Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar

Miiskolci Egyetem Egészségüg gyi Kar  

Bizzonyíték kokon aalapuló orvoslá ás: bizoonyítéko ok éss ajánlások érteelmezéssének heterogeenitása a pitvvarfibriilláció éés strok ke-preveenció neemzetkö özi iirányelv veiben

Szakdo olgozat

Konnzulens: Dr. Soronczz-Szabó Tamás T

Dr. D Zsadáányi Márk k 20015

1   

Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke ............................................................................................ 3 1. Bevezetés .......................................................................................................... 4 2. Az EBM bemutatása, bizonyítékok a kutatásban, a jogi és klinikai kutatási hierarchiában ........................................................................................................ 6 2.1 Az EBM bemutatása ................................................................................... 6 2.2 Bizonyítékok a magyar jogrendszerben és az orvoslásban ......................... 8 2.3 A bízonyítékok súlya: A Cochrane Együttműködés jelentősége .............. 10 2.4 A bizonyítékokon alapuló ajánlások az orvoslás szolgálatában ............... 14 3. Négy vezető szakmai szervezet pitvarfibrillációs terápiás irányelvének ismertetése és azok összehasonlítása .................................................................. 18 3.1 Az AAN – American Academy of Neurology ajánlása ............................ 18 3.2 Az ACCP – American College of Chest Physicians ajánlása ................... 22 3.3 Az ESC – EHRA ajánlása ......................................................................... 24 3.4 Az AHA – ACC – HRS ajánlása ....................................................... 30 3.5 A szakmai ajánlások összehasonlításának eredménye .............................. 33 4. Összefoglalás, következtetések ...................................................................... 39 Irodalomjegyzék ................................................................................................. 41 Mellékletek ......................................................................................................... 43   

2   

Rövidítések jegyzéke AAN – American Academy of Neurology ACCP – American College of Chest Physicians AHA-ACC-HRS – American College of Cardiology/American Heart Association Task Force és a Heart Rhythm Society AK- antikoaguláns AT- antithrombotikum BAO / EBM / TAO – bizonyítékokon alapuló orvoslás b.i.d – napi kétszer e.g. – exempli gratia – a példa kedvéért FDA – Federal Drug Administration LMWH – alacsony molekulatömegű heparin Lone páciens – PF-es egyéb kockázati tényezővel nem rendelkező beteg NOAC – új orális antikoaguláns NVAF- nem-valvuláris pitvarfibrilláció OAC – orális antikoaguláns o.d. – naponta egyszer PF – pitvarfibrilláció RKV – randomizált klinikai vizsgálat TIA – tranziens ischémiás szívroham VKA – K-vitamin antagonista

3   

1. Bevezetés A klinikai kutatások története és eredete több száz évre nyúlik vissza. Az első klinikai kutatás jellegeit idéző vizsgálat James Lind (1746-1747) nevéhez fűződik, aki a skorbut hatásos kezelésének igazolására prospektív, nyílt, párhuzamos kontrollcsoportos vizsgálatot folytatott a Salisbury hajó fedélzetén. Kezelésének koncepciója talán az első bizonyítékon alapuló módszert alapította meg, jóllehet, csak évtizedekkel később ismerték fel kutatásának súlyát. A kezelés bizonyítékának felismerése és alkalmazása később olyan előnyhöz juttatta a brit hajózást, amelynek értékét nehéz lenne felbecsülni. Semmelweis Ignác a XIX. század magyar kutatójának érdeme is vitathatatlan, hiszen a gyermekágyi láz kiváltó okának igazolása az első hisztorikus kontrollvizsgálatnak tekinthető. Az antibiotikumok közé tartozó penicillin hatásosságát is embereken igazolták 1928-ban. A streptomycin hatásosságának igazolása pedig az első sikeresnek tekinthető kettős vak, randomizált klinikai farmakológiai vizsgálat volt. Később, a náci emberkísérletek több ezer emberen végrehajtott kísérletekre alapozott bizonyítékokra építették komoly élettani megállapításaikat. Nincs ez másként a klinikai kutatással napjainkban sem. Mivel senki sem tévedhetetlen, mindenkinek érdeke a megalapozott, bizonyítékokra támaszkodó pre-klinikai kutatás és az azokra alapozott nagy bizonyító erejű klinikai fáziskutatások. Lényegében tehát olyan bizonyítékok begyűjtése és olyan eredmények alkalmazása, melyeket jól megalapozott, „erős” tények támasztanak alá. Az embereken végzett kutatások jó megalapozottsága és biztonságos, hatékony alkalmazása mára már fundamentális érdekké és alap követelménnyé is vált. Ezeket az érdekeket és alapvető elveket rögzítette az ICH-GCP a Helsinki Nyilatkozatból következő elvek alapján.

4   

Az ICH-GCP azaz a helyes klinikai gyakorlat, valamint az összes olyan jogszabály Magyarországon, amely a GCP érvényesülését hivatott biztosítani (35/2005 EüM. rendelet; 235/2009 Kormányrendelet) célja az, hogy minél biztonságosabb és hatékonyabb klinikai vizsgálatokra alapuló megállapításokkal hozzanak forgalomba készítményeket/eszközöket, ugyanakkor ilyen tények és bizonyítékok alapján vessenek el olyanokat, melyek nem biztonságosak az emberi szervezet tekintetében. Dolgozatom célja a klinikai kutatásokban a bizonyítékok és ajánlások fokozatainak és erejének vizsgálata a pitvarfibrillációs betegeknél. Célom az, hogy megvizsgáljam, hogy egyes szakmai szervezetek ajánlásai mennyiben hasonlítanak és mennyiben térnek el egymástól.

5   

2. Az EBM bemutatása, bizonyítékok a kutatásban, a jogi és klinikai kutatási hierarchiában 2.1 Az EBM bemutatása A pre-klinikai és klinikai kutatásban célunk az, hogy olyan tényeket állapítsunk meg, melyeket erős bizonyítékokra alapozunk. A végső cél tehát olyan orvoslás, amely erős bizonyítékokon alapszik. Az ilyen bizonyítékokon alapuló eredményeket –érthető módon– sokkal szívesebben alkalmazzák a gyakorlatban, mint a gyenge, megalapozatlan eredményeken alapulókat. A bizonyítékokon alapuló orvoslás tehát az orvoslás olyan formája, amely a döntéshozatalt hivatott segíteni azzal, hogy hangsúlyozza az olyan bizonyítékok súlyát, amelyek jól megtervezett és kivitelezett kutatás eredményei. Bár nyilvánvaló az, hogy bizonyítékokra van szükség a kutatásokban, a BAO (bizonyítékokra alapozott orvoslás) végső soron rangsorolja is ismeretelméleti erejük alapján ezeket a bizonyítékokat. Számos rendszerezés és elmélet született az utóbbi években, de lényegi koncepciójuk az, hogy csak a legerősebb típusú vizsgálatok (meta-analízis, randomizált kontrollos vizsgálatok) adhatnak erős ajánlásokat, a gyengébbek pedig gyengébbeket (például esettanulmányok). Ezek az ajánlások pedig ki mást segítenének, mint az orvost, azon döntések meghozatalában, melyek az egyes individuumok, vagy akár nagyobb populációk egészségügyi státuszát befolyásolják. A BAO koncepciója mára már átterjedt a vonatkozó irányelvek és szabályzatok megalkotására is, hiszen a szakmai társadalom felismerte ezek hasznosságát. Az elterjedésük pedig, a kommunikáció és információáramlás mai digitális világ részeként sokkal hatékonyabb. De ami még fontosabb az az, hogy akár orvosi képzésben, akár individuális személyekre alkalmazott döntésekben, (jog)szabályok megalkotásában és az általános egészségügyi szolgáltatásokban is alapvető elvárás, hogy a lehető legnagyobb mértékben bizonyítékokra hagyatkozzunk döntéseink során. Alapvető érdeke a betegeknek és a gyakorló orvosnak is, hogy ne 6   

elképzelésekre alapozza döntését, hanem tényekre. A BAO pedig azt hivatott elérni, hogy a klinikus döntését a lehető legnagyobb mértékben segítse a rendelkezésre álló bizonyítékok, tudományos publikációk alapján. Előtérbe helyezi az explicit eljárásokat a bizonyítékok analízisében, melyeket a döntéshozók számára megismerhetővé tesz.1 A fentieknek megfelelően, ma már az orvosok pontos adatok és vizsgálatok alapján dönthetnek arról, milyen kezelést, milyen gyógyszert alkalmazzanak. Ez is maga a bizonyítékon alapuló orvoslás. Egy kezelés hatásosságát az úgynevezett klinikai tesztek dönthetik el, mely a BAO része. Az egyes vizsgálatok bizonyító erejének megalapozása fontos. Így tehát kiemelkedően lényeges az, hogy egy klinikai vizsgálatban részt vevőket véletlenszerűen osszuk a kezelt és a kezeletlen csoportba. Egy jó klinikai tesztnél az is fontos, hogy maguk a kezeltek ne tudják: vajon a kezelt vagy a kezeletlen csoportban vannak-e? Ebben az esetben beszélünk vak tesztről. Még jobb, ha még a kezelő orvos sem tudja, hogy a betege éppen melyik csoportba tartozik, ilyenkor mondjuk a vizsgálatra, hogy kettős vak, mindezeket azért alkalmazva, hogy lehetőség szerint kizárjuk a placebo hatást. A placebo hatás, a tulajdonképpeni tudatalatti gyógyulás képessége komoly tényező az individuum aktuális betegségre/állapotra való reakciójában. Egy alapos és jó klinikai tesztnek még számos további feltételnek is meg kell felelnie. Fontos, hogy az elejétől fogva közöljék, mi a vizsgálat módja és célja, így nem fordulhat elő, hogy közben módosítják az eredményeknek megfelelően a célokat és a módszereket. Nagyon lényeges, hogy a vizsgálatok megfeleljenek az etikai szabályoknak. A résztvevőknek tudniuk kell, hogy mire vállalkoznak és bele kell egyezniük a vizsgálatba. Ma már az is elvárás, hogy egy kezelést ne a placebóval hasonlítsunk össze, hanem a ma ismert leghatékonyabb kezeléssel, a kontroll                                                              1

Dr. Soroncz-Szabó Tamás BAO 1999/3

7   

csoportnak a lehetőség szerint tehát nem placebót, hanem az elfogadott kezelést kell kapnia. Természetesen ahhoz, hogy az orvosok megalapozott döntéseket tudjanak hozni, szükség van arra is, hogy értesüljenek a vizsgálatok eredményeiről. Archibald Cochrane kezdeményezésére, de már halála után jött létre a Cochrane együttműködés, ami feladatának tekinti a klinikai tesztek adatainak összegyűjtését, a klinikai tesztek elemzését és az elemzések eredményeinek közlését. A Cochrane együttműködés eredményei nyilvánosak, bárki megnézheti, hogy milyen adataink vannak egyes kezelések hatékonyságáról és a későbbiekben részletesen is kifejtem a „Cochrane” bizonyítási módszert.2 Egyes új gyógyszerek bevezetésénél ma már követelmény, hogy megbízható klinikai tesztek igazolják a működésüket, tehát megfelelően igazolt és validált bizonyítékok álljanak rendelkezésre. Mindazonáltal a kutatásban, legyen az a kezdeti laboratóriumi szintetikus hatóanyag/biológiai hatóanyag/bioekvivalens (stb.) kutatás, akár klinikai fázis vizsgálat, érdemes nyitottnak lenni, mivel attól, hogy valaminek a hatásmechanizmusát még nem értjük, lehetséges, hogy a kezelés mégiscsak valóságosan hatékony. A legnagyobb amerikai gyógyszer-engedélyező hatóság (Federal Drug Administration—FDA) gyakorlatában sem a hatásmechanizmust kell bizonyítani, hanem a hatékonyságot korrekt kettős vak, placebo-kontrollált kísérletekben. 2.2 Bizonyítékok a magyar jogrendszerben és az orvoslásban Csakúgy, mint a magyar és nemzetközi (eljárás) jogban, a vitás helyzetekben elengedhetetlen az, hogy jól megalapozottan, bizonyítékokra támaszkodva hozzunk meg kritikus döntéseket. A tényállás alapján szankciót jól megalapozott bizonyítékok alapján hoz meg a bíróság, amely elengedhetetlen feltétele a mérlegelt döntéshozatalnak. A büntetőjogban az egyes bizonyítékok                                                              2

"The Cochrane Collaboration" Retrieved August 21, 2014

8   

mérlegelése, azoknak körültekintő vizsgálata esszenciális. A bíró (vagy bírósági tanács) kezében ilyenkor annak a súlya összpontosul, hogy helyes, megalapozott döntést hozzon, hiszen a tévedéseket nehéz és költséges korrigálni, amellett, hogy a morális teher vitathatatlan. A bizonyítékok a jogrendszerben jellemzően a peres eljárásokban jelennek meg. Jogrendszerünkben természetesen a polgári jogban és a büntető jogban jelenik meg markánsan a bírák vitathatatlan felelőssége. Ezzel párhuzamosan az orvoslásban (épp úgy, mint a jogi eljárásokban) a tényállás alapján az orvos kell, hogy meghozzon egy olyan döntést, amely a vizsgálati alany életét befolyásolja. Bár a két terület természetében eltér egymástól, hiszen az orvoslás életek megmentéséről szól, a bírósági bizonyítás pedig az igazság felkutatását célozza meg elsődlegesen, bár az is igaz, hogy természetesen egy rossz bírói döntés életeket tehet tönkre. Ilyen szinten vizsgálva a két területet, az orvosnak is az a célja, hogy megkeresse az igazságot, jelen esetben azt a gyógymódot, amelyik az alanynak a legjobb, amely - ahogy a GCP-ben is „kodifikálásra” került - a legjobban szolgálja az alany egészségét és érdekeit. A bíróság a törvényekhez, az előző bírák által lefektetett döntvényekhez nyúl, esetleg precedens alapján ítél és itt kétségtelen hasonlóságokat fedezhetünk fel a két terület között. Az orvoslásban, terápiás ajánlásokban előző kutatásokra támaszkodva, a bizonyítékok hierarchiájában, sorban haladva igyekszik a körültekintő orvos megtalálni azt a megoldás, amelyik –az intuícióját ugyancsak számba véve- a lehető legjobb megoldást/terápiát biztosítja az alany számára. Szigorúan a bizonyítékok síkján maradva, a mai jogrendszer számba vesz döntő erejű bizonyítékokat, precedenseket, más bírák döntésére alapozott analógiát, bírói intuíciót (az önálló döntésre képes bírák szakértelmét) és természetesen vélelmezést is. A klinikai kutatásban sincs ez másként. Több szervezet is igyekezett az utóbbi évtizedekben olyan rendszerezést megalkotni, amely a lehető legjobban dolgozza fel a lehetséges bizonyítékok sorát, segítséget nyújtva az orvosnak az aktuális problémás helyzet megoldásában, amellett, hogy teret 9   

enged az orvosi intuíciónak, tehát az orvos szubjektív megítélésének is, amely egyébként nélkülözhetetlen az orvosi praxis során. Fontos azt megjegyezni, hogy a bizonyítékok hiánya miatt kialakuló űrt kizárólag az orvosi intuíció töltheti ki, illetve a klinikai tapasztalatokra hagyatkozó „érvelés”. A legtekintélyesebb orvosi/szakmai fórumok is ezt követik és irányelveket alkotnak azért, hogy az esetenként korlátozott számú bizonyítékokból alkossanak ajánlásokat olyan betegcsoportokra, melyekre konkrét meggyőző erejű bizonyíték nem áll rendelkezésre.3 Az ajánlásaik erejét, melyek különböző betegségeket vesznek célkeresztbe, épp az határozza meg, hogy mennyi a konkrét bizonyíték és mennyi a szakmai tapasztalattal vegyes spekulatív érték. Ezekből viszont már kibontakozni látszik a másik pólus, mégpedig azoknak a bizonyítékokon alapuló irányelvek ismérve, melyek expliciten meghatározzák, hogy egy adott módszer/technológia milyen minőségű és mennyiségű bizonyítékon alapul, így milyen bizonyossággal ajánlható. Az utóbbi évtizedek során pedig komoly próbálkozások voltak olyan rendszerek megalkotására, amelyek a lehető legjobban dolgozzák fel a bizonyítékok sorrendjét, így erejét vagy éppen gyengeségét. Az orvoslás talán mindig is bizonyító erőn alapult. Legelső, amely talán mindannyiunk eszébe elsőként jut, mégpedig az, hogy kollégánk véleményét kérjük ki. 2.3 A bízonyítékok súlya: A Cochrane Együttműködés jelentősége A Cochrane Collaboration hierarchiáján az első szintet a randomizált kontrollos (lehetőleg tripla-vak) klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintése foglalja el, az utolsó pedig egy individuális szakvélemény: I-es szintű bizonyíték: Minden releváns randomizált kontrollos klinikai vizsgálat szisztematikus áttekintése; II-es szintű bizonyíték: Legalább egy randomizált kontrollos klinikai vizsgálat a hatékonyság meghatározásához, esetlegesen pszeudo-randomizált study;                                                              3

 Dr. Soroncz-Szabó Tamás – TAO 1999/3 

10   

III-as szintű bizonyíték: jól felépített, nem randomizált vizsgálatok, ahol a kontroll csoport is egy időben van tanulmányozva; IV-es szintű bizonyíték: nem randomizált vizsgálat, ahol a kontroll csoport hisztorikus adatokból merít, obszervációs vizsgálatból származó, több kutatócsoport által tett megfigyelés V-ös szintű bizonyíték: esettanulmányok; VI-os szintű bizonyíték: egyedi szakvélemények, szaktekintélyek álláspontja. A VI szintből álló rendszerből látszik az, hogy a szakvéleményen alapuló orvoslás nem tűnhet el a köztudatból és a gyakorlatból. A bizonyítékokon alapuló orvoslás mintegy kiegészíti azt, mivel egyrészt jól rendszerezi az obszervációs és az intervenciós vizsgálatok közti különbségeket. Másrészt pedig miután az orvosnak egyfajta útmutatót biztosít, párhuzamosan teret enged az orvosi intuíció számára is, méghozzá úgy, hogy a jól interpretálható bizonyítékokat alkalmazni tudja az adott betegre is. A fenti bizonyíték hierarchiából is következik, adja magát az a tény, hogy nem mindegy milyen klinikai vizsgálatra támaszkodunk. A klinikai vizsgálatokat alapvetően 2 csoportba oszthatjuk, a következő ábrának (Ábra 1.) megfelelően pedig további alcsoportokra. 4

                                                             4

Dr. Soroncz-Szabó Tamás TAO 2000/2

11   

Epidemiólógiai vizsgálatok  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervenciós klinikai vizsgálatok

Obszervációs klinikai vizsgálatok

   

Leíró

      

esetismertetés esetsorozat keresztmetszeti

Elemző     

Nem kontrollos

korrelációs esetkontrollos kohorsz 

  

Kontrollos

egy csoport

           

ÁBRA 1. Az epidemiológiai vizsgálatok főbb típusai (TAO 2000/2)

Nem randomizált    

párhuzamos-keresztezett referencia populáció historikus kontroll egyeztetett pár

Randomizált    

párhuzamos keresztezett 

 

Ahogy a Cochrane Collaboration bizonyító erő által definiált hierarchia is mutatja, a legerősebb bizonyító erővel a randomizált kontrollos vizsgálatok rendelkeznek, hiszen számos előnyük mellett hátrányuk jóval kisebb. Tény az, hogy több szervezet is foglalkozott a bizonyítékok csoportosításával és rangsorolásával, a Cochrane Együttműködésen kívül is. Ilyen szervezet például a US Preventive Services Task Force is5. Megoldásuk kísértetiesen hasonlít az előző rendszerezéshez, hiszen az alábbiaknak megfelelően sorolja be a bizonyító erő szerint a klinikai vizsgálatokat, bár tény, hogy a bizonyítékok minősége alapján kíván rendszert alkotni:

                                                             5

USPSTF - www.uspreventiveservicestaskforce.org – Grade definitions after July 2012

12   

1-es szintű: legalább egy, jól kidolgozott randomizált, kontrollos vizsgálatból nyert bizonyítékok; 2-1-es szintű: jól kidolgozott, kontrollos, nem randomizált vizsgálatból nyert bizonyíték; 2-2-es szintű: jól kidolgozott kohorsz, vagy esettanulmányból nyert bizonyíték, lehetőleg egynél több kutató csoportból/centrumból származó eredményekre alapozva; 2-3-as szintű: több idősíkon elvégzett vizsgálatok intervencióval vagy anélkül; 3-as szintű: megfelelő tapasztalattal rendelkező hatóságok véleménye. Egyéb szervezetek is készítettek hasonló rendszereket, de lényegükben megegyeznek, és a randomizált, kontrollos vizsgálatok irányába mutatnak. Az Oxford CEBM 6 a bizonyítékok szintjei a prognózis, diagnózis, kezelés előnyei és hátrányai, valamint a monitorozás alapján rangsorol. 2000-ben dolgozták ki rendszerüket, melyet 2011-ben egy nemzetközi csoport dolgozott át, tulajdonképpen aktualizálva az egy évtized alatt történt változásokkal. A CEBM bizonyíték szinteket betegek, klinikusok használták és olyan klinikai területeken alkottak ajánlásokat a rendszer alapján, mint például a psoriasis, vagy hepatocelluláris karcinóma. (6 Paul, C.; Gallini A; Archier E et al. (2012). "Evidence-Based Recommendations on Topical Treatment and Phototherapy of Psoriasis: Systematic Review and Expert Opinion of a Panel of Dermatologists". Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology 26 (Suppl 3): 1–10. doi:10.1111/j.1468-3083.2012.04518.x PMID 22512675.) De mi is az értelme a bizonyítékok rendszerezésének? Merre mutat a bizonyítékok hierarchikus beosztására való törekvés?

                                                             6

OCEBM Levels of Evidence Working Group. "The Oxford Levels of Evidence 2”

13   

2.4 A bizonyítékokon alapuló ajánlások az orvoslás szolgálatában Az erős bizonyítékokra alapozva egyes szakmai szervezetek tovább is haladtak és erős bizonyítékokra alapozott ajánlásokat („recommendations in guidelines”) alkottak meg. Amikor ugyanis kellően erős bizonyítékokat tudunk felsorakoztatni egy klinikai/tudományos eredmény mellett, szakmai csoportok és szervezetek ajánlásokkal igyekeznek segíteni a végső felhasználó, tehát az orvos munkáját végső soron pedig a beteg érdekeit. Az ajánlások számos területre kiterjedtek napjainkig. Az Archibald Cochrane nevét viselő együttműködés (Cochrane Collaboration) olyan programot tudott alkotni, amely konkrét követelményeket állít a szisztematikus áttekintések elé, tulajdonképpen útmutatót alkotva ahhoz, hogy milyennek kell egy jó szisztematikus áttekintésnek lennie. Megköveteli a szerzőktől azt, hogy részletes és megismételhető tervet adjanak a bizonyítékok értékeléséhez. 7 Miután minden értékelhető bizonyíték begyűjtésre került, rangsorolni lehet őket az alábbiak szerint: 1. nagy valószínűséggel előnyös 2. eséllyel káros 3. a bizonyíték sem hátrányt, sem előnyt nem tud alátámasztani Az 1984-ben alapított U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF – www.uspreventiveservicestaskforce.org) ajánlásai is a „hátrány kontra előny” paradigmáján keresztül közelítik meg a bizonyítékok értékelését, és különös figyelmet fordítanak a bizonyító erőre. Az általuk megfogalmazott ajánlások, erejük szerint 5 szintre bonthatók fel. (lásd „Melléklet” Táblázat 1.) A fentiekhez hasonló rendszert dolgozott ki a GRADE munkacsoport is. A GRADE táblázat megalkotói a bizonyítékok minőségét 4 szintre osztják be. Az általunk is olyannyira kedvelt randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok

                                                             7

Tanjong-Ghogomu, E; Tugwell, P; Welch, V (2009). "Evidence-based medicine and the Cochrane Collaboration". Bulletin of the NYU hospital for joint diseases 67 (2): 198–205. PMID 19583554

14   

esetében megállapítják, hogy a bizonyíték minősége magas, de 5 további területet is meghatároznak, amelyekre tekintettel kell lenni.8   1. Zavaró tényező kockázata 2. Pontatlanság 3. Közvetettség 4. Inkonzisztencia 5. Publikáció, mint zavaró tényező. Lényeges különbség az USPSTF-től, hogy külön rendszert állít fel az obszervációs vizsgálatok esetére is melyeknél a bizonyítékok minőségét 3 további aldomain-re bontja. Összességében a GRADE, ahogy már fentebb is említésre került, a bizonyítékokat 4 csoportra osztja fel minőségük szerint. Az 1-es és 2-es csoport jellemzően a randomizált klinikai vizsgálatokat jelenti, míg a 3-as és 4-es az obszervációs vizsgálatokat. 1. Magas minőségű bizonyíték 2. Közepes minőségű bizonyíték 3. Alacsony minőségű bizonyíték 4. Nagyon alacsony minőségű bizonyíték A különböző rendszerek közötti eltéréstől függetlenül a cél mindig ugyanaz, mégpedig az, hogy a klinikai kutatásokból származó információkat felhasználó személynek útmutatást adjon arról, hogy mely kutatások tekinthetően adott rendszerezések szerint a leginkább megalapozottnak. A fenti rendszerezések globálisabb képet adnak számunkra a jelenlegi bizonyíték-kiértékelési rendszerekről. Az évek során számos orvosi szakterületen születettek ajánlások az alkalmazó orvosok számára. A számos terület közül jelenleg arra összpontosítok, amely területen az utóbbi években több –eltérő- ajánlás született, ezek pedig a pitvarfibrillációs kutatásokkal                                                              8

Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ et al. (April 2011). "GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence". J Clin Epidemiol 64 (4): 401–6.

15   

kapcsolatos ajánlások. Céljuk, ahogy azt az egyes ajánlások preambuluma is tartalmazza, hogy összegezzék a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékokat az adott témakör kapcsán. Az összegzések segítségével a kezelő orvost segítik a legjobb menedzsment stratégia kiválasztásában, hogy minél személyre szabottabb kezelést tudjanak biztosítani az individuális beteg számára. Az utóbbi években az ESC (European Society of Cardiology) és más szakmai szervezetek és társaságok több ajánlást is publikáltak. Az ajánlások igyekeznek transzparens módon az orvos elé tárni a bizonyítékokra alapozott megállapításokat. De hogyan is születnek ezek az ajánlások? Az egyes szakterületek tapasztalt orvosait választják ki, hogy értelmezzék az adott területtel kapcsolatos publikált bizonyítékokat annak érdekében, hogy hatékony menedzsmentet és prevenciót alkossanak az adott egészségügyi állapotra. A diagnosztikai és terápiás kiértékelés, valamint a kockázat-előny elemzés elvégzése a folyamat kritikus eleme. Amennyiben létezik adat, nagyobb populációra kiterjesztett becsléseket is bevonnak az értékelésbe. A bizonyítékok erősségének szintjét, valamint –az ezzel kapcsolatban létrehozott– ajánlás erejét súlyozzák és előre meghatározott skálának megfelelően osztják be. Ez a skála nem minden esetben ugyanaz, de sok hasonlóságot mutat a különböző szakmai szervezeteknél. Az egyes szervezetek önállóan dolgozzák ki a szerintük optimális rendszert, de többé-kevésbé mutatnak egyezést az általam már bemutatott rendszerekkel. (Cochrane, USPSTF) Természetesen a résztvevő szakemberek titoktartási, valamint érdekütközés kizárását célzó nyilatkozatok alapján vehetnek részt az ajánlások kidolgozásában. Ezeket a dokumentumokat külön tárolják, az egyes szervezetek központjában. Amint elfogadásra került az erre kijelölt Bizottság által az ajánlás, külső specialisták is felülvizsgálják azt. Az ESC esetében felülvizsgálatot követően a Bizottság végső felülvizsgálata után publikálják az ajánlást. 16   

A publikációt követően az ajánlás megfelelő terjesztése kiemelkedő jelentőséggel bír. Ma már ugyan digitális formában letölthető a kezelési pontokon („point-of-care”), de természetesen külön implementációs programok is kísérik az ajánlások publikációját, főleg ha az egyes nemzeti nyelvekre nem történt meg a fordítás, vagy bármilyen okból nem elérhető az. A fentiekből logikusan következik az, hogy az ajánlások kidolgozása nem csupán a legfrissebb releváns kutatások anyagát dolgozza fel, hanem olyan oktatási és implementációs eszközöket és programokat is magában foglal, melyek esszenciálisak az ajánlás megismertetésében. Természetesen az eszközök között kérdőívek és egyéb kimutatások is szolgálják azt a célt, hogy reális képet kapjon a szervezet az ajánlások hasznosításáról, tehát végső soron arról, hogy a mindennapi gyakorlatban is érvényesítik/felhasználják a benne foglaltakat. 9 Globálisan tekintve az ajánlásokat publikáló szervezeteket látható, hogy ugyanazon szakterületet célzó ajánlásaik között –szignifikáns– eltérések vannak. A továbbiakban azt kívánom bemutatni, hogy a nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációs (NVAF), különösen a betegséget érintő antithrombotikus terápiák ajánlásai között milyen különbségek állnak fenn.

                                                             9

2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 2721

17   

3. Négy vezető szakmai szervezet pitvarfibrillációs terápiás irányelvének ismertetése és azok összehasonlítása Szakdolgozatom következő részében négy szakmai szervezet pitvarfibrillációs ajánlását (recommendation) hasonlítom össze. Az hasonlóságok és különbségek feltárása a következő szakmai szervezetek pitvarfibrillációs ajánlásait célozza: Pitvarfibrillációs ajánlások 1.

AAN – American Academy of Neurology (2014)

2.

ACCP – American College of Chest Physicians (2012)

3.

ESC-EHRA – European Society of Cardiology a European Heart Association speciális kontribúciójával (2012)

4.

AHA-ACC-HRS – American Heart Association – American College of Cardiology – Heart Rhythm Society (2014)

Első lépésben a szervezetek által alkalmazott evidencia szinteket és struktúrát érdemes vizsgálni, majd azt követően a konkrétan megfogalmazott ajánlásokat. 3.1 Az AAN – American Academy of Neurology ajánlása 10  Csoportosítási követelményeket az általuk kidolgozott terápiás kérdésekben, így a bizonyítékok rendszerét és az ajánlások erejét a „Mellékletek” 2. és 3. táblázata foglalja össze. A „Mellékletek” 2-es számú táblázatának csoportosításra alapozva a Mellékletek 3-as táblázatában részletezett ajánlásokkal rendelkeznek.

                                                             10

Summary of evidence-based guideline update: Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology 2014

18   

Az AAN először gyakorlati ajánlást (practice recommendation) ad a klinikus számára: 1. A klinikus tájékoztassa a beteget, hogy növekedett esélye van a stroke-ra, valamint hogy a stroke esélye csökkenthető antithrombotikummal (AT). Ugyanakkor az antithrombotikum alkalmazása növeli az erős vérzések esélyét. (B szintű) 2. A klinikus minden NVAF (nem valvuláris pitvarfibrilláció) beteggel egyeztessen, hogy AT használat kizárólag a lehetséges kár és előny mérlegelésével történhet. (B-szintű) 3. A klinikus rutinszerűen „kellene” adja az antikoagulánst (AK) NVAF, TIA (transient ischiemic attack), vagy stroke-os betegeknek, hogy csökkentse az ischémiás stroke kockázatát. (B-szintű) 4. A klinikus nem adhat olyan NVAF páciensnek AK-t, akinek más kockázati tényezője nincs („lone”). A klinikus értelemszerűen adhat AT terápiát aspirinnel, vagy egyáltalán ne ajánljon AT terápiát. (C-szintű) 5. A klinikus kockázati sztratifikációs sémát használjon a magasabb stroke kockázatú páciensek, valamint a klinikailag szignifikánsan nem veszélyeztetett páciensek azonosítására. (B-szintű) A specifikus antikoaguláns kiválasztása, gyakorlati ajánlások: Véleményük szerint számos AK medikáció csökkenti az NVAF páciensek esetén az ischémiás stroke kockázatát. Klinikai vizsgálatokban az új orális AKok a stroke csökkentésében se nem inferior, se nem szuperior a warfarinhoz képest. A legtöbb betegben az ischémiás stroke kockázata nagyobb súlyú a vérzési komplikációknál. Gyakorlati szempontok: 1. A stroke és ismétlődő stroke kockázatának csökkentése NVAF betegekben orális AK-t igényel. A klinikus a következő lehetőségek közül válasszon (B-szintű):  Warfarin, cél INR (nemzetközi normalizált arány) 2.0-3.0 19   

 Dabigatran 150 mg napi kétszer (amennyiben a kreatinin clearance > 30mL/perc)  Rivaroxaban 15 mg/nap (ha CrCl 30-49 mL/perc) vagy 20 mg/nap  Apixaban 5 mg napi kétszer (szérum kreatinin < 1.5 mg/dL) vagy 2.5 mg napi kétszer, ha bármelyik két tényező jelen van: szérum kreatinin > 1.5 mg/dL és < 2.5 mg/dL; testsúly ≤ 60kg; életkor ≥ 80 év)  Triflusal 600 mg acenocoumarollal, cél INR 1.25-2.0 (betegek közepes stroke kockázattal, főleg fejlődő országokban) 2. Azoknak a betegeknek, akik már warfarint szednek, a klinikus ajánlhatja a warfarin kezelés folytatását ahelyett, hogy új orális AK-ra váltana. (Cszintű) 3. AK medikációt igénylő NVAF-os magas intrakraniális vérzési kockázatú páciensek esetében a klinikus dabigatrant, rivaroxabant vagy apixabant „kellene” felírjon. (B-szintű) 4. A klinikus felajánlhat apixabant NVAF-os és GI (gasztrointestinális) vérzési kockázattal rendelkező pácienseknek akiknek AK medikáció szükséges. (C-szintű) 5. Olyan betegeknek, akik visszautasítják, vagy nem alkalmasak az INR szint gyakori monitorozására, a klinikus dabigatrant, rivaroxabant, vagy apixabant ajánljon.(B-szintű) 6. A klinikus apixabant ajánljon a warfarin kezelésre nem alkalmas, vagy azt visszautasító beteg számára. (B-szintű) 7. Amennyiben apixaban nem elérhető, a klinikus felajánlhatja a dabigatrant vagy a rivaroxabant. (C-szintű) 8. Ahol orális antikoaguláns nem elérhető, a klinikus aspirin és clopidogrel kombinációját ajánlhatja. (C-szintű) 9. Ahol triflusal elérhető és a beteg nem alkalmas vagy nem hajlandó új orális AK szedésére (főleg fejlődő országok) a klinikus acenocoumarolt és triflusalt „kellene” ajánljon (INR 1.25-2.0) olyan NVAF-os 20   

pácienseknek, akik közepes stroke és magas vérzési kockázatnak vannak kitéve. (B-szintű) Az AAN speciális, érintett populációkat is meghatároz: 1. Speciális alcsoportként kezeli az idősödő NVAF-os betegeket, az érzékelt magas vérzési kockázatuk miatt. Dementia és gyakori ájulásos tünetek mellett nincs elegendő adat arra vonatkozóan, hogy az antikoaguláns biztonságos vagy hatékony lenne. 2. Speciális alcsoport a vese elégtelenségben szenvedők csoportja. Dabigatran, mint új AK esetén az FDA által javasolt 75 mg-os napi dózis, amikor a CrCl eléri a 15-30 mL/percet. Napi 2x5 mg apixabant javasolnak, amennyiben a szérum kreatinin kevesebb, mint 1.5 mg/dL, vagy napi 2x2.5 mg-ot ha a szérum kreatinin >1.5 de < mint 2.5 mg/dL. Rivaroxaban napi 15 mg dózisban lett tesztelve páienseken, amennyiben a CrCl 30-49 mL/perc. Napi 20 mg dózis, amennyiben a CrCl > mint 50 mL/perc. A rendelkezésre álló adatok szerint a warfarin összekapcsolható a nem végső fázisú CKD páciensek alacsonyabb kockázatú stroke/szisztémás thromboembóliájával, ugyanakkor összekapcsolható magasabb vérzési kockázattal. 3. A gyakorlati alkalmazásban az ajánlás szerint a klinikus rutinszerűen „kellene” adja az orális AK-t NVAF-os idősebb betegek számára, amennyiben nincs múltbéli spontán vagy intrakraniális vérzése. (Bszintű) 4. A klinikus ajánlhat dementiás/ájulásra hajlamos NVAF betegnek is orális antikoagulánst azzal a kitétellel, hogy ajánlott a pácienssel vagy annak a családjával a kockázat-előny hányad bizonytalan mivoltáról tanácskoznia. (B-szintű) 5. A végső stádiumú vese elégtelen betegek esetén a kockázat-előny hányad nem ismert, mivel nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték. (U-szintű)

21   

3.2 Az ACCP – American College of Chest Physicians ajánlása 11 A fenti szervezet is megfogalmazza a saját ajánlását 2012-ben. Az előzőekben már említett GRADE rendszert használják kisebb változtatásokkal, a bizonyítékok értékelésére és a csoportosításra. (lásd „Mellékletek” 1-es és 4-es táblázat) Az ACCP által használt GRADE bizonyítékok rendszerét és az ajánlások erejét a „Mellékletek” 4. táblázata foglalja össze. Az ACCP első lépésben általánosan fogalmazza meg az antithrombotikus (AT) terápiás ajánlását pitvarfibrillációs (nem rheumás) betegek számára12: 1. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis (rohamos) betegeket is, akiknek alacsony a stroke kockázatuk (pl. CHADS2 score=0), a döntőbizottság az AT terápia helyett egyáltalán nem javasol terápiát. (Grade 2B) Azok a betegek, akik mégis az AT terápiát választják, aspirin adagolását javasolják (75-325 mg / nap) orális antikoaguláció helyett (Grade 2B), vagy aspirin-clopidogrel kombinációs terápiát. (Grade 2B) Megjegyzésként hozzáteszik a következőket: Azok a betegek, akik magasabb szintre helyezik a stroke csökkentését és kisebb hangsúlyt fektetnek a vérzések elkerülésére és az AT terápiával kapcsolatos terhekre, eséllyel az AT terápiát választják a nem AT terápiával szemben. Más faktorok is befolyásolhatják a fenti döntést, mint például a páciensspecifikus vérzési kockázat, vagy olyan kockázati tényezők, mint a 65-74 év közötti életkor, női nem (validált) és a vaszkuláris betegségek (kevésbé validált). Többszörös nem-CHADS2 kockázati faktorok jelenléte kedvező lehet az orális antikoagulációs terápia tekintetében.

                                                             11

ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES 12 CHADS2 – vértolulásos szív elégtelenség, hipertenzió, életkor ≥ egyenlő 75 év, diabetes és stroke (dupla érték) - 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 33, 2719-2747 

22   

2. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis betegeket is, akiknek közepes a stroke kockázatuk (pl. CHADS2 score=1), a döntőbizottság orális antikoagulációt javasol (Grade 1B). Orális antikoagulációt javasol aspirin helyett. (Grade 2B) vagy aspirinclopidogrel kombinációs terápiát (Grade 2B). Azon betegek számára, akik nem alkalmasak, vagy úgy döntenek (a jelentős mértékű vérzésen kívüli oknál fogva), hogy nem szednek orális AK-t, a bizottság aspirin helyett aspirin kombinált clopidogrelt javasol (Grade 2B). A megjegyzések megegyeznek az 1-es pontban rögzítettekkel. 3. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis betegeket is, akiknek magas a stroke kockázatuk (pl. CHADS2 score=2), a döntőbizottság orális antikoagulációt (Grade 1A), aspirint (75 – 325 mg/nap, Grade 1B) vagy aspirin kombinált clopidogrelt javasol (Grade 1B). Azon betegek számára, akik nem alkalmasak, vagy úgy döntenek (a jelentős mértékű vérzésen kívüli oknál fogva), hogy nem szednek orális AK-t, a bizottság aspirin (75 – 325 mg/nap) helyett aspirin kombinált clopidogrelt javasol (Grade 1B). 4. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis betegeket is, orális antikoaguláció esetén a bizottság dabigatrant ír elő, 150mg/nap dózisban, beállított dózisú VKA terápia helyett (célzott INR 2.0-3.0). (Grade 2B) A dabigatrant elsődlegesen a vese választja ki. Sem tanulmányozva sem kontraindikációval nincs ellátva súlyos vese rendellenes betegeknél. (CrCl ≤ 30 mL/perc). A klinikusnak tisztában kell lennie azzal, hogy a dabigatrannak nincs ellenszere.

23   

3.3 Az ESC – EHRA ajánlása 13 Az ESC-EHRA által használt bizonyítékok rendszerét és az ajánlások erejét a „Mellékletek” 5. és 6. táblázata foglalja össze. Az ESC-EHRA 2012-es ajánlása véleményem szerint sokrétű, jól átgondolt. Az elemzésük mélyreható és véleményem szerint jóval részletesebb, mint az AAN 2014-es vagy az ACCP 2012-es ajánlása. Részletes táblázatokat alkottak a megfelelő antikoaguláns kiválasztására, valamint az új orális antikoagulánsokat szedő betegek vérzésének menedzsmentjére is. Én ezúttal is az ajánlás thromboembólikus részére fókuszálok. Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója - általános: 1. A thromboembólia prevenciója érdekében antithrombotikus (AT) terápia javasolt minden pitvarfibrillációs betegnek. Kivételt képeznek azok a betegek (nők és férfiak egyaránt), akik alacsony kockázati csoportba tartoznak (< 65 év, „lone” PF), vagy kontra-indikáció áll fenn. (Fokozat és szint: I A) 2. Az AT terápiának megválasztását az adott beteg stroke/thromboembólia abszolút kockázatára, a vérzésre és a nettó klinikai haszon alapjára kellene helyezni (Fokozat és szint: I A) 3. A szervezet a CHA2DS2-VASc14 értéket javasolja a stroke kockázat meghatározására nem-valvuláris pitvarfibrilláció esetében (Fokozat és szint: I A)

                                                             13

2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 33, 2719-2747  14 CHA2DS2-VASc – vértolulásos szív elégtelenség vagy bal agykamrai diszfunkció, hipertenzió, életkor ≥ egyenlő 75 év (dupla érték), diabetes, stroke (dupla érték) - vaszkuláris betegség, életkor 65-74 év, nemi kategória (nő) 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 33, 2719-2747 

24   

4. Azoknál a betegeknél akiknél a CHA2DS2-VASc érték 0 (e.g. < 65 év, „lone” PF), tehát alacsony kockázati csoportba esnek és nincs kockázati faktor, antithrombotikus terápia nem javasolt. (Fokozat és szint: I B) 5. CHA2DS2-VASc érték ≥ 2 betegek esetén orális antikoaguláns terápia javasolt (kivéve kontra-indikáció) az alábbiak szerint:  beállított dózisú K-vitamin antagonista (INR 2-3); vagy  közvetlen thrombin inhibítor (dabigatran); vagy  orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivarxaban, apixaban) (Fokozat és szint: I A) 6. CHA2DS2-VASc érték = 1 betegek esetén orális antikoaguláns terápia javasolt (kivéve kontra-indikáció) a következőkkel:  beállított dózisú K-vitamin antagonista (INR 2-3); vagy  közvetlen thrombin inhibítor (dabigatran); vagy  orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivarxaban, apixaban) (Fokozat és szint: IIa A) kellene figyelembe venni, a vérzési komplikációkra tekintettel és a beteg preferenciáinak megfelelően. 7. 65 évnél fiatalabb, „lone” PF nőnemű betegek alacsony kockázati csoportba tartoznak (bár CHA2DS2-VASc érték = 1), ezért az AT terápia nem adását érdemes megfontolni. (Fokozat és szint: IIa B) 8. Abban az esetben, amikor a beteg visszautasítja (expressis verbis használják a „visszautasít” szót) az orális antikoaguláns (AK) használatát (akár VKA, akár NOAC – új orális AK), vérrögképződést (vérlemezke gátló) megelőző, naponta 75-100 mg aspirin – 75 mg clopidogrel kombinatív terápiát érdemes megfontolni (ahol alacsony a vérzési kockázat), vagy a -kevésbé hatékony- 75-325 mg aspirin terápiát. (Fokozat és szint: IIa B)

25   

Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója – NOAC: 1. Amikor beállított dózisú VKA (INR 2-3) nem adható PF, OAC ajánlott betegnek (terápiás antikoagulációban benntartás nehézségei, VKA mellékhatások megjelenése, INR monitorozásra nem alkalmas, vagy direkt thrombin inhibítor (dabigatran) vagy orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivaroxaban, apixaban) alkalmazása ajánlott. (Fokozat és szint: I B) 2. Ahol orális antikoaguláns alkalmazása ajánlott, direkt thrombin inhibítor (dabigatran) vagy orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivaroxaban, apixaban) adását kell megfontolni a beállított dózisú VKA helyett, a nettó klinikai haszonnak megfelelően. (Fokozat és szint: IIa A) 3. Ahol dabigatrant írnak elő, b.i.d. 150 mg javasolt, valamint 110 mg a következő esetekben:  idősebb betegek ≥ 80 év;  kísérő interakciós szerek alkalmazása (e.g. verapamil);  magas vérzési kockázat (HAS-BLED érték ≥ 3);  közepes mértékű vese károsodás (CrCl 30-49 mL/perc) (Fokozat és szint: IIa B) 4. Ahol rivaroxaban a megfontolás tárgyát képezi, 20 mg o.d.-t kell megfontolni, valamint 15 o.d.-t a következő esetekben:  magas vérzési kockázat (HAS-BLED érték ≥ 3);  közepes mértékű vese károsodás (CrCl 30-49 mL/perc) (Fokozat és szint: IIa C) 5. Kezdő és azt követő vese funkció vizsgálat ajánlott minden NOAC-ot megkezdő beteg esetében, melyet évente el kell végezni. Közepes mértékben károsodott vesével rendelkező betegek esetében évente kétszer-háromszor javasolt elvégezni. (Fokozat és szint: IIa B) 26   

6. NOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) alkalmazása nem javasolt súlyosan vesekárosodott betegek esetén. (CrCL < 30 mL/perc) (Fokozat és szint: III A) Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója – vérzés: 1. A vérzés kockázatának meghatározása javasolt antithrombotikus terápia előírása esetén (akár VKA, akár NOAC, kombinatív aspirin-clopidogrel vagy aspirin) (Fokozat és szint: I A) 2. A HAS-BLED (hiperfunkció, abnormális vese/máj funkció, stroke, vérzési kronológia, labilis INR érték, idős kor, kísérő gyógyszerezés/alkohol fogyasztásból számított) értéket érdemes figyelembe venni a vérzési kockázat számításakor, ahol ≥ érték 3 „magas kockázatot” jelent és körültekintés/gyakori felülvizsgálat szükséges az antithrombotikus terápia megkezdését követően, legyen az OAC vagy vérrögképződést (vérlemezke gátlást) célzó terápia. (Fokozat és szint: IIa A) A vérzést befolyásoló faktorok (kontrollálatlan vérnyomás, labilis INR VKA terápia után; interakciós szerek e.g. aspirin, NSAID; alkohol fogyasztása) vizsgálata is elvégzendő. (Fokozat és szint: IIa B) A HAS-BLED értéket a kezelendő, változó vérzési kockázat azonosítására kellene használni, de arra önmagában nem használandó, hogy kizárjunk betegeket az orális antikoagulációs terápiából. (Fokozat és szint: IIa B) 3. Az erős (major) vérzés kockázatát, a vérrögképződéses (vérlemezke gátlás) terápiával (kombinatív aspirin-clopidogrel és –különösen az 27   

idősebbek esetén- aspirin monoterápia), ugyanúgy kell kezelni, mint az orális antikoagulációt. (Fokozat és szint: IIa B) Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója – peri-kardioverzió: 1. Olyan betegeknél, ahol a PF tartama ≥ 48 óra, vagy ahol a PF időtartama ismeretlen, orális antikoagulációs terápia (VKA INR 2-3 vagy dabigatran) javasolt ≥ 3 héttel előtte, valamint ≥ 4 héttel a kardioverzió után, a metodikától függetlenül. (elektromos, orális, farmakológiai) (Fokozat és szint: I B) 2. Olyan betegekben, ahol stroke, vagy PF kiújulás kockázata áll fenn, orális antikoaguláns terápia (VKA INR 2-3, vagy NOAC) élethossziglan folytatása javasolt függetlenül a szinusz ritmus megtartásától. Az ESC-EHRA ajánlásának főbb megállapításai: Az aspirin stroke prevenciójának erejét gyengének tartják, valamint a vérzés kockázatát is növeli, főleg az idősebb korosztályban. Előnybe helyezik a CHA2DS2-VASc érték használatát. Ezzel úgy vélik, hogy meg lehet állapítani a valóban alacsony kockázati csoportba tartozó betegeket, és véleményük talán jobb (!) az érték, mint a CHADS2, melyet a többi szervezet használ. Érdekesnek találtam itt is a finom fogalmazást, mely áthatja az összes ajánlás tartalmát, annak ellenére, hogy ez esetben egy elég konkrét értékről beszélünk. Kihangsúlyozzák azt is, hogy aspirin-clopidogrel terápiát, avagy aspirin monoterápiát kizárólag olyan betegekre kellene korlátozni, akik elutasítanak mindenféle orális antikoagulánst. Megjelenik ugyanakkor a HAS-BLED érték is, a vérzés kockázat megállapítására. A fentieknek megfelelően a 3-as értéknél magas odafigyelést javasolnak, de kihangsúlyozzák azt is, hogy nem javasolják ezt az értéket arra használni, hogy kizárjanak egyes betegeket az orális antikoaguláns terápiából.

28   

A NOAC-ok használatát kifejezetten hatékonyabbnak, biztonságosabbnak és kézenfekvőbbnek értékelik, mint az orális antikoaguláns VKA kombinációt. Ebből következik, hogy ahol OAC kerül ajánlásra, valamelyik NOAC adását érdemes megfontolni a beállított dózisú VKA helyett, bár hozzáteszik azt is hogy „a legtöbb beteg esetében”. Megállapításuk szerint elegendő bizonyíték nincs ahhoz, hogy az egyik NOACot másik helyett ajánljanak, bár a beteg karakterisztikája, gyógyszer érzékenysége, valamint toleranciája és az ár fontosak lehetnek a megfelelő ágens kiválasztásában!

29   

3.4 Az AHA – ACC – HRS ajáánlása

15

Az A AHA-ACC--HRS általl használt bbizonyíték kok rendszeerét és az aj ajánlások erejéét a „Melléékletek” 7. táblázata ffoglalja össsze. A köv vetkező áb bra pedig az ered deti, közveetlenül az ajánlásból a l extraháltt rendszereezés.

ÁBRA A 2.: Az AHA A-ACC-HRS ajánlások a fokoozat-csoportossítási rendszerre, valamint a bizonyítékok k szintjeeinek összefogglaló táblázataa (Forrás: 15)

A feenti rendszeer lényegess hasonlósáágokat muttat az ESC--EHRA álttal használtt renddszerrel, báár a III-as fo okozatú bizzonyítékok k esetén sokkal egzakktabban kijellenti, hogy nem javassolja az adoott eljárást.. Az ESC-E EHRA ezzeel szemben n példdául alkalm mazza az „esetenként kkáros lehett” szófordu ulatot is, am mi olt fogalmaazást tükrözzi. egyéértelműen a megfonto

                                                             15

20114 AHA/ACC/HRS Guideliine for the Maanagement of Patients With h Atrial Fibrilla lation: Executiive Summ mary – Journall of the Ameriican College oof Cardiology y; Vol. 64, No.. 21, 2014 

30   

Az ő rendszerezésüket találtam a leginkább áttekinthetőnek, hiszen fokozatok szerint halad végig az ajánlásokon, az egyes ajánlások mögött tüntetve fel a bizonyítékok szintjét. Külön kitérnek ugyan a mechanikus szívbillentyűkre is, de ezúttal ezeket nem sorolom fel az értekezésben. I-es fokozat: a. PF betegekben az antithrombotikus terápiát személyre szabottan javasolt adni, közösen döntve és megbeszélve azt a beteggel, különös tekintettel az abszolút és relatív stroke kockázatokra, a vérzés kockázatára, valamint a beteg értékrendjére és preferenciájára. (Bizonyíték szintje: C) b. Az antithrombotikus terápiát a thromboembólia kockázatára alapozottan kellene kiválasztani, függetlenül attól, hogy a PF paroxysmalis (rohamos), perzisztens vagy permanens. (Bizonyíték szintje: B) c. Nem-valvuláris PF-ben a CHA2DS2-VASc érték a javasolt a stroke kockázat becslésére. (Bizonyíték szintje: B) d. Nem-valvuláris PF-ben CHA2DS2-VASc érték = 2+ esetén az orális antikoagulások javasoltak. Az opciók e.g. warfarin (INR 2.0-3.0, A szintű), dabigatran (B szintű), rivaroxaban (B szintű), vagy apixaban (B szintű). e. Warfarinnal kezelt betegeknél az INR-t legalább hetente meg kellene állapítani az antithrombotikus terápia indításától számítva és legalább havonta, amikor az INR tartomány stabilizálódott. (Bizonyíték szintje: A) f. Nem-valvuláris PF betegek esetén, akik nem tudják fenntartani a terápiás warfarin INR szintet, közvetlen thrombin, vagy Xa faktor inhibítor (dabigatran, rivaroxaban, vagy apixaban) alkalmazása ajánlott. (Bizonyíték szintje: C)

31   

g. Az antithrombotikus terápiára való szükség, valamint a választott ágens felülvizsgálata periódusonként javasolt a stroke és vérzés kockázatának újraértékelése miatt. (Bizonyíték szintje: C) h. Áthidaló terápiát (LMWH vagy frakcionálatlan heparin) javasol abban az esetben, ha a warfarin, vagy NOAC megszakítása szüksége. Ez lényegében egyensúlyozza a stroke és vérzés kockázatát, amíg a beteg nincs antikoagulálva. (Bizonyíték szintje: C) i. Vese funkciót ki kellene értékelni a direkt thrombin, vagy Xa faktor inhibítor megkezdése előtt, de legalább évente (vagy amikor klinikailag indokolt) újra kell értékelni. IIa fokozat: a. Nem valvuláris AF és CHA2DS2-VASc érték = 0 esetén ésszerű, mellőzni az antithrombotikus terápiát. (Bizonyíték szintje: B) b. Nem valvuláris AF és CHA2DS2-VASc érték = 2+ esetén, valamint CKD vagy hemodialízis esetén érdemes warfarint felírni orális antikoaguláció céljára.(INR 3.0) (Bizonyíték szintje: B) IIb fokozat: a. Nem valvuláris AF és CHA2DS2-VASc érték = 1 esetén sem AT terápia, sem orális AK terápia, sem aspirin nem vehető fontolóra. (Bizonyíték szint: C) b. Nem valvuláris AF és CHA2DS2-VASc érték = 2+, valamint közepessúlyos CKD esetén csökkentett dózisú direkt thrombin, vagy Xa faktor inhibítorok adását megfontolni, de ezek biztonságossága és hatékonysága nincs megalapozva. (Bizonyíték szintje: C) c. Kitér a koronária revaszkularizáció PF betegekben, valamint CHA2DS2-VASc érték = 2+ esetekre is, amikor clopidogrel (75 mg / nap) adagolását javasolja orális AK-sal együtt, de aspirin nélkül. (Bizonyíték szintje: B)

32   

III-as fokozat – Nincs előny: a. A direkt thrombin inhibítor dabigatran és a Xa faktor inhibítor rivaroxaban nem javasolt PF-es betegekben (sem végső stádiumú CKD, sem dialízis esetén) mivel hiányoznak klinikai vizsgálati bizonyítékok az előnyöket és kockázatokat illetően. (Bizonyíték szintje: C) III-as fokozat – Káros: a. A direkt thrombin inhibítor dabigatrant nem kellene használni AF-es és mechanikus szívbillentyűs betegek esetében. (Bizonyíték szintje: B) 3.5 A szakmai ajánlások összehasonlításának eredménye A négy szakmai szervezet összehasonlítása érdekes eredményeket adott. A különbségek már az ajánlás/bizonyíték-értékelési szisztémában is megmutatkoznak. A bizonyítékok értékelésének a rendszere nem egységes, ami számomra meglehetősen ambivalens, hiszen megfogalmazódik a kérdés, hogy milyen standardok alapján értékeljen egy orvos. Mennyire segíti a munkáját az, hogy az értékelési rendszer különbsége miatt az alapvető rendszereket is érdemes jól ismernie, vagy azzal időt töltenie, hogy interpretálja azt. A következő összehasonlító táblázat csak a leglényegesebb különbségeket hívatott összegyűjteni. 1. AAN: Az AAN rendszere a bizonyítékokat I,II,III és IV-es fokozatba osztja be. Az ajánlások ereje A, B, C, U és R. Gyakorlati, részletes ajánlásokat adnak meg és sokkal részletesebbnek ítéltem meg, mint a másik három (3) rendszer megoldását. Ez a részletesség különösen az I-es fokozatra igaz, ahol az a-f pontok egyediek, a többi szakmai szervezet által alkalmazott rendszerben nem szerepelnek. Fontos különbség, hogy míg a többi rendszer említi az obszervációs vizsgálatokat, az AAN nem teszi meg ezt. Szigorú 33   

értelmezéseket ad, nem az óvatos fogalmazást tartja helyesnek, hanem egzaktan leírja, hogy melyik ajánlást „kell” alkalmazni (A). Sokkal gyakoribbak a B szintű ajánlások is, valamint az hogy a „kellene” szót alkalmazzák, a C szinthez pedig a „lehet” szót. Mindenesetre a „kell” segédige alkalmazása meglepő és szignifikáns különbség az ACCP, az ESC-EHRA és az AHA-ACC-HRS módszeréhez képest. Ugyancsak egyedi az „R”(research) ajánlási szint, amely szigorúan kijelenti, hogy egy beavatkozást kísérleti körülmények között alkalmazzon az orvos. Lényeges, hogy a bizonyíték erejénél a kontrollos, randomizált vizsgálat kifejezést alkalmazzák. 2. Az ACCP a GRADE rendszerét alkalmazza. Az ajánlás és a bizonyíték külön táblázatban került meghatározásra, 1A, 1B, 1C, 2A, 2B és 2C szintet különböztet meg. A „randomizált, kontrollos” kifejezést használják, mint az AAN. Lényeges különbség az előnyök és kockázatok mellett a „terhek” szó alkalmazása. Ugyancsak fontos különbség, hogy GRADE 1 lehet kivételesen erős obszervációs vizsgálat is. Jóval óvatosabban fogalmaznak, mint az AAN, hiszen vagy ajánlják a terápiát, vagy javasolják. Az alkalmazni „kell”, mint terminológia egyáltalán nem jelenik meg. 3. Az ESC-EHRA rendszere az ACCP-re hasonlít. Nem mondható egzaktnak az ajánlások esetén a szóhasználat, hiszen „ajánljuk” és a „kellene” szavak pedig bizonytalanságra utalnak. Fokozat I: ajánlott Fokozat IIa: kellene alkalmazni Fokozat IIb: alkalmazni lehet Fokozat III: nem ajánlott. 34   

Bár az obszervációs vizsgálatok belekerültek a rendszerbe, legmagasabb szintű ajánlásokat nem alkothatnak, hiszen maximum B szintűek lehetnek a belőlük eredő bizonyítékok. 4. Az AHA-ACC-HRS lényeges hasonlóságot mutat az ESC-EHRA rendszerével, mind a fokozat beosztásban, mind az evidencia szisztémában, bár egy teljesen jól összefoglalt táblázatot alkalmaznak, míg az ESC-EHRA nem ilyen jól megalkotott. A szóhasználat ugyancsak az ESC-EHRAra hasonlít, nem olyan egzakt mint az AAN meghatározása. Obszervációs vizsgálat szintén csak B szintű lehet, valamint randomizált vizsgálat helyett randomizált tanulmány szót használ. A fentiekből is látszik, hogy lényeges eltérések tapasztalhatók a 4 rendszer között. Gyakorló orvosként objektíve talán fölöslegesnek mondható feladat lehet elemezni az egyes rendszereket, de a fentieket tekintve szükséges. Mivel leginkább egzaktnak az AAN tekinthető, én mindenképpen azt ő ajánlásukat alkalmaznám, ha csak az alaprendszer jellegzetességeiből indulok ki. A metodikák különbsége tehát adott, viszont érdemes áttekinteni az ajánlások tartalmát és az azokban rejlő különbségeket is. Fontosnak tartom kihangsúlyozni, hogy az elemzésem nem tér ki az ajánlások minden részletére, hanem inkább néhány markáns részletet (különbséget) emelek ki az egyébként tágabb lehetőségek közül. 1. Predikciós eszköz a stroke kockázatának megállapítására: a. az AAN nem használ ilyet, hanem a kockázati-rétegzést célzó tervezést tekint előnyösnek; b. az ACCP a CHADS2 értéket alkalmazza; c. az ESC-EHRA a CHA2DS2-VASc értéket használja; d. az AHA-ACC-HRS szintén a CHA2DS2-VASc értéket használja.

35   

2. Amennyiben a predikciós eszköz értéke 0: a. AAN-nél nem releváns; b. az ACCP nem javasol terápiát, ajánlás értéke Grade 2B; c. az ESC-EHRA nem javasol terápiát, ajánlás értéke I B; d. az AHA-ACC-HRS B szintű bizonyítékkal támasztja alá azt, hogy „ilyenkor ésszerű a terápiát mellőzni”. 3. Nem-valvuláris pitvarfibrilláció esetén javasolt NOAC: a. az AAN warfarint, vagy új orális antikoagulánst, de alternatívaként – a 4 szakmai csoport közül egyedüliként- a triflusal acenocoumarol kombinatív terápiát is felveti (B szintű); b. az ACCP warfarin helyett dagibatran mellett érvel (Grade 1 B); c. az ESC EHRA VKA helyettesítéseként dabigatrant, rivaroxabant, vagy apixabant javasol (I B) d. az AHA-ACC-HRS VKA helyett mindenképpen dabigatrant, rivaroxabant vagy apixabant javasol (B) 4. Amennyiben orális antikoaguláns nem elérhető: a. az AAN szerint aspirin és clopidogrelt ajánlható fel (C szintű); b. az ACCP aspirin (Grade 2 B) vagy aspirin clopidogrel kombinatív terápiát (Grade 2 B) javasol; c. az ESC-EHRA konkrétan meg is határozza az értékeket, napi 75100mg aspirin, 75 mg clopidogrel kombinatív terápiában, valamint a „kevésbé hatékony aspirin” esetében 75-325 mg-ot javasol (Grade IIa B); d. az AHA-ACC-HRS nem tesz erről külön említést. 5. Amennyiben nem áll VKA a rendelkezésre: a. az AAN elsődlegesen apixabant (B szintű), másodlagosan rivaroxabant, valamint dabigatrant javasol (C-szintű); b. az ACCP VKA helyett 150 mg/nap dabigatrant javasol (Grade 2 B); 36   

c. az ESC-EHRA dabigatrant, rivaroxabant és apixabant ajánl (I B); d. az AHA-ACC-HRS az ESC-EHRA álláspontját osztja, azzal a kitétellel, hogy C-szintű bizonyítékként kezeli ezt. 6. Egyéb predikciós értékek használata: Kizárólag az ESC-EHRA promótál más predikciós eszközt. Ilyen konkrétan a HAS-BLED érték, amely a vérzési kockázat megállapítására alkalmas. 7. A vese elégtelenség kérdésköre: a. az AAN az FDA értéket használja a dabigatran esetén, CrCl 15-30: 75mg, rivaroxabannál 15-20 mg, valamint kiemelik, hogy a warfarin alkalmazása összekapcsolható a CKD thromboembóliával is; b. az ACCP a dabigatrant elemzi, kiemeli azt, hogy a dabigatrannak nincs ellenszere és ezzel a klinikus feltétlen tisztában kell legyen, de egyébként az AAN által is használt FDA értékeket tekinti irányadónak; c. az ESC-EHRA dabigatrant ír elő napi kétszer 150 mg-ot, valamint napi kétszer 110 mg-ot, speciális esetekben, mint például 80 évnél magasabb életkor, vagy magas HAS-BLED érték (CrCl 30-49); a rivaroxabant is ajánlják, napi 20 mg dózisban, magas HAS-BLED érték vagy CrCl 30-49 esetén 15 mg dózisban; d. az AHA-ACC-HRS tulajdonképpen az ESC-EHRA módszerét ajánlja, azzal a kitétellel, hogy nem használják a HAS-BLED kiértékelési eszközt. A fentiekből látható, hogy koránt sincs megegyezés az egyes szakmai szervezetek ajánlásai között. Amellett, hogy néhol tartalmukban is eltérnek, nehezíti az interpretációt a bizonyítékok és ajánlások eltérő rendszerezése is. Az evidenciák szintjét és az ajánlások erejét ugyanazokra a klinikai vizsgálatokra alapozzák az egyes szervezetek, mégis több eltérés tapasztalható, 37   

aminek több okát látom. Egyrészt az orvosi intuíció és az egyéni értékelés különbsége, ami természetes, másrészt pedig –véleményem szerint- az egyes szervezetek orvosai más és más gyógyszeripari hatásnak vannak kitéve. Amit különösen érdekesnek találtam az az AHA-ACC-HRS ajánlása. Az ajánlásuk végén találhatunk egy listát16 az egyes szerzők „ipari kapcsolódási pontjairól”. A szerzők közül négy személy komoly gyógyszeripari cégek tanácsadója. A négy személyből három ugyanúgy tanácsadója a BoehringerIngelheim nevű gyógyszeripari cégnek, amelynek a terméke a Pradaxa (hatóanyaga: dabigatran etexilate mesylate). Az ajánlásban az AHA-ACC-HRS konzekvensen a dabigatran mellett érvel. Ez természetesen lehet a véletlen műve is, de úgy gondolom, hogy az ajánlások szubjektivitása (legyen az forrás allokációs szponzor-dependencia, vagy individuális érintettség) nem zárható ki.

                                                             16

2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive

Summary 2272

38   

4. Összefoglalás, következtetések A bizonyítékokon alapuló orvoslás –bár arany standardnak tekinthető– erősen korlátozott tudomány. 17 Az EBM leginkább randomizált kontrollos vizsgálatokra alapozott ami a kontrollált populációk miatt nem lehet megfelelő minden terápiás szituációra. 18 Az ajánlásokból egyértelműen látható, hogy azok megalkotója az RKV-kat fogadja el teljes értékűnek, viszont ezek a vizsgálatok hátránya, hogy rendkívül költségesek. 19 Ez lehet az oka annak, hogy az egyes kutatások eredményei szponzor-függőek, hiszen ahol több forrást szánnak a kutatásra ott több eredményt is lehet elérni. A szponzor érdekei, esetlegesen az orvos-kutató eredményorientáltsága szignifikáns mértékben reflektálódhat az egyes vizsgálatokból. Ugyanakkor az is probléma, hogy az egyes klinikai vizsgálatok validált eredménye viszonylag lassan kerül be a köztudatba, annak ellenére, hogy publikálták és különböző eszközökkel igyekeztek terjeszteni azt. 20 Összességében viszont az is tény, hogy a személyre szabott orvoslás megjelenésével, tehát a személyre szabott bizonyítékok fókuszba állításával az orvostudomány újabb kihívásokkal kell, hogy szembenézzen. A bizonyítékok és ajánlások rendszereit tekintve pedig a legnagyobb probléma az, hogy nem egységesek. Ez nem csak az interpretációt nehezíti meg, hanem azt is, hogy új információt hatékonyan tudjanak integrálni a már létező rendszerekbe. Pusztán a négy szervezet átvizsgálásával is arra a következtetésre lehet jutni, hogy érdemes lenne indikációnként azonos klasszifikációt alkalmazni, hiszen jelenleg a számos, azonos területet érintő ajánlás megtévesztő lehet. A mai „online” világban ilyen rendszereket nem lehetetlen                                                              17

Timmermans S, Mauck A (2005). "The promises and pitfalls of evidence-based medicine". Health Aff (Millwood) 24 (1): 18–28. doi:10.1377/hlthaff.24.1.18. PMID 15647212.  18 "Patient Compliance with statins" Bandolier Review 2004 19  Upshur RE, VanDenKerkhof EG, Goel V (May 2001). "Meaning and measurement: an inclusive model of evidence in health care". J Eval Clin Pract 7 (2): 91–6.)  20  Yitschaky O, Yitschaky M, Zadik Y (May 2011). "Case report on trial: Do you, Doctor, swear to tell the truth, the whole truth and nothing but the truth?". J Med Case Reports 5 (1): 179.) 

39   

felállítani. Sőt, az Európai Uniós pályázatok körében is van esély 100%-os támogatást elnyerni egészségügyi módszer/metodika kidolgozására, ha esetleg a finanszírozási oldal tartaná vissza az ilyen szintű előrelépést. Továbbá fontos tényezőnek tartom, hogy egy bizonyíték (legyen az RKV, vagy szisztematikus áttekintés) soha sem lehet teljes az orvosi döntéshozatal nélkül, ahogy az orvosi döntéshozatal sem lehet egész, megalapozott és jó bizonyítékok nélkül.

 

40   

Irodalomjegyzék 1. Dr Soroncz-Szabó Tamás BAO 1999/3 2. "The Cochrane Collaboration" Retrieved August 21, 2014 3. Dr. Soroncz-Szabó Tamás – TAO 1999/3 4. Dr. Soroncz-Szabó Tamás TAO 2000/2 5. USPSTF - www.uspreventiveservicestaskforce.org – Grade definitions after July 2012 6. OCEBM Levels of Evidence Working Group. "The Oxford Levels of Evidence 2” 7. Tanjong-Ghogomu, E; Tugwell, P; Welch, V (2009). "Evidence-based medicine and the Cochrane Collaboration". Bulletin of the NYU hospital for joint diseases 67 (2): 198–205. PMID 19583554 8. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ et al. (April 2011). "GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence". J Clin Epidemiol 64 (4): 401–6. 9. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 2721 10. Summary of evidence-based guideline update: Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology 2014 11. ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES 12. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 33, 2719-2747 13. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 33, 2719-2747 14. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – European Heart Journal – 2012, 33, 2719-2747 15. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary – Journal of the American College of Cardiology; Vol. 64, No. 21, 2014 16. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary 2272 17. Timmermans S, Mauck A (2005). "The promises and pitfalls of evidence-based medicine". Health Aff (Millwood) 24 (1): 18–28. doi:10.1377/hlthaff.24.1.18. PMID 15647212. 18. "Patient Compliance with statins" Bandolier Review 2004 19. Upshur RE, VanDenKerkhof EG, Goel V (May 2001). "Meaning and measurement: an inclusive model of evidence in health care". J Eval Clin Pract 7 (2): 91–6.)

41   

20. Yitschaky O, Yitschaky M, Zadik Y (May 2011). "Case report on trial: Do you, Doctor, swear to tell the truth, the whole truth and nothing but the truth?". J Med Case Reports 5 (1): 179.)

 

42   

Mellékletek Táblázat 1: az USPSTF - GRADE munkacsoport ajánlásainak rendszerezése

Szint (Grade)

A

Jelentés

Gyakorlati javaslatok

USPSTF ajánlja a szolgáltatást. Magas az

Ajánld vagy biztosítsd a

esélye, hogy a nettó előny jelentős mértékű.

szolgáltatást.

Az USPSTF ajánlja a szolgáltatást. Nagy

B

eséllyel a nettó előny közepes mértékű illetve

Ajánld vagy biztosítsd a

közepes esélye van annak, hogy a nettó előny

szolgáltatást.

közepestől jelentősig terjed. Az USPSTF szelektíven ajánlja vagy biztosítja

C

a szolgáltatást az individuális páciensek számára, szakmai megítélés és a páciens preferenciái alapján. A nettó előny legalább közepes bizonyossággal alacsony mértékű.

Szelektált pácienseknek ajánld vagy biztosítsd a szolgáltatást az individuális körülményeknek megfelelően.

Az USPSTF ellenjavallja a szolgáltatást.

D

Közepes vagy magas a bizonyossága annak,

A szolgáltatás használatát

hogy a szolgáltatásnak nincs nettó előnye,

ellenzi.

vagy a károk felülmúlják az előnyöket.

I Állítás (statement)

Az USPSTF arra következtet, hogy a

Olvassa el az USPSTF klinikai

rendelkezésre álló bizonyítékok elégtelenek az

megállapítások szekcióját.

előnyök és hátrányok egyensúlyának

Amennyiben a szolgáltatást

megállapításához. Nincs bizonyíték, a

felkínálják, a betegeknek

bizonyíték minősége szegényes, vagy

tisztában kell lenniük az előny-

ellentmondó és az előny-hátrány balansz nem

hátrány balansz bizonytalan

állapítható meg.

mivoltával.

Táblázat 2: Az AAN által felhasznált bizonyítékok rendszerezése Class I. (1-es fokozat): Kontrollos, randomizált klinikai vizsgálat, maszkolt, objektív kimenetelű, reprezentatív populációban. A releváns baseline karakterisztikák prezentálva és lényegében egyenlő a kezelési csoportok között vagy megfelelő statisztikai módszer áll rendelkezésre a különbségek korrigálásához. További követelmények: a.

Concealed (titkos randomizációs sorrend)

b.

Kettőnél nem több elsődleges kimenetel megadása

c.

Beválasztási/kizárási kritériumok pontos meghatározása

d.

Megfelelően számítani kell a betegek kiesésére (80%)

e.

Nem inferioritási és ekvivalencia vizsgálatoknál további 4 szempontot kell figyelembe venni

43   

1.

Nem inferioritási és ekvivalencia tartomány explicit meghatározása, mint klinikailag jelentős végpont

2.

A standard kezelés a vizsgálatban lényegesen hasonlít ahhoz, amelyek az előző vizsgálatokban alkalmaztak a hatékonyság megállapításához

3.

Beválasztási és kizárási kritériumok a kiválasztásban, valamint a standard kezelés kimenetele jól összehasonlítható a hatékonyság meghatározásához kivitelezett előző vizsgálatokkal

4.

Az vizsgálati eredmények értelmezése per-protokoll alapon nyugszik, tehát számol a kiesésekkel valamint a keresztezésekkel

Class II. (2-es fokozat): Kontrollos, randomizált klinikai vizsgálat, reprezentatív populációban, maszkolt, objektív kimenetel mellett, de egy Class I. kritérium hiánya (a.-e.) fennáll vagy prospektív hasonlító maszkolt kohorsz vizsgálat (b-e Class I-nek megfelel), vagy objektív kimenetelű. A releváns „baseline” (kiindulási pont) karakterisztikák prezentálva és lényegében egyenlő a kezelési csoportok között vagy megfelelő statisztikai módszer áll rendelkezésre a különbségek korrigálásához. Class III. (3-es fokozat): Minden egyéb kontrollos vizsgálat, beleértve a hisztorikus kontrollosat, vagy olyanokat, ahol az alanyok önmagukot kontrolljai, reprezentatív populációban. A kimenetel függetlenül kerül megállapításra, vagy függetlenül kerül származtatásra objektív kimenetel méréssel. Class IV. (4-es fokozat): Vizsgálatok, melyek nem teljesítik a Class I.,II. vagy III. kritériumait, beleértve a konszenzust és szakmai véleményt is.

Táblázat 3: Az AAN által megalkotott ajánlások ereje A-szintű = Hatásos, hatástalan, vagy káros (vagy hasznos/prediktív; nem hasznos/nem prediktív) az adott egészségügyi állapot tekintetében, a cél populációban. (A-szintű besoroláshoz legalább kettő darab konzekvens Class I. „study” szükséges) Meghatározza, hogy mit „kell” alkalmazni. Majdnem minden helyzetben pozitívan befolyásolja az egészségügyi kimenetelt. B-szintű = Várhatóan hatásos, hatástalan vagy káros (vagy várhatóan hasznos/prediktív; nem hasznos/nem prediktív) az adott egészségügyi állapot tekintetében, a cél populációban. (B-szintű besoroláshoz legalább egy darab Class I., vagy kettő konzekvens Class II. „study” szükséges) Meghatározza, hogy mi az, amit „kellene” tennie az orvosnak. C-szintű = Esetlegesen hatásos, hatástalan vagy káros (vagy esetlegesen hasznos/prediktív; nem hasznos/nem prediktív) az adott egészségügyi állapot tekintetében, a cél populációban. (C-szintű besoroláshoz legalább egy darab Class II., vagy kettő konzekvens Class III. „study” szükséges) U = Az adat alkalmatlan, vagy ellentmondásos; a tudomány jelenlegi állása szerint a kezelésnek (teszt, prediktor) nincs evidencia alapja. R = A hasznosság és a kár balansz ismeretlen és a beavatkozás költséges, vagy jelentős kockázatokat hordoz. R szintű intervenciót nem javasolt használni kutatási körülményeken kívül.

44   

Táblázat 4: Az ACCP bizonyítékok és ajánlások összefoglaló táblázata Fokozat (grade)

Előny vs. kockázat és terhek

Erős ajánlás, magas Az előnyök egyértelműen minőségű túlsúlyban vannak a bizonyíték, Grade 1A „Recommended” Erős ajánlás, közepes minőségű bizonyíték, Grade 1B „Recommended” Erős ajánlás, alacsony vagy nagyon alacsony minőségű bizonyíték, Grade 1C „Recommended” Gyenge ajánlás, magas minőségű bizonyíték

kockázatokhoz/terhek hez képes és vicaversa

Bizonyíték randomizált, kontrollos vizsgálatokból, fontos limitáló tényezőkkel. (indirekt, nem precíz, metodikai hibák) vagy nagyon erős bizonyíték obszervációs vizsgálatokból

Az előnyök egyértelműen túlsúlyban vannak a kockázatokhoz/terhek hez képes és vicaversa

Bizonyíték legalább egy kritikus kimenetelt illetően obszervációs vizsgálatokból, eset-sorozatból vagy komoly hibákkal/indirekt bizonyítékkal bíró randomizált kontrollos vizsgálatokból

Az előnyök szoros egyensúlyban állnak a kockázatokkal és terhekkel

Következetes bizonyíték randomizált kontrollos vizsgálatokból (limitáló tényezők nélkül), vagy kivételesen erős bizonyíték obszervációs vizsgálatból

Az előnyök szoros egyensúlyban állnak a kockázatokkal és terhekkel

Bizonyíték randomizált, kontrollos vizsgálatokból, fontos limitáló tényezőkkel. (indirekt, nem precíz, metodikai hibák) vagy nagyon erős bizonyíték obszervációs vizsgálatokból.

Bizonytalanság az előnyök, kockázatok és terhek becslését illetően; előny, kockázat és teher szoros egyensúlyban állhat

Bizonyíték legalább egy kritikus kimenetelt illetően obszervációs vizsgálatokból, eset-sorozatból vagy komoly hibákkal/indirekt bizonyítékkal bíró randomizált kontrollos vizsgálatokból

Grade 2B „Suggested”

Gyenge ajánlás, alacsony vagy nagyon alacsony minőségű bizonyíték Grade 2C „Suggested”

Következetes bizonyíték randomizált kontrollos vizsgálatokból (limitáló tényezők nélkül), vagy kivételesen erős bizonyíték obszervációs vizsgálatból

Az előnyök egyértelműen túlsúlyban vannak a kockázatokhoz/terhek hez képes és vicaversa

Grade 2A „Suggested”

Gyenge ajánlás, közepes minőségű bizonyíték

A támogató bizonyíték metodikai minősége

Implikáció Az ajánlás a legtöbb páciens számára a legtöbb esetben alkalmazható; valószínűtlen, hogy további kutatás változtatna a várható hatás bizonyosságán Az ajánlás a legtöbb páciens számára a legtöbb esetben alkalmazható; magasabb minőségű kutatás változtathat a várható hatás bizonyosságán Az ajánlás a legtöbb páciens számára a számos esetben alkalmazható; magasabb minőségű kutatás nagy eséllyel változtathat a várható hatás bizonyosságán A legjobb intézkedés eltérhet a a körülményektől függően, a beteg illetve a szociális értékektől függően; valószínűtlen, hogy további kutatás változtatna a várható hatás bizonyosságán A legjobb intézkedés eltérhet, körülményektől függően, a beteg illetve a szociális értékektől függően; magasabb minőségű kutatás változtathat a várható hatás bizonyosságán Más alternatívák is hasonlóan ésszerűek lehetnek; magasabb minőségű kutatás nagy eséllyel változtathat a várható hatás bizonyosságán

45   

Táblázat 5: Az ESC-EHRA ajánlásainak fokozatai Ajánlás fokozat

Definíció

Indikáció

Bizonyíték és/vagy általános megállapodás arra I-es fokozat

nézve, hogy az adott kezelés vagy eljárás

Ajánlott/indikált

előnyös, hasznos, hatékony Az adott kezelés/eljárás II-es fokozat

hasznosságát/hatékonyságát érintő ellentmondó bizonyíték és/vagy eltérés a véleményeket

-

illetően IIa fokozat IIb fokozat

A bizonyíték/vélemény súlya a hasznosság/hatékonyság felé billen A hatékonyság/hasznosság kevésbé jól megalapozott a bizonyíték/vélemény által

Figyelembe kellene venni Figyelembe lehet venni

Bizonyíték és/vagy általános megállapodás arra III-as fokozat

nézve, hogy az adott kezelés vagy eljárás nem

Nem ajánlott

előnyös/nem hatékony és esetenként káros lehet

Táblázat 6: Az ESC-EHRA bizonyíték-kiértékelés szintjei „A” szintű bizonyíték

Több randomizált klinikai vizsgálatból vagy meta-analízisből eredő adatok

„B” szintű bizonyíték

Egy randomizált klinikai vizsgálatból, vagy nagy nem randomizált vizsgálatokból eredő adatok

„C” szintű bizonyíték

Szakemberek konszenzusos véleménye és/vagy kis vizsgálatok, retrospektív vizsgálatok, nyilvántartások

46   

Táblázat 7: Az AHA-ACC-HRS által használt bizonyítékok rendszere és ajánlások erejének összefoglaló táblázata

A szint – Több randomizált vizsgálatból, vagy metaanalízisekből származó adatok (több vizsgálati populáció)

I-es fokozat Haszon >>> Kockázat Ajánlás arra, hogy az eljárás/kezelés hasznos/hatékony Elegendő bizonyíték származik a több randomizált vizsgálatból, vagy a meta analízisekből

B szint – Egy randomizált kontrollos vizsgálatból, vagy nem randomizált vizsgálatokból származó adatok (limitált vizsgálati populáció)

Ajánlás arra, hogy az eljárás/kezelés hasznos/hatékony

C szint – Csak szakemberek konszenzusos véleményére, esettanulmányra , kezelési standardra alapozott (erősen limitált vizsgálati populáció)

Ajánlás arra, hogy az eljárás/kezelés hasznos/hatékony

Elegendő bizonyíték származik egy randomizált vizsgálatból, vagy nem randomizált tanulmányokból

Kizárólag szakvélemények, esettanulmányok, kezelési standardok állnak rendelkezésre

IIa fokozat Haszon >> Kockázat A kezelés/eljárás hatékony/haszno s mivolta mellett szóló ajánlás Néhány ellentmondó bizonyíték származik a több randomizált vizsgálatból, vagy a meta analízisekből A kezelés/eljárás hatékony/haszno s mivolta mellett szóló ajánlás Néhány ellentmondó bizonyíték származik egy randomizált vizsgálatból, vagy nem randomizált tanulmányokból A kezelés/eljárás hatékony/haszno s mivolta mellett szóló ajánlás Kizárólag eltérő szakvélemények, esettanulmányo k, kezelési standardok állnak rendelkezésre

IIb fokozat Haszon ≥ Kockázat Kevésbé jól megalapozott a hasznosság/hatékony ság Nagyobb ellentmondásos bizonyíték származik a több randomizált vizsgálatból, vagy a meta analízisekből

Kevésbé jól megalapozott a hasznosság/hatékony ság Nagyobb ellentmondásos bizonyíték származik egy randomizált vizsgálatból, vagy nem randomizált tanulmányokból

Kevésbé jól megalapozott a hasznosság/hatékony ság Kizárólag eltérő szakvélemények, esettanulmányok, kezelési standardok állnak rendelkezésre

III-as fokozat Nincs haszon / nincs kockázat Ajánlás arra nézve, hogy az eljárás/kezelés nem hasznos/nem hatékony és lehet, hogy káros Elegendő bizonyíték származik a több randomizált vizsgálatból, vagy a meta analízisekből Ajánlás arra nézve, hogy az eljárás/kezelés nem hasznos/nem hatékony és lehet, hogy káros Bizonyíték származik egy randomizált vizsgálatból, vagy nem randomizált tanulmányokból Ajánlás arra nézve, hogy az eljárás/kezelés nem hasznos/nem hatékony és lehet, hogy káros Kizárólag szakvélemények, esettanulmányok , kezelési standardok állnak rendelkezésre

47