MOŽNOSTI LOGICKÉ PREDIKCE SCHIZOFRENIE MODELS OF LOGICAL PREDICTION IN SCHIZOPHRENIA PAVEL MOHR Psychiatrické centrum Praha, 3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze Centrum neuropsychiatrických studií, Praha
SOUHRN Psychiatrie posledních let se stává medicínským oborem založeným na důkazech. Stále se nám však nedostává spolehlivých možností predikce, které by nám pomohly předpovídat riziko vzniku, průběh a výsledky léčby u závažných duševních nemocí, jako je schizofrenie Stávající modely predikce v psychiatrii lze rozdělit na modely tautologické, heuristické, irelevantní a logické. Logické modely predikce schizofrenie se soustřeďují na studie genetické, zobrazovacích metod (morfologické a funkční) a neuroendokrinní testy. Genetické studie hledají zejména příčiny onemocnění a farmakogenetické prediktory odpovědi na léčbu. Jedním z kandidátských genů je gen pro COMT s dobře známým polymorfizmem, popsaná je také geneticky podmíněná terapeutická odpověď na clozapin. Strukturální a funkční abnormity jsou obvykle spojovány s horším průběhem a nepříznivou odpovědí na léčbu. Neuroendokrinní studie sledují přímo či nepřímo pomocí stimulačních testů funkční stav neurotransmiterových systémů. Příkladem jsou prezentované výsledky d-fenfluraminového testu, který měří vztah mezi aktivitou serotoninergního systému a zlepšením po léčbě antipsychotiky u akutně nemocných se schizofrenií. Uvedené výsledky několika konkrétních studií jsou příkladem úspěšného modelu logické predikce v psychiatrii. Ukazuje se, že na teoretickém podkladě lze postavit hypotézu a následně ji testovat v experimentálních podmínkách. Aplikací zobrazovacích metod, genetických analýz a neuroendokrinních testů v klinické praxi můžeme individualizovat diagnostický a terapeutický přístup k pacientům. Klíčová slova: schizofrenie, predikce, genetické studie, zobrazovací metody, neuroendokrinní testy SUMMARY Recently, psychiatry has become an evidence-based field of medicine. However, there is a
lack of reliable predictions of risk of onset, course, and outcome for major psychiatric disorders, e.g. schizophrenia. Available prediction models in psychiatry are tautological, heuristic, logical, and irrelevant. Logical models of prediction in schizophrenia are based on genetic, neuroimaging (structural and functional), and neuroendocrine studies. Genetic research searches the causes of illness and pharmacogenetic predictors of treatment response. There are numerous studies of candidate gene encoding COMT polymorphism, or pharmacogenetics of response to clozapine. Neuroanatomical and functional abnormalities are generally associated with unfavorable course, outcome and treatment failure. Neuroendocrine studies measure directly or indirectly, using challenge tests, functional state of neurotransmitter systems. Results of d-fenfluramine challenge test investigating relationship between 5-HT system reactivity and response to antipsychotic treatment in young acute schizophrenia patients are presented. Examples of genetic, neuroimaging, and neuroendocrine studies represent models of successful logical prediction in psychiatry based on the solid theoretical background. Implementation of neuroimaging methods, genetic analyses, and neuroendocrine tests into the clinical practice, may help to individualize diagnostics and treatment of schizophrenia. Key words: schizophrenia, prediction, genetic studies, neuroimaging, neuroendocrine tests Mohr P. Možnosti logické predikce schizofrenie. Psychiatrie 2005;9(1):14–22
Predikce v psychiatrii Ke zrovnoprávnění postavení psychiatrie mezi ostatními klinickými obory v posledních letech významně přispěl posun od empirického přístupu k medicíně založené na důkazech („evidence-based medicine“). Tento posun ale přináší i nové výzvy. Jak poznamenává Andreasenová (2000), nastává doba, kdy více než kdykoliv v minulosti potřebujeme lépe pochopit a poznat prediktivní znaky psychiatrických chorob a identifikovat prediktory výsledných stavů onemocnění. Pak budeme schopni zasahovat preventivně před propuknutím onemocnění, aktivněji modifikovat a individualizovat terapii s možností zabránit tomu, aby se akutní onemocnění stalo chronickým a invalidizujícím. Bez těchto informací, které by měly vést naše terapeutické kroky, zůstáváme nadále v oblasti empirické léčby a „kvalifikovaných odhadů“. Z klinické perspektivy se nám stále nedostává důkazů, jak lze na základě současného stavu spolehlivě predikovat budoucí vývoj duševních nemocí. Zůstáváme tak dlužni našim pacientům odpovědi na jejich nejzákladnější otázky: „Jaký bude další vývoj mých obtíží? Zlepší se? Přispěl jsem nějak ke vzniku svých obtíží? Je něco, co můžu teď nebo v budoucnu udělat, aby se stav nezhoršoval?"
Chybí nám spolehlivé diagnostické a terapeutické markery, a tak nemáme žádné definitivní odpovědi. Je třeba si uvědomit, že v celé současné klinické medicíně, nejen v psychiatrii, se pohybujeme v oblasti pravděpodobností, ne jistot (Andreasen, 2000). Predikce samotná znamená předpovídat s přesností nebo pomocí výpočtu, znalostí nebo správné dedukce, na základě faktů nebo zkušenosti. V medicíně nás zajímá co nejpřesnější predikce průběhu, terapeutické odpovědi, prognózy a výsledných stavů, ale míra naší jistoty kolísá od solidních znalostí dalšího vývoje, například na základě stanovení citlivosti infekčních agens na jednotlivá antibiotika, až po předpovědi, jejichž úspěšnost se v nejlepším případě blíží předpovídání počasí. Tak jako v meteorologii i v medicíně nelze při „předpovídání“ vždy „předvídat“ všechny možné vnitřní a vnější faktory, které mohou naši predikci podstatně ovlivnit. V odborné literatuře dochází v poslední době k nadužívání termínu predikce, často se volně zaměňuje s markery nebo rizikovými faktory. Biologický znak („biomarker“) je měřitelný indikátor onemocnění nebo predispozice (vulnerability) k onemocnění, který může a nemusí být kauzální. State marker se mění podle klinického stavu nebo stadia onemocnění, může se objevit těsně před propuknutím nemoci, v jejím průběhu nebo po odeznění epizody, ale ne v remisi. Naopak trait marker je nezávislý na klinickém stavu a odráží genetické a biologické riziko pro onemocnění, čímž asi nejblíže splňuje naši představu o prediktoru. V ideálním případě je marker predispozice pro určité onemocnění přítomen jak před propuknutím nemoci, tak i v obdobích remise. Je možné, že marker vulnerability se přímo účastní na mechanizmu zvyšujícím riziko dané nemoci, ale nemusí tomu tak nutně být, místo toho může marker nemoci pouze nepřímo souviset s predispozicí. Predikcí v psychiatrii, z pohledu filozofického i historického, se obšírně zabýval Höschl (1993). Upozorňuje na nebezpečí současné vědy zaměňovat predikci (předpovídání) za kauzalitu (příčinnou souvislost, následek), kdy prediktory jsou často nesprávně považovány za příčinu jevů, které předpovídají. Kauzalita předpokládá, že ke sledovaným jevům dochází v důsledku jiných dějů. Takový abstraktní vztah mezi dvěma nebo více ději (korelace) je však nutně pouhou redukcí skutečných událostí. Na limity našeho poznání a chápání narážíme zejména při hledání kauzálních vztahů mezi jevy, které jsou v různých úrovních – například na úrovni psychické (myšlení) a biologické (tělo). Proto raději než příčiny se snažíme identifikovat znaky, které mají prediktivní, ne explanatorní schopnosti. Z detailního přehledu literárních dat o predikci v psychiatrii a psychofarmakologii dochází Höschl k závěru, že se dají popsat čtyři
hlavní typy předpovídání, predikce: tautologický, heuristický, irelevantní a logický. Tautologická predikce, nejúspěšnější a nejpřesnější, nám nesděluje nic překvapivého a její přínos je limitovaný. Příkladem jsou pozorování typu „délka a závažnost onemocnění pozitivně korelují s nepříznivým výsledným stavem onemocnění“. Výsledkem heuristické predikce, kterou nazývá Höschl „rybaření“, jsou náhodné úlovky korelací, které nebyly podpořeny předem postulovanou hypotézou a pro které se často hledá dodatečné zdůvodnění. Irelevantní predikci chybí heuristická schopnost a nalezené souvislosti jsou obvykle zatíženy metodologickou chybou nebo jiným bias. Čeho se v uvedeném přehledu nedostává, jsou predikce logické, modely, které by podpořily jasně definovanou hypotézu. Z teoretického pohledu Höschl zdůrazňuje skutečnost, že predikce mohou jak generovat nové hypotézy, které jsou pak následně testovány, tak mohou samy testovat platnost existujících hypotéz. Co lze u schizofrenie předpovídat Závažné zdravotní, sociální i ekonomické dopady schizofrenie jen akcentují potřebu již v počátečních fázích onemocnění předvídat jeho další průběh, terapeutickou odpověď, úroveň funkčního postižení a výsledného stavu. V tomto ohledu jsou naše možnosti a dosavadní znalosti velmi limitované, zejména díky skutečnosti, že jsme dosud nedokázali objasnit základní patofyziologické mechanizmy vzniku a rozvoje schizofrenie. Přehled nejčastěji replikovaných nálezů u schizofrenie predikujících riziko vzniku onemocnění, úspěšnost terapeutické odpovědi a prognózu (příznivý nebo nepříznivý průběh a celkový výsledný stav) uvádí tabulka 1. Mezi nespecifické rizikové faktory predikující vznik schizofrenního onemocnění patří rodinná genetická zátěž, virová infekce během gravidity, sezónnost porodu, porodní komplikace, špatná premorbidní sociální adaptace, kognitivní dysfunkce včetně intelektového deficitu, některé mozkové strukturální změny, mužské pohlaví, mladší věk, psychosociální stres, příslušnost ke společenské a etnické menšině (přehled Kelly et al., 2001).
Obdobně prediktory nepříznivého průběhu a výsledného stavu schizofrenie jsou anamnéza psychotického onemocnění mezi příbuznými prvního stupně (naopak anamnéza afektivní poruchy je prediktorem příznivého průběhu), pravděpodobně též porodní komplikace (vztah nebyl zcela jednoznačně potvrzen), nedostatečná premorbidní sociální adaptace, kognitivní poruchy, neurovývojové odlišnosti a strukturální abnormity mozku, jako jsou rozšířené mozkové
komory, snížený objem hipokampu, mužské pohlaví, mladší věk při začátku onemocnění, plíživý rozvoj choroby, nízký socioekonomický status, užívání návykových látek a délka neléčeného onemocnění (čím déle je léčba oddalována, tím je průběh nepříznivější). Příznivý průběh je spojen s přítomností psychosociálního stresu a příslušností k etnické menšině (Murray a Van Os, 1998; Kelly et al., 2001). Odpověď na léčbu může předpovídat ale i subjektivní reakce na zahájení léčby nebo změna psychopatologie před zahájením nové léčby (Libiger et al., 1994; Cabeza et al., 2000). Při hledání prediktorů terapeutické odpovědi u nemocných s první atakou schizofrenie se v souboru 118 pacientů ukázalo, že menší zlepšení lze očekávat u mužů, u těch, kteří měli v anamnéze porodní komplikace, závažnější halucinace a bludy, v neuropsychologických testech dosahovali horších výkonů v testech pozornosti a u nemocných, kteří v průběhu léčby reagovali na antipsychotickou terapii rozvojem parkinsonizmu (Robinson et al., 1999). V dalším sledování souboru po 5 letech (Robinson et al., 2004) autoři zjistili jediný faktor, který dokázal predikovat jak plnou úzdravu (po 2 roky a více), tak i adekvátní sociální a pracovní výkonnost a remisi symptomů – a to dobrý výkon kognitivních funkcí. Většinu známých rizikových faktorů a prediktorů, které lze aplikovat u schizofrenie, můžeme označit podle Höschlovy typologie jako tautologickou nebo heuristickou predikci, skutečných logických modelů podepřených solidní teoretickou konstrukcí je málo. Praktické využití tautologických nálezů je velmi limitované, ukazuje se, že jako prediktor bývá označován jakýkoliv pozorovaný statisticky významný vztah bez ohledu na jeho predikční hodnotu a aplikovatelnost, specifitu nebo logickou souvislost mezi pozorovanými jevy. Příklady čisté tautologie jsou „rizikové faktory“ vzniku onemocnění, jako je mladší věk nebo neurokognitivní deficit či poruchy sociální adaptace. Schizofrenie je onemocnění mladých lidí a typicky začíná okolo 20. roku věku, ale věk samotný bez dispozice (genetické, prenatální, perinatální apod.) je jako prediktor irelevantní. Pro samotné onemocnění jsou charakteristické kognitivní poruchy, časté jsou i problémy se zařazením do společnosti a sociální neobratnost. Nelze tedy určit hranici, kdy lze považovat tyto poruchy za součást premorbidní osobnosti (prediktor) a kdy se již jedná o prodromální fázi nastupujícího onemocnění (symptom). Celá řada nespecifických prediktorů, jako jsou nižší výkony v neuropsychologických testech, „měkké“ neurologické symptomy nebo horší školní prospěch, s sebou přináší falešně pozitivní výsledky. Heuristické predikce na druhé straně často posouvají hranice našeho poznání právě tím, že nás nutí nalézat vysvětlení pro zprvu zdánlivě nelogické nálezy. Například výsledky epidemiologické studie, která sledovala děti narozené matkám vystaveným pandemii chřipky v 50. letech 20. století ve Skandinávii nalezly významný pozitivní vztah mezi příznaky infekce matky ve 2. trimestru gravidity a pozdějším vyšším výskytem schizofrenie u těchto dětí ve srovnání s kontrolním souborem (Mednick et al., 1994). Spolu s dalšími studiemi o vztahu mezi prenatální expozicí virové infekci a vyšší incidencí schizofrenního onemocnění tato pozorování vedla k postulování takzvané virové nebo infekční teorie schizofrenie. Pokusy o identifikaci logických prediktorů vzniku onemocnění, terapeutické odpovědi, průběhu a výsledných stavů se soustřeďují na oblasti, u kterých se na základě testovatelných hypotéz předpokládá, že mohou hrát významnou úlohu v patofyziologii schizofrenie. Především to jsou faktory genetické, strukturální a funkční abnormity mozku a neuroendokrinní nálezy (tab. 2). Genetická predikce
Největší naděje jsou vkládány do genetických studií, a to jak při hledání vztahu mezi dědičnýmivlivy a rozvojem onemocnění, tak ve farmakogenetickém výzkumu při hledání specifičtějších terapeutických intervencí a minimalizaci vedlejších účinků (McGuffin a Martin, 1999). Dosavadní pokusy identifikovat přímo geny a alely odpovědné za projevy onemocnění, ať už pomocí vazebných nebo asociačních studií, nejsou však zcela úspěšné, pravděpodobně se jedná o polygenně podmíněný komplexní model dědičnosti. Navíc je zřejmé, že se často dědí spíše sklony k určitým projevům chování, jako je agresivita, impulzivita, neuroticizmus, inteligence než konkrétní nosologické jednotky. Exprese symptomů choroby je rovněž důsledkem vzájemné interakce mezi vnitřní dispozicí (genetická zátěž, vulnerabilita) a vnější zátěží. K výsledkům genetických studií tedy přistupujeme zatím se směsicí skepse a naděje, danou jednak naším malým porozuměním souvislostí a jednak skutečností, že ne všechny nadějné výsledky se daří replikovat, jiné zase ukazují pouze na dílčí asociace. Nelze však opominout některé pozoruhodné souvislosti s prediktivním potenciálem: zejména polymorfizmus genů pro enzymy kontrolujících syntézu a degradaci některých důležitých neurotransmiterů (katechol-O-methyl transferázy, tryptofan hydroxylázy, monoaminooxidázy), polymorfizmus genů pro dopaminové, serotoninové a glutamátové receptory, serotoninového transportního genu, genů proteinů leukocytového antigenového systému (HLA), cytochromového systému (např. CYP450, který se účastní na metabolizmu většiny antipsychotik). Inspirující je například výzkum polymorfizmu genu kódujícího katechol-O-methyl transferázu (COMT). Díky tomu, že působí jako klíčový enzym regulující biodegradaci dopaminu, je od počátku studována role COMT v etiopatogenezi schizofrenie. Dobře znám je funkční polymorfizmus COMT, kdy je na kodonu 108/158 nahrazen valin methioninem (Val108/158 Met). Existují tak tři genotypy se známou distribucí v populaci, kdy homozygotní Val/Val kóduje rychlou aktivitu COMT, tj. rychlé odbourávání dopaminu (přibližně čtyřnásobně), homozygotní Met/Met pomalou aktivitu a heterozygotní genotyp Val/Met je charakteristický střední aktivitou. Původní hledání souvislostí mezi etiologií schizofrenie a polymorfizmem COMT ale přinesla zklamání. Předpokládaná souvislost nebyla potvrzena. Průkaznější jsou však výsledky studií prokazující signifikantní vztah mezi genotypem Met/Met (alelou Met) a násilným chováním schizofrenních pacientů (Lachman et al., 1998), jejich suicidálními projevy (Nolan et al., 2000), hostilitou (Volavka et al., 2004), případně farmakorezistencí (Inada et al., 2003). Na druhé straně homozygotní genotyp Val/Val je dáván do souvislosti s horším výkonem v neurokognitivních testech (Egan et al., 2001; Bilder et al., 2002). To je příklad logické predikce vycházející z pochopení role dopaminu na kognitivní funkce v prefrontální oblasti či z uvažovaných souvislostí mezi dopaminovou aktivitou a hetero- i auto- agresivními projevy. Význam genetických studii je také terapeutický, lze předpokládat, že na základě asociačních studií polymorfizmu genů spřažených s konkrétními receptory budeme moci provádět farmakogenetická vyšetření a predikovat tak odpověď psychofarmak na jejich podávání (Arranz et al., 2000; Bassett et al., 2002). Ukazuje se, že genetické rozdíly hrají podstatnou roli v interindividuální variabilitě terapeutické odpovědi a toxicity. Cílem genetického výzkumu, oborů farmakogenetiky a farmakogenomiky, je pomocí genetických metod individuálně nalézt pro konkrétního pacienta lék, který bude pro něj nejefektivnější a současně bude mít nejméně nežádoucích vedlejších účinků. Farmakogenomika využívá genomické technologie k identifikaci
oblastí zájmu na chromozomech a nalezení místa zásahu nových farmak. Farmakogenetika studuje variace sekvencí v kandidátských genech, o kterých se předpokládá, že ovlivňují účinek nebo toxicitu léku. Největší zájem výzkumu se soustřeďuje na varianty kandidátských genů, které ovlivňují přímo funkci genu nebo jeho proteinového produktu (Basile et al., 2002). Antipsychotikem s nejvíce zkoumanou geneticky podmíněnou predikcí terapeutické odpovědi je clozapin. Vzhledem k jeho účinnosti u farmakorezistentních nemocných a současnému riziku závažných nežádoucích účinků je proto velmi lákavá představa, že bychom mohli předem určit jeho respondéry a naopak se vyhnout zbytečné expozici léku u nemocných, u kterých nelze očekávat terapeutický efekt anebo dokonce u kterých bychom mohli již předem odhadnout riziko hematologických komplikací. Hledáním kandidátských genů predikujících dobrou terapeutickou odpověď na clozapin se intenzivně zabývala londýnská skupina Arranze a spolupracovníků, svoje nálezy publikovali v souhrnném článku v časopise Lancet (Arranz et al., 2000). Jimi popsaná kombinace šesti polymorfizmů genů pro neurotransmiterové receptory (5-HT2a, 5-HT2c, transportní promotér 5-HTTLPR, histaminový H2) měla 76,86% úspěšnost v predikci odpovědi na clozapin (p = 0,0001) a 95,89% (± 0,04) citlivost při identifikaci nemocných, kteří se uspokojivě zlepšili. Tyto studie doplňují nálezy finských autorů (Lahdelma et al., 2001), kteří v malém souboru nalezli souvislost mezi výskytem alely A1 lidského leukocytového antigenu (HLA) a dobrou terapeutickou odpovědí na clozapin a nízkým rizikem rozvoje agranulocytózy. Frekvence alely HLA A1 ve finské populaci je 20,1 %, mezi respondéry byla však 58 % a u nemocných s granulocytopenií nebo agranulocytózou 11,5 % (p = 0,0013). Význam této malé studie je především v lepším porozumění rizika vzniku hematologických komplikací, které byly poprvé popsány v 70. letech právě ve Finsku. Dále se sleduje vztah mezi odpovědí na clozapin a polymorfizmem dalšíchgenů, např. pro dopaminové (Potkin et al., 2003) a glutamátové NMDA receptory (Hong et al., 2001) či genetická predikce odpovědi na jiná antipsychotika, jako je haloperidol – polymorfizmus genů pro dopaminové receptory (Hwu et al., 1998; Schäffer et al., 2001), CYP450 (Brockmoller et al., 2002) či nověji olanzapin (opět polymorfizmus 5-HT2a a 5-HT2c; Ellingrod et al., 2002) nebo risperidon (Mata et al., 2002). Farmakogenetika také sleduje možnou souvislost mezi genovým polymorfizmem a polékovými vedlejšími nežádoucími účinky, tardivními dyskinézami (polymorfizmus dopaminového D3 receptoru, CYP450), hyperprolaktinémií (polymorfizmus D2 receptoru), váhovým přírůstkem (polymorfizmus 5-HT2c receptoru) (přehled Basu et al., 2004). Morfologická a funkční predikce Již první nálezy morfologických abnormit v mozku schizofrenních pacientů (typicky rozšíření postranních komor, korová atrofie, prohloubení závitů) byly spojovány s nepříznivým průběhem onemocnění, nedostatečnou terapeutickou odpovědí a závažnějšími výslednými stavy (Kelly et al., 2001). Bouřlivý rozvoj strukturálních a funkčních zobrazovacích metod v posledních letech (počítačová tomografie CT, magnetická rezonance MRI, funkční magnetická rezonance fMRI, magnetická rezonanční spektroskopie MRS, jednofotonová emisní počítačová tomografie SPECT, pozitronová emisní tomografie PET) přinesl důkazy o strukturálních i funkčních změnách při schizofrenii (přehledy Pearlson a Marsh, 1999; Copolov et al., 2000; Seidman a Wencel, 2003). Tyto abnormity se nevyskytují u všech nemocných, obvykle jsou spojovány s převahou
negativní symptomatiky a s horší terapeutickou odpovědí. Kromě tradičních sledovaných anatomických struktur, mozkové kůry (frontální, prefrontální, temporální), limbického systému (hipokampus, parahipokampální gyrus), thalamu a bazálních gangliií, se v poslední době soustřeďuje pozornost na abnormity bílé hmoty, poruchy myelinizace a corpus callosum (Tkachev et al., 2003; Davis et al., 2003; Hulschoff Pol et al., 2004) a mozečku (Okugawa et al., 2003; Ho et al., 2004). Morfologické změny, například menší objem hipokampu a odpovídající horší výkon v testech verbální paměti jako marker vulnerability k onemocnění, jsou popisovány i u nepsychotických dospělých nejbližších příbuzných pacientů se schizofrenií (Seidman et al., 2002). Prokázalo se též, že změny nejsou statické, v počátcích onemocnění dochází k redukci objemu šedé i bílé hmoty a rozšíření komor a tyto změny jsou současně spojeny i s nepříznivým průběhem onemocnění (Cahn et al., 2002; Ho et al., 2003). Vztah mezi morfologickými změnami a klinickým obrazem ilustruje také studie 123 pacientů v počátku onemocnění, kteří byli znovu vyšetřeni magnetickou rezonancí po 5 letech léčby (Milev et al., 2003). Ukázalo se, že velikost temporálního laloku před zahájením léčby koreluje s výsledem léčby: menší temporální lalok (pravý i levý) byl spojen s přetrvávajícími halucinacemi, zejména sluchovými. Ačkoliv současné praktické využití těchto nálezů v předpovídání průběhu a odpovědi na léčbu je dosud malé a vlastní prediktivní hodnota tak zůstává limitovaná, lze předpokládat, že v budoucnu budeme moci zobrazovací metody lépe využít k individualizaci terapie i k rehabilitaci schizofrenních pacientů. Příkladem aplikace strukturálních a funkčních proměnných k predikci jsou třeba studie, které naznačují, že prediktorem terapeutické odpovědi na clozapin mohou být změny perfuze v thalamu, bazálních gangliích a dorsolaterálním prefrontálním kortexu (Rodriguez et al., 1997), odpovědi na haloperidol obsazenost D2 receptorů měřená pomocí PET (Kapur et al., 2000) nebo odpovědi na risperidon velikost hipokampu (Savas et al., 2002). Tyto nálezy bude třeba ještě replikovat na větších souborech nemocných, zatím je lze považovat (s výjimkou nepřekvapivé korelace s obsazeností D2 receptorů) za spíše heuristické predikce. Neuroendokrinní predikce Neuroendokrinní studie mohou sledovat jednak přímo v plazmě či mozkomíšním moku metabolity jednotlivých neurotransmiterů anebo ke zkoumání funkčního stavu receptorových systémů využívají endokrinních provokačních testů. Zatímco výsledky studií hledajících souvislost mezi hladinami metabolitů a rizikem vzniku onemocnění, jeho průběhem nebo terapeutickou odpovědí jsou přinejmenším nejednoznačné a rozporuplné, mnohem konzistentnější nálezy přinášejí funkční neuroendokrinní testy. V těchto testech jsou po stimulaci či inhibici (podáním přímých nebo nepřímých agonistů či antagonistů) receptorových systémů stanovovány v periferní krvi koncentrace hormonů, o kterých je známo, že podléhají kontrole příslušných hormonů. Hormonální odpověď na provokaci je nepřímým indikátorem funkční senzitivity receptorů. V případě nejčastěji takto testovaných receptorových systémů, kterými jsou dopaminové (DA) a serotoninové (5-HT) systémy, jsou sledovány především prolaktin, adrenokortikotropní hormon, kortizol a růstový hormon (přehledy: Yatham a Steiner, 1993; Coccaro a Kavoussi, 1994). Modifikací neuroendokrinních testů jsou pokusy zevně ovlivnit syntézu neurotransmiterů, jako
například serotoninu pomocí tryptofanové deplece (Linhartová, 2001). Nápoje neobsahující 5-HT prekurzor tryptofan vedou u zvířat i u lidí k redukci centrálního serotoninu i poklesu mozkomíšní 5-HIAA.Lze tak sledovat funkce CNS modifikovaných serotonergním systémem, jako je citlivost pro bolest, agresivita, spánek, nálada, úzkost, sexuální chování, paměť a učení. Efekt tryptofanové deplece byl studován u celé řady psychiatrických onemocnění, včetně schizofrenie (přehled Bell et al., 2001). Zajímavé jsou i výsledky z analogických animálních studií, kdy se u potkanů podařilo touto metodou simulovat efekt antipsychotik druhé generace, která mají předpokládanou vysokou afinitu k 5-HT receptorovému systému (Bubeníková et al., 2002). Hypotéza o účasti serotoninu v patofyziologii schizofrenie, poprvé zmiňovaná ve starších behaviorálních studiích LSD z 50. let 20. století, byla testována v četných studiích mozkomíšního moku, krevních destiček i při autopsiích mozků schizofreniků, ve studiích užívajících farmakologické provokace a v léčebných studiích. Závěry však zůstávají nejednoznačné (přehledy: Bleich et al., 1988; Breier, 1995; Iqbal a van Praag 1995; Abi-Dargham et al., 1997). V Psychiatrickém centru Praha jsme pomocí neuroendokrinního provokačního testu zkoumali vztah mezi reaktivitou 5-HT, k jejímuž stanovení sloužilo sledování prolaktinových hladin v plazmě po podání D-fenfluraminu před zahájením terapie a mezi klinickou odpovědí na léčbu haloperidolem (Mohr et al., 1998; Mohr et al., 1999). Studie se zúčastnilo celkem 23 pacientů (11 mužů a 12 žen) s první epizodou schizofrenie, kteří nebyli dosud systematicky léčeni antipsychotiky (10 z nich nebylo léčeno vůbec). Na začátku studie byl proveden test, po stanovení bazální hladiny prolaktinu dostali pacienti 60 mg D-fenfluraminu per os a během následujících 4 hodin byly stanovovány v hodinových intervalech hladiny prolaktinu. Změna psychopatologie byla posuzována škálami BPRS a CGI před zahájením léčby a znovu po 4 týdnech léčby haloperidolem. Výsledky potvrdily vzestup hladin prolaktinu po podání D-fenfluraminu (R-ANOVA: p = 0,0003), který negativně koreloval se zlepšením psychopatologie, celkovým skóre škály BPRS (mnohonásobná regresní analýza: R2 = 0,256; p = 0,0004) skórem pozitivních příznaků (R2 = 0,114; p = 0,040), příznaků úzkosti a deprese (R2 = 0,182; p = 0,0014) a negativních příznaků (R2 = 0,132; p = 0,027) (obr. 1). Pacienti s větší prolaktinovou odpovědí na D-fenfluraminový test měli horší terapeutickou odpověď na léčbu haloperidolem měřenou změnou celkového skóre BPRS; vyšší serotoninergní reaktivita u akutní schizofrenie byla spojena s nedostatečným zlepšením pozitivních příznaků, negativních příznaků a příznaků úzkosti a deprese po léčbě antidopaminergním lékem. Tyto výsledky potvrzují předpoklad, že 5-HT neurotransmise může hrát důležitou roli v psychopatologii akutní schizofrenie. Vyšší odpověď 5-HT receptorového systému může být odpovědí na otázku. proč se někteří pacienti nezlepší po antidopaminergní léčbě. Vzhledem k tomu, že blokáda 5-HT receptorů je považována za důležitý faktor v mechanizmu účinku atypických neuroleptik, výše popsaný vztah mezi léčebnou odpovědí a reaktivitou 5-HT systému je též v souladu s doloženou účinností atypických
neuroleptik při léčbě rezistentních schizofreniků a s jejich účinky při zlepšování negativních příznaků. Výsledky naší studie rovněž doplňují data publikovaná jinými autory. Curtis a spol. (1995) testovali za pomoci D-fenfluraminu odpověď prolaktinu a kortizolu u 10 chronických, terapeuticky rezistentních schizofreniků před zahájením a po léčbě clozapinem. Clozapin významně oslabil prolaktinovou a kortizolovou odpověď na provokaci. Navíc snížená prolaktinová odpověď korelovala se zlepšením psychopatologie. Obdobně Jones a spol. (1998a) popsali významné oslabení prolaktinové odpovědi po 10, respektive 20 měsících podávání clozapinu celkem dvaceti schizofrenním pacientům. Rovněž u těchto pacientů významně korelovala snížená odpověď prolaktinu se zlepšením celkového skóre pozitivních symptomů, specificky bludů a halucinací. Stejní autoři sledovali v analogických pokusech vztah mezi účinky D-fenfluraminového testu a efektem léčby dalšími antipsychotiky druhé generace s vysokou afinitou k 5-HT systému, risperidonem (Jones et al., 1998b) a olanzapinem (Jones et al., 2002). V prvním z nich aplikovali neuroendokrinní test u 20 schizofrenních pacientů před a po léčbě risperidonem. Podle očekávání risperidon, mimo jiné též silný blokátor DA receptorů, významně zvýšil bazální hladiny prolaktinu a navíc, díky blokádě 5-HT receptorů, oslabil prolaktinovou odpověď na D-fenfluraminovou provokaci (Jones et al., 1998b). Tato snížená odpověď byla rovněž spojena se zlepšením pozitivních, ne však negativních příznaků schizofrenie. Obdobně v malé studii sedmi schizofrenních nemocných léčených olanzapinem se bazální prolaktinové hladiny nelišily od hladin kontrolního souboru osmi neléčených schizofreniků; olanzapin však signifikantně oslabil odpověď prolaktinu na podání D-fenfluraminu (Jones et al., 2002). Abel se spolupracovníky (1996) srovnávala prolaktinové a kortizolové odpovědi u 13 neléčených schizofrenních pacientů a u kontrolního souboru 13 zdravých dobrovolníků. Základní hladiny prolaktinu se mezi skupinami nelišily, základní hladiny kortizolu byly významně vyšší ve skupině nemocných. Prolaktinová odpověď na podání D-fenfluraminu u schizofreniků byla vyšší než u kontrolní skupiny, což svědčí o zvýšeném tonu centrálního 5-HT u neléčených, akutně nemocných schizofreniků. V kortizolové odpovědi nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl. Prolaktinová odpověď pozitivně korelovala s faktory škály BPRS úzkost – deprese a jednotlivými afektivními položkami BPRS (úzkost, pocity viny, depresivní nálada, excitovanost). Vyšší hypersenzitivitu 5-HT receptorů u nemocných schizofrenií, kteří jsou rezistentní na léčbu typickými antidopaminergními antipsychotiky, potvrdili též Monteleone a spol. (1999). Základní hladiny prolaktinu u 16 schizofreniků se neodlišovaly od hladin 16 zdravých dobrovolníků, avšak prolaktinová odpověď na podání D-fenfluraminu byla významně vyšší u nemocných subjektů. Tato odpověď byla navíc významně posílena u pacientů, kteří splňovali kritéria jako nonrespondeři. Francouzští autoři hledali vztah mezi odpovědí na podání D-fenfluraminu a suicidálním jednáním u schizofrenie (Correa et al., 2002) a clustery specifických symptomů (Duval et al., 2003). Jejich výsledky potvrdily 5-HT dysfunkci u nemocných s historií sebevražedného pokusu, měřenou sníženou prolaktinovou odpovědí na provokaci, nález, který byl již dříve popsán u suicidálních pacientů s jinými psychiatrickými diagnózami. Závěr Uvedené příklady několika konkrétních studií představují úspěšné modely logické predikce v
psychiatrii. Ukazuje se, že na teoretickém podkladě lze postavit hypotézu a následně ji testovat v experimentálních podmínkách. Takováto koncepce se liší od tautologických a heuristických predikcí, které buď redundantně opakují zjevné pravdy bez praktického dopadu, anebo v množství náhodných korelací nacházejí významné souvislosti mezi jevy, které je nutné ex post interpretovat. Zatím neexistuje jediný specifický prediktor pro schizofrenní onemocnění, to nás nutí přijímat všechny nálezy s nutnou mírou kritičnosti a vědecké skepse. To platí i pro nejnadějnější genetické výsledky, neboť se ukazuje, že genetický podklad schizofrenie je mnohem komplexnější než například u Huntingtonovy choroby nebo vzácnější, jediným genem podmíněné formy Alzheimerovy choroby. I když lépe poznáme molekulárně genetický základ schizofrenie, není pravděpodobné, že přesnost predikce vzniku onemocnění bude vyšší než 50 %, neboť zhruba taková je míra diskordance monozygotních dvojčat pro schizofrenii (Tsuang, 2000). Spíše než široký DNA screening populace pro psychiatrická onemocnění se tak stanou realitou možnosti lépe identifikovat příbuzné s vysokým rizikem onemocnění (McGuffin a Martin, 1999). S tím nově vyvstávají i otázky možné prevence. Existují již snahy o detekci osob s velmi vysokým rizikem vzniku schizofrenie a pokusy o včasnou terapeutickou intervenci v těchto rizikových skupinách (McGorry et al., 2002). Vzhledem k tomu, že naše predikční nástroje jsou stále ještě málo senzitivní a nespecifické, navrhovaná terapie ještě před vznikem onemocnění s sebou přináší i nová dilemata etická (dlouhodobé podávání antipsychotik mladým, relativně zdravým lidem) i metodologická: v případě, že riziková osoba neonemocní, jak odlišit zda byla úspěšná prevence či zda se jednalo o přirozený vývoj a dotyčný by nikdy neonemocněl i bez medikace. Je tedy zřejmé, že spolehlivá, senzitivní a specifická predikce vzniku onemocnění, terapeutické odpovědi na léčbu, průběhu a výsledného stavu zůstává zatím otázkou dalšího intenzivního výzkumu. Nikdy bychom ale při snaze „zvědět proroctví“ při předpovídání průběhu nebo výsledku léčby psychiatrických chorob neměli zapomínat na konkrétní otázky, které slyšíme od našich pacientů a jejich blízkých a na praktickou aplikaci nálezů. Již nyní bychom se měli zabývat možnostmi uvedení dosud známých a replikovaných prediktorů do běžné klinické praxe. S využitím zobrazovacích metod, genetických analýz a neurondokrinních testů, jejichž příkladem je zde uvedená studie, pak budeme schopni zlepšit a individualizovat diagnostický a terapeutický přístup k pacientům.
Podpořeno grantem IGA MZ ČR č. NF/7571-3. Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha, Ústavní 91, 181 03 Praha 8 e-mail:
[email protected] LITERATURA Abel KM, O’Keane V, Murray RM. Enhancement of the prolactin response to d-fenfluramine in drug-naive schizophrenic patients. Br J Psychiatry 1996;168:57–60.
Abi-Dargham A, Laruelle M, Aghajanian GK, Charney D, Krystal J. The role of serotonin in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. J Neuropsychiatry & Clin Neurosciences 1997;9:1–17. Andreasen NC. Prediction in clinical psychiatry: what does the future hold? Am J Psychiatry 2000;157:1373–1374. Arranz MJ, Munro J, Birkett J, Bolonna A, Mancama D, Sodhi M, Lesch KP, Meyer JF Sham P, Collier DA, Murray RM, Kerwin RW. Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 2000;355 (9215):1615–1616. Basile VS, Masellis M, Potkin SG, Kennedy JL Pharmacogenomics in schizophrenia: the quest for individualized therapy. Hum Mol Genet 2002;2517–2530. Bassett AS, Chow EW, Weksberg R, Brzustowicz L. Schizophrenia and genetics: new insights. Curr Psychiatry Rep 2002;4:307–314. Basu A, Tsapakis E, Aitchison K. Pharmacogenetics and psychiatry. Curr Psych Rep 2004;6:134–142. Bell C, Abrams J, Nutt D. Tryptophan depletion and its implications for psychiatry. Br J Psychiatry 2001;178:399–405. Bilder RM, Volavka J, Czobor P, Malhotra AK, Kennedy JL, Ni X, Goldman RS, Hoptman MJ, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy JP, Kunz M, Chakos M, Cooper TB, Lieberman JA. Neurocognitive correlates of the COMT Val (158) Met polymorphism in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 2002;52:701–707. Bleich A, Brown SL, Kahn R, van Praag HM The role of serotonin in schizophrenia. Schizophr Bull 1988;14: 297–315. Breier A. Serotonin, 1995;14:187–202.
schizophrenia
and
antipsychotic
drug
action.
Schizophr
Res
Brockmoller J, Kirchheiner J, Schmider J, Walter S, Sachse C, Müller-Oerlinghausen B, Roots I. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment. Clin Pharmacol Ther 2002;72:438–452. Bubeníková V, Horáček J, Platilová V, Závěšická L, Bahbouch R, Štastný F, Páleníček T. The role of 5-HT activity in anti-psychotic treatment. Eur Psychiatry 2002;17 (Suppl 1):89. Cabeza IG, Amador MS, Lopez CA, Gonzalez de Chavez M. Subjective response to antipsychotics in schizophrenic patients: clinical implications and related factors. Schizophr Res 2000;41:349–355. Cahn W, Pol HE, Lems EB, van Haren NE, Schnack HG, van der Linden JA, Schothorst PF, van
Engeland H, Kahn RS. Brain volume changes in first-episode schizophrenia: a 1-year follow-up study. Arch Gen Psychiatry 2002;59:1002–1010. Coccaro EF, Kavoussi RJ. Neuropsychopharmacologic challenge in biological psychiatry. Clin Chem 1994;40:319–327. Copolov D, Velakoulis D, McGorry P, Mallard C, Yung A, Rees S, Jackson G, Rehn A, Brewer W, Pantelis C. Neurobiological findings in early phase schizophrenia. Brain Res – Brain Res Rev 2002;31:157–165. Correa H, Duval F, Mokraini MC, , Bailey P, Tremeau F, Staner L, Diep TS, Crocq MA, Macher JP. Serotonergic function and suicidal behavior in schizophrenia. Schizophr Res 2002;56:75–85. Curtis VA, Wright P, Reveley A, Kerwin R, Lucey JV. Effect of clozapine on d-fenfluramineevoked neuroendocrine responses in schizophrenia and its relationship to clinical improvement. Br J Psychiatry 1995;166:642–646. Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, Buchsbaum M, Harvey PD, Hof PR, Buxbaum J, Haroutunian V. White matter changes in schizophrenia: evidence for myelin-related dysfunction. Arch Gen Psychiatry 2003;60:443–456. Duval F, Mokraini MC, Monreal J, Bailey P, Valdebenito M, Crocq MA, Macher JP. (2003) Dopamine and serotonin function in untreated schizophrenia: clinical correlates of the apomorphine and d-fenfluramine tests. Psychoneuroendocrinology 2003;28:627–642. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger DE. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Nat Acad Sci 2001;98:6917–6922. Ellingrod VL, Perry PJ, Lund BC, Bever-Stille K, Fleming F, Holman TL, Miller D. 5-HT2A and 5-HT2C receptor polymorphism and predicting clinical response to olanzapine in schizophrenia. J Clin Psychopharmacology 2002;22:622–624. Ho BC, Andreasen NC, Nopoulos P, Arndt S, Magnotta V, Flaum M. Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome: a longitudinal magnetic resonance imaging study early in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2003;60:585–594. Ho BC, Mola C, Andreasen NC. Cerebellar dysfunction in neuroleptic naive schizophrenia patients: clinical, cognitive, and neuroanatomic correlartes of cerebellar neurologic signs. Biol Psychiatry 2004;55:1146–1153. Hong CJ, Yu YW, Lin CH, Cheng CY, Tsai SJ. Association analysis for NMDA receptor subunit 2B (GRIN2B) genetic variants and psychopathology and clozapine response in schizophrenia. Psychiatr Genet 2001;11:219–222. Höschl C. Prediction: nonsense or hope? Br J Psychiatry 1993;163 (Suppl. 21): 46–54. Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Mandl RC, Cahn W, Collins DL, Evans AC, Kahn RS. Focal white
matter density changes in schizophrenia: reduced inter-hemispheric connectivity. Neuroimage 2004;21:27–35. Hwu HG, Hong CJ, Lee PC, Lee SFC. Dopamine D4 receptor gene polymorphism and neuroleptic response in schizophrenia. Biol Psychiatry 1998;44: 483–487. Inada T, Nakamura A, Iijima Y. Relationship between catechol-O-methyltransferase polymorphism and treatment-resistant schizophrenia. Am J Med Genet 2003;120B:35–39. Iqbal N, van Praag HM The role of serotonin in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1995; Suppl.:11–23. Jones H, Curtis VA, Wright P, Lucey JV. (1998a) Neuroendocrine evidence that clozapine’s serotonergic anatagonism is relevant to its efficacy in treating hallucinations and other positive schizophrenic symptoms. Am J Psychiatry 1998a;155:838–840. Jones H, Curtis VA, Wright P, Lucey JV. Risperidone is associated with blunting of d-fenfluramine evoked serotonergic responses in schizophrenia. Int Clin. Psychopharmacol 1998b;13:199–203. Jones H, Curtis VA, Wright P, Pilowsky LS, Lucey JV. D-fenfluramineevoked serotonergic responses in olanzapine-treated schizophrenic patients. Psychiatry Res 2002;113: 41–47. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:514–520. Kelly J, Murray RM, van Os J. The outcome of psychotic illness. In: Comprehensive care of schizophrenia, Eds.: Lieberman JJA, Murray RM, Martin Dunitz, London 2001: pp. 37–58. Lachman HM, Nolan KA, Mohr P, Saito T, Volavka J. Association between catechol O-methyltransferase genotype and violence in schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 1998;155:835–837. Lahdelma L, Ahokas A, Andersson LC, Suvisaari J, Hovatta I, Huttunen M, Koskimies S. Human leukocyte antigen-A1 predicts a good therapeutic response to clozapine with a low risk of agranulocytosis in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacology 2001;21:4–7. Libiger J, Czobor P, Volavka J. Does the change of psychopathology during the placebo period predict the response to subsequent treatment with active medication. Psychiatry Res 1994;52:107–114. Linhartová L. Tryptofanová deplece – fyziologická a netoxická metoda výzkumu serotoninergní transmise. Psychiatrie 2001;2:133–134. Mata I, Arranz MJ, Lai T. The serotonergic system influences individual’s response to risperidone. Am J Med Genet 2002;114:728.
McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, Francey S, Cosgrave EM, Germano D, Bravin J, McDonald T, Blair A, Adlard S, Jackson H. Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to first-episode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms. Arch Gen Psychiatry 2002;59:921–928. McGuffin P, Martin N. Science, medicine, and the future. Behaviour and genes. BMJ 1999;319 (7201):37–40. Mednick SA, Huttunen MO, Machon RA. Prenatal influenza infections and adult schizophrenia. Schizophr Bull 1994;20:263–267. Milev P, Ho BC, Arndt S, Nopoulos P, Andreasen NC. Initial magnetic resonance imaging volumetric brain measurements and outcome in schizophrenia: a prospective longitudinal study with 5-year follow-up. Biol Psychiatry 2003;54:608–615. Mohr P, Horáček J, Motlová L, Libiger J, Czobor P. Prolactin response to d-fenfluramine challenge test as a predictor of treatment response to haloperidol in acute schizophrenia. Schizophr Res 1998;30:91–99. Mohr P, Horáček J, Motlová L, Libiger J, Czobor P. Effects of haloperidol treatment on prolactin response to d-fenfluramine challenge in acute schizophrenia. Psychopharmacology 1999;141:322–325. Monteleone P, Tortorella A, Borriello R, Cassandro P, Maj M. Prolactin hyperresponsiveness to d-fenfluramine in drug-free schizophrenic patients: a placebo controlled study. Biol Psychiatry 1999;45:1606–1611. Murray RM, Van Os J. Predictors of outcome in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1998;18 (2 Suppl 1): 2S–4S. Nolan KA, Volavka J, Czobor P, Cseh A, Lachman H, Saito T. Tiihonen J, Putkonen A, Hallikainen T, Kotilainen I, Rasanen P, Isohanni M, Jarvelin MR, Karvonen MK. Suicidal behavior in patients with schizophrenia is related to COMT polymorphism. Psychiatr Genet 2000;10:117–124. Okugawa G, Sedvall GC, Agartz I. Smaller cerebellar vermis but not hemisphere volumes in patients with chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2003;160:1614–1617. Pearlson GD, Marsh L. Structural brain imaging in schizophrenia: a selective review. Biol Psychiatry 1999;46:627–649. Potkin SG, Basile VS, Jin Y, Masellis M, Badri F, Keator D, Wu JC, Alva G, Carreon DT, Bunney WE, Fallon JH, Kennedy JL. D1 receptor alleles predict PET metabolic correlates of clinical response to clozapine. Mol Psychiatry 2003;8:109–113. Rodriguez VM, Andree RM, Castejon MJ, Zamora ML, Alvaro PC, Delgado JL, Vila FJ. Frontostriato-thalamic perfusion and clozapine response in treatment-refractory schizophrenic
patients. A 99mTc-HMPAO study. Psychiatry Res 1997;76:51–61. Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM, Geisler S, Koreen A, Sheitman B, Chakos M, Mayerhoff D, Bilder R, Goldman R, Lieberman JA. Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 1999;156:544–549. Robinson DG, Woerner MG, McMeniman M, Mendelowitz A, Bilder R. Symptomatic and functional recovery from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004;161:473–479. Savas HA, Unal B. Erbagci H, Inaloz S, Herken H, Canan S, Gumusburun E, Zoroglu SS. Hippocampal volume in schizophrenia and its relationship with risperidone treatment: a stereological study. Neuropsychobiology 2002;46:61–66. Schäffer M, Rujescu D, Giegling I, Guntermann A. Erfuth A, Bondy B, Möller HJ. Association of short-term response to haloperidol treatment with a polymorphism in the dopamine D2 receptor gene. Am J Psychiatry 2001;158:802–804. Seidman LJ, Faraone SV, Goldstein JM, Kremen WS, Horton NJ, Makris N, Toomey R, Kennedy D, Caviness VS, Tsuang MT. Left hippocampal volume as a vulnerability indicator for schizophrenia: a magnetic resonance imaging morphometric study of nonpsychotic first-degree relatives. Arch Gen Psychiatry 2002;59:839–849. Seidman LJ, Wencel HE. Genetically mediated brain abnormalities in schizophrenia. Curr Psych Rep 2003;5:135–144. van Praag HM, Lemus C, Kahn R. Hormonal probes of central serotonergic activity: do they really exist? Biol Psychiatry 1987;22:86–98. Tkachev D, Mimmack ML, Ryan MM, Wayland M, Freeman T, Jones PB, Starkey M, Webster MJ, Yolken RH, Bahn S. Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder. Lancet 2003;362:798–805. Tsuang M. Schizophrenia: genes and environment. Biol Psychiatry 2000;47:210–220. Volavka J, Kennedy JL, Ni X, Czobor P, Nolan K, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Lieberman JA. COMT158 Polymorphism and hostility. Am J Med Genet 2004;127B:28–29. Yatham LN, Steiner M. Neuroendocrine Probes of Serotonergic Function: A Critical Review. Life Sciences 1993;53:447–463.
