spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fomicyt 40 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén ml gereconstitueerde oplossing bevat 40 mg fosfomycine. Elke fles met 2,69 g poeder bevat 2,64 g dinatriumfosfomycine, wat overeenkomt met 2 g fosfomycine en 0,64 g natrium, te reconstitueren in 50 ml oplosmiddel. Elke fles met 5,38 g poeder bevat 5,28 g dinatriumfosfomycine, wat overeenkomt met 4 g fosfomycine en 1,28 g natrium, te reconstitueren in 100 ml oplosmiddel. Elke fles met 10,76 g poeder bevat 10,56 g dinatriumfosfomycine, wat overeenkomt met 8 g fosfomycine en 2,56 g natrium, te reconstitueren in 200 ml oplosmiddel. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor infusie. Wit tot crèmekleurig poeder.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties Fosfomycine is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen en kinderen, onder wie ook zuigelingen (zie rubriek 5.1): - osteomyelitis - gecompliceerde urineweginfecties - nosocomiale infecties van de onderste luchtwegen - bacteriële meningitis - bacteriëmie die optreedt in samenhang met een van de bovenstaande infecties, of waarvan dit vermoed wordt Fosfomycine mag uitsluitend worden gebruikt wanneer het niet gepast wordt geacht antibacteriële middelen te gebruiken die gewoonlijk worden aanbevolen voor de initiële behandeling van de bovenstaande infecties, of wanneer die alternatieve antibacteriële middelen niet doeltreffend bleken. 1
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 De officiële richtlijnen over het correcte gebruik van antibacteriële middelen moeten in acht worden genomen. Voor informatie over de combinatie met andere antibiotica, zie rubriek 4.4 en 4.5. 4.2
Dosering en wijze van toediening Dosering De dagelijkse dosis fosfomycine wordt bepaald op basis van de indicatie, ernst en locatie van de infectie, de gevoeligheid van het (de) pathoge(e)n(en) voor fosfomycine en de geschatte creatinineklaring. Bij kinderen spelen ook de leeftijd en het lichaamsgewicht een rol. Volwassen en adolescenten ≥ 12 jaar (> 40 kg): Fosfomycine wordt hoofdzakelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Dit zijn de algemene doseringsrichtlijnen voor volwassenen met een geschatte creatinineklaring van > 80 ml/min.: Indicatie Osteomyelitis Gecompliceerde urineweginfecties Nosocomiale infectie van de onderste luchtwegen Bacteriële meningitis
Dagelijkse dosis 12-24 g a in 2-3 verdeelde doses 12-16 g b in 2-3 verdeelde doses 12-24 g a in 2-3 verdeelde doses 16-24 g a in 3-4 verdeelde doses
Individuele doses mogen niet hoger zijn dan 8 g. a
Het regime met hoge dosering verdeeld over 3 doses moet worden gebruikt bij ernstige infecties waarvan verwacht wordt of bekend is dat ze veroorzaakt zijn door minder gevoelige bacteriën.
b
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid beschikbaar, met name voor doses van meer dan 16 g/dag. Speciale voorzichtigheid is geboden wanneer dergelijke doses worden voorgeschreven.
Dosering bij nierinsufficiëntie De dosisaanbevelingen voor patiënten met een verstoorde nierfunctie zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en beperkte klinische gegevens. De veiligheid en doeltreffendheid zijn nog niet geëvalueerd in klinische studies. Het is onduidelijk of dosisbeperkingen nodig zijn voor patiënten met een geschatte creatinineklaring tussen 40 en 80 ml/min. In die gevallen is grote voorzichtigheid geboden, zeker wanneer de hogere doses binnen het aanbevolen bereik worden overwogen. Bij patiënten met een verstoorde nierfunctie moet de dosis fosfomycine worden aangepast aan de graad van de nierfunctie vermindering. Dosistitratie moet worden gebaseerd op creatinineklaringwaarden. Bij volwassenen kan de creatinineklaring worden berekend volgens de volgende formule van Cockroft en Gault: 2
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0
Creatinineklaring (CLCR) bij mannen [ml/min.]
=
(140 – leeftijd [jaren]) x lichaamsgewicht [kg] 72 x serumcreatinine [mg/dl]
Om de CLCR bij vrouwen te berekenen wordt het resultaat van deze formule vermenigvuldigd met 0,85. Doseringstabel voor patiënten met een verstoorde nierfunctie:
a
CLCR patiënt
CLCR patiënt / CLCR normaal
Aanbevolen dagelijkse dosering
40 ml/min. 30 ml/min. 20 ml/min. 10 ml/min.
0,333 0,250 0,167 0,083
70% (in 2-3 verdeelde doses) 60% (in 2-3 verdeelde doses) 40% (in 2-3 verdeelde doses) 20% (in 1-2 verdeelde doses)
a
De dosis wordt uitgedrukt als een deel van de dosis die geschikt zou worden geacht als de nierfunctie van de patiënt normaal was geweest.
De eerste dosis moet worden verhoogd met 100% (ladingsdosis), maar mag niet hoger zijn dan 8 g. Patiënten die nierfunctievervangende therapie ondergaan Patiënten die chronische intermitterende dialyse ondergaan (om de 48 uur) moeten 2 g fosfomycine toegediend krijgen aan het eind van elke dialysesessie. Tijdens een continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH na verdunning) wordt fosfomycine doeltreffend geëlimineerd. Voor patiënten die CVVH na verdunning ondergaan, is geen dosisaanpassing vereist. In een onderzoek met 12 patiënten onder CVVH werd gebruikgemaakt van de gebruikelijke hemofilters in polyethersulfon met een membraanoppervlak van 1,2 m2 en een gemiddelde ultrafiltratiesnelheid van 25 ml/min. In deze klinische omgeving bedroegen de gemiddelde plasmaklaring en eliminatiehalfwaardetijd in plasma respectievelijk 100 ml/min. en 12 uur. Er bestaan geen klinische gegevens voor intraveneus toegediend fosfomycine bij patiënten die CVVH vóór verdunning of andere vormen van nierfunctievervangende therapie ondergaan. Leverfunctiestoornis Er zijn geen gegevens waaruit blijkt dat een dosisaanpassing nodig is voor patiënten met een verstoorde leverfunctie. Oudere patiënten Dee aanbevolen doses voor volwassenen moeten ook worden gebruikt bij oudere patiënten. Voorzichtigheid is geboden wanneer de hogere doses binnen het aanbevolen bereik worden overwogen (zie ook aanbevelingen voor de dosering bij patiënten met een verstoorde nierfunctie). 3
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 Pediatrische patiënten Dosisaanbevelingen zijn gebaseerd op zeer beperkte gegevens. Zuigelingen, baby’s en kinderen < 12 jaar (< 40 kg) De dosering van fosfomycine bij kinderen moet afgestemd worden op de leeftijd en het lichaamsgewicht (LW): Leeftijd/gewicht Premature zuigelingen (leeftijd a < 40 weken) Zuigelingen (leeftijd a 40-44 weken) Baby’s van 1 tot 12 maanden (tot 10 kg LW) Baby’s en kinderen van 1 tot 12 jaar (10-40 kg LW)
Dagelijkse dosis 100 mg/kg LW in 2 verdeelde doses 200 mg/kg LW in 3 verdeelde doses 200-300 b mg/kg LW in 3 verdeelde doses 200-400 b mg/kg LW in 3-4 verdeelde doses
a
Som van zwangerschapsduur en postnatale leeftijd.
b
Het regime met hoge doses kan worden overwogen voor zware of ernstige infecties (zoals meningitis), met name infecties waarvan verwacht wordt of bekend is dat ze veroorzaakt zijn door matig gevoelige bacteriën.
Er kunnen geen dosisaanbevelingen worden gedaan voor kinderen met een verstoorde nierfunctie. Wijze en duur van toediening Wijze van toediening Dinatriumfosfomycine is bestemd voor intraveneuze toediening. De infusie moet ten minste 15 minuten duren voor de verpakking met 2 g, ten minste 30 minuten voor de verpakking met 4 g en ten minste 60 minuten voor de verpakking met 8 g. Gebruik alleen heldere oplossingen. Als producten die niet specifiek worden aanbevolen voor intra-arteriële therapie onbedoeld intra-arterieel worden toegediend, kan dat schadelijke gevolgen hebben. Daarom is het van essentieel belang dat fosfomycine uitsluitend in de aderen wordt toegediend. Voor de bereiding van de oplossing voor infusie, zie rubriek 6.6. Duur van behandeling De behandelduur moet afgestemd zijn op het infectietype, de ernst van de infectie en de klinische respons van de patiënt. Relevante therapeutische richtlijnen moeten worden gevolgd wanneer de behandelduur wordt bepaald.
4
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 4.3
Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid is geboden wanneer intraveneus fosfomycine gelijktijdig met een ander antibacterieel middel wordt toegediend: er moet worden rekening gehouden met de resterende gevoeligheden van het (de) pathoge(e)n(en) onder behandeling. Het is niet bekend of resistentie tegen intraveneus fosfomycine zich sterker ontwikkelt wanneer het wordt gebruikt als monotherapie. Daarom moet gelijktijdige toediening met andere antibacteriële middelen ook worden overwogen om resistentieontwikkeling te voorkomen. Voorzichtigheid is geboden wanneer fosfomycine wordt gebruikt bij patiënten met hartinsuffuciëntie, hypertensie, hyperaldosteronisme, hypernatremie of longoedeem. 1 g fosfomycine (overeenkomend met 1,32 g dinatriumfosfomycine) bevat 14 mmol (320 mg) natrium. Eén fles met 2 g fosfomycine bevat 28 mmol (640 mg) natrium, één fles met 4 g fosfomycine bevat 56 mmol (1280 mg) natrium en één fles met 8 g fosfomycine bevat 111 mmol (2560 mg) natrium. Het hoge natriumgehalte bij het gebruik van fosfomycine kan de hoeveelheid kalium in serum of plasma verminderen. Het wordt aanbevolen tijdens de behandeling een natrium-beperkt dieet aan te houden. In sommige gevallen kunnen kaliumsupplementen nodig zijn. Tijdens de behandeling met Fomicyt moeten de elektrolytwaarden in het serum en de waterbalans worden opgevolgd. In zeer zeldzame gevallen komen acute, potentieel levensbedreigende overgevoeligheidsreacties (anafylactische shock) voor. Bij de eerste tekenen (waaronder zweten, misselijkheid, cyanose) moet de infusie van fosfomycine onmiddellijk worden stopgezet. De intraveneuze lijn moet blijven zitten. Afhankelijk van de klinische situatie moeten mogelijk gepaste noodmaatregelen worden opgestart. Antibioticageassocieerde colitis en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld bij bijna alle antibacteriële middelen, waaronder fosfomycine, en kunnen in ernst variëren van mild tot levensbedreigend. Daarom is het belangrijk met deze diagnose rekening te houden bij patiënten die tijdens of na de toediening van fosfomycine last hebben van diarree. Er moet worden overwogen de therapie met fosfomycine stop te zetten en een specifieke behandeling voor Clostridium difficile toe te dienen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden gegeven. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 40ml/min.) is de eliminatie van fosfomycine aanzienlijk vertraagd. Zie rubriek 4.2 voor een gepaste dosering van fosfomycine bij nierinsufficiëntie.
5
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd met fosfomycine. Tot nu toe zijn er geen klinisch relevante farmacologische interacties tussen fosfomycine en andere middelen (genees-, voedings- of stimulerende middelen) gemeld. Combinatie met andere antibiotica In-vitrotests hebben aangetoond dat de combinatie van fosfomycine met een βlactamantibioticum zoals penicilline, ampicilline, cefazoline of de groep van de carbapenemen, gewoonlijk een additief tot synergistisch effect vertoont. Hetzelfde geldt voor de combinatie van fosfomycine met de meeste middelen tegen stafylokokken (linezolid, quinupristine/dalfopristine, moxifloxacine) bij de behandeling van stafylokokkeninfecties. De combinatie van fosfomycine met aminoglycosiden bleek hoofdzakelijk ongevoelig voor additieve effecten.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbaarheid Tot nu toe is er na een behandeling met fosfomycine bij mensen geen daling van de vruchtbaarheid gemeld. Bij mannelijke en vrouwelijke ratten werd een verminderde vruchtbaarheid waargenomen na de orale toediening van fosfomycine in supratherapeutische doses (zie rubriek 5.3.). Zwangerschap Voor fosfomycine zijn er geen klinische gegevens over zwangerschappen beschikbaar. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Fosfomycine mag daarom niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico. Borstvoeding Na de toediening van fosfomycine zijn kleine hoeveelheden fosfomycine teruggevonden in de moedermelk. Fosfomycine mag daarom niet worden toegediend tijdens de borstvoeding, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Ook als het product correct wordt toegediend, kunnen zich af en toe bijwerkingen voordoen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen belemmeren (zie ook rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling zijn gastro-intestinale stoornissen en reacties op de injectieplaats. Andere belangrijke bijwerkingen zijn hypokaliëmie en/of hypernatremie. Tabel met bijwerkingen 6
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 Bijwerkingen worden opgesomd volgens lichaamssysteem en frequentie overeenkomstig de volgende classificatie: Zeer vaak: ≥ 1/10 Vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10 Soms: ≥ 1/1.000 tot < 1/100 Zelden: ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 Zeer zelden: < 1/10.000 Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Systeem/orgaanklassen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentiecategorie Bijwerkingen Zelden Aplastische anemie, eosinofilie Niet bekend Agranulocytose, granulocytopenie, leukopenie, pancytopenie, trombocytopenie, neutropenie Zeer zelden Anafylactische shock (zie rubriek 4.4) Soms Verminderde eetlust, hypernatremie en/of hypokaliëmie (zie rubriek 4.4), oedeem
Psychische stoornissen
Niet bekend
Verwarring
Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen
Soms Zeer zelden Soms
Dysgeusie, hoofdpijn Gezichtsstoornissen Vertigo
Niet bekend Soms Niet bekend
Tachycardie Dyspneu Astmatische aanval
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak
Lever- en galaandoeningen
Kokhalzen, maagpijn
Soms
Misselijkheid, braken, diarree
Niet bekend
Pseudomembraneuze colitis (zie rubriek 4.4)
Soms
Verhoogd bloedalkalinefosfatase, aspartaat-aminotransferase en alanine-aminotransferase (van voorbijgaande aard)
Zeer zelden
Leververvetting (volledig omkeerbaar na stopzetting van fosfomycine)
Niet bekend
Hepatitis, cholestatische hepatitis, geelzucht 7
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 Systeem/orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Frequentiecategorie Bijwerkingen Soms Uitslag Niet bekend
Angio-oedeem, gezichtsoedeem, pruritus, urticaria
Vaak
Flebitis op de injectieplaats
Soms
Vermoeidheid
Beschrijving van enkele bijwerkingen Hypokaliëmie kan diffuse symptomen veroorzaken zoals zwakte, vermoeidheid of oedeem en/of spierspasmen. Ernstige vormen kunnen hyporeflexie en hartritmestoornissen veroorzaken. Hypernatremie kan in verband worden gebracht met hypertensie en tekenen van overvulling, zoals oedeem (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten De beschikbare informatie over de veiligheid bij pediatrische patiënten is beperkt. Frequentie, type en ernst van de bijwerkingen zijn naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkening Centrum Lareb (website: ww.lareb.nl). 4.9
Overdosering Tot nu toe zijn er geen gevallen van onbedoelde overdosering met klinisch relevante intoleranties gemeld. Wanneer vermoed wordt dat er een overdosis is toegediend, moet de patiënt worden gemonitord (met name de elektrolytenwaarden in plasma/serum) en symptomatisch behandeld. Fosfomycine wordt doeltreffend uit het lichaam verwijderd door hemodialyse met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 4 uur.
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: antibiotica voor systemisch gebruik, andere antibacteriële middelen ATC-code: J01XX01 Werkingsmechanisme Fosfomycine heeft een bactericide werking op de vermenigvuldiging van pathogenen omdat het de enzymatische synthese van de bacteriële celwand voorkomt. 8
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 Fosfomycine remt het eerste stadium van intracellulaire synthese van de bacteriële celwand door peptidoglycaansynthese te verhinderen. Fosfomycine wordt actief in de bacteriële cel gebracht via twee verschillende transportsystemen (de sn-glycerol-3-fosfaat- en hexose-6-transportsystemen). Farmacokinetische/farmacodynamische relatie Uit beperkte gegevens blijkt dat fosfomycine zeer waarschijnlijk op een tijdsafhankelijke manier werkt. Resistentiemechanisme Het belangrijkste resistentiemechanisme is een chromosomale mutatie die de transportsystemen van fosfomycine in de bacteriën wijzigt. Andere resistentiemechanismen, met plasmiden of transposonen, veroorzaken enzymatische deactivering van fosfomycine door respectievelijk de molecule te binden aan glutathion of door het koolstof fosforverbinding in het fosfomycinemolecuul te splitsen. Kruisresistentie Het werkingsmechanisme van fosfomycine verschilt van dat van alle andere antibioticaklassen. Fosfomycine bleek over het algemeen in vitro actief tegen klinische isolaten van methicillineresistente stafylokokken, vancomycineresistente enterokokken, penicilline- en erythromycineresistente streptokokken en multiresistente Pseudomonas. Antimicrobieel spectrum van fosfomycine (in vitro) De gegevens voorspellen alleen de waarschijnlijkheid dat micro-organismen gevoelig zijn voor fosfomycine. Voor intraveneus fosfomycine zijn dit de gevoeligheidsbreekpunten vastgelegd door het Europees Comité voor testen op antimicrobiële resistentie (EUCAST-tabel met breekpunten, versie 5.0, 2015): Soorten Enterobacteriaceae Staphylococcus spp.
gevoelig 32 mg/l 32 mg/l
resistent > 32 mg/l > 32 mg/l
De prevalentie van verworven resistentie van bepaalde species kan geografisch en in de tijd verschillen. Plaatselijke informatie over de resistentiesituatie is dan ook nodig, vooral om te verzekeren dat ernstige infecties gepast worden behandeld. In vitro-werkingsspectrum van fosfomycine en resistentie De volgende tabel is gebaseerd op het breekpunt volgens EUCAST en omvat organismen die relevant zijn voor de goedgekeurde indicaties: Vaak gevoelige soorten Aerobe grampositieve micro-organismen Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Aerobe gramnegatieve micro-organismen Citrobacter spp. 9
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 Edwardsiella spp. Enterobacter cancerogenus Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Neisseria spp. Proteus mirabilis Proteus penneri Providencia rettgeri Anaerobe micro-organismen Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Soorten waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn Grampositieve micro-organismen Enterococcus faecalis Staphylococcus epidermidis Gramnegatieve micro-organismen Enterobacter cloacae Klebsiella pneumonia Proteus inconstans Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Inherent resistente soorten Gramnegatieve micro-organismen Morganella morganii Anaerobe micro-organismen Bacteroides spp. De fysiologisch belangrijke niet-pathogene anaerobe soorten, Lactobacillus en Bifidobacterium, zijn niet gevoelig voor fosfomycine. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen Farmacokinetiek Een intraveneuze infusie van 4 g en 8 g fosfomycine bij jonge gezonde mannen resulteerde in maximale serumconcentraties (Cmax) van respectievelijk ongeveer 200 en 400 microgram/ml. De serumhalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur. Bij oudere en/of kritiek zieke mannen en vrouwen resulteerden intraveneuze doses van 8 g fosfomycine in gemiddelde Cmax en halfwaardetijden in plasma van respectievelijk ongeveer 350 tot 380 microgram/ml en 3,6 tot 3,8 uur. Distributie Het schijnbare distributievolume van fosfomycine bedraagt ongeveer 0,30 l/kg lichaamsgewicht. Fosfomycine wordt goed gedistribueerd naar weefsels. Er worden hoge concentraties bereikt in de ogen, botten, wondvocht, spieren, huid, onderhuid, longen en gal. Bij patiënten met hersenvliesontsteking bereiken de concentraties hersenvocht zo’n 20 tot 50% van de overeenkomstige serumwaarden. Fosfomycine 10
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 passeert de placenta. In de moedermelk zijn lage hoeveelheden teruggevonden (zo’n 8% van de serumconcentraties). De plasmaproteïnebinding is verwaarloosbaar. Biotransformatie Fosfomycine wordt niet gemetaboliseerd door de lever en ondergaat geen enterohepatische circulatie. Bij patiënten met een verstoorde leverwerking wordt dan ook geen accumulatie verwacht. Eliminatie 80 tot 90% van de hoeveelheid fosfomycine die wordt toegediend aan gezonde volwassenen, wordt binnen 10 uur na een enkele intraveneuze toediening via de nieren geëlimineerd. Fosfomycine wordt niet gemetaboliseerd, wat wil zeggen dat de biologisch actieve verbinding wordt geëlimineerd. Bij patiënten met een normale of licht tot matig verstoorde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 40 ml/min.) wordt zo’n 50 tot 60% van de totale dosis in de eerste 3 tot 4 uur uitgescheiden. Lineariteit Fosfomycine vertoont een lineair farmacokinetisch profiel na een intraveneuze infusie van therapeutische doses. Speciale populaties Voor speciale populaties zijn de beschikbare gegevens zeer beperkt. Ouderen Alleen op basis van leeftijd is geen dosisaanpassing vereist. Wel moet de nierfunctie worden beoordeeld en moet de dosis worden beperkt als er aanwijzingen zijn dat de nierfunctie verminderd is (zie rubriek 4.2). Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van fosfomycine bij kinderen en adolescenten tussen 3 en 15 jaar en bij voldragen baby’s met een normale nierfunctie is doorgaans vergelijkbaar met die bij gezonde volwassenen. Bij zuigelingen en baby’s tot 12 maanden met gezonde nieren is de glomerulaire filtratiesnelheid fysiologisch wel verlaagd in vergelijking met oudere kinderen en volwassenen. Dit leidt tot een verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd van fosfomycine afhankelijk van het stadium van nierontwikkeling. Nierinsufficiëntie Bij patiënten met een verstoorde nierfunctie neemt de eliminatiehalfwaardetijd verhoudingsgewijs toe volgens de ernst van de nierinsufficiëntie. Voor patiënten met creatinineklaringwaarden van 40 ml/min. of minder zijn dosisaanpassingen vereist (zie ook rubriek 4.2. ‘Dosering bij nierinsufficiëntie’ voor meer details). Leverinsufficiëntie De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met leverinsufficiëntie, omdat de farmacokinetiek van fosfomycine in deze patiëntengroep niet wordt aangetast.
11
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Subacute en chronische toxiciteit Bij ratten, honden, konijnen en apen is de toxiciteit van fosfomycine geëvalueerd na herhaalde toediening tot 6 maanden lang. Bij hoge intraperitoneale doses fosfomycine (> 500 mg/kg/dag) ontwikkelden ratten ademhalingsstilstand, tetanie, anemie, vermindering van de bloedeiwitten, verhoogd serumcholesterol en verminderde bloedglucose. Daarnaast kregen honden en apen last van diarree door antibioticagerelateerde veranderingen in de darmflora na intraveneuze toediening van doses hoger dan respectievelijk 250 mg/kg/dag en 500 mg/kg/dag. Bij konijnen werd er geen toxiciteit waargenomen na intraveneuze toediening van 400 mg/kg/dag gedurende een periode van 1 maand. Reproductieve toxiciteit Vruchtbaarheid Bij mannelijke en vrouwelijke ratten werd een verminderde vruchtbaarheid vastgesteld bij de maximaal geteste dosis na herhaalde toediening (via een buisje in de farynx) van maximaal 1400 mg/kg/dag. Teratogeniciteit Fosfomycine werd toegediend aan muizen, ratten en konijnen via een buisje in de farynx in maximale doses van respectievelijk 2 x 120 mg/kg/dag, 1400 mg/kg/dag en 420 mg/kg/dag of intraveneus aan muizen en konijnen in doses van respectievelijk 55,3 mg/kg/dag en maximaal 250 mg/kg/dag. Er waren geen bewijzen voor embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Perinatale en postnatale toxiciteit Bij ratten werd een maximale dosis van 2800 mg/kg/dag toegediend via een buisje in de farynx. Er waren geen bewijzen van foetale, peri- of postnatale toxiciteit. Mutageniciteit Er zijn in-vitrotests uitgevoerd om de alkylerende capaciteit en de mutagene werking van fosfomycine te testen. Fosfomycine vertoonde geen alkylerende werking. In de Ames-test werd er geen mutagene werking waargenomen in teststammen van Salmonella typhimurium (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 en TA 1538, met en zonder toevoeging van rattenleverhomogenaat) na blootstelling aan fosfomycine tot 1600 microgram/ml.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen Barnsteenzuur.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid Hoewel geen chemische/farmaceutische onverenigbaarheden zijn gevonden, mogen Fomicyt-oplossingen niet worden gemengd met andere parenterale bereidingen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.
12
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 6.3
Houdbaarheid 4 jaar. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de gereconstitueerde oplossing die onder aseptische omstandigheden is geproduceerd, is aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C indien beschermd tegen licht. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze normaal gezien niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Voor de bewaring van de gereconstitueerde oplossing zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking Heldere glazen type II-flessen met een rubberen stop (broombutylrubber) en sluiting die respectievelijk 2 g (in fles van 100 ml), 4 g (in fles van 100 ml) of 8 g (in fles van 250 ml) Fomicyt bevatten, in verpakkingen van 10 flessen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften. Bereiding van de oplossing voor infusie Om de oplossing voor infusie te bereiden: moet Fomicyt 2 g worden opgelost in 50 ml water voor injecties, 5% of 10% glucoseinfusie; moet Fomicyt 4 g worden opgelost in 100 ml water voor injecties, 5% of 10% glucose-infusie; moet Fomicyt 8 g worden opgelost in 200 ml water voor injecties, 5% of 10% glucose-infusie. De oplossing warmt een beetje op wanneer het poeder is opgelost. De gereconstitueerde oplossing is helder en kleurloos tot licht geelachtig. 13
spc-fosfomycin13421000-nl-4-0 Vervangingswaarde De vervangingswaarden voor de gereconstitueerde oplossingen bedragen 1 ml voor de verpakking van 2 g, 2 ml voor de verpakking van 4 g en 4 ml voor de verpakking van 8 g. Deze volumes komen overeen met een volumestijging van 2%. Daarmee moet rekening worden gehouden wanneer de uiteindelijke oplossing wordt bereid voor het geval niet de volledige inhoud van de fles wordt gebruikt. 7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Str. 1 64646 Heppenheim Duitsland
8
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 115433
9
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 juli 2015
10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14
