoekersfonds
3000
1864
3000
3000
Administratie
8000
8220
9000
9000
Contributie NVT Contributie Gentox C o n t r i b u t i e To x p a t h
To t a a l
Uitgaven
Int.Fed.Path.
Eurotox Reg. Comm.
Adm. Ond. Consilium
500
0
500
500
Bestuur
600
116
300
300
We t e n s c h . B i j e e n k o m s t e n
12500
8583
12500
5000
AIO/OIO dagen
12500
12500
12500
5000
200
66
200
100
3000
2250
2000
0
100
858
150
150
59750
56750
59500
46650
Bankkosten Awards Jaarvergadering Onvoorzien To t a a l Saldo
547
De lagere inkomsten in 2012 worden vooral veroorzaakt door de lage inkomsten bij de posten “sponsoring” en “advertentie”. Behalve door de overgebleven sponsoren, is er maar weinig gebruik gemaakt van onze website en mailings om advertenties bij de leden onder ogen te brengen. Dit is een gevolg van de financiële crisis. Gelukkig wisten de organisatoren van de AIO/OIO dagen nog de hoogst mogelijke bijdrage van de NWO binnen te halen.
De inkomsten en uitgaven die betrekking hebben op het register voor toxicologen zijn apart vermeld. De reserve ultimo 2012 bedraagt € 4426,-. Deze reserve is daarmee weer sterk toegenomen ten opzichte van vorig jaar, omdat afgelopen jaar veel (her) registraties zijn gedaan. Opmerkingen bij de begrotingen 2013 en 2014
De begroting voor 2013 werd al goedgekeurd op de jaarvergadering in juni vorig jaar. Deze begroting mag niet meer gewijzigd worden en is dus ook niet aangepast. In 2014 vieren we ons 35-jarig jubileum met een jubileumjaarvergadering. De financiële zaken hiervoor zijn geregeld via een NVT stichting “NVT jaarvergaderingen”. Vandaar dat alle posten die met de komende jaarvergadering te maken hebben veel lager of helemaal niet ingevuld zijn. De overige posten voor 2014 zijn nauwelijks aangepast ten opzichte van 2012 met uitzondering van de post “Steunfonds”; deze is verdubbeld. De begroting voor 2014 werd zonder opmerkingen geaccepteerd door de leden. Juni 2013 Jan van Benthem, penningmeester
10 TCDD 2013, no. 3
Verslag Kascontrole commissie
R e g i s t r a t i e C o m m i s s i e To x i c o l o g e n
Jaar
inkomsten
uitgaven
saldo
1997
21055
9779
11276
1998
6081
8280
9077
1999
454
4756
4775
2000
817
3930
1662
2001
91
2563
810
2002
9400
5200
3390
2003
7500
4444
6444
2004
5070
5494
6020
2005
2600
4564
4056
2006
2900
4410
2548
2007
10700
6221
7027
2008
6400
6263
7164
2009
4600
6586
5178
2010
3700
6048
2830
2011
3500
6004
326
2012
11769
7669
4426
Geacht Bestuur, Ondergetekenden, H. Vijverberg en Ch. Beerens hebben de boekhouding en jaarrekening van 2012 onderzocht. Wij hebben vastgesteld dat het financiële beheer van de vereniging, zoals uitgevoerd door de penningmeester J. van Benthem met hulp van de KNCV, op orde is. De jaarrekening over 2012 geeft een getrouwe weergave van de financiële situatie van de vereniging. De kascontrolecommissie verzoekt de vergadering de penningmeester decharge te verlenen voor het gevoerde beleid. Ondertekend, Kascontrolecommissie 2012: Ch. Beerens H. Vijverberg
Toxicologie over de grenzen – Toxicology in Spain: AETOX t h e S p a n i s h a s s o c i a t i o n o f To x i c o l o g i s t s - A s o c i a c i ó n E s p a ñ o l a d e To x i c o l o g í a 1 9 8 1 - 2 0 1 3
In the past years, there has been an increasing need to understand the risks linked to human activity, use and abuse of drugs, chemical handling and exposure, and/or environmental impact. When we talk about risk assessment and hazard identification, a toxicologist is the right expert to call. Door Eduardo de la Peña en Nicolas Fabre
In Spain there were several incidents related to food (altered oil scandal), environment (soil contamination) and poisonings (clinical and forensic). To tackle these challenging situations, Spain has developed excellence and expertise in Toxicology amongst its scientific centers. There are now several universities which deliver training courses in toxicology, focused either on food or environment. In addition, non-clinical and clinical toxicology are studied as specific modules in schools of Pharmacy or Medicine. In order to increase skills and support scientific innovation, post education courses are organized by toxicology departments from universities, e.g. master in toxicology (http://www.mastertox.es) and quality and food safety (http://www.mastercsa.es). Other relevant modules can be considered as part of other existing masters (http://www.umh.es/contenido/ Estudios/:tit_m_113/datos_es.html). In addition, several research centers (private and publicly owned) are focused on toxicology using state of the art technologies. 11 TCDD 2013, no. 3
Today, toxicology is promoted by the Spanish association of Toxicologists (Asociacion Española de TOXicologia). Movement to create a scientific society started in the early 70s and became a reality in 1980. The two first presidents were Guillermo Tena and Manuel Repetto. There are around 400 members at the moment. Today, amongst the association, all of the aspects of toxicology (Alternatives to animal use, Forensic, Environmental, Occupational, Non-Clinical, Clinical, and soon Industrial) are covered by corresponding sections. An event is organized every two years and the last one, in Salamanca, hosted several relevant communications with scientists and speakers from Spain, Europe and America. In addition, annual meetings of each sections is organized and a scientific review (revista de Toxicologia) is released several times a year. AETOX contributes to EUROTOX as full member and has developed fruitful partnership and contacts in Spanish speaking areas (and Brazil), inviting relevant spea-
kers to attend its congresses. AETOX members are involved in several initiatives like RITSQ (Network on toxicology and safety of chemicals http://ritsq.org) or groups in social networks. The Spanish contribution to toxicology started with Mateu Josep Bonaventura Orfila i Rotger (traité des poisons and father of the forensic toxicology) and today AETOX and Spanish toxicologists share their expertise and knowledge within Europe and other continents. More information can be found in http://www.aetox.es.
PhD excursion of the Division of Toxicology of Wageningen University
Door Reiko Kiwamoto, Myrthe van den Dungen, Hequn Li, and Jonathan Nicolas
From left to right the organising committee: Reiko Kiwamoto, Myrthe van den Dungen, Hequn Li, Jonathan Nicolas. For more information please visit http://www.wageningenur.nl/phdtrip2013
12 12 TCDD 2013, 2013, no. no. 33 TCDD
In June 2013, PhD students of the Division of Toxicology from Wageningen University organized for the second time an international study excursion. The places visited included companies, a university and an institute in the UK, all working in the field of toxicology. The excursion started on Sunday afternoon June 23rd, at Schiphol airport. From there, eleven PhD students and Dr. ir. Ans Punt (associate professor from the Division of Toxicology) flew to London. During the one-week excursion, the participants visited Syngenta at Jealott’s Hill, Unilever Colworth in Bedford, the Food Standards Agency (FSA), Simcyp in Sheffield and finally the School of Bioscienses at the University of Birmingham. At each visiting site, we received a warm welcome and a symposium and/ or site tour. It was a valuable opportunity for PhD students to promote the research they perform at Wageningen University, to meet highly qualified experts in the field of toxicology and to learn more about the work that is performed at the visiting sites. This excursion brought PhD students a broad range of viewpoints. Hearing how findings from fundamental research can be applied in a more applied framework gave us another view on our own PhD projects. Also, this excursion broadened our network and we hope that further collaboration with the visited sites will take place in the future. Last but not least, this excursion would not have been possible without the financial support from the SOIT foundation, LEB funding, P&L drukkerijen, Experimental Toxicology Services Nederland and the research schools VLAG and SENSE. Because this experience was a real success, the next excursion is planned for 2015, although the location still needs to be determined.
Toxicologie over de grenzen - European toxicologists gather in Interlaken for Eurotox 2013 B y B a r a e J o m a a , P h D C a n d i d a t e , Wa g e n i n g e n U n i v e r s i t y
The 49 th Congress of the European Societies of Toxicology was successfully held in Interlaken Switzerland, from the 1 st to the 4 th of September 2013. I was among the many attendants coming from Dutch institutes and universities to participate. Remarkably, everyone managed to look fresh at 8.30 the next day for a new round of presentations. Geert Houben, TNO, talked about the “identification of new food allergens of public health relevance”. Dylan de Lange, University Medical Centre, Utrecht, talked about “new insights in the management of toxic acute lung injury” while professor Aldert Piersma, RIVM, discussed “juvenile safety testing for chemicals and pesticides”. Eurotox 2013 then entertained the guests with a dinner that was fully booked with 522 participants, thereby confusing the chefs and surprising the organizers.
Barae Jomaa, PhD Candidate, Wageningen University, the Netherlands and Alicia Paini, Postdoc, Joint Research Centre, Ispra, Italy at Eurotox 2013.
On Sunday afternoon, Wout Slob from RIVM gave a talk on “Probabilistic Risk Assessment” within a satellite symposium on “New Advances in Risk Assessment”. This was followed by the official opening ceremony which was chaired by Ruth Roberts, President of Eurotox and Professor at the University of Brimingham, UK. The keynote lecture was given by Thomas Kraemer, Institute of Legal Medicine, University of Zurich, Switzerland. I found this presentation very engaging, and at times comic, as it discussed new psychoactive substances that are on the rise, ranging from room odorizers and bath salts to plant food. Monday’s keynote lecture was given by Colin Berry, Professor of Pathology at Queen Mary University of London, UK and it tackled the “public health impact of food; quantity, quality, supplements and appetites”. This was followed by parallel workshops and symposia, which included a workshop on immunotoxicants, chaired by Raymond Pieters, Professor at the Institute for Risk Assessment Science (IRAS), Utrecht University. Among the notable symposia to feature Dutch scientists was the one on “stem cell derived tissues in safety assessment” in which Stefan Braam from Leiden University participated by reviewing the application of stem cell derived cardiomyocytes. Professor Jos Kleinjans also participated in a symposium on “new challenges for risk assessment” by discussing “advances in toxicogenomics: use for risk assessment”. It wasn’t long however before the day wound down and the participants let their feet loose at the Eurotox 2013 party, which included the previously unknown singing talents of Professor Ruth Roberts, accompanied by other talented toxicologists.
On Wednesday, professor Jos Kleinjans, Maastricht University, presented on the “use of toxicogenomics for cancer risk identification and assessment”. Saskia van der Vries presented on “Quatitative aspects of omics data”, Erik de Vries presented on “PET imaging of Kupffer cell activity”, Professor Nico Vermeulen, VU University, discussed “translational strategies for identifying reactive metabolites as cause for adverse drug reactions”, and finally Marc Teunis presented on “using adverse outcome pathway genes to assess developmental toxicity of compounds in a mouse stem cell system”. Other notable Dutch toxicologists that could be seen walking around the conference floors were Professor Bas Blaauboer (Utrecht University) and Professor Geny Groothuis (University of Groningen). While a lot more noticeable during the parties and dinners, PhD candidates from all over the Netherlands, me included, could be seen presenting posters, chatting with colleagues and participating in ”sporadic” social programs with their peers. Interlaken was sunny, surrounded by two lakes (as the name implies) and snow-peak mountains filled the horizons. 13 TCDD 2013, no. 3
Toxicologie over de grenzen – European Medicines Agency (UK) Non-clinical science and regulatory approach: an introduction Door Jean-Marc Vidal, Scientific Administrator, EMA Executive summary
Non-clinical studies (which include pharmacology, toxicology, kinetics and metabolism) are needed prior the conduct of clinical trials in humans to ensure the safety of volunteers and patients. Their timing is adapted to the stage of clinical development. (ICH M3 (R2)). Non-clinical data are an integral part of the registration dossier of new pharmaceuticals. In Europe, the requirements are set in the pharmaceutical legislation (Directive 2001/83/EC and its Annex I) and further described in the EU and ICH (International Conference of Harmonization) scientific guidelines published by the Agency. (EMA scientific guidelines). Traditional pharmaceutical drug developments tend to be progressively replaced by tailored approaches driven by scientific progress, specificity of products and the desire to improve the success rate of medicinal products approval (e.g. Horizon 2020). How are new development strategies impacting the content of the non-clinical dossier and what is the regulatory acceptance of such changes?
Disclaimer: The views expressed in this article are the personal views of the author and may not be understood or quoted as being made on behalf of or reflecting the position of the European Medicines Agency or one of its committees or working parties.
of the risks to humans. Occurrence of neutralising antibodies in animals also needs to be taken into account for the interpretation of the toxicity findings but are not predictive of the human antibody response. (ICH S6 (R1), Guideline on first-in-human clinical trials).
Discussion
Scientific progress has made powerful investigational tools increasingly accessible to biologists, toxicologists and medical research. Biological processes are now better understood at the level of molecules, genes, cells, tissues and systems. There is further understanding of their functions, how they are regulated and how they interact with each other. Development of new models such as humanised or transgenic animal models, allows us to (1) have a better understanding of human diseases and (2) circumvent the issue of human specificity. Availability of new biomarkers, imaging technologies, computing capabilities (such as in silico predictions), miniaturised analytical methods, and –omics technologies, to mention a few, enables us to refine investigations in a non-invasive way. The development of these technologies supports the application of the 3Rs principle (Reduction, Refinement, and Replacement of animal use) in toxicology and can also be used for in-depth non-invasive investigations in humans during clinical trials. Scientific progress has also permitted the emergence of new types of medicinal products. Non-clinical development is becoming more challenging depending on the type of medicinal product, whether it is a chemical, a biotechnology-derived product, an Advanced Therapy Medicinal Product1 (ATMP), a nano-medicine, etc., etc. Taking the example of biotechnology products, many non-clinical questions during the regulatory evaluation are related to the adequacy of the animal models, elucidation of the mechanism of action and pharmacodynamic effects on/off-target. In vitro testing is important for characterisation (target binding properties) and mechanistic purposes. For such products, biodistribution and PK-PD characterisation are essential elements for the interpretation of the animal findings and extrapolation 1
i.e. gene, cell and tissue engineering therapies
14 TCDD 2013, no. 3
For ATMPs, development and interpretation of non-clinical models of safety and efficacy are even more challenging. This is mainly due to the complexity and high specificity of these products for humans in terms of activity (human specific receptors, targets and cellular pathways, or human gene sequence for gene therapy) as well as their immune tolerance. A risk–based approach is proposed to adapt requirements for such products. (risk-based approach for advance therapies). Today’s society, which is well informed about scientific and medical progress and increasingly concerned about environmental quality, animal welfare and public health, is shaping the content of future registration dossiers. Regulators are committed to reduce requirements for animal experiments (EMA expert group on 3Rs) with increasing emphasis on in vitro and in-silico approaches. Ideally, models and simulation of pharmaceutical effects will help understanding pathophysiological mechanisms and predict their relevance to humans.
These data, combined with refined in vivo studies, where additional biological parameters are obtained from non-invasive investigations in animals, would complete the non-clinical dossier required prior to administration to humans. Conclusion
Today, it is clear that the challenge of regulatory acceptance of innovative development of pharmaceuticals resides in the quality of communication between regulators, sponsors and academia. The EMA, in order to keep in pace with rapidly evolving science, has developed a number of platforms for a scientific dialogue with its stakeholders (research, industry, patients) in order to encourage and facilitate, in particular, the development of innovative medicines (EMA website: ITF and Scientific Advice) and new methods. There is also an increasing dialogue between regulatory agencies across the world as shown by existing work and confiden-
tiality arrangements between EMA and non-EU Agencies (e.g. US, Japan, Canada) allowing sharing of data and views for a better harmonisation of regulatory decisions. (EMA website: Regulators outside the EU) A scientific dialogue between sponsors coming to regulators with good science and proactive regulators providing good expertise is the recipe for the success of new medicines for patients.
Toxicologie over de grenzen – Toxicology in Italy: EURL ECVAM Door Jochem Louiss
After obtaining my PhD in May 2012 (Wageningen University / TNO) I left the Netherlands to continue my toxicology research in Italy. Since June 2012 I am doing my postdoc at the Systems Toxicology /EURL ECVAM unit of the Institute of Health and Consumer Protection (IHCP) of the Directorate-General (DG) Joint Research Centre (JRC) of the European Commission (http://ihcp. jrc.ec.europa.eu/). This institute is located in Ispra, a tiny Italian town on the bank of the beautiful Lago Maggiore. I am working on the development of human stem cell based models that can be used for toxicity testing, focussing on the development of alternative methods for repeated dose toxicity testing (http://www.seurat-1.eu). Particularly, we aim to obtain in vitro biomarkers from these models that can be used to predict delayed (or chronic) toxicity (http://www.detect-iv-e.eu). Most toxicologists know the JRC from the (EURL) ECVAM activities. Shortly after I started my job at the Systems Toxicology unit, the EURL ECVAM and the Systems Toxicology unit merged to one new unit, combining validation activities with more research-oriented activities. My project is part of a European Framework Project, which is funded by the European Commission and the Cosmetics Europe industry. The participation in this project offers me the opportunity to meet and collaborate with scientists from outside the institute as well. You find people from all over Europe at the JRC. My working experience in Italy is therefore not a typical Italian but rather a European experience. The language at the institute is English, although it is very useful to speak some Italian as well. Therefore, non-Italian employees are offered
Italian language courses. After one year I, therefore, speak already quite a bit of Italian. Although my work experience is not typically Italian, an Italian characteristic, however, is the good coffee that is served in the 'caffeteria'. When I will go back to the Netherlands, I will miss that nice 'caffè' after lunch…
15 TCDD 2013, no. 3
Reisbeursverslagen SOT 2013
D o o r M a r i j e S t r i k w o l d , Wa g e n i n g e n U n i v e r s i t y a n d Va n H a l l L a r e n s t e i n U n i v e r s i t y o f A p p l i e d S c i e n c e s This annual meeting of the Society of Toxicology (SOT) took place in San Antonio (Texas, USA) in March of this year. It was my first visit to this event and a great opportunity to attend interesting lectures, poster presentations and to meet professionals in the field of toxicology. The keynote lectures, which were scheduled at the beginning of each day, were very interesting and concerned presentations about ‘Genetic analysis of innate immune sensing’ (B.A. Beutler), ‘Human organs on chips as replacements for animal testing’ (D.E. Ingber) and ‘Phenotyping the patient journey: making systems medicine work in the real world’ (J.K. Nicholson). The presentation about ‘human organs on a chip’ was very appealing to me because I work on alternatives to animal testing in my PhD project. Dr. Ingber showed how they created lung, bone marrow and intestinal functions on a chip and outlined their goal to develop a ‘human body on a chip’ connecting different organs. I had the opportunity to give a presentation during the platform session ‘Risk analysis: refining predictions and systematic approaches.’ The presentation concerned our research into the translation of in vitro embryotoxicity data to safe exposure levels for the risk assessment of compounds, using a newly developed physiologically based kinetic model, with phenol as our model compound. Our research was conducted without performing animal experiments, but only by using in vitro and in silico data and data from the literature, in order to contribute to the replacement, reduction and refinement of animals (3R’s) in the most optimal way. The 3R’s were also a topic at the SOT/EUROTOX debate at which the proposition that ‘much of toxicity testing can be replaced by computational approaches in the near future’ was discussed. The debate focussed
on the question whether knowledge on biological processes and molecular mechanisms, mathematical models and simulations can be used to predict a toxicological response on the level of a whole organism. Besides attending a variety of other presentations, the lively poster sessions were very valuable. For example, we have received an invitation to present our research in a European project group. In summary, this was a very interesting and valuable conference and I would like to express my sincere gratitude to the NVT for their financial contribution.
ISBM 2013
D o o r J a c q u e l i n e B i e s t e r b o s ( R a d b o u d u n i v e r s i t y m e d i c a l c e n t e r, Department for Health Evidence) Dit jaar werd van 9 t/m 11 September het 9th International Symposium on Biological Monitoring in Occupational and Environmental Health (ISBM) georganiseerd in Manchester, Verenigd Koninkrijk. Onder de bezielende leiding van dr. Kate Jones was een uitgebreid programma samengesteld waarin onderzoekers uit drieëntwintig verschillende landen de kans kregen om hun onderzoeksresultaten te presenteren en te discussiëren over de toekomst van de biologische monitoring. Mijn bijdrage bestond uit een presentatie getiteld: “Biomonitoring of dermal exposure to cyclosiloxanes from consumer products using end-exhaled air”. Ik presenteerde de voorlopige resultaten van mijn promotieonderzoek waarin ik gezonde vrijwilligers via de huid bloot heb gesteld aan cyclische siloxanen (D4/D5). Cyclische siloxanen zijn ingrediënten van persoonlijke verzorgingsproducten, zoals bodylotions of dagcrèmes. Doordat consumenten veel verschilKlik hier
16 TCDD 2013, no. 3
voor een uitgebreide versie van dit verslag!
lende van deze producten op de huid smeren, is huidopname een belangrijke blootstellingsroute. De interne dosis heb ik bepaald door de concentratie D4/D5 te meten in ademlucht, een niet-invasieve manier van biomonitoring. Uit het publiek kwamen een aantal kritische vragen en opmerkingen, met name over de mogelijkheden van urine analyse, die in het verdere verloop van het onderzoek zeker van pas zullen komen. Met een tevreden gevoel en een aantal nieuwe ideeën in het achterhoofd kijk ik terug op dit congres. Ik wil de NVT hartelijk danken voor de financiële bijdrage.
AiO-Toxafette Marieke Meijer 1. Stel jezelf voor en vertel over je AiO project
Mijn naam is Marieke Meijer en sinds 2012 ben ik AiO bij de neurotoxicologie groep van het Institute for Risk Assessment Sciences (IRAS). Ik werk aan het Europese project DENAMIC (DEvelopmental Neurotoxicity Assessment of Mixtures In Children), dat als doel heeft het ontwikkelen van screenings methoden voor neurotoxiciteit. Ik houd me met name bezig met de in vitro screening van neurotoxische stoffen en met het onderzoeken van werkingsmechanismen. De stoffen die ik onderzoek zijn vooral pesticiden, maar ook POPs (Persistent Organic Pollutants) zoals methylkwik. Naast het onderzoeken van de effecten van de stoffen onderzoek ik ook effecten van mengsels.
2. Waarom ben je juist dit project gaan doen?
Na mijn studie had ik de keuze uit twee interessante AiO projecten en uiteindelijk heb ik gekozen voor het DENAMIC project, omdat het een internationaal project is en het onderwerp mij meer aansprak. Bovendien heb ik tijdens mijn masteropleiding stage gelopen en daarna tijdelijk gewerkt bij de neurotoxicologie groep dus wist ik zeker dat ik leuke collega’s zou krijgen!
3. Wat zijn de grootste strui k elblokken die je tot nu toe bent tegenge komen?
Tot nu toe verloopt mijn project vrij voorspoedig en heb ik al veel leuke resultaten. Nu nog publiceren, maar dat kost meer tijd dan gedacht.
4.
Wat mij inspireert zijn mijn collega’s. Allemaal zijn ze enthousiast over hun project(en), wat mij stimuleert om er extra voor te gaan. Ik weet nog niet precies wat ik na mijn promotie wil doen. Wel wil ik verder in de toxicologie en raakvlak houden met experimenteel onderzoek.
Wie of wat inspireert je binnen de toxicologie en wat zou je na je promotie willen doen?
5. Lees je de TCDD, wat vind je er van en heb je er zelf wel eens wat in geschreven?
Ik ken de TCDD en lees ook altijd een paar stukjes. Dit is de eerste keer dat ik iets voor de TCDD schrijf.
6. Heb je nog een goede tip voor mede-AiO's?
Haal zoveel mogelijk uit je AiO tijd. De universiteit biedt de gelegenheid voor het volgen van cursussen en congressen. Maak daar gebruik van om jezelf verder te ontwikkelen, want later krijg je die kans (mogelijk) niet meer.
7. En voor de 'oude garde'?
Blijf contact houden met de ‘jongere garde’ en draag je enthousiasme en kennis over. Zij moeten uiteindelijk verder gaan en voortbouwen op jouw kennis/ onderzoek.
8. Welke AiO zou je deze Toxafette willen voor leggen en welke vraag zou je hem/haar willen stellen?
De Toxafette wil ik doorgeven aan Floris Groothuis, hij is AiO bij het IRAS, divisie toxicologie. Ik zou hem de volgende vraag willen stellen: “Denk jij dat alle dierproeven vervangen kunnen worden door in vitro proeven? En wat is volgens jou het grootste struikelblok in de zoektocht naar alternatieven?”
17 TCDD 2013, no. 3
Proefschriftpromopraatje Rachel van Swelm
Van 2008 tot en met 2012 heb ik mijn promotieonderzoek uitgevoerd bij de afdeling FarmacologieToxicologie aan het Radboud Universitair Medisch Centrum in Nijmegen onder supervisie van Prof. Dr. Frans Russel en Dr. Roos Masereeuw. Het onderzoek maakte deel uit van het Top Institute Pharma Consortium D3-201 ‘Towards novel translational safety biomarkers for adverse drug toxicity’. Mijn onderzoek was gericht op het vinden van eiwitten in de urine die als voorspellende biomarker voor bijwerkingen van geneesmiddelen, voornamelijk leverschade, zouden kunnen fungeren. Drug-induced liver injury (DILI) is de meest voorkomende bijwerking van geneesmiddelen. Ook zorgt het voor de meeste gevallen van acute leverschade. Desondanks is het niet altijd mogelijk om deze bijwerkingen te detecteren tijdens de (pre)klinische fasen van geneesmiddelontwikkeling. De huidige biomarkers om leverschade op te sporen, zoals alanineaminotransferase (ALT) in plasma, zijn niet specifiek en gevoelig genoeg. Daarom is er behoefte aan nieuwe, liefst niet invasieve, biomarkers om leverschade tijdens geneesmiddelontwikkeling op te sporen, maar ook om patiënten te monitoren. De eiwitsamenstelling van urine reflecteert deels die van het bloed en kan gebruikt worden om processen in het lichaam, zoals leverschade, te bestuderen. Wij hebben gebruik gemaakt van proteomicstechnieken, zoals matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS), om de eiwitten in urine te profileren en op die manier potentiële biomarkers voor DILI te identificeren. Als modelstof voor acute, hepatocellulaire leverschade hebben wij paracetamol gebruikt. In urine van muizen met DILI als gevolg van paracetamolbehandeling konden wij enkele nieuwe eiwitten detecteren die goed correleerden met de mate van leverschade, zoals calmoduline en superoxide dismutase 1. De aanwezigheid van deze eiwitten konden we bevestigen in urine van patiënten met een acute paracetamolintoxicatie. Naast identificatie van mogelijke biomarkers hebben wij ook een deel van het moleculaire mechanisme kunnen ophelderen, dat leidt tot leverschade door paracetamol. Wij hebben gezien dat de oxidatieve stress die gepaard gaat met het metabolisme van paracetamol resulteert in ijzerstapeling in de lever via actieve down-regulatie van het ijzerregulerende peptidehormoon hepcidine. Aanvullend op diermodellen en humaan onderzoek hebben wij in samenwerking met de RUG (Prof. Groothuis) precision-cut liver slices (PCLS) bestudeerd, om te kijken of de eiwitten die we in urine gevonden hadden daadwerkelijk afkomstig waren van de lever als gevolg van schade. In medium van PCLS behandeld met paracetamol zagen we hetzelfde eiwitpatroon als in urine van muizen met leverschade door paracetamol en vonden we ook een down-regulatie van hepcidine. Naast paracetamol hebben wij ook onderzoek gedaan naar mogelijke urine biomarkers voor leverschade veroorzaakt door andere geneesmiddelen. In een muizenmodel konden wij geen acute leverschade na blootstelling aan diclofenac waarnemen, maar zagen we wel tekenen van leverregeneratie en milde nierschade. Dit werd weerspiegeld door de eiwitten die in urine aanwezig waren, die veelal gerelateerd waren aan nierschade of regeneratieprocessen. Daarentegen resulteerde incubatie van PCLS met diclofenac in een zelfde eiwitpatroon in medium als gezien voor paracetamol. Om biomarkers te vinden voor fibrose als 18 TCDD 2013, no. 3
gevolg van behandeling met methotrexaat, hebben wij urine verzameld van psoriasis patiënten met lage cumulatieve dosis (<1500 mg) en hoge cumulatieve dosis (>1500 mg) methotrexaat. In de urine van patiënten met een hoge cumulatieve dosis methotrexaat, die een verhoogd risico hebben op fibrose, vonden wij eiwitten gerelateerd aan fibrotische processen. De resultaten van mijn onderzoek tonen aan dat we in urine eiwitten kunnen meten die correleren met DILI en dat deze als potentiële translationele biomarkers kunnen worden ingezet; zowel in vitro, als in diermodellen en patiënten. Toekomstig onderzoek zal zich moeten richten op het valideren van de voorspellende waarde van deze nieuwe urinebiomarkers in vergelijking met de conventionele plasma biomarkers, zoals ALT.
Proefschriftpromopraatje Miriam Gerlofs-Nijland
Slijtage banden en remmen dragen bij aan schadelijkheid fijnstof Blootstelling aan luchtverontreiniging wordt gezien als een risico voor de volksgezondheid. Promovenda Miriam Gerlofs-Nijland beschrijft in haar promotieonderzoek dat zowel de emissies uit de uitlaat als de slijtage-emissies van banden en remmen bijdragen aan de schadelijke werking van fijnstof in de lucht. Gerlofs-Nijland promoveerde op 2 juli op het onderwerp 'Traffic-related air pollution - the health effects scrutinized.' Gerlofs-Nijland onderzocht de gezondheidseffecten bij dieren die werden blootgesteld aan fijnstof afkomstig van locaties met veel wegverkeer. Deze dieren hadden een verhoogde mate van ontsteking in de longen in vergelijk met fijnstof afkomstig van plaatsen met weinig wegverkeer. Zowel emissies uit de uitlaat als emissies afkomstig van slijtage van banden en remmen spelen hierin een belangrijke rol wat blijkt uit de samenstelling van het fijnstof.
Steeds meer bekend
Het onderzoek van Miriam GerlofsNijland draagt bij aan onze algemene kennis over de rol die emissies van het wegverkeer spelen bij de schadelijkheid van luchtverontreiniging. Ondanks de pogingen om luchtverontreiniging te reguleren, blijft het in de nabije toekomst belangrijk om verkeersspecifieke gezondheidsgerelateerde beleidsmaatregelen te nemen gezien de aantallen mensen die wereldwijd aan verkeersemissies worden blootgesteld.
miriam gerlofs omslag# def.indd 1
29-05-13 12:17
Samenstelling en grootte deeltjes
De ontsteking en schade in de long door blootstelling aan fijnstof van het wegverkeer hangt samen met de metalen koper, barium en zink afkomstig van slijtage-emissies. Naast het belang van de chemische samenstelling (metalen, polyaromatische koolwaterstoffen (PAKs)) vond GerlofsNijland in haar onderzoek dat ook de deeltjesgrootte van fijnstof een rol speelt bij de schadelijkheid. Haar onderzoek onderstreept het belang van de grove (2,5-10 µm) fractie van fijnstof naast de fijnere (<2,5 µm) fractie. Beide fracties kunnen nadelige effecten op de gezondheid veroorzaken, hoewel het type effect verschillend is. Interventies
De uitvoering van interventies kunnen de emissies van voertuigen verminderen. Gerlofs-Nijland onderzocht wat het gebruik van biobrandstof en een roetfilter betekent voor de gezondheidsschade. Een afname van fijnstofemissie door het bijmengen van biodiesel aan de brandstof blijkt niet noodzakelijk gepaard te gaan met een afname in toxiciteit, zo ontdekte de promovenda. Anderzijds heeft het gebruik van een roetfilter een positief effect op zowel de fijnstofemissies als de schadelijkheid van het fijnstof.
Miriam Gerlofs-Nijland is momenteel werkzaam bij het Centrum Duurzaamheid, Milieu en Gezondheid (DMG) van het RIVM. Zij zal hier het inhalatie onderzoek naar de gezondheidseffecten van luchtverontreiniging (o.a. fijnstof) voortzetten. De focus ligt daarbij op de gezondheidseffecten van verkeer en de invloed van het gebruik van biobrandstoffen maar ook de effecten van slijtage-emissies en houtstook worden onderzocht.
19 TCDD 2013, no. 3
Nieuwe hoogleraar toxicologie T h e H u m a n i n E n v i r o n m e n t a l To x i c o l o g y
Op 8 mei 2013 jl. hield Juliette Legler (IVM Institute for Environmental Studies) haar oratie als hoogleraar Toxicology and Environmental Health aan de Vrije Universiteit in Amsterdam. Hieronder vind u een korte samenvatting van haar oratie. Mensen en dieren krijgen lage concentraties van duizenden chemische stoffen binnen die, terwijl ze misschien geen direct waarneembare toxiciteit veroorzaken, de manier waarop het lichaam werkt subtiel veranderen. Juliette Legler probeert beter te begrijpen hoe deze chemische stoffen werken op de meest basale processen op moleculair (DNA) niveau en hoe deze veranderingen kunnen leiden tot lange termijneffecten op de gezondheid van de mens. In haar oratie laat ze zien dat blootstelling aan chemische stoffen de normale ontwikkeling van dieren verstoort en kan leiden tot effecten die pas later in het leven waarneembaar zijn. Door het milieu waar we in leven te vergiftigen, vergiftigen we uiteindelijk onszelf. In de ontwikkeling van de moderne maatschappij worden steeds meer chemische stoffen als bestrijdingsmiddelen, farmaceutica en additieven gebruikt. Deze stoffen spelen een belangrijke en positieve rol in alle aspecten van onze leven maar hun gebruik is niet zonder risico. Door verbeterd milieubeleid lijken de tijden van massale sterfte van vogels en vissen door vergiftigingen door chemicaliën voorbij. In plaats daarvan worden mensen en dieren blootgesteld aan lage concentraties van duizenden stoffen. Legler, van huis uit milieutoxicoloog, ontwikkelde teststrategieën om de effecten van stoffen te meten die de hormoonhuishouding van vissen negatief kunnen beïnvloeden. De genetische veranderingen door deze stoffen die de hormoonhuishouding verstoren, zijn vergelijkbaar tussen vissen en hogere gewervelde dieren zoals de mens. Legler werd gefascineerd door de mogelijkheid om zebravissen als model te gebruiken voor het begrijpen van de effecten van stoffen bij de mens. Haar onderzoek laat nieuwe effecten van chemicaliën zien op de vroege ontwikkeling. In haar leerstoel zal ze de rol van blootstelling aan stoffen die de hormoonhuishouding verstoren tijdens de ontwikkeling verder onderzoeken op het voorkomen van ziektes bij de mens zoals obesitas, diabetes, neurologische afwijkingen en kanker. Legler is overtuigd dat inzicht in de manier waarop genen tot expressie komen tijdens de ontwikkeling, de zogenaamde epigenetische genregulatie, essentieel is om de lange termijneffecten van stoffen te kunnen begrijpen. De volledige tekst is te vinden via:
20 TCDD 2013, no. 3
Klik hier
Promotieladder
Werk van leden
W U R To x i c o l o g i e
Alle promoties vinden plaats in de Aula van Wageningen Universiteit, Generaal Foulkesweg 1, 6703BG, WAGENINGEN Woensdag 30.10.2013 om 13.30 uur: Erryana Martati (Leerstoelgroep Toxicologie Wageningen Universiteit).
Vanaf 2013 zal deze rubriek alleen nog via de website te raadplegen zijn. Daarnaast willen wij u als lezer vragen om met ingang van januari 2014 uw eigen recente publicaties in te sturen naar de TCDD redactie (
[email protected]). Wij zullen dan niet langer via de secretariaten van de verschillende toxicologie afdelingen de referenties opvragen. Om op de website opgenomen te worden moet de publicatie niet eerder in de TCDD zijn verschenen, niet ouder zijn dan een half jaar, te vinden zijn op pubmed en ten minste voorzien zijn van een doi code.
Titel proefschrift: “Physiologically based biokinetic (PBBK) modeling and validation of dose-, species-, interindividual- and matrix dependent effects on the bioactivation of safrole”.
Graag de publicatie aanleveren in het Vancouver format: Auteur(s). Titel van het artikel. Afkorting tijdschrifttitel. Jaartal en datum: jaargang (issue): paginanummers. Voorbeeld: (1) Roelofs MJ, Piersma AH, van den Berg M, van Duursen MB. The relevance of chemical interactions with CYP17 enzyme activity: Assessment using a novel in vitro assay. Toxicol Appl Pharmacol 2013 May 1;268(3):309-317.
Promotor: prof.dr.ir. I.M.C.M. Rietjens
Dinsdag 10.12.2013 om 11.00 uur: Wasma Al-Husainy (Leerstoelgroep Toxicologie Wageningen Universiteit). Titel proefschrift: “Matrix mediated modulation of the toxicity of alkenylbenzenes using an integrated approach of in vitro, in vivo and physiologically based bio kinetic (PBBK) modeling”.
Promotoren: prof.dr.ir. I.M.C.M. Rietjes, prof.dr. P.J. van Bladeren Copromotor: dr.ir. A. Punt
Een overzicht van het werk van leden vindt u hier
Klik hier
Mocht u uw werk tóch opgenomen willen hebben in de TCDD als “Werk van leden uitgelicht”, dan kunt u een abstract van maximaal 100 woorden aanleveren inclusief foto van uzelf en de referentie + DOI code van het betreffende artikel.
Registratie Commissie Inschrijvingen Toxicoloog in Opleiding tot en met 16 mei 2013
Mocht u de promoties van uw afdeling in deze rubriek opgenomen willen hebben, stuur dan voor de volgende TCDD kopijdatum (zie colofon) de volgende gegevens: • Titel van het promotie-onderzoek
Voorletters Naam
Opleider
M.J. R. R. D.A. R. M.J. F.A.
Prof.dr. Prof.dr. Prof.dr. Prof.dr. Prof.dr. Prof.dr. Prof.dr.
Vincenten-van Maanen Oosting van der Hulst Gradecka-Meesters Nederlof Hadi Groothuis
Datum inschrijving
M. van den Berg M. van den Berg M. van den Berg N.M. van Straalen F.G.M. Russel G.M.M. Groothuis M. van den Berg
16-05-2013 16-05-2013 16-05-2013 16-05-2013 16-05-2013 16-05-2013 16-05-2013
• Naam promovendus Inschrijvingen in register tot en met 16 mei 2013
• Datum & plaats van de promotie
Voorletters Naam
Route
Besluit Datum Datum inschrijving afloop registratie
• Promotor(es) en co-promotor(es) J.M.C. van der Ploeg Onderzoeker Toxicoloog 1 V.J. Schulz Onderzoeker Toxicoloog 1 L. Krul Deskundige Toegepaste 2 Toxicologie
16-05-2013 16-05-2013 16-05-2013
16-05-2018 16-05-2018 16-05-2018
21 TCDD 2013, no. 3
TCDD is de nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Toxicologie (NVT). De Vereniging beoogt de belangen van het vakgebied Toxicologie in de ruimste zin te behartigen; de Vereniging heeft uitdrukkelijk niet de bedoeling de rechts-positionele belangen te behartigen van de individuele leden, tenzij deze belangen direct gerelateerd zijn aan de beoefening van het vakgebied. Gehele of gedeeltelijke overname van de inhoud van TCDD is alleen mogelijk met schriftelijke toestemming van de Sponsors
redactie.
TNO RIVM DSM WIL Research AkzoNobel Dow Chemicals
ISSN 1571-1498
