farmakoterapeutické postupy ❙
Možnosti léčby atopické dermatitidy v roce 2008 MUDr. Štěpánka Čapková ❙
Úvod Atopická dermatitida (AD) je součástí atopické triády (AD, alergická rýma, alergické asthma bronchiale) a patří většinou mezi první klinickou formu, kterou se atopie manifestuje. Jde o chronické, recidivující svědivé kožní onemocnění, které se vyznačuje suchou kůží a zánětlivou reakcí. AD je multifaktoriálně podmíněné onemocnění. V etiopatogenezi se uplatňují především genetická dispozice (pro atopii a alergická onemocnění bylo jednoznačně potvrzeno, že jde o stavy polygenní, jejichž genové základy jsou umístěny nejméně v osmi chromosomálních oblastech) a porucha bariérové funkce kůže (suchost kůže při změněném profilu ceramidů a velké transepidermální ztrátě vody, ztenčení kůže při snížené adherenci keratinocytů vlivem větší aktivity proteáz, náchylnost ke kolonizaci kůže kmeny Staphylococcus aureus při nízké produkci antimikrobiálních peptidů, zvýšená pohotovost k zánětu, snadný průnik alergenů a iritancií do kůže). Geneticky determinovaná deficience filaggrinu se manifestuje jako suchá kůže s rysy ichtyózy a je rizikem kontaktní senzibilizace. Popsána je řada imunologických abnormalit (dysregulace imunitních mechanismů, změněná reaktivita kožního imunitního systému). Pro taktiku léčby je důležité, že lze – podle imunologických nálezů – rozlišit nejméně 2 formy AD. Alergická „extrinzitní“ forma je spojená s IgE zprostředkovanou senzibilizací (70–80 % pacientů) a nealergická „intrinzitní“ forma vzniká bez IgE zprostředkované senzibilizace (20–30 % pacientů). Na průběhu AD se často podílejí i neurovegetativní a psychické vlivy, a u některých pacientů i klimatické faktory.1–3,8 Atopická dermatitida je v současnosti v rozvinutých zemích nejčastější chronické zánětlivé kožní onemocnění dětského věku. U 70 % pacientů vznikají první příznaky AD již do 6 let věku, s maximem v kategorii do 3 let věku.1,2 Přesné stanovení prevalence AD je obtížné a liší se v různých zeměpisných oblastech. Odhaduje se, že v evropských zemích AD postihuje 15–20 % dětí a 2–5 % dospělých. I přesto, že příznaky AD vidíme, je obtížné toto onemocnění definovat vzhledem k rozdílné lokalizaci, morfologii a průběhu, a také proto, že nemáme žádný diagnostický test, který by sloužil jako standardní. Nejčastěji byla pro diagnózu AD používá-
22
Dětská dermatologická ambulance, Dětská poliklinika, FN Motol, Praha
tabulka 1 Kritéria pro diagnózu atopické dermatitidy (Podle Hanifina a Rajky)
Velká kritéria (hlavní příznaky) – pruritus – dospělí: flexurální lokalizace a lichenifikace – děti: postižení obličeje nebo lokalizace nad extenzory – chronický nebo chronicky recidivující průběh dermatitidy – atopická anamnéza (osobní nebo rodinná) Malá kritéria (méně významné příznaky) – xeróza – ichthyosis, palmární a plantární hyperlinearita – keratosis pilaris – časná reakce při kožních testech – zvýšený IgE v séru – časné vypuknutí choroby – sklon ke kožním infekcím – ekzém prsních bradavek – cheilitis – recidivující konjunktivitidy – Hertoghovo znamení – infraorbitální záhyby Dennieho a Morgana – keratokonus, přední subkapsulární katarakta – periorbitální hyperpigmentace – obličejová bledost/obličejové zarudnutí – pityriasis alba – horizontální záhyby po straně krku – svědění při zapocení – nesnášenlivost vlny a detergentů – perifolikulární akcentace – nesnášenlivost některých potravin – ovlivnění průběhu AD faktory okolního prostředí a emočními vlivy – bílý dermografismus/opožděné zblednutí
na kritéria publikovaná v roce 1980 Hanifinem a Rajkou (tabulka 1), která se stala důležitým milníkem komplexním seřazením klinických příznaků, ale neukázala se jako příliš vhodná pro účely velkých klinických studií, protože jsou příliš složitá a málo specifická.1,2,4 V současné době, při lepším poznání imunologického podkladu AD, jsou často využívá-
farmakoterapeutické postupy ❙ tabulka 2 Kritéria nového tisíciletí pro diagnózu atopické dermatitidy (Podle Bose a Van Leenta)
Nutné kritérium – přítomnost alergen-specifických IgE protilátek v periferní krvi (např. metody ELISA, Pharmacia CAP systém) nebo v kůži (prick test, intradermální test) v anamnéze, aktuálně nebo očekávaně (u kojenců a batolat) Zásadní kritéria (musí být přítomná alespoň dvě) – typická distribuce a morfologie ekzémových lézí: kojenecký a dětský typ, ekzém dospívajících a dospělých – pruritus – chronický nebo chronicky recidivující průběh Malá kritéria – se vztahem k ekzému: cheilitis, ekzém bradavek, pityriasis alba, bledost/erytém obličeje, orbitální hyperpigmentace, „cradle cup“, nespecifická dermatitida rukou a nohou, infraaurikulární a retroaurikulární ragády – se vztahem k suché kůži: xeróza, ichtyóza, hyperlinearita dlaní, keratosis pilaris, perifolikulární akcentace, bolavé koutky, svědění po zapocení, nasnášenlivost vlny a detergentů – nadpočetné kožní záhyby: infraorbitální záhyby Dennieho-Morgana, záhyby na přední straně krku – oftalmologická patologie: fotofobie, přední subkapsulární katarakta, Hertoghovo znamení
zátěže. Cheilitis atopica začíná v dětství jako olupující se suché rty, často s centrální ragádou dolního rtu a s tendencí ke zhoršování v zimním období. Často navazuje angulární cheilitida a projevy periorálního ekzému. Jedinou manifestací AD může být ekzém vulvy nebo skrota. Některými dalšími morfologickými variantami AD jsou folikulární varianta, papulózní lichenoidní varianta, prurigo typ, numulární nebo diskoidní typ, dyshidrotický atopický ekzém a erytrodermie.1–4 Před zahájením vlastní léčby AD je třeba vyšetřit příznaky onemocnění a zajímat se o jeho průběh, posoudit závažnost a rozsah AD (skóre EASI, SCORAD), posoudit komplikující a zhoršující faktory a provést diferenciálnědiagnostickou rozvahu (obrázek 1).
obrázek 1 Diagnostický přístup k pacientovi s příznaky dermatitidy (Upraveno podle konsensu PRACTAL8)
Hanifin a Rajka UK pracovní skupina Kritéria tisíciletí Viditelný ekzém SCORAD EASI
na tzv. „rozšířená kritéria nového tisíciletí“ podle Bose a Van Leenta (tabulka 2).1,5 Pojmy atopie a atopická dermatitida by se tedy neměly používat dříve, dokud není prokázána IgE senzibilizace průkazem specifických IgE protilátek v krevním séru nebo v kůži pozitivitou „prick testů“ nebo intradermálních testů. U pacientů nevyhovujících této definici doporučují někteří autoři používat termín atopiformní dermatitida nebo nealergická „intrinzitní“ forma AD.5,8 Diagnóza AD je však v klinické praxi založena především na kombinaci morfologického nálezu a pečlivě provedené osobní a rodinné anamnézy.7 Kojenecká forma AD začíná mezi 2. a 4. měsícem silně svědícími papulózními až ložiskovými výsevy na tvářích nebo ve vlasech, odkud se může rozšířit na celou hlavičku, tělo a končetiny – nejprve spíše nad extenzory, později se ložiska ohraničují více do ohybových partií končetin. Mezi 1. a 2. rokem života dítěte AD přechází do dětské formy. Predilekční oblastí pro tuto fázi AD jsou loketní a podkolenní jamky, šíje, krk, místa okolo kotníků, nárty a zápěstí. Mohou být postiženy i ruce a obličej. Forma dospívajících a dospělých zůstává často ve flexurách končetin, ale nejzávažněji bývá postižena horní část hrudníku, ramena, krk, obličej a ruce. Diagnostické problémy často působí lokalizované formy AD, kdy onemocnění postihuje jen ohraničená místa. Ekzém očních víček je provokován většinou aeroalergeny. Infraaurikulární, retroaurikulární a infranazální ekzém a ragády jsou kombinací suchosti kůže a reakce na opakovaná mikrotraumata. Pulpitis sicca a atopická „zimní noha“ se projevují erytémem a šupením s olupováním a prasklinami, jež se objevují nejprve na bříškách palců nohou, později i ostatních prstů a pokračují na chodidla do míst největší mechanické
24
Potravinová alergie Inhalační alergie Infekce Prostředí Ostatní
Příznaky a známky onemocnění
Posouzení závažnosti
Komplikující nebo ke zhoršení vedoucí faktory
Diferenciální diagnóza Doprovodné diagnózy Kolísání (výkyvy) průběhu Zhoršující (provokační) faktory Vztah k ekzému Diagnostická rozvaha
Diagnóza
Léčba Terapeutické cíle pro AD lze stručně definovat takto: – omezit závažné příznaky onemocnění; – předcházet dalším vzplanutím onemocnění nebo omezit jejich počet; – zabezpečit dlouhodobou péči o kůži a tím dlouhodobý management AD; – prevencí a systematickou léčbou příznivě modifikovat celkový průběh onemocnění. Tento dlouhodobý záměr se však může podařit jen při dobré spolupráci dermatologa (v závažnějších případech i dalších odborníků) s pacientem a jeho rodinou. Pacient (rodiče) musí porozumět podstatě a průběhu onemocnění, musí se naučit pravidelně ošetřovat kůži a též předcházet spouštěcím mechanismům onemocnění. Lékař má využít všech svých teoretických znalostí mnoha metod léčby a každému pacientovi individuálně „ušít na míru pro jeho kůži“ účinný léčebný plán. Výsledkem dlouhodobé léčebné strategie by mělo být získání kontroly nad průběhem onemocnění a zlepšení kvality života nemocného.
❙ farmakoterapeutické postupy obrázek 2 Algoritmus léčby atopické dermatitidy (Upraveno podle Harpera1)
Anamnéza, vyšetření, vyhodnocení psychosociálního dopadu na pacienta a rodinu
Vstupní léčba Všeobecné rady a informace Emoliencia Přípravky proti svědění Přípravky proti infekci Kortikosteroidní externa Topické imunomodulátory
Přídatná léčba Předvedení ošetření a léčby Vlhké obvazy Silná kortikosteroidní externa intermitentně Vyloučení (omezení) alergických spouštěčů: – potravinových – inhalačních – kontaktu se zvířaty Psychologický přístup
Špatná odezva Posoudit compliance Posoudit infekci kůže Posoudit kontaktní dermatitidu Doporučit přídatnou léčbu
Stále špatná odezva
Systémová léčba Fototerapie Systémové kortikosteroidy Ciclosporin Azathioprin Ostatní
Terapeutická doporučení jednotlivých autorů, která se často od sebe dosti liší, sledují vždy určitý trend. Ke konkrétnímu výsledku lze dojít různými postupy.1–3,5,6,8,9–11 Algoritmus léčby tak, jak je většinou používán v evropských zemích, přehledně uvádí Harper v celosvětově uznávané obsáhlé učebnici dětské dermatologie (obrázek 2).1 Kolegové z Evropské a Americké akademie alergologie a klinické imunologie (skupina PRACTAL) ve svém konsensu doporučují stupňovitý management pacientů s AD (obrázek 3).8
Jde o postupy, které všichni běžně používáme při péči o pacienty s AD, zde jsou však nápaditě utříděné. Po úpravě na naše poměry lze navrženou léčbu ve čtyřech krocích dobře využít v postgraduálním vzdělávání mladých dermatologů a pro informaci lékařům jiných oborů.
Krok 1 Základním předpokladem úspěchu léčby AD a prevence dalších vzplanutí příznaků je úprava životosprávy (např.
obrázek 3 Stupňovitý management pacientů s AD (Upraveno podle konsensu PRACTAL8)
Nezvládnutelná, závažná AD
Lehká až středně těžká AD
on em oc ně ní In te nz ita
Středně těžká až závažná AD
Krok 4
AD v klidu, atopická xeróza Krok 1
Krok 2
Krok 3
Systémová léčba Ciclosporin, fototerapie
Středně až silně účinná KS Topické imunomodulátory
Topické imunomodulátory Slabě až středně účinná KS
Základní léčba Emoliencia, prevence iritace, určení a vyloučení spouštěcích faktorů
Vysvětlivky: KS – kortikosteroidní externa
supplementum 3 25
farmakoterapeutické postupy ❙ tabulka 3 Emoliencia Výrobky obsahující látky podobné normálnímu intercelulárnímu složení mezi keratinocyty: nenasycené mastné kyseliny, ceramidy, cholesterol Výrobky obsahující látky vázající vodu v epidermis (humektanty): glycerin, kyselina mléčná, propylenglykol, urea, pyrolidonkarboxylová kyselina Látky s okluzivním účinkem (tvoří na povrchu epidermis film, který snižuje transepidermální ztrátu vody): vazelína, oleokrémy, rostlinné a živočišné oleje
vhodné oblékání, správně zvolené mycí a kosmetické prostředky), jídelníčku, domácího prostředí, znalost faktorů vyvolávajících svědění a jejich omezení. Nejdůležitější je však před zahájením léčby edukace pacienta, resp. jeho rodiny. Ta by měla proběhnout při první návštěvě. Lékař si musí udělat dostatek času nejen na pečlivou anamnézu, ale hlavně na to, aby poskytl rodině dostatek informací o podstatě onemocnění, jeho prevenci a možnostech léčby. Dobrými pomocníky jsou připravené písemné materiály, např. letáky a brožury, a ověřené internetové adresy. Nejčastěji se pacienti (resp. rodiče dítěte) vyptávají na dietu při AD a domnívají se, že ekzém rovná se potravinová alergie. Doufají, že alergologickým vyšetřením odhalíme právě ten jejich alergen a po jeho eliminaci se AD vyhojí. Význam potravinové alergie u atopického ekzému je diskutován od počátku 20. století. Pozdější studie ukázaly na významnou účast časné reakce zprostředkované IgE protilátkami, ale i na účast pozdní reakce zprostředkované buňkami. Dále lze říci, že není pochyb o významu potravinové alergie v etiopatogenezi atopického ekzému zejména u malých dětí. Třetina (20–50 %) malých dětí s atopickým ekzémem trpí potravinovou alergií. Přitom platí, že atopický ekzém spojený s potravinovou alergií má těžší průběh. Pro dítě v kojeneckém věku představuje potravinový alergen nejvýznamnější alergen zevního prostředí.12 Nejčastějšími potravinovými alergeny u dětí jsou kravské mléko, vaječný bílek a žloutek, pšeničná mouka a arašídy. Správně nastavená eliminační dieta může vést k významnému zklidnění projevů AD. Většina dětí do tří let věku (80–90 %) začne potravinu dříve rizikovou snášet. Postupně se však u těchto dětí vyvíjí přecitlivělost na inhalační alergeny. Vedle klasické potravinové alergie (imunologicky zprostředkované reakce) se mohou v průběhu atopického ekzému uplatňovat reakce neimunologické neboli potravinové intolerance. Nejčastější příčinou neimunologicky zprostředkovaných reakcí, které vyvolávají exacerbaci AD, jsou farmakologicky aktivní látky, jež se přirozeně vyskytují v potravinách. Patří mezi ně zejména biogenní aminy. Typickým příkladem je exacerbace AD po požití čokolády, citrusových plodů atd. U těchto reakcí je zjevná korelace mezi dávkou a výskytem reakce.12 Základní a nepostradatelnou léčbou prvního kroku jsou emoliencia. Emoliencia (zvláčňující, změkčující, promašťující krémy a masti) předepisujeme (doporučujeme) všem pacientům s atopickou xerózou a chronickými ložisky ekzému
26
jako hlavní léčebný prostředek, ostatním jako doplňující léčbu. Čím jsou emoliencia mastnější, tím jsou účinnější. To však pacient z kosmetických důvodů často špatně přijímá. Proto je vhodné při prvních návštěvách seznámit pacienta a jeho rodiče s více typy promašťovacích krémů a mastí, a rodina si pak vypracuje vlastní léčebný režim. Masti a mastné krémy jsou vhodné především k večernímu ošetřování, krémy a lotia volíme hlavně k rannímu ošetření. Dobře vybraná emoliencia zmírní svědění suché pokožky a omezí poruchu bariérové funkce kůže. Jednotlivé typy emoliencií, podle mechanismu jejich účinku, jsou seřazeny v tabulce 3. Pokud bychom chtěli dělit emoliencia spíše podle aplikační formy, pak hovoříme o mastech, krémech a lotionech. Masti (unguenta) jsou masťová vehikula rostlinné, minerální, živočišné nebo syntetické povahy. Mají oleofilní (hydrofobní) povahu, nelze je mísit ani omývat vodou. Mezi často používané masťové základy, které využíváme jako emoliencia, patří především vazelína (bílá a žlutá), Excipial mast s mandlovým olejem, Vitella ung, Vitella Zn ung a vepřové sádlo. Větší uplatnění nacházejí masťové základy, které jsou schopné částečně vázat vodu. Jsou proto vhodné pro přípravu emulzních systémů (např. Pontin, Synderman, Linola fett N, Excipial ung). Masti nejsou vhodné na projevy akutně zánětlivé, do ochlupených a zapářkových oblastí a v teplém ročním období. Krémy (cremores) jsou emulzní systémy (dvou-, troj- a vícefázové). Jejich vznik umožnil vývoj emulgátorů (látek s povrchově aktivním účinkem). Emulgátory umožňují mísit látky dosud nemísitelné (lipofilní a hydrofilní). Oleokrémy (mastné krémy) typu v/o (voda v oleji) se po nanesení na kůži chovají jako masti, mají stejné vlastnosti a stejné indikace. Patří mezi ně Pontin a Synderman po přidání Aqua calcis, cremor refrigerans, Cutilan, Excipial mastný krém, Lipobase drm, crm, Lipobase Repair. Hydrokrémy (nemastné krémy) typu o/v (olej ve vodě) jsou hydrofilní základy (Neoaquasorb, Ambiderman, Excipial krém). Obsahují v zevní fázi velké množství vody (až 70 %), tukové látky a emulgátory. Po nanesení na kůži nemají okluzivní účinek, neomezují odpařování vody. Působí chladivě a protizánětlivě a dobře se vstřebávají do povrchových epidermálních vrstev.13 Pro velkoplošné ošetřování suché kůže jsou vhodná i lotia, která obsahují málo tukových složek, ale větší množství emulgátorů a vody. Lehce se omývají vodou a nemají okluzivní účinek. Hlavními zástupci jsou Excipial U hydrolotio a Excipial U lipolotio. Mezi emoliencia řadíme i přípravky dermokosmetické, které kromě tukových složek obsahují další látky, většinou rostlinného charakteru, s přísadou vitaminů nebo esenciálních mastných kyselin, a jsou volně prodejné v lékárnách. Doporučujeme nejčastěji přípravky z řady Aderma, Atoderm, Balneum Hermal Intensive, Lipikar, Oilatum, Menalind, Vitella, Leti AT- 4, Neutrogena, Eucerin, Secalia a Cetaphil. Mezi emoliencia v širším smyslu řadíme i koupelové oleje. Nejvhodnější způsob, jak pokožku pacienta šetrně omýt a zároveň ji zvláčnit, je právě pravidelné používání koupelových olejů. Prostřednictvím tvorby okluzního ochranného filmu na pokožce zabezpečí olejové koupelové
❙ farmakoterapeutické postupy přísady velkoplošné promaštění a omezením transepidermální ztráty vody i provlhčení kůže. Koupelové olejové přípravky používáme většinou obden jako nedílnou součást léčebného režimu. Ostatní dny doporučujeme jen krátkou rychlou sprchu nebo jen omytí míst vlhké zapářky speciálně vybranými mycími prostředky. Každý večer, po olejové lázni, kůži jen jemně poklepem osušíme a ihned, dokud je vlhká, ošetříme ještě v koupelně zvláčňujícím krémem. Důležité je znát „pravidlo 3 minut“: kůži je nutno ošetřit do tří minut po koupeli, dokud je ještě vlhká, jinak si nezachová hydrataci, voda se odpaří a dojde ke kontrakci rohové vrstvy, popraskání a dalšímu přesušení atopické kůže. Nejčastěji využíváme koupelové prostředky z řady Balmandol, Balneum Hermal, Linola Olbad, Oilatum, Vitella, Lipikar. V moderním dermatologickém pojetí se podpůrná léčba promazávacími i koupelovými emoliencii označuje jako korneoterapie a je nezbytnou součástí jak léčby, tak prevence AD.
Krok 2 V době akutního zhoršení AD je nutné aktivitu procesu rychle utlumit pomocí lokálních kortikosteroidů, které mají protizánětlivý, vazokonstrikční, antiproliferační, imunosupresivní a antipruriginózní účinek. U lehké až středně těžké formy AD předepisujeme přednostně kortikosteroidy se slabým účinkem (skupina I) nebo středně účinná kortikosteroidní externa (skupina II) ve správně zvoleném vehikulu (tabulka 4). Pro oblast obličeje volíme nehalogenované přípravky. Bereme ohled na věk pacienta (opatrnost především u kojenců!), ošetřovanou lokalitu (pozor na víčka, obličej, oblast přirození, hýždě a axily) a rozsah postižené plochy. Ke snížení rizika atrofie kůže a vstřebávání účinné látky zavádíme při nutnosti dlouhodobého a opakovaného ošetřování tzv. intervalovou léčbu, spočívající v tom, že po několika dnech ošetření kortikosteroidy (obyčejně po 3–7
tabulka 4 Kortikosteroidní externa (KS) slabě a středně účinná I. skupina – KS s mírným účinkem Hydrocortison acetát
Hydrocortison ung, Ophthalmo-hydrocortison ung Pimafucort crm, ung, lot (+ natamycin a neomycin) Fucidin H drm, crm (+ acidum fusidicum)
Prednisolon
Imacort crm (+ clotrimazol a hexamidin) Alpicort liq (+ kyselina salicylová) Alpicort F (+ estradiol a kyselina salicylová)
II. skupina – KS střední účinnosti Hydrocortison butyrát
Locoid crm, lipocr, lot, crelo, ung
Prednicarbat
Dermatop crm, ung
Triamcinolon acetonid
Triamcinolon lot, sol, crm, ung Triamcinolon tct (+ kyselina salicylová) Triamcinolon E ung (+ cloroxin) Triamcinolon S ung (+ kyselina salicylová)
Alclometason dipropionát
Afloderm crm, ung
dnech) přerušujeme léčbu na dobu nejméně stejně dlouhou, kdy užíváme pouze emoliencia nebo jiné lokální prostředky bez kortikosteroidů.1–3,9 Léčba dehtovými přípravky, ichtamolem, cloroxinem, kyselinou salicylovou, ureou vyžaduje velké praktické zkušenosti a znalost nežádoucích účinků těchto látek, proto patří spíše do rukou specialisty. Je vhodná pouze pro některé formy AD a spíše pro subakutní a chronická stadia při lehkém a středně těžkém onemocnění. Jako účinná alternativa léčby lokálními kortikosteroidy a výrazný pokrok v moderní dermatologii se pro řadu pacientů jeví imunomodulační prostředky pro lokální léčbu (topické imunomodulátory). Máme k dispozici dva protizánětlivé léky – makrolidová antibiotika s imunosupresivním působením: tacrolimus a pimecrolimus. Mechanismus jejich účinku je založen převážně na inhibici kalcineurinu, selektivně ovlivňují klíčové imunopatogenetické mechanismy nemoci (inhibují aktivaci T-lymfocytů a produkci zánětlivých mediátorů).14,16,17 Tacrolimus (Protopic) je makrolidový lakton izolovaný z plísně Streptomyces tsukubaensis. Nejprve se využíval k potlačení normální imunitní reakce příjemce při orgánových transplantacích a podával se celkově. K léčbě AD se využívá lokálně v masti v 0,03% koncentraci pro děti od dvou let a v 0,1% koncentraci pro dospělé od 16 let. Tacrolimus je určen k léčbě středně těžké až těžké AD. Pimecrolimus (Elidel) je derivát ascomycinu, který byl připraven přímo pro lokální léčbu zánětlivých kožních chorob. V dlouhodobých klinických studiích se nejlépe osvědčil v léčbě AD.18 Je k dispozici v 1% koncentraci v krému, je určen pro děti od dvou let věku a dospělé s lehčí a středně těžkou formou AD. Oba imunomodulační prostředky snižují do 3–7 dnů pruritus v postižené kůži a mezi 7. a 21. dnem se snižuje i intenzita příznaků AD v průměru o 70 %.15,16 Topické imunomodulátory využíváme ke krátkodobé léčbě příznaků a projevů při zhoršení AD a k intermitentní dlouhodobé léčbě pro prevenci progrese onemocnění u pacientů, kteří nereagují adekvátně na konvenční léčbu nebo ji nesnášejí nebo kteří se obávají opakované léčby kortikosteroidními externy. Zvláště dobrý klinický účinek při léčbě tacrolimem a pimecrolimem pozorujeme v obličeji, na krku, v oblasti genitálu a ve flexurách končetin.16,17 Celosvětově se v posledních letech diskutovala dlouhodobá bezpečnost aplikace topických imunomodulátorů.19 Objevily se obavy z toho, že dlouhodobá lokální imunosuprese v oblasti T-lymfocytů by mohla vést k následnému rozvoji kožních nádorů v místě aplikace. Z celoevropského přehodnocení tacrolimu a pimecrolimu vyplývá, že léčebný přínos těchto přípravků v léčbě kožních onemocnění převažuje nad riziky. Musejí však být používány s větší opatrností tak, aby potenciální rizika byla omezena na co nejmenší míru.19 Proto je vhodné, aby oba imunomodulační prostředky zatím zůstaly v rukou dermatologů. Předepisujeme je uvážlivě vybraným pacientům s plným porozuměním jejich mechanismu účinku. Při správném používání představují mimořádný pokrok v moderní léčbě AD – příznivě modifikují průběh choroby a zlepšují kvalitu života našich pacientů.
supplementum 3 27
farmakoterapeutické postupy ❙ tabulka 5 Kortikosteroidní externa (KS) silně účinná a velmi silně účinná III. skupina – KS silně účinná Betamethason
Beloderm ung, crm, Belosalic ung, lot (+ kyselina salicylová), Diprosone ung, crm, Diprosalic ung, liq (+ kyselina salicylová) Kuterid crm, Betnovate ung, crm Belogent krém, mast (+ gentamycin), Fucicort drm, crm (+ acidum fusidicum)
Flucinolon acetonid 0,025
Gelargin gel, ung, lot Flucinar gel, ung Synalar crm, ung, gel
Fluticason
Cutivate crm, ung
Budesonid
Apulein crm, ung
Momethason furoát
Elocom ung, crm, sol
Methylprednisolon aceponát
Advantan krém, mastný krém, mléko
Halcinonid
Betacorton U crm (+ urea), Betacorton U mastný krém (+ urea), Betacorton liq, Betacorton S liq (+ kyselina salicylová)
IV. skupina – KS velmi silně účinná Clobetasol propionát
Dermovate crm, ung
Fluocinolon acetonid 0,2
Gelargin forte ung, Gelargin forte lot
Krok 3 V této fázi léčby, která je určena pro středně těžké až závažné formy AD, je třeba podpořit compliance pacienta (rodiny). Stále znovu připomínáme zásady základní léčby emoliencii, kontrolujeme vyloučení běžných iritačních podnětů a snažíme se určit a vyloučit individuální spouštěcí faktory, které předcházely zhoršení klinického obrazu. Pokud léčba selhává a pacient ještě nebyl alergologicky vyšetřen, odesíláme jej na alergologické oddělení a pátráme po alergických příčinách onemocnění, především po potravinových alergenech, alergenech bytového a domovního prostředí a inhalovaných alergenech zevního prostředí, a snažíme se zamezit jejich kontaktu s dítětem (dospělým). Ve složitých případech, zvláště u dětí a mladistvých, může být celé rodině užitečný i klinický psycholog.8,9 Většinou je nutno v době zhoršení používat již silně účinná kortikosteroidní externa, často v kombinaci s lokálními antibiotiky, zvláště na ložiska na rukou a nohou (tabulka 5). Středně účinné kortikosteroidy často postačují zklidnit zánětlivé projevy v obličeji, na krku a v oblasti přirození, i když právě v těchto lokalitách se je snažíme nahradit topickými imunomodulátory, které mají pro použití v této oblasti lepší bezpečnostní profil.10,16,17 Klasické dermatologické zásady pro volbu kortikosteroidů zní „raději slabší než silnější, raději krátce než déle“. U závažnějších forem AD spíše volíme princip „raději silnější kortikosteroid a krátce než slabý a dlouho“. Lékař tedy musí vybalancovat žádoucí účinek léčby vůči riziku nežádoucích účinků a v tomto smyslu také poučit pacienta.20
Krok 4 I přes zmiňované možnosti léčby stále zbývá skupina nemocných, u nichž běžnými prostředky neuspějeme. V těchto případech uvažujeme o systémové léčbě. Není zde však jednotný režim nebo návod, musíme vždy uvážit přínos a možná rizika léčby jednotlivě pro každého pacienta.
28
Celková léčba je u mírnějších forem AD většinou jen doplňková, pomocná, s cílem snížit svědění a působit celkově protialergicky. U závažných a nezvládnutelných forem AD je pak celková léčba součástí komplexní terapie, mnohdy jako kombinace různých protialergických a imunosupresivních či imunomodulačních léků.21 V obou případech nacházejí největší uplatnění v praxi antihistaminika, a to i sedativní. Trvalé podávání antihistaminik je indikováno v případech, kde je významně pozitivní rodinná anamnéza, u pacienta jsou přítomny laboratorní známky probíhajícího alergického zánětu, a při závažných formách AD. Je znám jednoznačně příznivý účinek trvalé léčby antihistaminiky jako prevence následné senzibilizace jinými alergeny a prevence rozvoje dalších atopických onemocnění z klasické triády atopického pochodu (AD, alergická rýma, alergické asthma bronchiale). Antihistaminika I. generace (bisulepin, dimetinden, prometazin), která mají větší sedativní a protisvědivý účinek, využíváme zejména u kojenců, u starších dětí doplňkově jako noční dávku, nebo při úporném svědění i v průběhu dne. Od ukončeného jednoho roku věku pak standardně volíme v léčbě antihistaminika II. generace, která mají široké protialergické působení ve smyslu jak antihistaminovém, tak i obecně protizánětlivém a imunomodulačním (cetirizin, loratadin, a zejména nové přípravky levocetirizin nebo desloratadin, které jsou někdy označovány jako antihistaminika III. generace). Dobré zkušenosti jsou i s podáváním ketotifenu, který svým účinkem stojí na pomezí antihistaminik I. a II. generace, má účinek antihistaminový, anticholinergní, brání degranulaci žírných buněk a následnému uvolňování mediátorů alergického zánětu. Dříve byl užíván i v terapii bronchiálního astmatu, dnes je spíše využíván v kombinaci s antihistaminiky u těžších forem AD a tam, kde se k AD přidává i alergické asthma bronchiale. V případech, kde je AD doprovázena přítomností potravinové alergie, a to zejména těžších forem (polyvalentní
❙ farmakoterapeutické postupy alergie, kde nelze dodržet optimální eliminační dietu), využíváme v léčbě i kromoglykát sodný. Je však prokázán i velmi dobrý účinek podávání kromoglykátu sodného malým dětem s generalizovanou formou AD a s lehčí potravinovou alergií nebo při prokázané potravinové senzibilizaci, kde pravidelné podávání zmírňuje průběh AD a zlepšuje prognózu potravinové alergie.22 Hyposenzibilizační léčba alergenovými vakcínami je indikovaná u části pacientů, u kterých se k AD přidává další atopické onemocnění – alergická rýma nebo asthma bronchiale a kde je zcela evidentní vyvolávající specifický alergen. AD jako jediný projev atopie, i s prokázaným specifickým alergenem, není v současné době indikací k zahájení léčby vakcínou, i když je tato možnost léčby a její účinnost předmětem výzkumu a mnoha studií.21,22 Při zahájení hyposenzibilizační léčby musíme u pacientů s AD nezřídka používat individuální schémata hyposenzibilizace – pacienti reagují intenzivněji na aplikaci alergenu, proto je potřeba začínat s 10–100krát nižšími dávkami než např. u alergické rýmy. U většiny pacientů se závažnými projevy AD je však vzhledem k přítomnosti multiproteinové inhalační a potravinové alergie tato léčba téměř nemožná, navíc v průběhu terapie často dochází k výraznému zhoršování kožního nálezu a léčba musí být zcela přerušena. Systémové kortikosteroidy rezervujeme jen pro torpidní a zcela výjimečné případy ve fázi mimořádného zhoršení. Je dokumentováno, že výrazné klinické zlepšení po nasazení léčby je vždy spojeno se stejně výrazným zhoršením (relapsem) po jejím vysazení.23 Rozhodujeme se mezi krátkodobým podáváním steroidů perorálně (prednison) nebo dávkou podanou intravenózně – bolusovým podáním (methylprednisolon). Ciclosporin. V roce 1973 objevili Borel a spol. imunosupresivní aktivitu produktu houby Tolypocladium inflatum, ze které vznikl ciclosporin (cyklosporin A, CsA).24 Do klinické praxe byl zaveden v roce 1980 a jeho hlavní indikací byla transplantační medicína, kde byl a pořád je součástí protokolů trvalé imunosupresivní léčby u pacientů po orgánových transplantacích a transplantacích krvetvorných kmenových buněk. První úspěšnou indikací v dermatologii bylo léčení psoriázy v roce 1979 Muellerem a Hermannem.25 Aktivní substancí CsA je cyklický oligopeptid, který se váže v buňkách na cyklofiliny a tak zasahuje do procesu intracelulárních signálních cest. Konečným účinkem je inhibice transkripčních faktorů nutných k aktivaci některých cytokinových genů, zejména genu pro IL-2, IL-3, IL-4 a interferon-γ, čímž dochází k inhibici časné fáze aktivace T-lymfocytů. Potlačení sekrece IL-2 zamezuje aktivaci dalších lymfocytů. Na lymfocyty působí reverzibilně a specificky, nesnižuje hemopoezu a neovlivňuje funkci fagocytů. Jelikož má CsA poměrně velkou molekulu a proniká špatně epidermis, neuplatnil se v lokálním použití. V současnosti již potvrzují příznivý účinek CsA v léčbě refrakterní AD četné multicentrické studie, i když je také popisován častý relaps po vysazení léčby. Na rozdíl od kortikosteroidů není však závažnost projevů po léčbě taková jako před jejím nasazením, proto je CsA lékem první volby při nutnosti použít celkovou imunosupresivní
supplementum 3 29
farmakoterapeutické postupy ❙ léčbu u závažných forem AD.5,8,11 U dětí je léčba CsA možná již od 3 let věku, výjimečně v případě velmi závažných projevů již od jednoho roku věku, musíme však mít vždy na zřeteli možné nežádoucí účinky. Mezi hlavní a nejzávažnější patří renální toxicita, hypertenze, hepatotoxicita a riziko rozvoje infekčního onemocnění. Méně závažné jsou hyperplazie dásní, hirsutismus, iontová dysbalance, nauzea, zvracení, třes a jiné. Terapii zahajujeme úvodní dávkou 3–5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek po 12 hodinách, v závislosti na hladinách CsA v séru a na klinickém stavu. Po dosažení klinické remise (nejdříve za 2–3 měsíce) je pak vhodné dávku snižovat až na udržovací dávku 2–3 mg/kg/den. V dalším průběhu léčby se řídíme klinickou odpovědí a hladinou CsA v séru, kterou monitorujeme v intervalech 2–6 týdnů.21 Azathioprin je imunosupresivní lék, který působí na syntézu purinových nukleotidů a jejich metabolismus, nepůsobí tedy specificky na lymfocyty, ale na všechny rychle se obnovující buněčné populace. Jeho příznivý účinek v léčbě AD v monoterapii byl potvrzen mnoha studiemi.5,6,8,23,28 Mezi jeho nežádoucí účinky patří myelosuprese, hepatotoxicita, gastrointestinální obtíže, zvýšené riziko rozvoje infekčních onemocnění, rozvoj kožních nádorů. Doporučované dávky azathioprinu v indikacích AD jsou 1–3 mg/kg/den podle klinické odpovědi. Musíme však mít na paměti, že plný účinek se dostavuje až za 6–8 týdnů po zahájení léčby a účinek na kůži je patrný až za 3 měsíce, proto je někdy v úvodní fázi nutná kombinace s nízkými dávkami perorálních kortikosteroidů.21 Mycophenolat mofetil. V nejnovější studii z loňského roku je u dětských pacientů s AD publikována úspěšná léčba mycophenolat mofetilem (MMF), lékem, který byl zatím zkoušen pro AD jenom u dospělých pacientů.8,28,29 MMF inhibuje inosin monofosfát dehydrogenázu a tím blokuje purinovou de novo syntézu. To vede k inhibici proliferace B- a T-lymfocytů, které jsou na rozdíl od jiných buněčných typů závislé na de novo syntéze. Jeho imunosupresivní účinek je využíván zejména v transplantační medicíně, nověji i v léčbě autoimunitních onemocnění jako kortikosteroidy šetřící lék. MMF je doporučován v dávkách 30–50 mg/kg/den (adekvátně dávce 1 200 mg/m2/den) jako bezpečný, dobře snášený a účinný lék v terapii AD u dětí se závažnými projevy, u nichž selhaly léky první volby (lokální kortikosteroidy, CsA).29 Jeho účinnost však musí být ještě ověřena dalšími kontrolovanými studiemi. Fototerapie (světloléčba) představuje další dostupnou, poměrně bezpečnou a účinnou léčebnou modalitu. Nepoužívá se jako monoterapie a neprovádíme ji u předškolních dětí. Snižuje výrazně pruritus a často i spotřebu lokálních kortikosteroidů. Osvědčuje se u některých pacientů se závažnými, rozsáhlými a spíše subakutními nebo chronickými projevy AD. Pro léčbu AD se doporučuje úzkopásmové UVB záření o vlnové délce 311, popřípadě širokospektré UVA záření.20
30
Doplňkové léčebné možnosti Doplňkové léčebné možnosti využíváme u všech forem atopické dermatitidy a při všech čtyřech krocích léčby. Své nezastupitelné místo v péči o dětské i dospělé ekzematiky má lázeňská léčba, která spojuje výhody pobytu v klimaticky vhodné oblasti s koupáním v lázeňských léčebných vodách a možností klasické dermatologické léčby a relaxace. Přímořská léčba, pokud je pobyt dostatečně dlouhý, dovede u řady dětí navodit i několikaměsíční remisi AD. Jde v podstatě o variantu fototerapie za pomoci přírodního slunění, ale příznivě se uplatňuje i vliv přímořského podnebí, působení soli na kůži a dýchání aerosolu z mořské vody. U některých pacientů je důležité i vyloučení nepříznivého působení domácího a venkovního prostředí (prach, roztoči, pyly, plísně, znečištěné ovzduší). Klimatická léčba na horách je přínosem hlavně pro ty pacienty, kteří špatně snášejí slunce a přílišné teplo, jež vede k přehřátí, zapocení a zhoršení AD. Významné je zde pravděpodobně i nízké množství inhalovaných alergenů zevního prostředí.1,3,21
Závěr Včasná diagnóza AD a opakovaná konzultace se zkušeným dermatologem ve všech fázích onemocnění tvoří základ pro dostatečně účinnou intervenční, přemosťovací a udržovací léčbu (tabulka 3 a 4). Důsledná kontrola compliance rodiny (pacienta) a adherence k navržené léčbě je nutností.30 Edukace rodičů (pacienta) je základním opatřením a musí zahrnovat informace o vlastním onemocnění i jeho managementu. Přítomnost chronického onemocnění může působit závažné psychické problémy, narušovat rodinné a sociální vztahy a interferovat s normálním sociálním vývojem.31,32 Léčba AD je široký soubor aktivit a zahrnuje mnohem více než jen „užívání léků“. Vzhledem k nutné komplexnosti jsou často problémy s adekvátní compliance i s léčbou jako celkem. Je důležité udržet kontrolu nad průběhem onemocnění a minimalizovat jeho nepříznivý vliv na kvalitu života nemocného a celé rodiny. Studie dokládají, že hlavní ukazatele adherence k léčbě a péči o kůži zahrnují nejen závažnost onemocnění, ale i dobrý vztah lékař-pacient (respektive lékař-rodiče). Faktory ovlivňující tento vztah jsou dány osobností pacienta (resp. matky dítěte a podporou jejího partnera) a psychologickým uměním, zkušenostmi a přátelským porozuměním lékaře. Pro úspěšnou péči o pacienta s atopickým ekzémem jsou často paradoxně rozhodující nejen přímo používané léky, ale i citlivý přístup lékaře k chronicky nemocnému.33 Práce byla podpořena VZ MZ ČR 000 000 64 203.
❙ farmakoterapeutické postupy Literatura 1 Harper J, Oranje A, Prose N. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Blackwell Publishing, 2006. 2 Schachner LA, Hansen RC. Pediatric dermatology. 3rd ed.New York: Mosby, 2003. 3 Paller AS, Mancini AJ. Hurwitz clinical pediatric dermatology. 3rd ed multimedia online. Elsevier Saunders 2006. 4 Beltrani VS. The clinical spectrum of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1999;104;3:87–99. 5 Ellis C, Luger T, Abeck D et al. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003; 148(Suppl 63):3–10. 6 Langley R. New therapeutic targets in atopic eczema. Acta Dermatol Venereol 2005;(Suppl 215):25–7. 7 Rothe MJ. Atopic dermatitis. An update. J Am Acad Dermatol 1996;35:13–25. 8 Akdis CA, Akdis M, Bierber T, et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinilcal Imunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / PRACTALL Consensus Report. J Allergy Clin Immunol 2006;118:152–69. 9 Drake L, Dorner W. Guidelines for care for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992;26:485–88. 10 Hanifin JM. Update on therapy of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1999;104:123–25. 11 Brehler R. Recent developments in the treatment of atopic eczema. J Am Acad Dermatol 1997;36:983–93.
12 Čelakovská J, Ettlerová K, Ettler K, et al. Atopické epikutánní testy – metodika a význam. Čes-slov Dermatol 2008;83:62–8. 13 Machovcová A. Péče o kůži v dětském věku. Příloha časopisu Pediatrie pro praxi 2007;7:3–50. 14 Ruzicka T, Reitamo S. Tacrolimus ointment. Berlin: Springer, 2004. 15 Shainhouse T, Eichenfield LF. Long-term safety of tacrolimus ointment in children treated for atopic dermatitis. Expert Opin Drug Saf 2003;2:457–65. 16 Thestrup-Pedersen K. Tacrolimus treatment of atopic eczema/ dermatitis syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:359–62. 17 Gupta AK, Chow M, Pimecrolimus: A review. J Eur Acad Dermatol Venerol 2003;17:493–503. 18 Kapp A, Papp K, Bingham A, et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002;110:277–84. 19 Arellano FM, Weintworth ChE, Arana A. Risk of Lymphoma Following Exposure to Calcineurin Inhibitors and Topical Steroids in Patiens with Atopic Dermatitis. J Invest Dermatol 2006;127;808–16. 20 Benáková N. Ekzémy a dermatitidy v lékařské praxi. Praha: Maxdorf, 2006. 21 Poloučková A, Čapková Š, Kayserová J, et al. Možnosti celkové léčby závažných forem atopického ekzému u dětí pohledem imunologa-alergologa. Referátový výběr z Dermatovenerologie 2008;50:26–36. 22 Špičák V, Panzner P. Alergologie. Praha: Galén, 2004.
23 Marks R. Systemic treatment for severe atopic dermatitis. J Dermatol Treat 1996;7:13–15. 24 Borel JF, Cubler HU, Feurer C, et al. Biological effects of cyclosporin A: A new antilymphocytyc agent. Agents Actions 1973;6:468–75. 25 Mueller W, Hermann B. Cyclosporin A for psoriasis. J Med 1979;301:555. 26 Harper JI, Berth-Jones J, Camp RD, et al. Cyclosporin for atopic dermatitis in children. Dermatology 2001;203:3–6. 27 Harper JI, Ahmed I, Barclay G, et al. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy. Br J Dermatol 2000;142:52–8. 28 Schmitt J, Schakel K, Schmitt N, et al. Systemic treatment of severe atopic eczema: a systematic review. Acta Dermatol Venereol 2007;87:100–11 29 Heller M, Shin HT, Orloj, et al. Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: experience in 14 patients. Br J Dermatol 2007;157:127–32 30 Agner T. Compliance among patients with atopic eczema. Acta Dermatol Venereol 2005;(Suppl 215):33–5. 31 Eun HC, Inlay AY. Measurement of atopic dermatitis disability. Ann Dermatol 1990;15:301–405. 32 Daud L, Garralda M, David TJ. Psychosocial adjustment in preschool children with atopic eczema. Arch Dis Child 1993;69:670–6. 33 Absolon CM, Cottrell D, Eldridge SM, et al. Psychological disturbance in atopic eczema: the extent of the problem in school-aged children. Br J Dermatol 1997;137:241–5.
supplementum 3 31
