MOZKOVÝ GLIOBLASTOM MOŽNOSTI LÉČBY POMOCÍ TUMOR TREATING FIELDS (TTF)
Josef Vymazal Ministerstvo zdravotnictví a Nemocnice Na Homolce
Glioblastoma multiforme • Nejzhoubnější primární mozkový nádor • Vychází z podpůrných mozkových buněk (glie) • Tvoří cca 20 % všech mozkových nádorů • Incidence 2-3 / 100 000 /rok • Neznámá příčina (v poslední době vazba na určité genové mutace) • Klinické projevy – epileptický záchvat, porucha hybnosti, bolesti hlavy, psychické změny… • Prognóza – bez léčby 3 měsíce, s léčbou cca 1 rok, při recidivě cca 7 měsíců
Glioblastoma multiforme
Diagnostika většinou pomocí magnetické rezonance (MR)
Glioblastoma multiforme (GBM) • Definitivní ověření diagnózy histologicky z operačního vzorku případně biopsie
Léčba • Standardní léčba • Operace s maximálně možnou resekcí nádoru • Chemoterapie temozolamidem • Radioterapie • Další možnosti léčby - genová léčba - imunoterapie - aplikace cytostatik do operačního pole • Tumor treating fields (TTF) – FDA, CE
Tumor treating fields (TTF) • Koncept TTF popsal poprvé prof. Yoram Palti • Elektrický proud o frekvenci 100 kHz – 1 MHz a amplitutě 1-2 V/cm má antimitotický efekt na dělící se buňku • Organella v dělící se buňce jsou těmito proudy postižena, stejně jako mitotické vřeténko • Výsledkem je smrt buňky • TTF nemá vliv na krvetvorbu • Zprvu testováno na buněčených kulturách, poté na zvířatech
Uniform vs Converging Electric Field Forces in a uniform electric field
Forces in a nonuniform electric field
Polar molecules move toward higher field intensity, known as dielectrophoresis
Uniform vs. Converging Electric Field in Cells
Kirson et al. PNAS 2007, 104, 24
Kirson et al., PNAS, June 2007
In Vitro průkaz Apoptosis
• Mitosis typically takes 1 hour to complete • Cancer cells exposed to TTFields arrest in anaphase
• Apoptosis of TTFtreated cell during cytokinesis
Kirson et al., Cancer Research, May 2004
Experimenty na zvířatech • TTF a Paclitaxel (prevence shluku mikrotubulů VX2 nádor ledviny u králíků • 28 zvířat léčených po 21 dnů • Synergistický efekt TTF a chemoterapie
C Pa TTF TTF + Pa
irson et al. BMC Med. Physic 2009, 9,1
In vivo gliom u potkana
Kirson et al. PNAS 2007, 104, 24
First in Human Study: TTFields Therapy in Breast Cancer and Melanoma Skin Metastases
D S C00390.JP G
Breast Cancer •
3 heavily pretreated patients with skin metastases – treated for 4 weeks
•
All patients had regression for the duration of NovoTTF Therapy
•
2 of 3 patients had PR (>50% reduction)
•
Regrowth after treatment discontinued
Melanoma •
2 patients with rapidly growing melanoma skin lesions
•
Treated for 2 weeks
•
Lesions flattened and shrank in volume
•
Regrowth after treatment discontinued
Sample Lesions: Pre and post Treatment
*Salzberg et al., Oncologie 2008
Area= Area = 1: 46.1 ; 2: 95.2 ; 3: 20.8 ; Total= 162.2 mm 2 ; Scale=
Pilotní studie u pacientů s GBM v Nemocnici Na Homolce • Proběhla v letech 2004 – 2006 • 20 pacientů – 10 s primárním GBM – 10 s recidivujícím GBM • Doba léčby 1 – 2 roky • Kontroly MR a klinické nejprve každý měsíc, později v intervalu dvou měsíců • 4 pacienti (2 a 2) žijí dodnes bez příznaku onemocnění
TTF léčba • Trvání obvykle 12 měsíců • “Čepička” s elektrodami na hlavě a baterií v tašce přes rameno nebo batohu • Obvykle bez negativních pocitů • Nejčastější vedlejší účinek – dráždění kůže • Compliance cca 23 hodin denně • Všechny běžné denní aktivity s léčbou možné
TTF • Na základě pilotní studie v Nemocnici Na Homolce FDA otevřela cca 20 center ve světě (USA, Evropa) • Duben 2011 – FDA schválila TTF pro léčbu recidivujícího GBM • V současné době probíhá studie pro schválení TTF u primárního GBM (včetně NNH) • Další možné aplikace u karcinomu plic a prsu • Možnosti hrazení léčby zdravotními pojišťovnami
Phase III EF-11 Trial for Recurrent GBM
• 238 pts, 28 insts, 7 countries, 1:1, VII/2006-V/2009 • Median survival was marginally higher in TTF group • One-year survival was 20 % in both groups • Two-year survival was 8 % in TTF group 4 % in chemo group • Three-year survival was 5 % in TTF group 1 % in chemo group • Complete response was 3 % in TTF group •
0 % in chemo group
• Survival in the chemo group was not affected by the choice of chemotherapy
EF-11 Overall Survival NovoTTF-100A System Chemotherapy
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6
Fraction Overall Survival
0.5
Median OS, months
0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
Chemotherap y (n=117)
6.6
6.0
Log-rank P value
0.27
HR (95% CI)
0.86 (0.66 – 1.12)
1-yr survival
Overall Survival (Months)
NovoTTF100A System (n=120)
At risk
0m
6m
12 m
18 m
24 m
30 m
36 m
42 m
48 m
NovoTTF
120
63
24
15
9
7
4
2
1
BPC
117
56
22
14
6
2
1
0
0
20%
BPC=physician's choice chemotherapy; CI=confidence interval; ITT=intent to treat; OS=overall survival.
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. Eur J Cancer. 2012;48(14):2192-2202.
20%
EF-11 Progression-Free Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6
Fraction Survival
0.5 0.4
Log-rank P value
0.16
HR (95% CI)
0.81 (0.60–1.09)
0.0 78
2.1
Chemotherapy
0.1 52
2.2
Median PFS, months
0.2
26
Chemotherapy (n=117)
NovoTTF-100A System
0.3
0
NovoTTF100A System (n=120)
104
130
156
ProgressionFree Survival (weeks) At risk
0w
13 w
26 w
39 w
52 w
65 w
78 w
91 w
NovoTTF
120
38
19
14
11
6
4
3
BPC
117
34
14
10
3
1
0
0
PFS 6-month (95% CI)
21.4% (13.5–29.3)
P value
•
0.13
Objective radiological responses – –
NovoTTF-100A System group (n=14) Chemotherapy group (n=7)
BPC=physician's choice chemotherapy; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent to treat; PFS=progression-free survival; OS=overall survival. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. Eur J Cancer. 2012;48(14):2192-2202.
15.1% (7.8–22.3)
Phase III EF-11 Trial for Recurrent GBM Discussion • Non-inferiority of TTF compared to chemotherapy with less side effects • Trend to superiority • Selection of patients with very poor prognosis – two and more failures of chemotherapy • Based on these results FDA and CE approval for treatment of rGBM
The NovoTTF-100A Device
The NovoTTF-100A Device
2004
Pacient J.J.
2012
2004
Pacientka M.K.
2005
2012
Pacient P.J.
Pacientka K.M. 2006
2012
Patient 04, RGBM
Rulseh et al., WJSO, October 2012
Field distribution in the brain Modeling the Electric Field Distribution within the Brain for the Treatment of Glioblastomas (eposter at ISMRM 2013, Salt Lake City) P. C. Miranda1, A. Mekonnen1, R. Salvador1, P. J. Basser2 1 IBEB, Faculty of Science, University of Lisbon, Portugal 2 STBB, NICHD, NIH, Bethesda, MD, USA
V/cm
Závěr
TTF je antimitotická léčba solidních nádorů Synergie s chemoterapií Schválena v EU i USA pro recidivující glioblastom Ve stádiu klinických zkoušek primární glioblastom, karcinom plic, metastázy do mozku Nehomogenní distribuce elektrických polí v mozku – předmět intensivního výzkumu (Nemocnice Na Homolce, Universita Lisabon, NIH, Bethesda MD)
